BYLVAY caps 600 mcg (ec 04/26)

Principi attivi

Odevixibat (come odevixibat sesquidrato)

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina, ipromellosa.

Involucro della capsula

Bylvay 200 microgrammi e 600 microgrammi capsule rigide:

Ipromellosa, titanio diossido, ossido di ferro giallo.

Bylvay 400 microgrammi e 1200 microgrammi capsule rigide:

Ipromellosa, titanio diossido, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.

Inchiostro di stampa

Gomma lacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero.

Bylvay 200 µg capsule rigide

Capsula di misura 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tappo di colore bianco avorio opaco e corpo di colore bianco opaco, con la scritta «A200» in inchiostro nero.

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 200 microgrammi di odevixibat.

Bylvay 400 µg capsule rigide

Capsula di misura 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tappo di colore arancione opaco e corpo di colore bianco opaco, con la scritta «A400» in inchiostro nero.

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 400 microgrammi di odevixibat.

Bylvay 600 µg capsule rigide

Capsula di misura 0 (21,7 mm × 7,64 mm) con tappo e corpo di colore bianco avorio opaco, con la scritta «A600» in inchiostro nero.

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 600 microgrammi di odevixibat.

Bylvay 1200 µg capsule rigide

Capsula di misura 3 (15,9 mm × 5,82 mm) con tappo e corpo di colore arancione opaco, con la scritta «A1200» in inchiostro nero.

Ogni capsula rigida contiene odevixibat sesquidrato equivalente a 1200 microgrammi di odevixibat.

Bylvay è indicato per il trattamento del prurito colestatico in pazienti con

• colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) di età pari o superiore a 6 mesi;
• sindrome di Alagille (ALGS) di età pari o superiore a 12 mesi.

Devono essere considerate le avvertenze e le misure precauzionali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Posologia nella PFIC

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione della PFIC.

La dose raccomandata di Bylvay è di 40 µg/kg somministrata per via orale una volta al giorno al mattino.

Aumento della dose

Se dopo 3 mesi di terapia continua non vi è ancora stata una risposta clinica adeguata (miglioramento del prurito e riduzione dei valori degli acidi biliari nel siero), la dose può essere aumentata a 120 µg/kg/die senza superare la dose massima giornaliera di 7200 µg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti per i quali non può essere dimostrato alcun beneficio dopo 6 mesi di trattamento giornaliero continuo con Bylvay deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Posologia nella ALGS

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nella gestione della ALGS.

La dose raccomandata di Bylvay è di 120 µg/kg, somministrata per via orale una volta al giorno al mattino. Nei pazienti per i quali non può essere dimostrato alcun beneficio dopo 6 mesi di trattamento giornaliero continuo con Bylvay deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Riduzione della dose

Nei pazienti con ALGS può essere considerata una riduzione della dose a 40 µg/kg/die qualora insorgano problemi di tollerabilità in assenza di altre cause. In seguito a stabilizzazione dei problemi di tollerabilità, si può aumentare la dose a 120 µg/kg/die.

Tutte le capsule dei vari dosaggi disponibili sono intercambiabili e possono essere ingerite intere oppure può esserne ingerito il contenuto disperso dopo aver aperto le capsule. La scelta del dosaggio per raggiungere la dose totale giornaliera si basa sulla facilità di somministrazione prevista per il rispettivo paziente, cioè sul numero totale di capsule, sulle dimensioni delle capsule e sulla capacità di deglutire le capsule intere.

La tabella 1 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per ottenere una dose di 40 µg/kg/die.

Tabella 1: Numero di capsule di Bylvay necessarie per ottenere la dose nominale di 40 µg/kg/die

Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista.

La tabella 2 mostra il dosaggio e il numero di capsule da somministrare quotidianamente in base al peso corporeo per ottenere una dose di 120 µg/kg/die, con una dose massima giornaliera di 7200 µg al giorno.

Tabella 2: Numero di capsule di Bylvay necessarie per ottenere la dose nominale di 120 µg/kg/die

Il dosaggio/numero delle capsule in grassetto è raccomandato in base alla facilità di somministrazione prevista.

Dosi saltate

Se il paziente dimentica una dose di Bylvay, deve assumere la dose saltata entro 12 ore dall'ora di assunzione abituale e poi riprendere lo schema di somministrazione originario. Se sono trascorse più di 12 ore dall'ora di assunzione abituale, il paziente deve saltare questa dose e riprendere lo schema di somministrazione originario.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici per l'uso di Bylvay in pazienti con compromissione renale moderata o severa o con nefropatia allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi (vedere «Farmacocinetica»). Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, in considerazione della concentrazione plasmatica minima e dell'escrezione renale trascurabile.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere «Farmacocinetica»). Bylvay non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Interrompere definitivamente Bylvay se si manifestano segni di scompenso epatico (ad es. emorragia da vena varicosa, ascite, encefalopatia epatica, vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non esistono dati clinici per pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

Bylvay non è omologato per l'uso in pazienti con PFIC di età inferiore a 6 mesi e in pazienti con ALGS di età inferiore a 12 mesi.

Modo di somministrazione

Bylvay è destinato all'uso orale. Da assumere con o senza cibo al mattino.

Le capsule più grandi da 200 µg e 600 µg sono destinate a essere aperte per distribuirne il contenuto su cibo morbido o disperderlo in un liquido, ma possono anche essere ingerite intere.

Le capsule più piccole da 400 µg e 1200 µg sono destinate a essere ingerite intere, ma possono essere aperte per distribuirne il contenuto su cibo morbido o disperderlo in un liquido.

Se la capsula deve essere ingerita intera, il paziente deve ricevere l'istruzione di assumerla con un bicchiere d'acqua al mattino.

Somministrazione con cibo dalla consistenza morbida

Per le capsule da aprire per distribuirne il contenuto su cibo dalla consistenza morbida, il paziente o la persona che fornisce assistenza al paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:

1. mettere una piccola quantità (fino a 30 ml/2 cucchiai) di cibo morbido (yogurt, purea di mele, porridge di avena, purea di banana, purea di carote, budino al cioccolato o budino di riso) in una ciotola. Il cibo deve essere a temperatura ambiente o inferiore;
2. tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e tirarle per svuotare i granuli nella ciotola con il cibo morbido. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano;
3. ripetere il passaggio 2 se la dose richiede più di una capsula;
4. mescolare delicatamente i granuli con un cucchiaio nel cibo dalla consistenza morbida;
5. assumere l'intera dose immediatamente dopo avere mescolato. Non conservare la miscela per utilizzarla successivamente;
6. bere un bicchiere d'acqua dopo l'assunzione della dose;
7. smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.

Somministrazione con liquidi (richiede l'uso di una siringa per somministrazione orale)

Se il medicamento viene somministrato con liquidi, è richiesto l'uso di una siringa per somministrazione orale. Non somministrare con un biberon o una tazza con beccuccio, poiché i granuli non passano attraverso l'apertura. I granuli non si dissolvono nel liquido.

Per le capsule da aprire e disperdere in un liquido, il paziente o la persona che fornisce assistenza al paziente deve ricevere le seguenti istruzioni:

1. tenere la capsula in posizione orizzontale alle due estremità, ruotarle in direzioni opposte e tirarle per svuotare i granuli in un piccolo recipiente di miscelazione. La capsula deve essere picchiettata delicatamente per assicurare che tutti i granuli fuoriescano;
2. ripetere il passaggio 1 se la dose richiede più di una capsula;
3. aggiungere 1 cucchiaino da tè (5 ml) di un liquido adeguato all'età (ad es. latte materno, latte artificiale o acqua). Lasciare i granuli nel liquido per circa 5 minuti per fare in modo che si inumidiscano completamente;
4. dopo 5 minuti, posizionare la punta della siringa per somministrazione orale completamente all'interno del recipiente di miscelazione. Tirare lentamente indietro lo stantuffo della siringa per prelevare la miscela di liquido e granuli nella siringa. Spingere di nuovo delicatamente lo stantuffo ed espellere la miscela di liquido e granuli nel recipiente di miscelazione. Ripetere questo passaggio per 2 o 3 volte per assicurare la completa miscelazione dei granuli con il liquido (i granuli non si dissolvono);
5. prelevare tutto il contenuto con la siringa tirando indietro lo stantuffo all'estremità della siringa;
6. posizionare la punta della siringa nella parte anteriore della bocca del paziente tra la lingua e la parte interna della guancia, quindi spingere delicatamente lo stantuffo per far defluire la miscela di liquido e granuli tra la lingua e la parte interna della guancia del paziente. Non somministrare la miscela di liquido e granuli nella parte posteriore della gola del paziente, in quanto potrebbe causare conati o soffocamento;
7. se rimane ancora della miscela di granuli e liquido nel recipiente di miscelazione, ripetere i passaggi 5 e 6 fino a quando non sarà stata somministrata l'intera dose. La miscela non deve essere conservata per uso futuro;
8. dopo la somministrazione della dose, somministrare latte materno, latte artificiale o un altro liquido adeguato all'età;
9. smaltire tutti gli involucri vuoti delle capsule.

Segni pregressi o attuali di scompenso epatico (ad es. emorragia da vena varicosa, ascite, encefalopatia epatica; vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Circolazione enteroepatica

Il meccanismo d'azione di odevixibat richiede che la circolazione enteroepatica degli acidi biliari e il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari siano conservati. Affezioni, medicamenti o interventi chirurgici che compromettono la motilità gastrointestinale o la circolazione enteroepatica degli acidi biliari, compreso il trasporto dei sali biliari nei canalicoli biliari, possono ridurre l'efficacia di Bylvay. Per questo motivo, ad es. i pazienti affetti da PFIC2 che presentano la completa assenza o una scarsa funzionalità della proteina della pompa di efflusso dei sali biliari (Bile Salt Export Pump, BSEP) (ossia i pazienti con sottotipo BSEP3 di PFIC2) non rispondono a odevixibat.

I dati clinici relativi all'assunzione di Bylvay nei sottotipi di PFIC diversi da 1 e 2 sono disponibili in numero limitato. L'efficacia di Bylvay non è stata studiata nei pazienti affetti da PFIC5.

Epatotossicità

Il trattamento con Bylvay è associato a un'eventualità di danno epatico indotto da medicamenti (DILI). Negli studi sulla PFIC e sulla ALGS, durante il trattamento si è manifestato un aumento o un peggioramento dei valori epatici. Dei sei pazienti in cui si è manifestato un possibile DILI, due sono stati sottoposti a trapianto di fegato. Si raccomanda di controllare i valori di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con Bylvay e di stabilire un basale personale; il monitoraggio deve essere eseguito secondo la pratica clinica standard. Nei pazienti che presentano un aumento dei valori epatici deve essere considerato un monitoraggio più frequente. Qualora si manifestino valori epatici anomali o segni di epatite clinica in assenza di altre cause, deve essere considerata una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. Non appena i valori associati ai disturbi della funzionalità epatica tornano ai livelli iniziali, è possibile considerare una nuova somministrazione di Bylvay alla posologia raccomandata.

Il trattamento con Bylvay deve essere interrotto definitivamente se nel paziente si manifestano i seguenti segni:

• valori epatici anomali persistenti o ricorrenti, oppure
• in caso di nuova somministrazione, segni e sintomi compatibili con epatite clinica, oppure
• scompenso epatico.

La sicurezza e l'efficacia di Bylvay nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state dimostrate. I pazienti con cirrosi compensata o ipertensione portale devono essere monitorati a intervalli più frequenti e il trattamento con Bylvay deve essere interrotto se si manifesta uno scompenso epatico. Gli inibitori di IBAT, incluso Bylvay, sono controindicati nei pazienti con segni pregressi o attuali di scompenso epatico.

Diarrea

È stata segnalata la diarrea come effetto collaterale comune quando si assume Bylvay. La diarrea può portare a disidratazione. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per assicurare un'adeguata idratazione durante gli episodi di diarrea (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di diarrea persistente, possono essere richieste l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Carenza di vitamine liposolubili

Nelle sperimentazioni cliniche, in alcuni pazienti che assumevano Bylvay è stata osservata una diminuzione dei valori delle vitamine liposolubili. Prima di iniziare l'assunzione di Bylvay, in tutti i pazienti è raccomandata la valutazione dei valori delle vitamine liposolubili (FSV) (vitamine A, D, E) e dell'International Normalised Ratio (INR); il monitoraggio deve essere eseguito secondo la pratica clinica standard. In caso di diagnosi di carenza di FSV, deve essere prescritta una terapia sostitutiva. Nel caso in cui si manifestino complicanze a causa di una carenza di FSV (ad esempio sanguinamenti, fratture ecc.), deve essere considerata la sospensione del trattamento con Bylvay e deve essere eseguita una nuova valutazione al fine di assicurare una sufficiente supplementazione con FSV. La ripresa del trattamento con Bylvay può essere considerata non appena il paziente è clinicamente stabile. Qualora la carenza di FSV persista o peggiori nonostante una sufficiente supplementazione di FSV, deve essere considerata l'interruzione definitiva del trattamento con Bylvay.

Medicamenti lipofili

L'assorbimento di medicamenti lipofili può essere compromesso in caso di assunzione concomitante con Bylvay (vedere rubrica «Interazioni»).

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di odevixibat

Interazioni mediate da trasportatori

Odevixibat è un substrato per il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) ma non per la BCRP (breast cancer resistance protein, proteina di resistenza del carcinoma mammario). In soggetti adulti sani, la somministrazione concomitante di itraconazolo (un forte inibitore della P-gp) ha aumentato l'esposizione plasmatica di una singola dose di odevixibat da 7200 µg di circa il 50-60 %. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante. In vitro, non sono state individuate altre interazioni potenzialmente rilevanti mediate da trasportatori.

Influsso di odevixibat sulla farmacocinetica di altre sostanze

Interazioni mediate dal citocromo P450

In studi in vitro, odevixibat non ha inibito gli enzimi CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma ha dimostrato di essere un inibitore del CYP3A4/5 (vedere «Farmacocinetica»).

In soggetti adulti sani, l'uso concomitante di odevixibat ha diminuito l'area sotto la curva (AUC) di midazolam orale (un substrato del CYP3A4) del 30 % e l'esposizione a 1-OH-midazolam di meno del 20 %, valori che non sono considerati clinicamente rilevanti.

Non sono stati condotti studi di interazione con UDCA e rifampicina. In uno studio di interazione con un contraccettivo orale combinato lipofilo contenente etinilestradiolo (EE) (0,03 mg) e levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) condotto in donne adulte sane, l'uso concomitante di odevixibat non ha influito sull'AUC di LVN e ha diminuito l'AUC di EE del 17 %, valore che non è considerato clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi di interazione con altri medicamenti lipofili, pertanto non può essere escluso un effetto sull'assorbimento di altri medicamenti liposolubili.

Nelle sperimentazioni cliniche, in alcuni pazienti che assumevano odevixibat è stata osservata una diminuzione dei valori delle vitamine liposolubili. I valori delle vitamine liposolubili devono essere monitorati.

Studi in vitro

Odevixibat non ha inibito i trasportatori P-gp e BCRP, i polipeptidi di trasporto degli anioni organici 1B1 e 1B3 (OATP1B1 e OATP1B3), i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3, il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), i trasportatori di estrusione multifarmaco e di tossine 1 e 2K (MATE1 o MATE2K).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Bylvay.

Gravidanza

A oggi non sono disponibili dati relativi all'uso di Bylvay in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Bylvay non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se odevixibat o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sull'escrezione di odevixibat nel latte animale (vedere «Dati preclinici»).

Il rischio per i neonati/bambini non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o rinunciare alla terapia / interrompere la terapia con Bylvay, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto diretto o indiretto sulla fertilità o sulla riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Bylvay non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

L'effetto collaterale più comunemente segnalato nel programma di sviluppo clinico è stato la diarrea nel 31 % dei pazienti affetti da PFIC e nel 37 % dei pazienti affetti da ALGS.

Altri effetti collaterali segnalati sono stati vomito, mal di stomaco, aumenti dei valori epatici, epatomegalia e di diminuzione dei livelli di vitamina D ed E.

Tabella degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La tabella elenca gli effetti collaterali identificati nelle sperimentazioni cliniche in pazienti affetti da PFIC di età compresa tra 4 mesi e 25 anni (mediana: 3 anni e 7 mesi) e in pazienti affetti da ALGS di età compresa tra 1 e 16 anni (mediana: 5,7 anni).

Tabella 3: Frequenza degli effetti collaterali in pazienti affetti da PFIC e ALGS

^a In base alla frequenza combinata di diarrea, diarrea emorragica e feci molli.

^b Include dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore

ALT = alanina aminotransferasi

AST = aspartato aminotransferasi

GGT = gamma-glutamiltransferasi

Descrizione di effetti collaterali particolari

Effetti collaterali gastrointestinali

PFIC

L'effetto collaterale gastrointestinale più comunemente segnalato, in circa il 31 % dei pazienti trattati con Bylvay negli studi clinici, è stato la diarrea. La maggior parte dei casi di diarrea è stata di breve durata (≤5 giorni), di intensità da lieve a moderata (99 %) e non grave. Sono state segnalate riduzioni della dose (3 %), sospensioni temporanee (7 %) e interruzioni permanenti del trattamento (3 %) a causa della diarrea in pochi pazienti che hanno richiesto idratazione per via endovenosa o orale a causa della diarrea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Altri effetti collaterali gastrointestinali comunemente segnalati sono stati vomito (17 %) e dolore addominale (11 %) (compreso dolore addominale superiore e inferiore), tutti non gravi, da lievi a moderati e che in generale non hanno richiesto un aggiustamento della dose.

ALGS

L'effetto collaterale più comunemente segnalato nel 37 % dei pazienti trattati con Bylvay è stato la diarrea. Tutti gli eventi sono stati da lievi a moderati e non gravi. Solo pochi pazienti (4 %) hanno richiesto l'interruzione del trattamento e la reidratazione a causa della diarrea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Altri effetti collaterali gastrointestinali segnalati sono stati dolore addominale (17 %) e vomito (6 %), di gravità da lieve a moderata e di durata limitata.

Patologie epatobiliari

PFIC

Gli effetti collaterali epatici più comuni sono stati bilirubina ematica aumentata (25 %), alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (14 %) e aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (9 %). La maggior parte di questi effetti collaterali è stata di severità da lieve a moderata; in cinque pazienti (4 %) è stato segnalato un forte aumento dei valori epatici. Nei pazienti con PFIC trattati con Bylvay sono state riportate interruzioni del trattamento a causa di un aumento dei valori epatici. Il trattamento con Bylvay è associato a un'eventualità di danno epatico indotto da medicamenti (DILI). Tuttavia, la maggior parte delle alterazioni dei valori di ALT, AST e bilirubina era dovuta anche alla malattia di base e a malattie concomitanti virali o infettive che si manifestano occasionalmente e che sono comuni per la fascia di età dei pazienti, per cui si raccomanda il monitoraggio dei valori di funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

ALGS

Gli effetti collaterali epatici più comuni sono stati ALT aumentata (6 %), AST aumentata, GGT aumentata e bilirubina ematica aumentata (tutti 4 %). La maggior parte di queste variazioni è stata di entità da lieve a moderata e non severa. Il trattamento con Bylvay è associato a un'eventualità di danno epatico indotto da medicamenti (DILI). La maggior parte degli aumenti degli enzimi epatici e dei livelli di bilirubina osservati sono conseguenza della fisiopatologia epatica di base della ALGS, per cui si raccomanda il monitoraggio dei valori di funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

PFIC e ALGS

A causa della ridotta secrezione di acidi biliari nell'intestino e del rischio di malassorbimento, i pazienti

pediatrici affetti da PFIC e ALGS con colestasi cronica sono a rischio di sviluppare carenze di vitamine liposolubili anche se supplementate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Durante il trattamento a lungo termine con Bylvay sono state osservate riduzioni dei livelli vitaminici; la maggior parte di questi pazienti ha risposto ad un'adeguata supplementazione vitaminica. Complessivamente, pochi pazienti hanno sviluppato una carenza di vitamine liposolubili refrattaria alla supplementazione (8 % dei pazienti con ALGS e 3 % dei pazienti con PFIC). Questi eventi sono stati di lieve intensità e non hanno portato all'interruzione del trattamento o alla sospensione definitiva di Bylvay.

Esperienze dalla fase di post-marketing

Gli effetti indesiderati segnalati dalla fase di post-marketing erano coerenti con quelli osservati negli studi clinici. La base di dati non è sufficiente per stimare l'incidenza nella popolazione PFIC e ALGS.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio può provocare sintomi derivanti da un potenziamento degli effetti farmacodinamici noti del medicamento, principalmente diarrea ed effetti gastrointestinali.

La dose massima somministrata a soggetti sani nelle sperimentazioni cliniche è stata di 10 000 μg di Bylvay in dose singola, senza alcuna conseguenza avversa.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.

Codice ATC

A05AX05

Meccanismo d'azione

Odevixibat è un inibitore reversibile e selettivo del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT).

Farmacodinamica

Odevixibat agisce localmente nell'ileo distale diminuendo la ricaptazione degli acidi biliari e aumentandone lo smaltimento attraverso il colon, riducendo così la concentrazione degli acidi biliari nel siero. L'entità della riduzione degli acidi biliari nel siero non è correlata alla farmacocinetica sistemica.

Efficacia clinica

PFIC

L'efficacia di Bylvay nei pazienti affetti da PFIC è stata valutata in uno studio di fase 3 (studio A4250-005). Questo studio PFIC 1 era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 62 pazienti con una diagnosi confermata di PFIC di tipo 1 o di tipo 2 e con prurito significativo nell'anamnesi nonché con presenza di prurito all'inizio dello studio. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a placebo, 40 o 120 μg/kg/die di Bylvay e stratificati per tipo di PFIC (1 o 2) ed età (da 6 mesi a 5 anni, da 6 a 12 anni, e da 13 a ≤18 anni). Sono stati esclusi i pazienti con variazioni patologiche del gene ABCB11 che indicano l'assenza completa della proteina BSEP e quelli con ALT > 10 × ULN o bilirubina > 10 × ULN. Il 13 % dei pazienti era stato sottoposto a un precedente intervento di diversione biliare. L'endpoint primario nello studio PFIC 1 era la percentuale di valutazioni positive del prurito a livello del paziente durante il periodo di trattamento di 24 settimane basate su uno strumento di esiti riferiti dall'osservatore (observer-reported outcome, ObsRO). Con ObsRO, la gravità del prurito è stata valutata su una scala a 5 punti (0-4), con valori compresi tra 0 (assenza di prurito) e 4 (prurito più grave possibile). Una valutazione positiva del prurito era rappresentata da un punteggio ≤1 o un miglioramento di almeno 1 punto dal basale. Le valutazioni del prurito sono state condotte al mattino e alla sera. Un ulteriore endpoint primario era la percentuale di pazienti con almeno il 70 % di riduzione dei valori degli acidi biliari nel siero a digiuno o che raggiungevano un valore ≤70 μmol/l dopo 24 settimane di trattamento.

I pazienti affetti da PFIC nello studio 1 avevano un'età mediana di 3,2 anni (intervallo da 0,5 a 15,9 anni); per il 50 % erano maschi e per l'84 % erano bianchi. Il 27 % dei pazienti era affetto da PFIC di tipo 1 e il 73 % da PFIC di tipo 2. Al basale, l'81 % dei pazienti era trattato con UDCA, il 66 % con rifampicina e l'89 % con UDCA e/o rifampicina. La compromissione epatica al basale secondo la classificazione di Child-Pugh era lieve nel 66 % dei pazienti e moderata nel 34 %. L'eGFR medio al basale (deviazione standard [SD]) era di 164 ml/min/1,73 m² (30,6). I valori medi al basale (SD) di ALT, AST e bilirubina erano rispettivamente di 99 U/l (116,8), 101 U/l (69,8) e 3,2 mg/dl (3,57). Il punteggio medio (SD) del prurito al basale (intervallo: 0-4) e i valori degli acidi biliari nel siero erano simili nei pazienti trattati con odevixibat (rispettivamente 2,9 [0,089] e 252,1 [103,0] μmol/l) e nei pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,0 [0,143] e 247,5 [101,1] μmol/l).

La tabella 4 presenta i risultati del confronto dei principali risultati di efficacia nello studio PFIC 1 tra odevixibat e placebo. I dati relativi al prurito e al livello degli acidi biliari nel siero sono rappresentati graficamente nella figura 1 (Percentuale di valutazioni del prurito con risultati pari a 0 o 1) e nella figura 2 (Variazione media dal basale della concentrazione degli acidi biliari nel siero) nell'arco del periodo di trattamento di 24 settimane.

Tabella 4: Confronto dei principali risultati di efficacia di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane (studio PFIC 1)

^a Sulla base delle medie dei minimi quadrati da un modello di analisi della covarianza con punteggi di prurito diurno e notturno al basale come covariate e gruppo di trattamento e fattori di stratificazione (tipo di PFIC e fascia di età) come effetti fissi.

^b I pazienti responder sono stati definiti come coloro i quali presentavano una riduzione di almeno il 70 % della concentrazione sierica di acidi biliari rispetto al basale o il raggiungimento di un livello ≤70 μmol/l.

^c Sulla base del test di Cochran Mantel Haenszel stratificato per tipo di PFIC. I valori p per i gruppi di dosaggio sono aggiustati per la molteplicità.

Figura 1: Percentuale di valutazioni del prurito a livello di paziente con punteggio del prurito pari a 0 o 1 nell'arco del periodo di trattamento di 24 settimane, a intervalli di 4 settimane (strumento basato sugli esiti riferiti dall'osservatore [observer-reported outcome, ObsRO])

Figura 2: Variazione media (±SE) dal basale della concentrazione degli acidi biliari nel siero (μmol/l) nel tempo

I pazienti che completavano lo studio PFIC 1 erano idonei ad essere arruolati nello studio di estensione in aperto di 72 settimane PFIC 2 (studio A4250-008), in cui tutti i pazienti hanno ricevuto odevixibat 120 ug/kg/die per altre 72 settimane. In media, i miglioramenti per il prurito e gli acidi biliari nel siero osservati nello studio PFIC 1 nei pazienti trattati con odevixibat sono stati mantenuti per 72 settimane.

ALGS

L'efficacia di odevixibat nei pazienti affetti da ALGS è stata valutata in uno studio di fase 3 (studio A4250-012). Lo studio ALGS 1 era uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto su 52 pazienti con una diagnosi confermata di ALGS e con prurito significativo nell'anamnesi nonché con presenza di prurito all'inizio dello studio. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a odevixibat 120 μg/kg/die o placebo e stratificati per l'età al momento della randomizzazione (< 10 anni e da ≥10 a < 18 anni). I pazienti la cui ALT era > 10 × ULN o la bilirubina totale > 15 × ULN allo screening, sono stati esclusi dallo studio ALGS 1.

L'endpoint primario dello studio ALGS 1 era la variazione del punteggio del prurito dal basale al 6° mese (settimane da 21 a 24. Le valutazioni del prurito sono state condotte da un osservatore una volta al mattino e una volta alla sera (observer-reported outcome, ObsRO). Con ObsRO, la gravità del prurito è stata valutata su una scala a 5 punti (0-4), con valori compresi tra 0 (assenza di prurito) e 4 (prurito più grave possibile).

La variazione dei livelli sierici di acidi biliari dal basale alla media delle settimane 20 e 24 era l'endpoint secondario più importante.

L'età mediana (intervallo) dei pazienti inclusi nello studio ALGS 1 era di 5,45 (da 0,5 a 15,5) anni; il 51,9 % dei pazienti era di sesso maschile e l'82,7 % era bianco. Il 92,3 % dei pazienti presentava la mutazione JAG1 e il 7,7 % la mutazione NOTCH2. Al basale, il 98,1 % dei pazienti era in trattamento con farmaci antipruriginosi concomitanti, incluso UDCA (88,5 %). Complessivamente, 51 (98,1 %) dei 52 pazienti presentavano un'insufficienza epatica moderata e 1 (1,9 %) (gruppo placebo) presentava un'insufficienza epatica grave in base alla classificazione Child-Pugh. La media basale (SD) della eGFR era di 158,65 (51,437) ml/min/1,73 m². La media basale (SD) dei valori di ALT, AST e bilirubina totale era rispettivamente di 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l e 55,14 (47,911) μmol/l. Al basale il punteggio medio (SD) del prurito (intervallo: 0-4) e i livelli sierici di acidi biliari erano simili nei pazienti trattati con odevixibat (rispettivamente 2,80 [0,520] e 237,4 [114,88] μmol/l) e nei pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,01 [0,636] e 246,1 [120,53] μmol/l).

La tabella 5 presenta la variazione del punteggio medio del prurito basato sulle valutazioni ObsRO dal basale al 6° mese (settimane da 21 a 24) e la variazione dei valori degli acidi biliari sierici dal basale alla media delle settimane 20 e 24.

Tabella 5: Confronto dei principali risultati di efficacia di odevixibat rispetto al placebo durante il periodo di trattamento di 24 settimane (studio ALGS 1)

Media LS = Media dei minimi quadrati

^a Le analisi si basano su un modello misto a misure ripetute (MMRM) con il punteggio del prurito al basale o la concentrazione sierica di acidi biliari al basale (applicabile come per l'endpoint) come covariata, e la stratificazione per età al basale (< 10, ≥10 anni), la bilirubina diretta al basale (solo punteggio del prurito), il gruppo di trattamento, il tempo (mesi/visite) e l'interazione trattamento-tempo come effetti fissi.

Le figure 3 e 4 mostrano graficamente rispettivamente le variazioni medie (SE) dal basale dei punteggi medi del prurito e dei livelli sierici di acidi biliari nei pazienti in ciascun gruppo di trattamento per ogni mese.

Figura 3: Variazione media (±SE) rispetto al basale del punteggio di gravità del prurito nel tempo (studio ALGS 1)

Figura 4: Variazione media (±SE) rispetto al basale della concentrazione di acidi biliari nel siero (μmol/l) nel tempo (studio ALGS 1)

I pazienti che avevano concluso lo studio ALGS 1 hanno potuto partecipare allo studio ALGS 2 (studio A4250-015), uno studio di estensione in aperto della durata di 72 settimane. In media, i miglioramenti per il prurito e gli acidi biliari nel siero osservati nello studio ALGS 1 nei pazienti trattati con odevixibat sono stati mantenuti per 72 settimane.

Assorbimento

Odevixibat è minimamente assorbito dopo la somministrazione orale; non sono disponibili dati di biodisponibilità assoluta negli esseri umani e la biodisponibilità relativa stimata è < 1,5 %. Il picco della concentrazione plasmatica di odevixibat (C_max) viene raggiunto entro 1-5 ore.

Le esposizioni osservate nei pazienti pediatrici (età compresa tra 1,1 e 16,0 anni; peso corporeo compreso tra 5,6 e 55,2 kg) sono limitate ai livelli di valle. Per la dose di 120 µg/kg/die, i livelli di valle nell'88 % dei campioni di pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e nel 43 % dei campioni di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) erano inferiori al limite di rilevabilità. Le concentrazioni di valle massime osservate per Child-Pugh A e Child-Pugh B erano pari rispettivamente a 0,455 e 3,38 ng/ml. I valori di C_max simulati in una popolazione di pazienti pediatrici affetti da PFIC per le dosi da 40 e 120 μg/kg/die erano rispettivamente di 0,211 ng/ml e 0,623 ng/ml, mentre i valori di AUC erano rispettivamente di 2,26 ng × h/ml e 5,99 ng × h/ml. I valori di C_max e AUC simulati per la dose di 120 µg/kg/die in una popolazione ALGS pediatrica erano simili a quelli rilevati nella PFIC. A seguito di un'assunzione una volta al giorno si registra un accumulo minimo di odevixibat.

Effetti dell'assunzione di cibo

L'esposizione sistemica a odevixibat non consente di predire l'efficacia. Pertanto, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per gli effetti derivanti dall'assunzione di cibo. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi (800-1000 calorie con circa il 50 % del contenuto calorico totale del pasto derivante da grassi) ha comportato diminuzioni di circa il 72 % e il 62 % rispettivamente di C_max e AUC_0-24, in confronto alla somministrazione a digiuno. Quando odevixibat è stato distribuito su della purea di mele, sono state osservate diminuzioni di circa il 39 % e il 36 % rispettivamente di C_max e AUC_0-24, in confronto alla somministrazione a digiuno. Tenendo conto della mancanza di relazione FC/FD e della necessità di distribuire il contenuto della capsula di odevixibat sul cibo per i bambini più piccoli, odevixibat può essere somministrato con il cibo.

Distribuzione

Odevixibat si lega per oltre il 99 % alle proteine plasmatiche umane. I volumi di distribuzione apparenti (V/F) medi corretti per il peso corporeo nei pazienti pediatrici affetti da PFIC per i regimi di dosaggio di 40 e 120 μg/kg/die sono rispettivamente di 40,3 e 43,7 l/kg. Per una persona tipica di 70 kg di peso, il V/F è stimato a 3338 l. Il volume di distribuzione (V/F) medio nei pazienti affetti da ALGS è stimato a 1160 l. La media geometrica del V/F corretto per il peso corporeo per l'ALGS è di 57,9 l/kg.

Metabolismo

Odevixibat è minimamente metabolizzato nell'uomo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 3000 μg di odevixibat radiomarcato in adulti sani, in media l'82,9 % della dose somministrata è stata recuperata nelle feci, mentre meno dello 0,002 % è stato recuperato nelle urine. È stato determinato che più del 97 % della radioattività fecale era rappresentata da odevixibat immodificato.

La clearance totale apparente normalizzata al peso corporeo (CL/F) nei pazienti pediatrici affetti da PFIC per i regimi di dosaggio di 40 e 120 μg/kg/die è rispettivamente di 26,4 e 23,0 l/kg/h. Per una persona tipica di 70 kg di peso, la CL/F è stimata a 2970 l/h e l'emivita media è di circa 2,5 ore. La clearance totale apparente normalizzata (CL/F) nei pazienti affetti da ALGS si prevede sia 212 l/h e l'emivita media circa 4,75 ore. La media geometrica della CL/F aggiustata per il peso corporeo nell'ALGS è di 10,5 l/h/kg.

Linearità/non linearità

La C_max e l'AUC_0-t aumentano all'aumentare delle dosi in modo proporzionale alla dose; tuttavia, a causa dell'elevata variabilità interindividuale di circa il 40 %, non è possibile stimare con precisione la proporzionalità della dose.

Relazioni farmacocinetico-farmacodinamiche

Coerentemente con il meccanismo e il sito d'azione di odevixibat nel tratto gastrointestinale, non è stata osservata alcuna relazione tra esposizione sistemica ed effetti clinici. Inoltre, non è stata dimostrata alcuna relazione dose-risposta per l'intervallo di dose studiato di 10-200 μg/kg/die e i parametri farmacodinamici C4 e FGF19.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di odevixibat in base all'età, al sesso o all'origine etnica.

Compromissione epatica

La maggior parte dei pazienti affetti da PFIC e tutti i pazienti affetti da ALGS presentavano un certo grado di compromissione epatica dovuta alla malattia. Il metabolismo epatico di odevixibat non è una componente importante dell'eliminazione di odevixibat. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C).

Compromissione renale

Non sono disponibili dati clinici per l'uso di odevixibat in pazienti con compromissione renale da moderata a severa o con nefropatia allo stadio terminale (ESRD) che richiede emodialisi. Gli effetti di una compromissione renale dovrebbero essere limitati, a causa della ridotta esposizione sistemica e del fatto che odevixibat non viene escreto nelle urine.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità riproduttiva e per lo sviluppo

In coniglie di razza bianca di Nuova Zelanda gravide è stato osservato parto precoce/aborto in due femmine trattate con odevixibat durante il periodo di organogenesi fetale a un'esposizione ≥2,3 volte l'esposizione clinica prevista (in base all'AUC_0-24 di odevixibat nel plasma complessivamente). In tutti i gruppi di dosaggio sono state osservate riduzioni del peso corporeo e del consumo di cibo delle coniglie madri (transitorie a un'esposizione pari a 1,1 volte la dose prevista).

A partire da un'esposizione pari a 1,1 volte l'esposizione umana terapeutica (in base all'AUC_0-24 di odevixibat nel plasma complessivamente), in 7 feti (1,3 % di tutti i feti esposti a odevixibat) in tutti i gruppi di dosaggio sono stati riscontrati difetti cardiovascolari (cioè diverticolo ventricolare, ventricolo piccolo e arco aortico dilatato). Tali malformazioni non sono state osservate quando odevixibat è stato somministrato a femmine di ratto gravide. A causa dei risultati nei conigli, non può essere escluso un effetto di odevixibat sullo sviluppo cardiovascolare. Odevixibat non ha avuto effetti sulla performance riproduttiva, sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo prenatale/postnatale nei ratti a un'esposizione pari a 133 volte l'esposizione clinica prevista (in base all'AUC_0-24 di odevixibat nel plasma complessivamente), compresi gli animali giovani (esposizione pari a 63 volte l'esposizione terapeutica prevista nell'essere umano). Non ci sono informazioni sufficienti sull'escrezione di odevixibat nel latte animale. La presenza di odevixibat nel latte materno non è stata misurata negli studi sugli animali. L'esposizione è stata dimostrata nei cuccioli delle madri in allattamento nello studio di tossicità per lo sviluppo pre- e postnatale con i ratti (3,2-52,1 % della concentrazione plasmatica di odevixibat nelle madri in allattamento). È quindi possibile che odevixibat sia presente nel latte materno.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare tra 15 e 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

69600 (Swissmedic)

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Luglio 2025