DENOSUMAB Teva onco sol inj 120 mg/1.7ml (ec 03/26)

Principi attivi

Denosumab, prodotto tramite cellule CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Flaconcino:

Sodio acetato triidrato (corrisponde a 0,49 mg di sodio per flaconcino), sorbitolo (E420; 79,9 mg per flaconcino), polisorbato 20, acido acetico al 99%, acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, da incolore a giallo chiaro, per impiego sottocutaneo.

Ciascun flaconcino contiene 120 mg di denosumab in 1,7 ml di soluzione (70 mg/ml).

Per il trattamento di pazienti con metastasi ossee da tumori solidi in combinazione con una terapia antineoplastica standard (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Per il trattamento di adulti e adolescenti con una maturazione scheletrica completa e affetti da tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o per i quali la resezione comporterebbe probabilmente un'elevata morbilità.

Denosumab-Teva onco deve essere somministrato sotto la supervisione di uno specialista medico.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biotecnologica si consiglia di documentare il nome del produttore e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Denosumab-Teva onco per il trattamento di pazienti con metastasi ossee da tumori solidi è di 120 mg, somministrati come singola iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio.

La dose raccomandata di Denosumab-Teva onco per il trattamento dei tumori a cellule giganti dell'osso è di 120 mg, somministrati come singola iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio, con un'ulteriore dose di «carico» di 120 mg nei giorni 8 e 15 del trattamento nel primo mese di terapia.

Tutti i pazienti devono inoltre ricevere almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno per via orale (tranne nel caso di ipercalcemia, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di denosumab non sono state studiate in pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzione renale compromessa, non è richiesto alcun adeguamento della dose e non è necessario il monitoraggio della funzione renale. I pazienti con funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) o i pazienti in dialisi sono a maggior rischio di sviluppare ipocalcemia. I livelli di calcio devono essere monitorati con particolare attenzione in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

Denosumab-Teva onco non è raccomandato per l'uso in pazienti pediatrici (<18 anni) con metastasi ossee da tumori solidi.

Per il trattamento dei tumori a cellule giganti dell'osso negli adolescenti scheletricamente maturi: stesso dosaggio degli adulti.

Modo di somministrazione

Per impiego sottocutaneo:

La somministrazione di Denosumab-Teva onco deve avvenire solo da parte di un operatore sanitario.

Le istruzioni su utilizzo, manipolazione e smaltimento sono disponibili nella sezione «Altre indicazioni».

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Denosumab-Teva onco contiene il principio attivo denosumab, che viene utilizzato anche per l'osteoporosi. I pazienti trattati con Denosumab-Teva onco non devono essere trattati contemporaneamente con altri preparati contenenti denosumab.

Integrazione di vitamine e ipocalcemia

Prima di iniziare il trattamento con Denosumab-Teva onco, occorre determinare i livelli di calcio e correggere l'ipocalcemia preesistente. L'integrazione di calcio e vitamina D è necessaria in tutti i pazienti, tranne in caso di ipercalcemia.

L'ipocalcemia può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia con Denosumab-Teva onco. Occorre controllare i livelli di calcio prima della dose iniziale di Denosumab-Teva onco, entro 2 settimane dopo la dose iniziale e nel caso si manifestino sintomi sospetti di ipocalcemia. Un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio deve essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per l'ipocalcemia o quando indicato dalle condizioni cliniche del paziente. I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare i sintomi indicativi di ipocalcemia. Negli studi clinici, i sintomi dell'ipocalcemia includevano parestesia o rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari. Se si manifesta un'ipocalcemia durante il trattamento con Denosumab-Teva onco, possono rendersi necessari un'integrazione di calcio supplementare a breve termine e ulteriori controlli.

Dopo l'omologazione sono stati riportati casi di ipocalcemia sintomatica grave, compresi casi a esito letale (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi si sono verificati nelle prime settimane dall'inizio della terapia, ma questi eventi possono presentarsi anche più tardi. Alcuni esempi di manifestazioni cliniche dell'ipocalcemia sintomatica grave sono prolungamento dell'intervallo QT, tetania, crisi convulsive e stati mentali alterati (incluso il coma).

In caso di ipocalcemia ricorrente o clinicamente rilevante, il beneficio di continuare la terapia deve essere valutato rispetto al rischio del trattamento.

Disturbi della funzionalità renale

I pazienti con funzione renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min) o i pazienti in dialisi sono a maggior rischio di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare l'ipocalcemia e gli aumenti associati dell'ormone paratiroideo è maggiore all'aumentare del grado di gravità dell'insufficienza renale. Il monitoraggio regolare dei livelli di calcio è particolarmente importante in questi pazienti.

Osteonecrosi della mascella (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

L'ONJ è stata segnalata frequentemente in pazienti trattati con denosumab (cfr. sezione «Effetti indesiderati»).

L'inizio del trattamento/di un nuovo ciclo di trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni aperte non cicatrizzate dei tessuti molli del cavo orale. Prima del trattamento con denosumab si raccomanda una visita odontoiatrica con trattamento preventivo e una valutazione individuale dei rischi e dei benefici.

I fattori di rischio noti per l'osteonecrosi della mascella includono efficacia del medicamento che inibisce il riassorbimento osseo (rischio più elevato con preparati altamente efficaci), modo di somministrazione (rischio più elevato con somministrazione parenterale) e dose cumulativa di una terapia per il trattamento del riassorbimento osseo, procedure dentali invasive (ad es. estrazioni dentali, impianti dentali, chirurgia orale), scarsa igiene orale, malattia delle gengive, protesi dentarie mal posizionate, o malattie dentali preesistenti, cancro, malattie concomitanti (ad es. anemia, coagulopatie, infezioni), età avanzata, fumo, trattamento precedente con bifosfonati o terapie concomitanti (ad es. chemioterapia, corticosteroidi, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia nella regione testa-collo). Nei pazienti con fattori di rischio per l'osteonecrosi della mascella, occorre eseguire un'analisi individuale dei rischi e dei benefici prima di iniziare la terapia con Denosumab-Teva onco.

Prima di iniziare il trattamento con Denosumab-Teva onco, si raccomandano un esame della bocca da parte del medico prescrittore e una visita dentistica con adeguate misure profilattiche. La terapia con Denosumab-Teva onco non deve essere iniziata in pazienti con condizioni dentali o mascellari esistenti che richiedono un intervento chirurgico o in pazienti che non si sono ancora rimessi da un intervento chirurgico orale.

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale durante il trattamento con Denosumab-Teva onco, a sottoporsi a regolari controlli dentali e a riferire qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore o lesioni che non guariscono o secrezioni durante il trattamento con denosumab.

Durante il trattamento, gli interventi odontoiatrici invasivi devono essere eseguiti solo dopo un'attenta valutazione e non in concomitanza con l'uso di denosumab.

Durante il trattamento, i pazienti dovrebbero evitare il più possibile le procedure dentali invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mascella durante il trattamento con Denosumab-Teva onco, un intervento chirurgico dentale potrebbe peggiorare la condizione. Il piano di trattamento per qualsiasi paziente che sviluppa osteonecrosi della mascella deve essere definito attraverso una stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o chirurgo maxillofacciale esperto in osteonecrosi della mascella. L'interruzione temporanea del trattamento deve essere presa in considerazione fino al miglioramento della condizione e alla riduzione dei fattori di rischio che contribuiscono alla condizione, se possibile.

Fratture vertebrali multiple dopo l'interruzione del trattamento

Dopo l'interruzione del trattamento con Denosumab-Teva onco, possono verificarsi fratture vertebrali multiple che non sono dovute a metastasi ossee, specie in pazienti con fattori di rischio come l'osteoporosi o precedenti fratture.

Gli effetti desiderati di Denosumab-Teva onco sul rimodellamento osseo sono reversibili. Dopo l'interruzione del trattamento, si possono verificare un aumento dei marcatori del ricambio osseo e una riduzione della densità minerale ossea (BMD), anche al di sotto dei livelli basali (cfr. «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica»). Prima di iniziare il trattamento con Denosumab-Teva onco e prima di interromperlo, procedere a una valutazione individuale dei rischi e dei benefici alla luce di tali rischi.

I pazienti devono essere avvisati di non interrompere la terapia con Denosumab-Teva onco senza aver prima consultato il proprio medico.

Infezioni cutanee

Negli studi clinici sono state osservate infezioni cutanee (principalmente infiammazioni di origine batterica del tessuto sottocutaneo) che hanno portato all'ospedalizzazione. Ai pazienti deve essere indicato di consultare immediatamente un medico se si verifica un'infiammazione batterica del tessuto sottocutaneo.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche del femore associate a denosumab. Le fratture atipiche del femore possono verificarsi dopo un trauma minimo o in assenza di trauma nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore e possono essere bilaterali. Questi eventi sono caratterizzati da riscontri radiografici specifici. Fratture atipiche del femore sono state riportate anche in pazienti con alcune malattie concomitanti (ad es. carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e con l'uso di alcuni principi attivi farmaceutici (ad es. bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche senza terapia antiriassorbimento. Durante il trattamento con Denosumab-Teva onco, i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi dolore nuovo o insolito alla coscia, all'anca o all'inguine. I pazienti con questi sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta; deve essere esaminato anche il femore controlaterale.

Ipercalcemia dopo il completamento del trattamento in pazienti con tumori a cellule giganti dell'osso e in pazienti con crescita scheletrica incompleta

Un'ipercalcemia clinicamente significativa che richiede l'ospedalizzazione ed è associata a un'insufficienza renale acuta è stata riportata dopo un periodo variabile da alcune settimane ad alcuni mesi dal completamento del trattamento in pazienti trattati con denosumab con tumori a cellule giganti dell'osso e in pazienti la cui crescita scheletrica era incompleta. Dopo il completamento del trattamento, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ipercalcemia; quando clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione dei controlli periodici del calcio nel siero e deve essere monitorata l'integrazione di calcio e vitamina D necessaria al paziente (cfr. «Effetti indesiderati»).

Cancro della prostata metastatico sensibile alla castrazione (mCSPC)

L'efficacia e la sicurezza di denosumab non sono state studiate in pazienti affetti da mCSPC.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 79,9 mg di sorbitolo per 1,7 ml. L'effetto additivo dei medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati simultaneamente e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) attraverso il cibo deve essere preso in considerazione.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1,7 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni.

La farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non sono state alterate dalla chemioterapia e/o dalla terapia ormonale concomitante negli studi clinici o da una precedente esposizione al bifosfonato per via endovenosa.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'impiego di denosumab nelle donne in gravidanza. In uno studio sulle scimmie (Cynomolgus) che hanno ricevuto dosi di denosumab durante la gravidanza che hanno portato a esposizioni AUC fino a 12 volte superiori a quelle ottenute con la posologia umana, è stata dimostrata una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Denosumab-Teva onco non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Le donne devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento con Denosumab-Teva onco e per almeno 5 mesi dopo la conclusione dello stesso.

Allattamento

Non è noto se denosumab venga escreto nel latte materno. Studi con topi knockout suggeriscono che l'assenza del ligando RANK può influenzare la maturazione delle ghiandole mammarie durante la gravidanza e quindi la produzione di latte post-partum (cfr. «Dati preclinici»). L'uso di Denosumab-Teva onco durante l'allattamento non è consigliato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali non indicano alcun effetto negativo diretto o indiretto sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi sugli effetti di denosumab sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

La sicurezza di denosumab è stata studiata in:

• 5'931 pazienti con tumore maligno in stadio avanzato con estensione alle ossa in studi clinici.
• 304 pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso in studi clinici a braccio singolo per valutare l'efficacia e la sicurezza di denosumab (due studi clinici di fase II).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati vengono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza con cui si registrano, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La seguente tabella elenca gli effetti indesiderati:

¹ Cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari».

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Osteonecrosi della mascella (ONJ)

Negli studi clinici, l'incidenza di ONJ è stata più elevata con una durata di esposizione più lunga. L'ONJ è stata anche diagnosticata dopo la fine del trattamento con denosumab con la maggioranza dei casi verificatasi entro 5 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti con un'anamnesi di ONJ od osteomielite della mascella, con flogosi dentale o mascellare attiva che richiedeva un intervento chirurgico nella regione orale, un esito di chirurgia dentale/orale non risolta, o pazienti per i quali erano state pianificate procedure odontoiatriche invasive, sono stati esclusi dagli studi clinici.

Negli studi clinici sulla prevenzione degli SRE, è stata osservata una maggiore incidenza di ONJ nei pazienti trattati con denosumab rispetto a quelli trattati con acido zoledronico. L'incidenza più elevata di ONJ è stata osservata in uno studio di fase III su pazienti affetti da mieloma multiplo. Nella fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l'ONJ è stata confermata nel 5,9% dei pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 19,4 mesi; intervallo: 1-52) e nel 3,2% dei pazienti trattati con acido zoledronico. Al termine della fase di trattamento in doppio cieco di questo studio, l'incidenza aggiustata di ONJ confermata per anno-paziente è stata di 2,0 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con denosumab (esposizione mediana di 19,4 mesi; intervallo: 1-52) durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo anno e 4,5 negli anni successivi. Il tempo mediano al verificarsi di ONJ era di 18,7 mesi (intervallo: 1-44).

Nelle fasi di trattamento primarie di tre studi clinici di fase III con controllo attivo, nei pazienti con tumori avanzati e coinvolgimento osseo, l'ONJ è stata confermata nell'1,8% dei pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 12,0 mesi; intervallo: 0,1-40,5) e nell'1,3% di quelli trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi erano simili tra i gruppi di trattamento. Tra i pazienti con ONJ confermata, la maggior parte (81% in entrambi i gruppi di trattamento) aveva una storia di estrazioni dentali, scarsa igiene orale, e/o uso di una protesi dentaria. La maggior parte dei pazienti riceveva o aveva ricevuto chemioterapia.

Gli studi clinici su pazienti con cancro al seno o alla prostata includevano una fase di estensione del trattamento con denosumab (esposizione complessiva mediana di 14,9 mesi; intervallo: 0,1-67,2). L'ONJ è stata confermata nel 6,9% dei pazienti con cancro al seno e cancro alla prostata durante la fase di estensione del trattamento.

L'incidenza complessiva di ONJ confermata, aggiustata per anno-paziente è stata di 1,1 per 100 anni-paziente durante il primo anno di trattamento, di 3,7 nel secondo anno e di 4,6 negli anni successivi. Il tempo mediano all'insorgenza di ONJ è stato di 20,6 mesi (intervallo: 4-53).

In uno studio osservazionale non randomizzato e retrospettivo condotto su 2'877 pazienti oncologici trattati con denosumab o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia, l'incidenza a 5 anni di ONJ confermata dal punto di vista medico è stata del 5,7% (IC 95%: 4,4; 7,3; periodo di follow-up medio di 20 mesi [intervallo: 0,2-60]) nella coorte di pazienti trattati con denosumab e dell'1,4% (IC 95%: 0,8; 2,3; periodo di follow-up medio di 13 mesi [intervallo: 0,1-60]) nella coorte di pazienti trattati con acido zoledronico. L'incidenza a 5 anni di ONJ nei pazienti che sono passati dall'acido zoledronico a denosumab è stata del 6,6% (IC 95%: 4,2; 10,0; periodo di follow-up medio di 13 mesi [intervallo: 0,2-60]).

In uno studio clinico di fase III, in pazienti con cancro della prostata non metastatico (una popolazione di pazienti per la quale denosumab non è indicato), con un'esposizione al trattamento più lunga (fino a 7 anni), l'incidenza di ONJ confermata, aggiustata per anno-paziente, è stata di 1,1 per 100 anni-paziente durante il primo anno di trattamento, 3,0 nel secondo anno e 7,1 successivamente.

In uno studio clinico di fase II in aperto a lungo termine in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso (studio 6, crf. paragrafo 5.1), l'ONJ è stata confermata nel 6,8% dei pazienti, tra cui un adolescente (numero mediano di 34 dosi; intervallo: 4-116). Alla fine dello studio, la durata mediana della partecipazione allo studio, compresa la fase di follow-up per la valutazione della sicurezza, era di 60,9 mesi (intervallo: 0-112,6). L'incidenza complessiva di ONJ confermata per anno-paziente è stata di 1,5 per 100 anni-paziente (0,2 per 100 anni-paziente durante il primo anno di trattamento, 1,5 nel secondo anno, 1,8 nel terzo anno, 2,1 nel quarto anno, 1,4 nel quinto anno e 2,2 successivamente). Il tempo mediano alla comparsa dell'ONJ era di 41 mesi (intervallo: 11-96).

Lo studio 7 è stato condotto per continuare a monitorare per ulteriori 5 anni o più i pazienti affetti da tumore a cellule giganti dell'osso (GCTB, giant cell tumour of bone) trattati nello studio 6. L'ONJ è stata segnalata in 6 dei 51 pazienti (11,8%) esposti a una dose totale media di 42 dosi di denosumab. Tre di questi casi di ONJ sono stati confermati clinicamente.

Fratture atipiche del femore (AFF)

Nel programma di studi clinici, sono state riportate occasionalmente fratture atipiche del femore in pazienti trattati con denosumab, con un rischio maggiore con l'aumentare della durata del trattamento. Gli eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel programma di studi clinici condotti su GCTB nei pazienti trattati con denosumab, sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (AFF). Nello studio 6 condotto su pazienti affetti da tumori a cellule giganti dell'osso, l'incidenza di AFF confermata è stata dello 0,95% (5/526). Nello studio 7 di follow-up, l'incidenza di AFF confermata nei pazienti trattati con denosumab è stata del 3,9% (2/51).

Nuovo tumore primitivo

Nelle fasi di trattamento primario in doppio cieco di quattro studi clinici di fase III con controllo attivo, in pazienti con tumori avanzati e coinvolgimento osseo, sono stati riportati nuovi tumori primitivi in 54/3'691 (1,5%) dei pazienti trattati con denosumab (esposizione mediana di 13,8 mesi; intervallo: 1,0‑51,7) e in 33/3'688 (0,9%) dei pazienti trattati con acido zoledronico (esposizione mediana di 12,9 mesi; intervallo: 1,0‑50,8). L'incidenza cumulativa a un anno era dell'1,1% per denosumab e dello 0,6% per l'acido zoledronico. Nessun modello correlato al trattamento era evidente per i singoli o i gruppi di tumori.

Nello studio 6, l'incidenza di nuovi tumori maligni, incluse malattie maligne dell'osso ed extraossee, nei pazienti con tumori a cellule giganti dell'osso era del 3,8% (20/526). Nello studio 7 di follow-up, l'incidenza nei pazienti trattati con denosumab era dell'11,8% (6/51).

Popolazione pediatrica

Nel contesto successivo all'immissione sul mercato, è stata riportata un'ipercalcemia clinicamente significativa dopo il completamento del trattamento in pazienti pediatrici la cui crescita scheletrica non era completa e che avevano ricevuto denosumab per tumori a cellule giganti dell'osso o per indicazioni non approvate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esistono esperienze di posologia eccessiva negli studi clinici. Denosumab è stato somministrato in studi clinici a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e 120 mg alla settimana per 3 settimane.

Codice ATC

M05BX04

Denosumab-Teva onco è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

RANKL è presente nell'organismo come proteina transmembrana o solubile. RANKL è essenziale per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, l'unico tipo di cellula responsabile del riassorbimento dell'osso. L'aumento dell'attività degli osteoclasti stimolata da RANKL è un mediatore critico della distruzione ossea nella patologia ossea metastatica. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che si lega a RANKL con alta affinità e specificità e ne inibisce l'interazione con RANK. Di conseguenza, il numero e l'attività degli osteoclasti si riducono, il che diminuisce il riassorbimento osseo e la distruzione ossea legata al cancro.

In modelli preclinici, l'inibizione di RANKL provoca anche meno lesioni ossee e ritarda la formazione di metastasi ossee de novo. L'inibizione di RANKL riduce anche la crescita dei tumori scheletrici in combinazione con i citostatici (effetto additivo). In altri modelli preclinici, l'inibizione di RANKL causa una riduzione della proliferazione dell'epitelio mammario indotta dagli ormoni.

Farmacodinamica

In pazienti con tumore al seno e metastasi ossee, il trattamento con denosumab 30 mg o 120 mg ogni quattro settimane (Q4W) e anche il trattamento con denosumab 60 mg o 180 mg ogni 12 settimane hanno mostrato una rapida riduzione dei marcatori dell'entità del riassorbimento osseo (uNTx/creatinina, CTx sierico). L'inibizione del ricambio osseo era reversibile. Nella coorte che ha ricevuto 120 mg ogni 4 settimane (Q4W), i livelli mediani (Q1, Q3) di uNTx/creatinina hanno mostrato una deviazione del 23,5% (-71,5%, 153%) rispetto al basale 36 settimane dopo l'ultima dose di denosumab; il 34% di questi pazienti ha ricevuto bifosfonati e.v. durante il periodo di sospensione del trattamento.

Allo stesso modo, in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi che erano stati precedentemente trattati con bifosfonati, è stata ottenuta una riduzione di uNTx/creatinina di quasi l'80% con denosumab 180 mg ogni 4, rispettivamente 12 settimane dopo 3 e 6 mesi di trattamento.

I tumori a cellule giganti dell'osso sono caratterizzati da cellule stromali che esprimono RANKL e da cellule giganti osteoclastiche che esprimono RANK. Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, denosumab si lega a RANKL, portando a una significativa riduzione o all'eliminazione delle cellule giganti osteoclastiche. Come risultato, l'osteolisi viene inibita e lo stroma tumorale proliferativo viene sostituito da nuovo tessuto osseo non proliferativo, differenziato e denso.

Immunogenicità

Negli studi clinici, non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti contro denosumab in pazienti con malattia tumorale avanzata o tumori a cellule giganti dell'osso. In un saggio immunologico sensibile, <1% dei pazienti trattati con denosumab per un massimo di 3 anni sono risultati positivi agli anticorpi non neutralizzanti. Non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica, nella tossicità e nella risposta clinica.

Efficacia clinica

Efficacia clinica in pazienti con metastasi ossee da tumori solidi

L'efficacia e la sicurezza di denosumab sono state valutate in tre studi randomizzati con controllo attivo in doppio cieco in pazienti naïve al bisfosfonato e.v. con malattia tumorale maligna avanzata che si estendeva alle ossa. Gli studi hanno confrontato 120 mg di denosumab, somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane, e 4 mg di acido zoledronico (alla dose corretta per la ridotta funzionalità renale), somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane. Gli endpoint primari e secondari hanno valutato il verificarsi di uno o più eventi correlati allo scheletro (SRE, Skeletal Related Event), che sono stati definiti come segue: frattura patologica, irradiazione ossea, chirurgia ossea o compressione del midollo spinale.

In tutti gli studi, denosumab ha ridotto il rischio di uno o più SRE (primo e successivi).

Nello studio 1 (2'046 pazienti di sesso femminile con cancro al seno e metastasi ossee), denosumab ha ridotto significativamente il rischio di SRE rispetto all'acido zoledronico fino al 18% (hazard ratio e IC 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p< 0,0001 per la non inferiorità e p = 0,0101 per superiorità La durata mediana al primo SRE è stata di 26,4 mesi per l'acido zoledronico e non è stata raggiunta nel gruppo denosumab. In un'analisi di eventi multipli, denosumab ha inoltre ridotto significativamente il rischio di un primo e successivo SRE rispetto all'acido zoledronico del 23% (rapporto tasso di incidenza e IC 95%: 0,77 [0,66; 0,89]; p = 0,0012 per la superiorità). Denosumab ha anche ridotto il rischio del tempo alla prima irradiazione ossea del 26% (hazard ratio e IC 95%: 0,74 [0,59; 0,94]; p = 0,0121 per la superiorità). L'incidenza media annuale di eventi per paziente (tasso di morbilità legata allo scheletro) era di 0,45 all'anno nel gruppo denosumab e 0,58 all'anno nel gruppo dell'acido zoledronico.

Nello studio 2 [1'776 pazienti con tumori solidi (esclusi il cancro al seno e alla prostata) e metastasi ossee (89,9%) o mieloma multiplo (10,1%)], denosumab ha ridotto il rischio di un primo SRE rispetto all'acido zoledronico del 16% (hazard ratio e IC 95%: 0,84 [0,71; 0,98]); (p = 0,0007 per la non inferiorità); nessuna significatività statistica riscontrata per la superiorità. Il tempo mediano al primo SRE era di 16,3 mesi nel gruppo dell'acido zoledronico e di 20,6 mesi nel gruppo di denosumab. In un'analisi di eventi multipli che esamina il rischio di primi e successivi SRE, il rapporto del tasso di incidenza (IC 95%) per denosumab rispetto all'acido zoledronico era 0,90 (0,77; 1,04), p = 0,1447. Denosumab ha inoltre ridotto il rischio del tempo alla prima irradiazione ossea del 22% (hazard ratio e IC 95%: 0,78 [0,63; 0,97]; p = 0,0256). L'incidenza media annuale di eventi per paziente (tasso di morbilità legata allo scheletro) era di 0,86 all'anno nel gruppo denosumab e 1,04 all'anno nel gruppo dell'acido zoledronico.

Nello studio 3 (1'901 pazienti con cancro della prostata resistente alla castrazione e metastasi ossee), denosumab ha ridotto significativamente il rischio di SRE rispetto all'acido zoledronico fino al 18% (hazard ratio e IC 95%: 0,82 [0,71; 0,95]; p = 0,0002 per la non inferiorità e p = 0,0085 per la superiorità). Il tempo mediano al primo SRE era di 17,1 mesi nel gruppo dell'acido zoledronico e di 20,7 mesi nel gruppo di denosumab. In un'analisi di eventi multipli, denosumab ha inoltre ridotto significativamente il rischio di un primo e successivo SRE rispetto all'acido zoledronico del 18% (rapporto tasso di incidenza e IC 95%: 0,82 [0,71; 0,94]; p = 0,0085 per la superiorità). Denosumab ha anche ridotto il rischio del tempo alla prima irradiazione ossea del 22% (hazard ratio e IC 95%: 0,78 [0,66; 0,94]; p = 0,0071). L'incidenza media annuale di eventi per paziente (tasso di morbilità legata allo scheletro) era di 0,79 all'anno nel gruppo denosumab e 0,83 all'anno nel gruppo dell'acido zoledronico.

In tutti e tre gli studi, la progressione della malattia e la sopravvivenza complessiva con denosumab erano simili a quelle con l'acido zoledronico. In un'analisi combinata definita prospetticamente di tutti e tre gli studi, l'hazard ratio per la sopravvivenza complessiva era 0,99 (IC 95%: 0,91; 1,07). Le eccezioni erano NSCLC, dove la sopravvivenza complessiva era più lunga per denosumab (hazard ratio 0,79, IC 95%: 0,65; 0,95; n = 702) e mieloma multiplo, dove la sopravvivenza complessiva era più lunga per l'acido zoledronico (hazard ratio 2,26, IC 95%: 1,13; 4,50; n = 180).

Efficacia clinica nel tumore a cellule giganti dell'osso

La sicurezza e l'efficacia di denosumab sono state valutate in due studi di fase II a braccio singolo in aperto (studi 5 e 6) che hanno coinvolto 554 pazienti con tumori a cellule giganti dell'osso non resecabili o nei quali l'intervento chirurgico avrebbe comportato una morbilità grave, nonché in uno studio prospettico, multicentrico, di fase IV, in aperto (studio 7), in cui è stata valutata la sicurezza a lungo termine nei pazienti che avevano completato lo studio 6. I pazienti hanno ricevuto 120 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 4 settimane con una dose di carico di 120 mg nei giorni 8 e 15. I pazienti che hanno interrotto il trattamento con denosumab sono stati successivamente inclusi nella fase di follow-up per valutare la sicurezza per almeno 60 mesi. Un ritrattamento con denosumab durante la fase di follow-up per la valutazione della sicurezza era consentito nei pazienti che avevano inizialmente risposto a denosumab (ad es. nel caso di una recidiva).

Lo studio 5 ha incluso 37 pazienti adulti con tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o ricorrente confermato istologicamente. L'endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta, definito come l'eliminazione di almeno il 90% delle cellule giganti rispetto al basale (o l'eliminazione completa delle cellule giganti nei casi in cui le cellule giganti comprendono <5% delle cellule tumorali) o la libertà dalla progressione della lesione target confermata dall'esame radiografico nei casi in cui l'istopatologia non era disponibile. Dei 35 pazienti inclusi nell'analisi di efficacia, l'85,7% (IC 95%: 69,7; 95,2) hanno mostrato una risposta al trattamento con denosumab. Tutti i 20 pazienti (100%) con una valutazione istologica hanno soddisfatto i criteri di risposta. Nei restanti 15 pazienti, le valutazioni radiologiche non hanno mostrato alcuna progressione della lesione target in 10 (67%).

Lo studio 6 comprendeva 535 adulti o adolescenti scheletricamente maturi con tumore a cellule giganti dell'osso. 28 di questi pazienti avevano tra i 12 e i 17 anni. I pazienti sono stati assegnati a una delle tre coorti: La coorte 1 comprendeva pazienti con malattia non curabile chirurgicamente (ad es. lesioni sacrali, spinali o multiple, comprese le metastasi polmonari); la coorte 2 comprendeva pazienti con malattia curabile chirurgicamente ma il cui intervento chirurgico programmato era associato a una grave morbilità (ad es. resezione delle articolazioni, amputazione degli arti o emipelvectomia); la coorte 3 comprendeva pazienti che avevano precedentemente partecipato allo studio 5 e che erano stati trasferiti in questo studio. Gli endpoint dello studio erano il tempo alla progressione della malattia (basato sulla valutazione dello sperimentatore) nella coorte 1 e la proporzione di pazienti che non avevano dovuto ricorrere alla chirurgia entro il mese 6 nella coorte 2. Sono stati valutati anche l'effetto sul dolore e il beneficio clinico.

In un'analisi retrospettiva ad interim è stata inclusa una valutazione indipendente dei dati di imaging radiologico dei pazienti arruolati negli studi 4 e 5. Dei 305 pazienti inclusi negli studi 5 e 6 al momento dell'analisi ad interim, 190 avevano almeno un punto temporale di risposta valutabile e sono stati inclusi nell'analisi (cfr. la Tabella 1).

Tabella 1. Risposta oggettiva al trattamento in pazienti con tumori a cellule giganti dell'osso

^a Intervallo di confidenza esatto

^b NS = non stimabile

I pazienti sono stati valutati in base ai seguenti criteri di risposta per determinare la risposta tumorale oggettiva:

• Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1) per valutare il carico tumorale sulla base della tomografia computerizzata (TC) e/o della risonanza magnetica tomografica (RMT),
• Modified European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) per valutare la risposta metabolica utilizzando la tomografia a emissione di positroni al fluorodeossiglucosio (FDG-PET),
• Criteri di Choi modificati per valutare le dimensioni e la densità del tumore usando unità Hounsfield basate su TC/RMT (densità/dimensioni).

In questa analisi retrospettiva ad interim, denosumab ha determinato una risposta tumorale oggettiva nel 71,6% (IC 95%: 64,6; 77,9) dei pazienti (cfr. la Tabella 2). Il tempo mediano alla risposta era di 3,1 mesi (IC 95%: 2,89; 3,65). La durata mediana della risposta non era valutabile in quanto la progressione della malattia si è verificata in alcuni pazienti, con un follow-up mediano di 13,4 mesi. I risultati sull'efficacia negli adolescenti scheletricamente maturi sono apparsi simili a quelli osservati negli adulti.

Nell'analisi finale, 500 dei 501 pazienti valutabili (99,8%) (cioè quelli con valutazione dello stato di malattia al basale) delle coorti 1 e 2 presentavano una malattia stabile o migliorata come migliore risposta riportata dallo sperimentatore (CR in 195 pazienti [38,9%], PR in 161 pazienti [32,1%] e malattia stabile in 144 pazienti [28,7%]).

Nella coorte 1, il tempo mediano alla progressione della malattia non è stato raggiunto all'analisi finale, poiché la progressione della malattia si è verificata solo in 28 dei 260 pazienti trattati (10,8%). Nella coorte 2, denosumab ha prolungato il tempo all'intervento, ha ridotto la morbilità dell'intervento programmato e la percentuale di pazienti che hanno dovuto subire un intervento chirurgico. 219 dei 238 (92,0%; IC 95%: 87,8%; 95,1%) pazienti valutabili trattati con denosumab non sono stati sottoposti a intervento chirurgico entro il mese 6. Dei 239 pazienti della coorte 2 con una lesione target al basale o nel corso dello studio in aree diverse dal polmone o dai tessuti molli, un totale di 82 pazienti (34,3%) ha evitato l'intervento chirurgico durante lo studio. Dei 157 pazienti sottoposti a un intervento chirurgico per un tumore a cellule giganti nell'osso durante lo studio, 106 (67,5%) hanno ricevuto una procedura che ha comportato una morbilità inferiore a quella originariamente prevista al basale (cfr. la Tabella 2).

Tabella 2. Distribuzione degli interventi pianificati rispetto a quelli effettivamente eseguiti in pazienti con tumori a cellule giganti dell'osso (coorte 2)

N = Numero di pazienti della coorte 2 nel set di analisi di efficacia, esclusi quelli che avevano una lesione target nel polmone/tessuto molle al basale o che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico per una lesione nel polmone/tessuto molle durante lo studio.

Lo studio 7 ha incluso 85 pazienti adulti che avevano precedentemente partecipato e completato lo studio 6. Ai pazienti è stato consentito di ricevere un trattamento con denosumab per il tumore a cellule giganti dell'osso (GCTB) e tutti i pazienti sono stati monitorati per un periodo di 5 anni. L'obiettivo primario era valutare il profilo di sicurezza a lungo termine di denosumab in pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso.

Effetto sul dolore

Nell'analisi finale delle coorti combinate 1 e 2, una riduzione clinicamente significativa del dolore peggiore (ovvero una diminuzione ≥2 punti dal basale) è stata riportata nel 30,8% dei pazienti a rischio (cioè quelli il cui punteggio del dolore peggiore era ≥2 al basale) entro 1 settimana di trattamento e in ≥50% dei pazienti alla settimana 5. Questo sollievo dal dolore è stato mantenuto per tutta la durata dello studio.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità era del 62%. Nei pazienti con metastasi ossee, lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 6 mesi. Con dosi di «carico» al giorno 8 e 15 (per il tumore a cellule giganti), lo stato stazionario è stato raggiunto entro il primo mese di trattamento. Allo stato stazionario, il livello medio nel siero era di 20,6 µg/ml (intervallo: da 0,456 a 56,9 µg/ml).

Metabolismo

Il metabolismo e l'eliminazione seguono il percorso comune di degradazione delle immunoglobuline.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione è di 28 giorni (intervallo: da 14 a 55 giorni).

La farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab erano confrontabili nei pazienti che erano passati dalla terapia con bifosfonati per via endovenosa.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica non è lineare rispetto alla dose, anche se l'AUC aumenta approssimativamente in modo lineare con dosi superiori a 60 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Negli studi su denosumab (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) in pazienti con vari gradi di funzionalità renale, compresi i pazienti in dialisi, l'entità della compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab; pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose nel caso di compromissione renale.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze significative nella sicurezza e nell'efficacia tra i pazienti geriatrici e quelli più giovani. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Negli adolescenti scheletricamente maturi (12‑17 anni) con tumori a cellule giganti dell'osso che ricevevano 120 mg ogni 4 settimane con una dose di carico nei giorni 8 e 15, la farmacocinetica di denosumab era simile a quella degli adulti con tumori a cellule giganti dell'osso.

Poiché l'attività biologica di denosumab negli animali è specifica dei primati non umani, sono stati utilizzati topi geneticamente modificati (knockout) o altri inibitori biologici del percorso RANK/RANKL, come OPG-Fc e RANK-Fc, per valutare le proprietà farmacodinamiche di denosumab in modelli di roditori.

In modelli murini di metastasi ossee nel cancro al seno positivo e negativo al recettore degli estrogeni, nel cancro alla prostata e nel NSCLC, OPG-Fc ha ridotto le lesioni osteolitiche, osteoblastiche e miste osteolitico-osteoblastiche, ritardato la formazione di metastasi ossee de novo e ridotto la crescita dei tumori scheletrici. Quando OPG-Fc è stato combinato con la terapia ormonale (tamoxifene) o la chemioterapia (docetaxel) in questi modelli, l'inibizione additiva della crescita del tumore scheletrico è stata riscontrata nel cancro al seno, alla prostata o al polmone. In un modello murino per l'induzione di tumori mammari, RANK‑Fc ha ritardato la formazione del tumore.

Nei topi maschi transgenici che esprimono il ligando RANK umano (huRANKL) («topi knock‑in») in cui era stata indotta una frattura transcorticale, denosumab ha ritardato la degradazione della cartilagine e il rimodellamento del callo della frattura rispetto ai controlli. Tuttavia, la forza biomeccanica non è stata influenzata negativamente.

Genotossicità

I test standard per valutare il potenziale genotossico di denosumab non sono stati eseguiti, poiché tali test non sono rilevanti per questa molecola. A causa delle sue proprietà, è effettivamente improbabile che denosumab abbia un potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di denosumab non è stato valutato in studi a lungo termine sugli animali.

Tossicità per la riproduzione

A esposizioni 9,1 volte superiori a quelle riscontrabili nell'uomo, non c'è stata alcuna prova che denosumab comprometta la fertilità femminile o danneggi il feto nelle scimmie (Cynomolgus) durante un periodo corrispondente al primo trimestre. Tuttavia, i linfonodi fetali non sono stati esaminati. Nelle scimmie (Cynomolgus) che hanno ricevuto dosi di denosumab durante la gravidanza 12 volte superiori alle esposizioni AUC umane, sono stati rilevati un aumento dei nati morti e della mortalità postnatale; diminuzione della forza ossea a causa di una crescita ossea anomala, diminuzione dell'ematopoiesi e malocclusione dentale; assenza di linfonodi periferici e riduzione della crescita neonatale. Dopo un periodo di 6 mesi successivo alla nascita, i cambiamenti a livello osseo sono rientrati nella norma e non è stato osservato alcun effetto sull'eruzione dei denti. Tuttavia, gli effetti sui linfonodi e le malocclusioni dentali persistevano e in uno degli animali è stata osservata una mineralizzazione da minima a moderata di numerosi tessuti (relazione con il trattamento non chiara). Non ci sono state indicazioni di danni nella madre prima del parto; gli effetti indesiderati nella madre sono stati rari durante il parto. Lo sviluppo delle ghiandole mammarie materne era normale.

In studi preclinici in topi knockout senza RANK o RANKL, è stata osservata una ridotta formazione di linfonodi nel feto. I topi knockout privi di RANK o RANKL sono anche risultati non in grado di produrre latte perché la maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo lobulo‑alveolare della ghiandola mammaria durante la gravidanza) risulta inibita.

I topi knockout RANK/RANKL in fase neonatale presentavano un peso inferiore alla nascita, una crescita ossea ridotta, articolazioni epifisarie alterate e mancanza di eruzione dei denti. Una crescita ossea ridotta, scanalature epifisarie alterate e un'eruzione dentale compromessa sono stati osservati anche in studi in cui ratti neonati hanno ricevuto inibitori di RANKL. Questi cambiamenti erano parzialmente reversibili dopo la sospensione dell'inibitore di RANKL. I primati adolescenti che hanno ricevuto denosumab a dosi di 2,7 e 15 volte (10 e 50 mg/kg) superiori all'esposizione clinica hanno mostrato anomalie delle articolazioni epifisarie. Il trattamento con denosumab potrebbe quindi compromettere la crescita ossea e inibire la dentizione nei bambini con articolazioni epifisarie aperte.

Incompatibilità

Questo medicamento non può essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e in frigorifero (2-8°C).

Non congelare. Non agitare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Denosumab-Teva onco può essere conservato nella confezione originale a temperatura ambiente (fino a 30°C) per un massimo di 32 giorni. Una volta che Denosumab-Teva onco è stato estratto dal frigorifero, deve essere usato entro questo periodo di 32 giorni. Una volta conservato a temperatura ambiente, non riporlo nuovamente in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Prima dell'uso, la soluzione Denosumab-Teva onco deve essere esaminata visivamente. Non iniettare la soluzione se contiene particelle, è torbida o scolorita. Non agitare. Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell'iniezione e iniettare lentamente per evitare disagio nel sito di iniezione. Iniettare l'intero contenuto del flaconcino.

Il preparato iniettabile non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C). Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. L'iniezione di denosumab deve essere effettuata utilizzando un ago di calibro 27 e siringhe in polipropilene. Non perforare il flaconcino una seconda volta.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti come previsto dalle normative vigenti.

70132 (Swissmedic).

Teva Pharma AG, Basel.

Maggio 2026.

Numero interno della versione: 2.2