HETRONIFLY conc perf 100 mg/10ml (nc 12/25)

Principi attivi

Serplulimab (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese [CHO, Chinese Hamster Ovary] mediante tecniche di ingegneria genetica)).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato (E330), sodio citrato diidrato (E331), mannitolo (E421), sodio cloruro, polisorbato 80 (E433), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 22,5 mg di sodio.

HETRONIFLY 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa (e.v.). Un flaconcino da 10 ml di concentrato contiene 100 mg di serplulimab (concentrazione 10 mg/ml).

Serplulimab è un anticorpo umanizzato (isotipo IgG4/kappa con un'alterazione della sequenza stabilizzante nella regione cerniera) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

HETRONIFLY in combinazione con carboplatino ed etoposide è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma bronchiale a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia

La dose raccomandata di serplulimab è di 4,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Non è raccomandato aumentare o ridurre la dose di HETRONIFLY. La sospensione o l’interruzione della dose possono essere richieste in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. La sospensione della dose fino a 12 settimane per motivi di tollerabilità è accettabile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La gestione raccomandata degli effetti indesiderati immuno-mediati è descritta nella Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche al trattamento raccomandate

Nota: i gradi di tossicità sono classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

^#: Serplulimab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi effetto indesiderato immuno-mediato di grado 3 che si ripete e per qualsiasi effetto indesiderato immuno-mediato di grado 4, ad eccezione delle endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

^†: ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma.

*: La sicurezza del ritrattamento con serplulimab nei pazienti che hanno sperimentato una miocardite immuno-mediata non è chiara.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina da > 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST). Non ci sono dati sufficienti in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (bilirubina da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi valore di AST) e non sono disponibili dati in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (bilirubina > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST). Non è possibile raccomandare un dosaggio nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CRCL=60-89 ml/min) o moderato (CRCL=30-59 ml/min). Non ci sono dati sufficienti e non è possibile raccomandare un dosaggio per i pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (CRCL=15-29 ml/min) (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

HETRONIFLY non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

HETRONIFLY è per uso endovenoso.

La velocità di infusione iniziale deve essere impostata a 100 ml all’ora. Se la prima infusione è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere ridotte a 30 minuti (± 10 minuti).

Quando viene somministrato in combinazione con chemioterapia, HETRONIFLY deve essere somministrato per primo seguito da chemioterapia nello stesso giorno. Utilizzare sacche per infusione separate per ogni infusione.

HETRONIFLY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

La dose totale di HETRONIFLY richiesta deve essere diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Per le istruzioni sulla diluizione e sulla manipolazione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti elencati nella rubrica «Composizione».

Effetti indesiderati immuno-mediati

Effetti indesiderati immuno-mediati, compresi casi gravi e fatali, si sono verificati in pazienti che ricevevano serplulimab (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli effetti indesiderati immuno-mediati verificatesi durante il trattamento è stata reversibile ed è stata gestita con l'interruzione del trattamento, la somministrazione di corticosteroidi e/o cure di supporto (vedere «Posologia/impiego»). Effetti indesiderati immuno-mediati si sono verificati anche fino a 3,6 mesi dopo l'ultima dose. Possono verificarsi contemporaneamente effetti indesiderati immuno-mediati che interessano più di un sistema corporeo.

Per i sospetti effetti indesiderati immuno-mediati, è necessario assicurare una valutazione adeguata per confermarne l'eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità dell'effetto indesiderato, il trattamento deve essere sospeso e deve essere somministrato un corticosteroide. Per la maggior parte degli effetti indesiderati immuno-mediati di grado 2 e per alcuni specifici effetti indesiderati immuno-mediati di grado 3 o 4, la somministrazione deve essere sospesa fino al recupero o al miglioramento al grado 1. Serplulimab deve essere interrotto in modo permanente per qualsiasi effetto indesiderato immuno-mediato di grado 4 e per alcuni specifici effetti indesiderati immuno-mediati di grado 3. Per gli effetti indesiderati di grado 3, 4 e per alcuni specifici effetti indesiderati immuno-mediati di grado 2 (per esempio, polmonite immuno-mediata, miocardite immuno-mediata), devono essere somministrati corticosteroidi (1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalenti) e altri trattamenti sintomatici in base ai sintomi clinici fino al recupero o al miglioramento al grado 1. Una volta ottenuto il miglioramento al grado ≤1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. Ridurre rapidamente i corticosteroidi può comportare un peggioramento o una recidiva dell'effetto indesiderato. La terapia immunosoppressiva non a base di corticosteroidi (per esempio, infliximab) deve essere valutata in caso di peggioramento o assenza di miglioramento nonostante l'uso di corticosteroidi.

Polmonite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono HETRONIFLY è stata segnalata polmonite immuno-mediata, anche con esito fatale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite immuno-mediata quali alterazioni radiografiche (per es. opacità focali a vetro smerigliato, filtrati disomogenei), dispnea e ipossia. Le sospette polmoniti immuno-mediate devono essere confermate con valutazioni radiografiche per escludere altre cause. Per informazioni sulla modifica del trattamento, vedere «Posologia/impiego».

Colite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata colite immuno-mediata, compresi casi fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per verificare la presenza di segni e sintomi di colite immuno-mediata, come dolore addominale, diarrea, muco o sangue nelle feci. Si devono escludere infezioni e altre eziologie correlate alla malattia. Per informazioni sulla modifica del trattamento, vedere «Posologia/impiego». Il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale deve essere preso in considerazione e confermato da immagini radiografiche e/o endoscopiche, se necessario.

Epatite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata epatite immuno-mediata, compresi casi fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati periodicamente (ogni mese) per verificare l'eventuale presenza di alterazioni della funzionalità epatica e di segni e sintomi clinici di epatite immuno-mediata, come l'innalzamento delle transaminasi e della bilirubina totale. Si devono escludere infezioni ed eziologie correlate alla patologia. La frequenza dei test di funzionalità epatica deve essere aumentata in caso di epatite immuno-mediata. Per informazioni sulla modifica del trattamento, vedere «Posologia/impiego».

Nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono state segnalate nefriti immuno-mediate e disturbi della funzionalità renale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati periodicamente (ogni mese) per verificare l'eventuale presenza di alterazioni della funzionalità renale e di segni e sintomi clinici di nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale. La frequenza dei test di funzionalità renale deve essere aumentata in caso di nefrite immuno-mediata. La maggior parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse le eziologie correlate alla patologia. Per informazioni sulla modifica del trattamento, vedere «Posologia/impiego».

Endocrinopatie immuno-mediate

Patologie tiroidee

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono stati segnalati disturbi della tiroide, tra cui ipertiroidismo, ipotiroidismo e tiroidite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per verificare l'eventuale presenza di alterazioni della funzione tiroidea e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. In caso di ipotiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei secondo necessità. In caso di ipertiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata la somministrazione di un medicamento anti-tiroideo secondo necessità. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide, è necessario sospendere serplulimab e iniziare una terapia ormonale. Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi di ipotiroidismo o ipertiroidismo sono controllati e la funzione tiroidea è migliorata. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericolosi per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. La funzione tiroidea deve essere monitorata costantemente per assicurare un'adeguata sostituzione ormonale (vedere «Posologia/impiego»).

Disturbi ipofisari

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata ipofisite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di ipofisite e devono essere escluse altre cause. In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e la sostituzione ormonale deve essere iniziata secondo necessità. Se si sospetta ipofisite acuta, si devono somministrare corticosteroidi. In caso di ipofisite di grado 4 pericolosa per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza surrenalica

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata insufficienza surrenalica (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e devono essere escluse altre cause. In caso di insufficienza surrenalica di grado 2, serplulimab deve essere sospeso e la sostituzione ormonale deve essere iniziata secondo necessità. In caso di insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 pericolosa per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. La funzione della ghiandola surrenale e i livelli ormonali devono essere monitorati costantemente per assicurare un'adeguata sostituzione ormonale (vedere «Posologia/impiego»).

Iperglicemia

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono stati segnalati iperglicemia o diabete mellito di tipo 1 (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per verificare il livello di glucosio nel sangue e i relativi segni e sintomi clinici. La terapia insulinica sostitutiva deve essere iniziata secondo necessità. Per il diabete mellito di tipo 1 con scarso controllo della glicemia, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sostitutiva con insulina fino al miglioramento dei sintomi. Per il diabete mellito di tipo 1 di grado 4 pericoloso per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. I livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati costantemente per assicurare un'adeguata terapia sostitutiva a base di insulina (vedere «Posologia/impiego»).

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono state segnalate reazioni avverse cutanee immuno-mediate (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di esantemi di grado 1 o 2, si può continuare a utilizzare serplulimab e somministrare un trattamento sintomatico o un trattamento locale con corticosteroidi. In caso di esantema di grado 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere somministrato un trattamento sintomatico o un trattamento locale con corticosteroidi. In caso di esantema di grado 4, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN), serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere «Posologia/impiego»).

Pancreatite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata pancreatite immuno-mediata, anche con aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi e casi fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per le variazioni di lipasi e amilasi sieriche (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato in base alla valutazione clinica) e per i segni e i sintomi clinici di pancreatite. Serplulimab deve essere sospeso in caso di aumento dei livelli sierici di amilasi o lipasi al grado 3 o 4 e di pancreatite di grado 2 o 3. In caso di pancreatite di grado 4 o di pancreatite recidivante di qualsiasi grado, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere «Posologia/impiego»).

Miocardite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata miocardite immuno-mediata, anche con esito fatale (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi di miocardite. Il sospetto di miocardite immuno-mediata deve essere confermato con esami degli enzimi miocardici e devono essere escluse altre cause. In caso di miocardite di grado 2, serplulimab deve essere sospeso e deve essere somministrato un trattamento con corticosteroidi. La sicurezza della ripresa del trattamento con serplulimab in pazienti precedentemente colpiti da miocardite immuno-mediata non è chiara. Si raccomanda una discussione multidisciplinare prima di riavviare serplulimab nei pazienti con precedente miocardite di grado 2 e la decisione deve basarsi su vari fattori clinici, tra cui il grado di recupero cardiaco, la risposta oncologica al trattamento, la disponibilità di trattamenti oncologici alternativi e la prognosi. In caso di miocardite di grado 3 o 4, serplulimab deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi. Una volta stabilita la diagnosi di miocardite, serplulimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente. In presenza di miocarditi di qualsiasi grado, gli enzimi miocardici e la funzionalità cardiaca devono essere monitorati attentamente (vedere «Posologia/impiego»).

Uveite immuno-mediata

Se uveite e altri effetti indesiderati immuno-mediati, come la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, si verificano contemporaneamente, devono essere somministrati corticosteroidi sistemici per prevenire la cecità permanente.

Altri effetti indesiderati immuno-mediati

Dato il meccanismo d'azione di serplulimab, possono verificarsi altri potenziali effetti indesiderati immuno-mediati. Effetti indesiderati immuno-mediati fatali e pericolosi per la vita sono stati osservati in pazienti trattati con serplulimab in studi clinici impiegando vari dosaggi e in vari tipi di tumore: trombocitopenia, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico ed encefalite immunomediata (vedere «Effetti indesiderati»).

Per altre sospette reazioni avverse immuno-mediate, è necessario eseguire una valutazione adeguata per confermare l'eziologia ed escludere altre cause. In base alla gravità degli effetti indesiderati, serplulimab deve essere sospeso in caso di effetti indesiderati immuno-mediati di grado 2 o 3 che si verificano per la prima volta. Per gli effetti indesiderati immuno-mediati recidivanti di grado 3 (eccetto endocrinopatie) e gli effetti indesiderati immuno-mediati di grado 4, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. I corticosteroidi possono essere somministrati secondo le indicazioni cliniche (vedere «Posologia/impiego»).

Reazioni correlate all'infusione

In pazienti che hanno ricevuto serplulimab sono state segnalate reazioni correlate all'infusione. I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi delle reazioni correlate all'infusione. I pazienti con reazioni di grado 1 correlate all'infusione possono continuare la somministrazione sotto stretto monitoraggio. La velocità di infusione deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con reazioni di grado 2 correlate all'infusione. Si può considerare il trattamento con antipiretici e antistaminici. Il trattamento con serplulimab può essere ripreso sotto stretto monitoraggio quando le reazioni di grado 2 correlate all'infusione sono controllate. Per le reazioni di grado ≥3 correlate all'infusione, l'infusione deve essere interrotta immediatamente, il trattamento deve essere definitivamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con le seguenti condizioni: malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune precedentemente documentata, pazienti con tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV o pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni antecedenti la somministrazione di serplulimab, pazienti con qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica anti-infettiva nei 14 giorni antecedenti la prima dose, polmonite attiva o anamnesi di malattia polmonare interstiziale, pazienti con metastasi cerebrali attive, anamnesi di malattia cardiovascolare significativa (per es. infarto miocardico negli ultimi sei mesi), anamnesi di ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale, medicamenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane antecedenti la somministrazione di serplulimab.

Sodio

Questo medicamento contiene 22,5 mg di sodio per flaconcino da 10 ml, equivalente all'1,1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Scheda per il paziente

Il medico prescrittore deve discutere con il paziente i rischi della terapia con serplulimab. Il paziente riceverà la scheda per il paziente con ogni prescrizione.

Non sono stati condotti studi di interazione. Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dai citocromi P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i medicamenti, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte di medicamenti co-somministrati influiscano sulla farmacocinetica di serplulimab.

L'utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori sistemici prima dell'inizio della terapia con serplulimab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con la sua attività farmacodinamica e la sua efficacia. Tuttavia, i corticosteroidi o altri immunosoppressori sistemici possono essere utilizzati per trattare gli effetti indesiderati immuno-mediati dopo l'inizio della terapia con serplulimab (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di serplulimab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di serplulimab nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione della via PD-1 provoca tossicità embriofetale (vedere «Dati preclinici»). È noto che l'IgG umana attraversa la barriera placentale e serplulimab è un'IgG4; pertanto, serplulimab può essere potenzialmente trasferito dalla madre al feto in via di sviluppo. L'uso di serplulimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

Allattamento al seno

Non è noto se serplulimab sia escreto nel latte umano. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo la nascita, con possibile riduzione delle concentrazioni a un livello basso; di conseguenza, non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno durante questo periodo. In seguito, serplulimab può essere utilizzato durante l'allattamento al seno se clinicamente necessario.

Fertilità

Non sono stati eseguiti studi per valutare la fertilità. Pertanto, l'effetto del serplulimab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Serplulimab ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. In considerazione dei possibili effetti indesiderati come affaticamento (vedere «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchine fino a quando sono sicuri che serplulimab non interferisce negativamente su queste loro capacità.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di serplulimab in combinazione con chemioterapia si basa su dati relativi a 389 pazienti con ES-SCLC. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati neutropenia (82,8%), leucopenia (74,0%), anemia (72,8%), trombocitopenia (56,0%), alopecia (54,2%), nausea (36,2%), iperlipidemia (32,1%), appetito ridotto (28,3%), ipoproteinemia (25,4%) e iponatriemia (25,4%).

Gli effetti indesiderati di grado ≥3 più comuni sono stati neutropenia (65,3%), leucopenia (33,7%), trombocitopenia (23,1%), anemia (19,8%), iponatriemia (10,0%) e linfopenia (5,1%).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati trombocitopenia (9,3%), neutropenia (7,7%), leucopenia (6,7%), infezione polmonare (3,3%) e iperglicemia o diabete mellito di tipo 1 (2,3%).

Gli effetti indesiderati immuno-mediati più comuni sono stati ipotiroidismo (13,1%), ipertiroidismo (10,8%), reazioni avverse cutanee immuno-mediate (7,5%), anomalie della funzionalità epatica (4,1%), malattia polmonare immuno-mediata (3,1%), anemia (2,8%), malessere (2,1%), iperglicemia o diabete mellito di tipo 1 (1,8%), colite immuno-mediata (1,8%) e conta delle piastrine diminuita (1,5%).

Serplulimab è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 5,4% dei pazienti.

Tabella degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali riportati negli studi clinici e post-immissione in commercio sono elencati per classe di organi e frequenza (vedere Tabella 2). Se non diversamente indicato, le frequenze degli effetti collaterali si basano sulle frequenze di tutti gli eventi avversi identificate nello studio clinico ASTRUM-005, in cui 389 pazienti sono stati esposti alla combinazione di serplulimab con chemioterapia per una durata mediana di 22 settimane. Per informazioni sulle caratteristiche principali dei pazienti nello studio clinico pivotale, vedere «Farmacodinamica».

Le frequenze degli effetti collaterali sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10’000, <1/1000); molto raro (<1/10’000); non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2. Effetti collaterali in pazienti trattati con HETRONIFLY* nello studio ASTRUM-005

I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica piuttosto che un singolo evento:

a.Include infezione polmonare, polmonite fungina.

b.Include infezione del tratto urinario, batteriuria asintomatica.

c.Include infezione delle vie respiratorie superiori, faringotonsillite, tonsillite.

d.Include tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di tromboplastina parziale attivata ridotto, rapporto internazionale normalizzato diminuito, livello di protrombina aumentato.

e.Include ipersensibilità al farmaco, reazione correlata all’infusione.

f.Include ipotiroidismo, ormone tireostimolante ematico aumentato, tiroxina libera diminuita, ipotiroidismo centrale, triiodotironina diminuita.

g.Include iperglicemia, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, corpi chetonici ematici aumentati, tolleranza al glucosio compromessa, chetoacidosi.

h.Include ormone tireostimolante ematico diminuito, triiodotironina aumentata, anticorpi anti-tiroide positivi, tireoglobulina aumentata, tiroxina aumentata.

i.Include disturbi della tiroide, tiroidite.

j.Include insufficienza surrenalica, cortisolo diminuito.

k.Include sindrome del malato eutiroideo, ecografia anomala della tiroide.

l.Include cortisolo aumentato, sindrome di Cushing.

m.Include iponatriemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipocloremia, iperfosfatemia, iperkaliemia, ipermagnesiemia, ipercalcemia.

n.Include neuropatia periferica, neuropatia sensomotoria periferica, neuropatia immuno-mediata **.

o.Include encefalite immuno-mediata, encefalite autoimmune.

p.Include extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia, extrasistoli ventricolari, aritmia sopraventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia atriale, bradiaritmia, sindrome da ripolarizzazione precoce, aritmia ventricolare, elettrocardiogramma con QT prolungato, elettrocardiogramma con anomalia della ripolarizzazione, elettrocardiogramma con onda T anomala.

q.Include blocco atrioventricolare di primo grado, blocco di branca destro, prolungamento del tempo di conduzione atriale, blocco di branca sinistro, disturbi della conduzione intraventricolare.

r.Include insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza ventricolare sinistra.

s.Include cardiomiopatia, cardiomiopatia metabolica.

t.Include flebite, flebite superficiale.

u.Include malattia polmonare immunomediata, polmonite, malattia polmonare interstiziale.

v.Include emorragia gastrointestinale, disturbo gastrointestinale, emorragia gastrointestinale inferiore.

w.Include enterite, enterocolite immunomediata **.

x.Include disturbo della funzionalità epatica, danno epatico da farmaci, lesione epatica, epatite immuno-mediata, malattia epatica immuno-mediata **, insufficienza epatica **.

y.Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eczema, eruzione da farmaco, eritema, tossicità cutanea.

z.Include dermatite autoimmune, dermatite, dermatite allergica, dermatite bollosa, dermatite seborroica.

aa.Include dolore dorsale, mialgia, dolore muscoloscheletrico al petto, dolore spinale, dolore al collo.

bb.Include debolezza muscolare, fastidio muscoloscheletrico.

cc.Include miosite **, miosite immuno-mediata **.

dd.Include lesione renale acuta, insufficienza renale, disturbo della funzionalità renale, traumatismo renale.

ee.Include edema del volto, edema periferico, tumefazione periferica, gonfiore, gonfiore del volto.

** Evento post-immissione in commercio.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Serplulimab è associato a effetti indesiderati immuno-mediati. I dati relativi ai seguenti effetti indesiderati immuno-mediati si basano su 1172 pazienti che hanno ricevuto serplulimab in monoterapia (n=263) o in combinazione con altri medicamenti (n=909) in 8 studi clinici.

Malattia polmonare immuno-mediata

La malattia polmonare immuno-mediata si è verificata nel 3,5% dei pazienti, di grado 3, 4 o 5 rispettivamente nello 0,9%, 0,1% e 0,3% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,25 mesi (range: 0,03-34,53 mesi). La durata mediana è stata di 1,91 mesi (range: 0,26-13,34 mesi). L’1,6% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La malattia polmonare immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nell’1,0% dei pazienti.

Colite immuno-mediata

La colite immuno-mediata si è verificata nel 2,4% dei pazienti, di grado 3 nello 0,6% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,01 mesi (range: 0,03-20,11 mesi). La durata mediana è stata di 0,43 mesi (range: 0,03-4,40 mesi). Lo 0,5% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La colite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti.

Epatite immuno-mediata

Epatite si è verificata nello 0,7% dei pazienti, di grado 3 nello 0,3% dei pazienti, di grado 4 nello 0,2% dei pazienti e di grado 5 nello 0,2% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,48 mesi (range: 0,43-6,60 mesi). La durata mediana è stata di 0,95 mesi (range: 0,53-1,51 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. L’epatite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti. Disturbi della funzionalità epatica si sono verificati nel 4,5% dei pazienti, di grado 3 nell’1,0% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,51 mesi (range: 0,07-29,73 mesi). La durata mediana è stata di 1,41 mesi (range: 0,26-17,54 mesi). Lo 0,3% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Il disturbo della funzionalità epatica ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti.

Nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale

Nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale si sono verificate nel 2,4% dei pazienti, di grado 3 nello 0,3% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,78 mesi (range: 0,23-17,28 mesi). La durata mediana è stata di 1,12 mesi (range: 0,13-5,32 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La nefrite immuno-mediata e l’insufficienza renale hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Endocrinopatie immuno-mediate

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo si è verificato nell’11,2% dei pazienti, di grado 3 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,84 mesi (range: 0,62-34,10 mesi). La durata mediana è stata di 2,76 mesi (range: 0,53-7,49 mesi). Il 5,9% dei pazienti ha ricevuto una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con serplulimab a causa di ipotiroidismo.

Ipertiroidismo

Ipertiroidismo si è manifestato nel 6,3% dei pazienti e non si sono verificati casi di ipertiroidismo di grado ≥3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,79 mesi (range: 0,69-31,18 mesi). La durata mediana è stata di 1,41 mesi (range: 0,07-4,21 mesi). Nessun paziente ha interrotto il trattamento con serplulimab a causa di ipertiroidismo.

Tiroidite

Tiroidite si è verificata nello 0,7% dei pazienti e non ci sono stati casi di tiroidite di grado ≥3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,65 mesi (range: 1,94-13,50 mesi). La durata mediana è stata di 5,93 mesi (range: 0,56-11,30 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con serplulimab a causa della tiroidite.

Disturbi delle ghiandole surrenali

I disturbi delle ghiandole surrenali si sono verificati nello 0,3% dei pazienti, tutti di grado 2. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,78 mesi (range: 5,75-6,93 mesi). Nessun paziente ha interrotto il trattamento con serplulimab a causa di disturbi alle ghiandole surrenali.

Disturbi ipofisari

Disturbi ipofisari si sono verificati nello 0,9% dei pazienti, di grado 3 nello 0,2% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6,97 mesi (range: 1,41-20,53 mesi). La durata mediana è stata di 2,43 mesi. Lo 0,3% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. I disturbi ipofisari hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Diabete mellito di tipo 1/iperglicemia

Diabete mellito di tipo 1/iperglicemia si sono verificati nell’1,0% dei pazienti, di grado 3 nello 0,5% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,09 mesi (range: 0,69-11,10 mesi). La durata mediana è stata di 2,96 mesi. Lo 0,6% dei pazienti ha ricevuto una terapia insulinica sostitutiva. Diabete mellito di tipo 1/iperglicemia hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,1% dei pazienti.

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate si sono verificate nell’8,7% dei pazienti, di grado 3 nello 0,8% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,10 mesi (range: 0,03-30,52 mesi). La durata mediana è stata di 0,82 mesi (range: 0,07-12,39 mesi). L’1,4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Le reazioni avverse cutanee immuno-mediate hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,4% dei pazienti.

Pancreatite immuno-mediata

Pancreatite immuno-mediata si è verificata nell’1,1% dei pazienti, di grado 3 nello 0,3% dei pazienti, di grado 4 nello 0,2% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,30 mesi (range: 0,23-12,42 mesi). La durata mediana è stata di 0,76 mesi (range: 0,16-10,12 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La pancreatite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Miocardite immuno-mediata

Miocardite immuno-mediata si è verificata nello 0,6% dei pazienti, di grado 3 nello 0,2% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,87 mesi (range: 0,26-25,36 mesi). La durata mediana è stata di 0,89 mesi (range: 0,72-4,57 mesi). Lo 0,3% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Miocardite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Uveite immuno-mediata

Uveite immuno-mediata si è verificata nello 0,1% dei pazienti, con un grado 1. Il tempo di insorgenza è stato di 6,90 mesi. La durata dell’uveite immuno-mediata è stata di 1,35 mesi. L’evento si è risolto per il paziente.

Altri effetti indesiderati immuno-mediati

Nei pazienti trattati con serplulimab sono stati riportati anche altri effetti indesiderati clinicamente significativi immuno-mediati. Per alcuni di questi effetti indesiderati sono stati segnalati casi gravi o fatali.

Sistema emolinfopoietico

Anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Sistema nervoso

Capogiro, encefalite immuno-mediata, neuropatia periferica.

Patologie dell’occhio

Visione offuscata.

Disturbi cardiovascolari

Sindrome coronarica acuta, infarto miocardico, insufficienza cardiaca acuta, cardiotossicità, troponina aumentata.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dispnea, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza respiratoria.

Tratto gastrointestinale

Ulcera orale, vomito, proctite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia, affaticamento, febbre.

Altri

Disturbo di panico, tinnito, colangite acuta, sepsi, cortisolo diminuito, fosfatasi alcalina ematica aumentata, squilibrio elettrolitico.

Reazioni correlate all’infusione

Reazioni correlate a infusione si sono verificate nell’1,4% dei pazienti, di grado 3 nello 0,2% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,02 mesi (range: 0,03-9,86 mesi). La durata mediana è stata di 0,07 mesi (range: 0,03-0,53 mesi). Nessun paziente ha interrotto il trattamento con serplulimab a causa di reazioni correlate all’infusione.

Anomalie di laboratorio

Le percentuali di pazienti che hanno registrato un cambiamento dal basale al manifestarsi di un’anomalia di laboratorio di grado ≥3 sono state le seguenti: 0,6% con conta piastrinica ridotta, 0,4% con conta dei neutrofili ridotta, 0,3% con creatina fosfochinasi ematica aumentata, 0,2% con conta dei globuli bianchi ridotta, 0,1% con lattato deidrogenasi ematica aumentata e 0,1% con colesterolo ematico aumentato.

Pazienti anziani

Non sono state riportate differenze generali in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥65 anni) e quelli più giovani. I dati relativi ai pazienti di età ≥75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni in questa popolazione.

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare segni o sintomi di effetti indesiderati e deve essere immediatamente avviato un trattamento sintomatico appropriato.

Codice ATC

L01FF12

Meccanismo d'azione

Serplulimab (HLX10) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore di morte cellulare programmata-1 (PD-1) e ne blocca l'interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. L'interazione di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l'antigene e che possono essere espressi anche dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l'inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Serplulimab potenzia le risposte delle cellule T, comprese quelle dirette contro il tumore, attraverso il blocco del legame tra PD-1 ed i ligandi PD-L1 e PD-L2.

Efficacia clinica

L'efficacia di serplulimab in combinazione con chemioterapia (carboplatino più etoposide) per il trattamento di prima linea dell'ES-SCLC è stata valutata nello studio clinico ASTRUM-005 (NCT04063163), uno studio clinico di fase 3 multiregionale, randomizzato, in doppio cieco. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival, PFS), il tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration Of the Response, DOR), valutati dal comitato indipendente di revisione radiologica (Independent Radiology Review Committee, IRRC) e dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1.

Lo studio clinico ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con ES-SCLC (secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) che non erano stati trattati con terapia sistemica e che avevano un Performance status secondo l'ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati esclusi se presentavano metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate, malattia autoimmune attiva o se avevano ricevuto una terapia con immunosoppressori sistemici nei 14 giorni antecedenti la prima dose.

In totale, 585 pazienti sono stati arruolati nello studio e assegnati in modo randomizzato (2:1) a un gruppo di trattamento:

Braccio A: serplulimab (4,5 mg/kg) + carboplatino (AUC = 5, fino a 750 mg) + etoposide (100 mg/m²) mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli di induzione, seguiti da una terapia di mantenimento con serplulimab (4,5 mg/kg) ogni 3 settimane; braccio B: placebo + carboplatino (AUC = 5, fino a 750 mg) + etoposide (100 mg/m²) mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli di induzione, seguiti da una terapia di mantenimento con placebo (4,5 mg/kg) ogni 3 settimane. Etoposide è stato somministrato nei giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo. Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al completamento di 4 cicli oppure fino all'insorgenza di progressione della malattia o di tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Serplulimab è stato somministrato fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di espressione di PD-L1 (negativo: Tumor Proportion Score [TPS] <1%, positivo: TPS ≥1% o non valutabile/non disponibile, misurato da kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), metastasi cerebrali (sì oppure no) ed età (≥65 anni oppure <65 anni).

Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Tra i pazienti arruolati, il 68,5% era asiatico (401 pazienti) e il 31,5% non asiatico (184 pazienti), tutti di etnia caucasica. L'età mediana era di 62 anni (range: 28-83), con il 39,3% dei pazienti di età ≥65 anni e l'1,9% di età ≥75 anni. Per l'82,2% i pazienti erano uomini. Performance status secondo l'ECOG al basale era 0 (17,6%) o 1 (82,4%). Per il 16,9% i pazienti erano positivi a PD-L1 (TPS ≥1%). Il 13,3% dei pazienti aveva un'anamnesi di metastasi cerebrali.

Al momento dell'analisi ad interim, con data di cut-off 22 ottobre 2021 (25 mesi dopo l'inizio dello studio), quando è stato osservato il 66% degli eventi di OS predefiniti (definiti circa 226, effettivi 246 eventi di OS), i pazienti avevano un tempo mediano di follow-up della sopravvivenza di 12,3 mesi. I risultati di OS, PFS e ORR dell'analisi ad interim sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3. Dati di efficacia all'analisi primaria (data di cut-off: 22 ottobre 2021)

L'analisi aggiornata, dopo rottura del cieco (dopo l'analisi primaria), con una durata di follow-up più lunga (mediana: 19,7 mesi) è stata condotta entro la data di cut-off del 13 giugno 2022, quando è stato osservato il 100% degli eventi OS predefiniti (definiti approssimativamente 342, 363 eventi OS effettivi). La OS mediana è stata di 15,8 mesi nel gruppo serplulimab e di 11,1 mesi nel gruppo placebo. L'HR stratificato (IC 95%) è stato di 0,62 (0,50, 0,76).

Immunogenicità

L'immunogenicità di serplulimab è stata valutata in 389 pazienti trattati con serplulimab a dosi di 4,5 mg/kg ogni tre settimane (Q3W) nello studio ASTRUM-005. Sette pazienti (1,8%) hanno presentato positività agli anticorpi anti-farmaco (antidrug antibody, ADA); di questi, 6 (1,5%) con positività ad ADA correlata al trattamento, definita come almeno un caso ADA-positivo nel post-basale.

Nello studio HLX10-001 di aumento ed espansione della dose, sono state osservati ADA in 13 pazienti su 66 (19,7%).

Non è stata osservata capacità neutralizzante da parte degli ADA in entrambi gli studi chiave. Non sono state osservate evidenze dell'impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull'efficacia o sulla sicurezza. I dati sono tuttavia ancora limitati.

La farmacocinetica (PK) di serplulimab è stata analizzata in un'analisi farmacocinetica di popolazione (popPK) che ha incluso 1144 pazienti con carcinoma polmonare (incluso ES-SCLC) e altri tipi di tumore solido provenienti da 8 studi. I pazienti hanno ricevuto serplulimab per via endovenosa come monoterapia o terapia combinata in dosi comprese fra 0,3 e 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W e 400 mg Q4W. La PK è stata descritta da un modello a due compartimenti con clearance (CL) tempo-dipendente. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, CV) nella CL di base e nel volume centrale di distribuzione (Vc) è stata del 25,8% e del 15,4%. La media (CV) della concentrazione minima allo stato stazionario nello studio ASTRUM-005 era di 62,5 μg/ml (36,3%).

Assorbimento

Serplulimab viene somministrato per infusione endovenosa ed è quindi immediatamente e completamente biodisponibile. Non sono state studiate altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Sulla base di un'analisi di popPK, il volume di distribuzione di serplulimab è di circa 5,73 litri.

Metabolismo

La via metabolica di serplulimab non è stata caratterizzata. Si prevede che serplulimab venga catabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi dai processi generali di degradazione delle proteine.

Eliminazione

Sulla base di un'analisi di popPK, la clearance (CL) di serplulimab dopo la prima dose è di 0,225 l/die. Nel tempo la clearance diminuisce al massimo del 30,5% (CV 26,3%), impiegando 106 giorni per raggiungere la variazione semimassimale della CL. L'emivita allo stato stazionario è di circa 24,3 giorni.

Linearità/non-linearità

Serplulimab ha mostrato una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 0,3 a 10 mg/kg Q2W (comprese le dosi fisse di 200 mg Q2W, 300 mg Q3W e 400 mg Q4W) dopo dosi singole e multiple.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi dedicati su popolazioni speciali. Un'analisi di popPK non ha indicato differenze nella clearance sistemica totale di serplulimab in base all'età (23-83 anni), all'etnia (n=247 bianchi e n=895 asiatici) e al Performance status secondo l'ECOG (0 o 1). La clearance di serplulimab è aumentata con l'aumentare del peso corporeo.

Disturbo della funzionalità epatica

Non è stato riscontrato alcun effetto di ALT, AST o della bilirubina totale sulla clearance di serplulimab sulla base di un'analisi di popPK in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina > da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST; n=176), moderato (BIL da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi valore di AST; n=2) e con funzionalità epatica normale (bilirubina ≤ ULN e AST ≤ ULN; n=956). Non ci sono dati sufficienti nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato per le raccomandazioni sul dosaggio. Serplulimab non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (bilirubina > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza renale

Non è stato riscontrato alcun effetto della creatinina o della clearance della creatinina (CRCL) (Cockcroft-Gault) sulla CL di serplulimab sulla base di un'analisi di popPK in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (CRCL=60-89 ml/min; n=448), moderato (CRCL=30-59 ml/min; n=102) e severo (CRCL=15-29 ml/min; n=1) e con funzionalità renale normale (CRCL ≥90 ml/min, n=591). Non ci sono dati sufficienti per le raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità a dosi ripetute

Nello studio di tossicità condotto in scimmie cynomolgus con dosi ripetute fino a 31 settimane, a 100 mg/kg è stata osservata un'elevata incidenza di infiltrazione di cellule mononucleari perivascolari nel plesso coroideo cerebrale correlata al trattamento farmacologico. La dose massima con assenza di effetti collaterali osservati (NOAEL) nello studio di tossicità di 31 settimane è stata di 50 mg/kg/settimana e ha prodotto un'esposizione 36 volte (calcolata in base all'AUC_0-t) maggiore rispetto all'esposizione nell'uomo alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva.

Si ritiene che la via PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenimento della tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato che il blocco della segnalazione di PD-L1 in modelli di gravidanza murini compromette la tolleranza al feto e provoca un aumento della perdita fetale.

Due anticorpi monoclonali anti-PD-L1 sono stati valutati nelle scimmie cynomolgus per quanto riguarda la tossicità riproduttiva e dello sviluppo e hanno dimostrato di provocare parto prematuro, perdita del feto e morte neonatale prematura se somministrati a scimmie gravide.

Pertanto, i rischi potenziali della somministrazione di serplulimab durante la gravidanza includono un aumento dei tassi di aborto o di nati morti. Sulla base del suo meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a serplulimab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immuno-mediati o di alterare la normale risposta immunitaria e i disturbi immuno-mediati, come osservato in topi PD-1 knockout.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale genotossico o cancerogeno di serplulimab.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti, ad eccezione di quelli indicati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione». HETRONIFLY non deve essere somministrato per infusione contemporaneamente ad altri medicamenti nella stessa linea endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione diluita

Dal punto di vista microbiologico il prodotto, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8 °C. Questa conservazione di 24 ore può includere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (≤25 °C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche destinate all'uso endovenoso devono essere portate a temperatura ambiente prima dell'uso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C), nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce, e fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare. Non agitare.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione

•Durante la preparazione dell'infusione è necessario assicurare una manipolazione asettica.

•Non agitare il flaconcino.

•Portare il flaconcino a temperatura ambiente (a 25 °C o meno).

•Prima della somministrazione, il prodotto deve essere esaminato visivamente per rilevare la presenza di materiale particolato o scolorimento. Il concentrato è una soluzione da incolore a leggermente giallognola, da limpida a leggermente opalescente. Se si osservano particelle visibili, gettare via il flaconcino.

•Controllare la dose del prodotto e calcolare il volume necessario di HETRONIFLY.

•Con una siringa sterile, prelevare dalla sacca endovenosa un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) equivalente al volume di prodotto da infondere e gettarlo via.

•Utilizzare una siringa per prelevare il volume richiesto di HETRONIFLY dal flaconcino e iniettarlo nella sacca contenente la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), preparando una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1,0 e 8,0 mg/ml. Miscelare la soluzione diluita nella sacca capovolgendola delicatamente.

•Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa utilizzando un filtro sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 a 5,0 μm, in linea o aggiuntivo.

•Impostare la velocità di infusione iniziale a 100 ml all'ora (si raccomandano 25 gocce al minuto). La velocità di infusione può essere regolata se si verificano reazioni correlate all'infusione (vedere «Posologia/impiego»). Se non si verificano effetti indesiderati correlati all'infusione nella prima infusione, la durata della somministrazione successiva può essere ridotta a 30 minuti (± 10 minuti).

•Dal punto di vista microbiologico il prodotto, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se non viene usata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Questa conservazione di 24 ore può includere fino a 6 ore a temperatura ambiente (≤25 °C). Se refrigerati, i flaconcini e/o le sacche endovenose devono essere portati a temperatura ambiente prima dell'uso (vedere «Stabilità dopo apertura»).

•Al termine dell'infusione, la linea di infusione deve essere lavata con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) secondo la procedura operativa di routine dell'ospedale.

•Non co-somministrare altri medicamenti attraverso la stessa linea di infusione.

•Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicamenti biologici, il nome e il numero di lotto del medicamento somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella del paziente.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69906 (Swissmedic)

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Maggio 2025