YORVIPATH 168 mcg/0.56ml s aiguil (nc 12/25)

Principi attivi

Palopegteriparatide (PTH (1-34) coniugato temporaneamente a un vettore metossipolietilenglicole (mPEG) tramite un linker).

Sostanze ausiliarie

Acido succinico, mannitolo, metacresolo, idrossido di sodio (7.475 mg/ml di sodio), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile in penna preriempita corrispondente a palopegteriparatide 0,3 mg/ml PTH (1-34), per via sottocutanea (s.c.)

Yorvipath 168 microgrammi/0,56 ml, soluzione iniettabile in penna preriempita:

Ogni penna preriempita contiene 1935 μg di palopegteriparatide equivalente a 168 μg di PTH (1-34) in 0,56 ml di solvente*.

La penna preriempita può erogare dosi da 6, 9 o 12 μg.

Yorvipath 294 microgrammi/0,98 ml, soluzione iniettabile in penna preriempita:

Ogni penna preriempita contiene 3387 μg di palopegteriparatide equivalente a 294 μg di PTH (1-34) in 0,98 ml di solvente*.

La penna preriempita può erogare dosi da 15, 18 o 21 μg.

Yorvipath 420 microgrammi/1,4 ml, soluzione iniettabile in penna preriempita:

Ogni penna preriempita contiene 4838 μg di palopegteriparatide equivalente a 420 μg di PTH (1-34) in 1,4 ml di solvente*.

La penna preriempita può erogare dosi da 24, 27 o 30 μg.

* L'indicazione della concentrazione si riferisce alla quantità della frazione di PTH (1-34), senza considerare il vettore mPEG.

Trattamento di adulti con ipoparatiroidismo.

Palopegteriparatide è stato studiato solo nei pazienti con ipoparatiroidismo da almeno 6 mesi, non nell'ipoparatiroidismo postoperatorio acuto (e potenzialmente reversibile).

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da medici qualificati con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con ipoparatiroidismo.

Le raccomandazioni sulla dose di Yorvipath si riferiscono a microgrammi di PTH(1-34). La dose deve essere stabilita in modo specifico per ciascun paziente in base al livello di calcio sierico. La dose ottimale dopo la titolazione è la dose minima necessaria per prevenire l'ipocalcemia. Questa è la dose che mantiene il livello di calcio sierico entro l'intervallo normale senza la necessità di forme attive di integrazione di vitamina D o di calcio oltre all'integrazione alimentare raccomandata per la popolazione generale (generalmente inferiore a 600 mg al giorno). Le dosi delle forme attive di vitamina D e degli integratori di calcio dovranno essere aggiustate prima di iniziare e durante il trattamento con Yorvipath in base al valore del calcio sierico (cfr. sotto).

I pazienti che manifestano ipocalcemia in corso durante il trattamento alla dose massima di Yorvipath di 30 µg al giorno potrebbero avere necessità della co-somministrazione di calcio terapeutico e/o di forme attive di vitamina D.

Prima dell'inizio del trattamento

La 25(OH) vitamina D sierica deve rientrare nell'intervallo normale e il calcio sierico deve essere stabile e rientrare o essere leggermente inferiore all'intervallo normale (1,95 - 2,64 mmol/l [7,8 - 10,6 mg/dl]) su almeno un valore di laboratorio almeno due settimane prima della prima dose di palopegteriparatide.

Inizio del trattamento

La dose iniziale raccomandata è di 18 µg una volta al giorno. con successivi aggiustamenti della dose con incrementi di 3 µg ogni 7 giorni (cfr. Figura 1). L'intervallo della dose è compreso tra 6 e 30 µg al giorno.

Quando si inizia il trattamento con Yorvipath (ovvero a partire dal giorno della prima dose), la dose di vitamina D attiva o degli integratori di calcio deve essere aggiustata, come indicato nella Tabella 1:

Tabella 1: Aggiustamento della dose di vitamina D attiva e degli integratori di calcio

^a Concentrazione sierica di calcio corretta per l'albumina

^b Tutte le dosi si riferiscono al calcio elementare.

^c Se è indicata l'integrazione per soddisfare le raccomandazioni per l'assunzione giornaliera di calcio con la dieta, si può prendere in considerazione la possibilità di proseguire con la somministrazione di calcio come integratore a dosi di ≤600 mg al giorno anziché interrompere completamente l'assunzione di calcio.

Titolazione della dose e terapia di mantenimento per concentrazioni di calcio sierico <12 mg/dl

La concentrazione di calcio sierico deve essere monitorata durante la titolazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose di Yorvipath può essere aumentata con incrementi di 3 µg se sono trascorsi almeno 7 giorni da una precedente modifica della dose (cfr. Figura 1). La dose non deve essere aumentata più spesso di ogni 7 giorni. In risposta all'ipercalcemia, Yorvipath può essere ridotto con decrementi di 3 µg non più spesso di ogni 3 giorni (cfr. Figura 1).

Il calcio sierico deve essere misurato 7 giorni dopo la prima dose e occorre seguire la Figura 1 per la posologia appropriata di Yorvipath, di vitamina D attiva e degli integratori di calcio.

Dopo ogni successiva modifica della dose di Yorvipath, di vitamina D attiva o degli integratori di calcio, occorre misurare il calcio sierico entro 7-14 giorni e monitorare i pazienti per riscontrare eventuali sintomi clinici di ipocalcemia o ipercalcemia. La dose di Yorvipath, di vitamina D attiva e/o degli integratori di calcio deve essere aggiustata come indicato nella Figura 1. Gli aggiustamenti della dose di Yorvipath, di vitamina D attiva e degli integratori di calcio devono essere effettuati lo stesso giorno.

La dose di mantenimento deve essere la dose che porta il calcio sierico entro l'intervallo normale, senza la necessità di vitamina D attiva o di dosi terapeutiche di calcio. Facoltativamente, può essere continuata l'integrazione di calcio sufficiente a soddisfare il fabbisogno alimentare (≤600 mg al giorno).

Se in questo modo si raggiunge una dose di mantenimento corrispondente, si dovrebbero effettuare altri controlli del calcio serico almeno ogni 4-6 settimane, o alla comparsa dei sintomi clinici corrispondenti. La 25(OH) vitamina D sierica dovrebbe essere monitorata secondo lo standard di cura abituale. Potrebbe essere necessaria un'integrazione di vitamina 25(OH) D (vitamina D non attiva) per raggiungere livelli sierici di calcio normali.

Ad oggi non sono disponibili informazioni su una durata della terapia superiore a tre anni.

Figura 1: Titolazione di Yorvipath, di vitamina D attiva e degli integratori di calcio

Calcio sierico basso (<2,07 mmol/L [<8,3 mg/dL]):

Calcio sierico normale (da ≥2,07 a ≤2,64 mmol/L [da ≥8,3 a ≤10,6 mg/dL]):

Calcio sierico elevato (da ≥2,65 a <3,00 mmol/L [da ≥10,7 a <12,0 mg/dL]):

Titolazione della dose e terapia di mantenimento per concentrazioni di calcio sierico ≥12 mg/dl

Il trattamento deve essere sospeso per 2 o 3 giorni, quindi il calcio sierico deve essere ricontrollato. Se successivamente il calcio sierico è nuovamente <3,00 mmol/l [<12 mg/dl], deve essere ripresa la titolazione di Yorvipath, di vitamina D attiva e degli integratori di calcio secondo la Figura 1, utilizzando il valore di calcio sierico più recente ottenuto. Se il calcio sierico rimane ≥3,00 mmol/l [≥12 mg/dl], Yorvipath deve essere sospeso per altri 2-3 giorni, quindi il calcio sierico deve essere ricontrollato e si deve procedere come descritto qui sopra. (Per ulteriori informazioni sull'ipercalcemia, cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dose saltata

Se si salta una dose e sono trascorse meno di 12 ore, l'iniezione della dose deve essere effettuata il più presto possibile. Se si salta una dose e sono trascorse più di 12 ore, non somministrarla e somministrare la dose successiva come programmato.

Interruzione o sospensione della terapia

L'interruzione della somministrazione giornaliera deve essere evitata per ridurre al minimo le fluttuazioni del PTH sierico. L'interruzione o la sospensione del trattamento può causare ipocalcemia. Quando si interrompe o sospende il trattamento per 3 o più dosi consecutive, sui pazienti devono essere monitorati segni e sintomi di ipocalcemia e occorre prendere in considerazione la misurazione del calcio sierico. Se indicato, il trattamento con integratori di calcio e vitamina D attiva deve essere ripreso.

Il trattamento alla dose prescritta deve essere ripreso non appena possibile dopo l'interruzione. Quando si riprende il trattamento dopo un'interruzione, occorre misurare il calcio sierico e aggiustare le dosi di Yorvipath, di vitamina D attiva e degli integratori di calcio come mostrato nella Figura 1.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto l'aggiustamento della dose in base all'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia del palopegteriparatide sono state finora studiate solo negli adulti, quindi Yorvipath non deve essere usato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 ml/min. I livelli di calcio sierico devono essere tuttavia misurati più frequentemente in pazienti con eGFR <45 ml/min. Yorvipath non è stato studiato in pazienti con ipoparatiroidismo e grave insufficienza renale (eGFR <30 ml/min) (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Yorvipath non è stato studiato in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica e deve essere usato con cautela in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Yorvipath deve essere somministrato come iniezione sottocutanea nell'addome (lato sinistro o lato destro) o nella parte anteriore della coscia (lato sinistro o lato destro). La sede di iniezione deve essere ruotata giornalmente.

A causa del rischio di ipotensione ortostatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), durante la prima iniezione di Yorvipath si dovrebbe consentire al paziente di sedersi o sdraiarsi. Se un paziente manifesta sintomi vasodilatatori, si consiglia di eseguire l'iniezione facendo assumere al paziente una posizione supina (ad es. prima di coricarsi).

Pseudoipoparatiroidismo.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Per raggiungere la dose giornaliera necessaria deve essere somministrata solo un'iniezione di Yorvipath alla volta. Quando si somministrano due iniezioni al giorno, la variabilità della dose totale applicata è maggiore e può portare a variazioni involontarie del calcio sierico, fino a manifestare ipercalcemia o ipocalcemia.

Ipercalcemia

Con l'assunzione di palopegteriparatide sono stati segnalati eventi gravi di ipercalcemia (compresi quelli che hanno richiesto l'ospedalizzazione) (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio è massimo quando si inizia o si aumenta la dose. L'ipercalcemia può tuttavia manifestarsi anche in qualsiasi momento durante il trattamento.

Durante il trattamento è necessario misurare il calcio sierico (cfr. «Posologia/impiego») e nei pazienti devono essere monitorati i segni e i sintomi di ipercalcemia. La concentrazione di calcio deve essere misurata entro 7-14 giorni dopo ogni aggiustamento della dose (o quando si manifestano sintomi clinici indicativi di ipercalcemia), almeno ogni 4-6 settimane durante la terapia di mantenimento. Se si verifica ipercalcemia grave, il trattamento di tale condizione deve avvenire secondo le linee guida cliniche e si deve aggiustare la dose di palopegteriparatide, vitamina D attiva e/o integratori di calcio (cfr. «Posologia/impiego»). Per concentrazioni di calcio >12 mg/dl, il trattamento con palopegteriparatide deve essere sospeso per almeno 2-3 giorni.

Ipocalcemia

Con palopegteriparatide sono stati segnalati eventi gravi di ipocalcemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio è massimo quando il trattamento viene interrotto bruscamente, ma l'ipocalcemia può verificarsi in qualsiasi momento, anche in pazienti con una dose stabile. Durante il trattamento, è necessario misurare il calcio sierico e nei pazienti devono essere monitorati i segni e i sintomi di ipocalcemia. La concentrazione di calcio deve essere misurata entro 7-14 giorni dopo ogni aggiustamento della dose (o quando si manifestano sintomi clinici indicativi di ipocalcemia), almeno ogni 4-6 settimane durante la terapia di mantenimento. La dose di palopegteriparatide, vitamina D attiva e/o integratori di calcio deve essere aggiustata di conseguenza (cfr. «Posologia/impiego»). Se necessario deve essere somministrato un trattamento per l'ipocalcemia secondo le linee guida cliniche.

Ipotensione ortostatica

Con l'uso di analoghi del PTH, compreso il palopegteriparatide, sono stati segnalati sintomi vasodilatatori quali ipotensione ortostatica. Altri possibili sintomi vasodilatatori includono capogiri, palpitazioni, tachicardia, presincope o sincope. Il rischio di tali reazioni può essere ridotto utilizzando Yorvipath prima di coricarsi.

Potenziale rischio di osteosarcoma

È stata osservata un'incidenza maggiore di osteosarcomi nei ratti trattati con preparati di PTH a breve durata d'azione. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota e non si hanno a disposizione informazioni sui preparati a base di PTH con emivita lunga, come palopegteriparatide. Negli studi osservazionali non è stato rilevato alcun aumento del rischio con preparati di PTH a breve durata d'azione. L'uso di palopegteriparatide non è raccomandato nei pazienti a maggior rischio di osteosarcoma. Questi fattori di rischio includono:

• piastre epifisarie aperte (Yorvipath non è autorizzato per la terapia di pazienti pediatrici)
• malattie metaboliche ossee diverse dall'ipoparatiroidismo (ad es. malattia ossea di Paget)
• aumenti inspiegabili della fosfatasi alcalina ossea
• metastasi ossee o neoplasie scheletriche (anche nell'anamnesi)
• radioterapia con esposizione dello scheletro
• predisposizione ereditaria all'osteosarcoma

Uso concomitante con glicosidi cardiaci

L'ipercalcemia di qualsiasi causa può predisporre alla tossicità digitalica. L'ipocalcemia invece può ridurre l'efficacia dei glicosidi cardiaci. Nei pazienti che usano palopegteriparatide in concomitanza con glicosidi cardiaci, occorre monitorare i livelli di calcio sierico e di glicosidi cardiaci, nonché i segni e i sintomi di tossicità digitalica (cfr. «Interazioni»).

Malattia renale o epatica grave

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale grave e con compromissione epatica grave. Usare con cautela in queste popolazioni di pazienti. I pazienti con eGFR <45 ml/min possono essere più suscettibili alle reazioni ipercalcemiche e alla diminuzione transitoria dell'eGFR, in particolare all'inizio del trattamento. Se si inizia il trattamento in questi pazienti, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di calcio sierico.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Non sono stati condotti studi sulle interazioni di questo medicamento.

Effetto di altri medicamenti sull'efficacia e la sicurezza di palopegteriparatide

I medicinali che possono esercitare effetti sul calcio sierico possono alterare la risposta terapeutica a palopegteriparatide, tra cui, a titolo esemplificativo, bifosfonati, denosumab, romosozumab, tiazidici e diuretici dell'ansa, corticosteroidi sistemici e litio. Nei pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali è necessaria una sorveglianza particolarmente attenta del calcio sierico.

Effetto di palopegteriparatide sulla farmacodinamica di altri medicamenti

I glicosidi cardiaci hanno un indice terapeutico ristretto e la loro efficacia e sicurezza sono influenzate dalla concentrazione di calcio sierico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Durante l'assunzione concomitante di Yorvipath e di glicosidi cardiaci, nei pazienti devono essere monitorati i segni e i sintomi di tossicità digitalica.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di palopegteriparatide nelle donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, il rischio per le donne incinte o per il feto in via di sviluppo non può essere escluso. La decisione di iniziare o interrompere il trattamento con Yorvipath durante la gravidanza deve tenere conto dei rischi possibili rispetto ai benefici per la donna in gravidanza. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di calcio sierico materno nelle donne in gravidanza trattate con palopegteriparatide.

Allattamento

Non è noto se palopegteriparatide o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno né se vi sono possibili effetti sulla produzione di latte o sui neonati allattati al seno. I neonati allattati al seno di madri trattate con palopegteriparatide devono essere attentamente monitorati per i possibili sintomi di ipercalcemia o ipocalcemia e deve essere preso in considerazione il monitoraggio del calcio sierico nel bambino. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o la terapia deve tenere conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna e si devono soppesare inoltre i possibili effetti indesiderati di palopegteriparatide sui bambini allattati al seno e i rischi per il bambino dovuti a un ipoparatiroidismo non trattato in modo ottimale. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli di calcio sierico materno nelle donne che allattano trattate con palopegteriparatide.

Tuttavia, poiché palopegteriparatide non viene assorbito dal tratto gastrointestinale, è improbabile che abbia effetti indesiderati sul neonato allattato al seno.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti di palopegteriparatide sulla fertilità umana. I dati provenienti da studi sugli animali non indicano che la somministrazione di palopegteriparatide comprometta la fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, in alcuni pazienti trattati con palopegteriparatide sono stati osservati effetti indesiderati quali capogiri, presincope, sincope e/o ipotensione ortostatica che possono limitare la capacità di condurre veicoli e di usare macchinari. Questi pazienti devono astenersi dal guidare o usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

La sicurezza di palopegteriparatide è stata valutata in uno studio di fase II e in uno studio di fase III su un totale di n=141 pazienti, di cui 139 sono stati esposti a palopegteriparatide durante la fase in doppio cieco.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati negli studi clinici con palopegteriparatide sono stati reazioni in sede di iniezione (39%), sintomi vasodilatatori (28%), cefalea (21%) e parestesie (19%). L'effetto indesiderato più grave è stato l'ipercalcemia (8%).

I «sintomi vasodilatatori» includono i seguenti effetti indesiderati: cefalea, vertigini posturali, sincope, palpitazioni, ipotensione ortostatica, sindrome ortostatica, sindrome da tachicardia ortostatica posturale. Questi effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei primi tre mesi di trattamento che nel corso della terapia.

Alcuni effetti indesiderati osservati negli studi clinici devono essere interpretati come potenziali sintomi di ipercalcemia o ipocalcemia.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA qui di seguito e la frequenza indicata secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, non è possibile stimare una frequenza precisa)

Disturbi del sistema immunitario

Non noti: Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipercalcemia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Mal di testa (21%), parestesie (19%)

Patologie cardiache

Comune: Palpitazioni, tachicardia ortostatica

Patologie vascolari

Molto comuni: Sintomi vasodilatatori (come ipotensione ortostatica, sindrome ortostatica, capogiri, vertigini posturali, presincope, sincope; complessivamente 28%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Dolore orofaringeo

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (12%)

Comune: Diarrea, stipsi, vomito, dolore addominale, altri fastidi addominali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea, reazione di fotosensibilità

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Comune: Artralgia, mialgia, contrazioni muscolari, dolore muscoloscheletrico

Patologie renali e urinarie

Non comune: Poliuria

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Reazioni nella sede dell'iniezione (come eritema, eruzione cutanea, gonfiore, ematoma, dolore o sanguinamento; complessivamente 39%), affaticamento (14%)

Comune: Astenia, sete

Non comune: Disturbi al petto, dolore al petto

Descrizione di effetti indesiderati specifici e informazioni supplementari

Ipercalcemia

Sono stati segnalati eventi di ipercalcemia gravi con l'uso di palopegteriparatide. L'incidenza di ipercalcemia è stata maggiore nei pazienti trattati con Yorvipath rispetto al placebo. Durante la fase in cieco l'ipercalciemia sintomatica è stata segnalata nell'8,6% dei pazienti trattati con palopegteriparatide, mentre non sono stati osservati casi di questo tipo con il placebo. Tutti gli eventi si sono verificati entro i primi 3 mesi dopo l'inizio di Yorvipath.

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni in sede di iniezione sono state gli effetti indesiderati più comuni segnalati negli studi clinici (esordio mediano di 2,5 giorni dopo l'inizio della terapia). La reazione in sede di iniezione più comune è stata l'eritema localizzato (tutti gli eventi <5 cm con la maggioranza da 0 a <2 cm) di gravità lieve o moderata (grado 1 o 2) con durata mediana di 72 ore. Tutte le reazioni in sede di iniezione si sono risolte senza trattamento; nessuna è risultata grave o ha portato alla sospensione del trattamento.

Sintomi vasodilatatori

I sintomi vasodilatatori osservati con palopegteriparatide sono generalmente transitori e si risolvono senza trattamento; nessuno è stato grave o ha portato all'interruzione del trattamento.

Immunogenicità

L'incidenza degli anticorpi dipende in grande misura dalla sensibilità e dalla specificità del saggio utilizzato. Pertanto, a causa delle possibili differenze nei saggi utilizzati, i risultati riportati di seguito non sono trasferibili ad altri studi. In particolare, i dati non consentono il confronto con i risultati degli anticorpi negli studi con altri preparati a base di PTH.

Nello 0,7% dei pazienti sono stati rilevati almeno una volta nel corso dello studio anticorpi non neutralizzanti contro il PTH, mentre nel 6% sono comparsi nuovi anticorpi contro il PEG (con titolo basso) rispetto ai risultati iniziali. Un effetto degli anticorpi anti-PEG sulla farmacocinetica (aumento della clearance del PTH totale e mPEG) e sulla farmacodinamica (diminuzione della concentrazione di calcio sierico) è stato osservato esclusivamente in pazienti che presentavano già tali anticorpi al basale e nei quali, durante la terapia con Yorvipath, si è verificato un incremento della titolazione («boost») di tali anticorpi. Questo ha riguardato il 2,2% di tutti i pazienti trattati con Yorvipath. Tuttavia, l'efficacia terapeutica è stata mantenuta grazie a un adeguato aggiustamento della dose di palopegteriparatide ai livelli di calcio secondo l'algoritmo di titolazione dello studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Durante gli studi clinici, si è verificato un sovradosaggio accidentale di circa 3 volte la dose prescritta per più di 7 giorni consecutivi che ha portato a valori di calcio sierico fino a 16,1 mg/dl. Il paziente era sintomatico (nausea) e la posologia eccessiva ha richiesto il ricovero ospedaliero. Dopo aver sospeso temporaneamente palopegteriparatide, calcio e vitamina D attiva, il paziente si è ripreso e ha ricominciato ad assumere la dose corretta.

Segni e sintomi

La posologia eccessiva può causare ipercalcemia, le cui manifestazioni possono includere disidratazione, palpitazioni cardiache, alterazioni dell'ECG, ipotensione, nausea, vomito, capogiri, debolezza muscolare e stato confusionale.

Trattamento

L'ipercalcemia grave può richiedere cure mediche e un attento monitoraggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codice ATC

H05AA05

Meccanismo d'azione

L'ormone paratiroideo (PTH) endogeno viene secreto dalle ghiandole paratiroidi come un polipeptide di 84 amminoacidi. Il PTH esercita la sua azione attraverso i recettori dell'ormone paratiroideo sulla superficie cellulare, che vengono espressi ad esempio nel tessuto osseo, renale e nervoso. L'attivazione di PTH1R stimola il turnover osseo, aumenta il riassorbimento renale di calcio e l'escrezione di fosfato e facilita la sintesi della vitamina D attiva.

Palopegteriparatide è un profarmaco, costituito da PTH(1-34) coniugato al vettore metossipolietilenglicole (mPEG) tramite un linker TransCon proprietario. PTH(1-34) e il suo metabolita principale PTH(1-33) sono paragonabili al PTH endogeno in termini di affinità con il PTH1R e di attivazione dello stesso. In condizioni fisiologiche, il PTH viene scisso da palopegteriparatide in modo controllato per fornire un'esposizione sistemica continua del PTH attivo.

Farmacodinamica

Correlazioni farmacocinetico-farmacodinamiche

Un sottostudio farmacocinetico-farmacodinamico in pazienti con ipoparatiroidismo ha mostrato un aumento dose-dipendente dei livelli sierici di calcio con l'uso sottocutaneo giornaliero di palopegteriparatide.

Efficacia clinica

L'efficacia di palopegteriparatide nel trattamento dell'ipoparatiroidismo cronico è stata valutata in uno studio clinico cardine di fase III (PaTHway) condotto su adulti. Il periodo di 26 settimane in doppio cieco, controllato con placebo della fase principale dello studio clinico ha incluso un totale di n=84 pazienti randomizzati (3:1) a ricevere palopegteriparatide a una dose iniziale di 18 microgrammi/giorno o placebo, cosomministrati con la terapia standard (integratore di calcio e vitamina D attiva). Successivamente, secondo un algoritmo di dosaggio predefinito, è stata effettuata una titolazione individuale della dose sulla base delle concentrazioni sieriche di calcio corrette per l'albumina.

Durante un periodo di screening di circa 4 settimane, il dosaggio di calcio e vitamina D attiva è stato regolato in modo da ottenere una concentrazione sierica di calcio corretta per albumina compresa tra 1,95 e 2,64 mmol/l (7,8-10,6 mg/dl), una concentrazione di 25(OH)-D compresa tra 50 e 200 nmol/l (20-80 ng/ml) e una concentrazione di magnesio ≥0,53 mmol/l (≥1,3 mg/dl) e inferiore al limite superiore della norma.

L'età media dei pazienti era 49 anni (19-78 anni); il 12% aveva ≥65 anni e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (78%) e di etnia caucasica (93%). L'85% dei pazienti presentava ipoparatiroidismo postoperatorio. Dei 12 pazienti con altre eziologie di ipoparatiroidismo, 7 pazienti presentavano malattia idiopatica, 2 presentavano sindrome polighiandolare autoimmune di tipo 1 (APS-1), 1 presentava ipocalcemia autosomica dominante di tipo 1 (ADH1, mutazione CaSR), 1 presentava sindrome di DiGeorge e 1 presentava sindrome HDR (ipoparatiroidismo, sordità neurosensoriale e displasia renale) (mutazione GATA3).

Per la terapia standard, i pazienti sono stati trattati con dosi medie basali di calcio (elementare) di 1839 mg/giorno. Le dosi medie basali di vitamina D attiva erano 0,75 microgrammi/giorno nei pazienti trattati con calcitriolo (n=70) e 2,3 microgrammi/giorno nei pazienti trattati con alfacalcidolo (n=12). Il calcio sierico medio basale corretto per l'albumina e il calcio urinario medio delle 24 ore erano simili in entrambi i gruppi di trattamento.

L'endpoint primario di efficacia era definito come la percentuale di pazienti che alla settimana 26 hanno raggiunto: livelli di calcio sierico nell'intervallo normale (da 2,07 a 2,64 mmol/l [da 8,3 a 10,6 mg/dl]), nessuna necessità di terapia standard (definita come fabbisogno di ≤600 mg/giorno di integratore di calcio e mancato fabbisogno di vitamina D attiva); nessun incremento della dose del medicamento dello studio prescritto nelle 4 settimane precedenti alla settimana 26.

Gli endpoint secondari principali erano un sottogruppo dei punteggi dei domini in una scala di valutazione dell'esperienza dei pazienti affetti da ipoparatiroidismo (HPES) e i punteggi delle sottoscale nel questionario 36-Item Short Form Survey (SF-36).

L'endpoint primario è stato raggiunto con palopegteriparatide nel 79% dei pazienti rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo e la differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa (p<0.0001).

I risultati relativi agli endpoint secondari principali, anch'essi sottoposti a test di conferma, erano coerenti con questi dati.

Nei pazienti trattati con palopegteriparatide, il calcio sierico medio è aumentato all'inizio della terapia ed è rimasto poi nella norma. Nei pazienti trattati con placebo, i livelli di calcio sierico sono leggermente diminuiti, scendendo al di sotto dell'intervallo normale alla settimana 2 e alla settimana 26. Il trattamento con palopegteriparatide ha normalizzato l'escrezione media di calcio urinario delle 24 ore.

Inoltre per i pazienti trattati con palopegteriparatide il prodotto medio calcio-fosfato sierico è diminuito ed è rimasto stabile nell'intervallo normale fino alla settimana 26.

Dopo lo studio cardine, i pazienti potevano partecipare all'estensione in aperto, che ha incluso un totale di n=61 pazienti. Ad oggi, questo studio ha dati per un periodo di osservazione fino a 24 mesi. I risultati suggeriscono che l'efficacia di palopegteriparatide viene mantenuta anche per un periodo di trattamento di due anni, sebbene sia stato necessario un aumento parziale della dose nel corso del trattamento.

Ulteriori dati a lungo termine sono disponibili nell'estensione in aperto di uno studio di fase II che ha incluso un totale di n=59 pazienti. Ad oggi, questo studio ha dati per un periodo di osservazione fino a 36 mesi. Anche in questo caso, i dati disponibili suggeriscono che l'efficacia di palopegteriparatide viene mantenuta anche per un periodo di trattamento fino a tre anni.

Entrambe le estensioni in aperto non sono state completate.

Assorbimento

Yorvipath è un profarmaco. Dopo la somministrazione giornaliera sottocutanea, questo rilascia PTH tramite autoscissione del linker TransCon con una cinetica di primo ordine, con conseguente esposizione continua per 24 ore entro l'intervallo normale stimato sulla base della massa molecolare (circa 4-26 pg/ml).

Nei pazienti con ipoparatiroidismo a cui sono state somministrate dosi di palopegteriparatide corrispondenti a 18 µg/giorno, la concentrazione plasmatica massima prevista (C_max) (CV%) di palopegteriparatide era 5,18 ng/ml (36%) e di PTH rilasciato 6,9 pg/ml (22%) con un tempo mediano per raggiungere le concentrazioni massime (Tmax) di 4 ore. L'esposizione prevista nell'intervallo di somministrazione di 24 ore (area sotto la curva, AUC) (CV%) per il PTH rilasciato era di 150 pg*h/ml (22%). Dopo la somministrazione ripetuta, l'AUC di palopegteriparatide è aumentata fino a 18 volte.

A seguito di dosi sottocutanee multiple di palopegteriparatide nell'intervallo da 12 a 24 µg/giorno, le concentrazioni di palopegteriparatide e di PTH rilasciato sono aumentate in modo proporzionale alla dose raggiungendo lo stato stazionario rispettivamente entro circa 10 e 7 giorni. Il rapporto picco/valle era basso, circa 1,1 per palopegteriparatide e 1,5 per PTH rilasciato nelle 24 ore allo stato stazionario.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione (CV%) di palopegteriparatide è stimato a 4,8 l (50%) e a 8,7 l (18%) per il PTH rilasciato.

Metabolismo

Il PTH rilasciato è composto da PTH (1-34) e dal metabolita attivo PTH (1-33).

Non sono stati condotti studi sul metabolismo o sull'eliminazione di palopegteriparatide. Il metabolismo dell'ormone paratiroideo si verifica probabilmente principalmente nel fegato e nei reni.

Eliminazione

La clearance (CV%) di palopegteriparatide allo stato stazionario è stimata a 0,58 l/giorno (52%) con un'emivita prevista di 70 ore. L'emivita apparente del PTH rilasciato da palopegteriparatide è di circa 60 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica del PTH rilasciato non è stata influenzata dal sesso o dal peso corporeo. I dati disponibili sull'etnia non hanno mostrato tendenze che suggerissero differenze, ma sono troppo limitati per consentire conclusioni definitive.

Pazienti anziani

La farmacocinetica del PTH rilasciato non è stata influenzata dall'età (19-76 anni).

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio a dose singola, l'esposizione a palopegteriparatide in soggetti con disturbi della funzionalità renale lieve, moderata o grave è risultata simile a quella osservata in soggetti sani.

Non sono stati rilevati rischi particolari per l'uomo negli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e tolleranza locale condotti con palopegteriparatide.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Ai livelli di dose più elevati in tutte le specie animali studiate, la somministrazione ripetuta di palopegteriparatide ha provocato ipercalcemia avversa persistente, che in alcuni studi ha portato a morte prematura/eutanasia, sintomi clinici, calo ponderale e/o mineralizzazione dei tessuti molli osservata principalmente nei reni. Questi sono considerati risultati di una farmacologia esagerata persistente del PTH e quindi non rilevanti in un contesto clinico in cui vengono effettuati aggiustamenti della dose per garantire la normalizzazione del calcio sierico.

In accordo con gli effetti farmacologici attesi, la somministrazione giornaliera ripetuta di palopegteriparatide ha aumentato il turnover osseo nei ratti. A bassi livelli di dose (5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [maximum recommended human dose, MRHD], in base all'AUC del PTH rilasciato) nei ratti, l'aumento del turnover osseo ha indotto effetti catabolici complessivi nelle ossa. A livelli di dose elevati (9 volte la MRHD, in base all'AUC del PTH rilasciato) nei ratti, l'aumento del turnover osseo ha determinato complessivamente un effetto anabolico sulle ossa. La displasia della fossa è stata osservata al livello di dose più alto (19 volte la MRHD, in base all'esposizione al PTH rilasciato tramite AUC) nei ratti. Questi effetti non sono rilevanti in un contesto clinico in cui le dosi di Yorvipath vengono regolate individualmente.

Negli studi condotti su scimmie con somministrazione di dose singola (corrispondente a 5 volte la MRHD, in base a C_max del PTH rilasciato) o somministrazione di dosi ripetute (corrispondente al doppio della MRHD, in base a C_max del PTH rilasciato) non sono state riscontrate anomalie cardiovascolari fino alla dose massima testata inclusa.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con palopegteriparatide. Negli studi di cancerogenicità condotti sui ratti con analoghi del PTH a breve durata d'azione è stato osservato un aumento dell'osteosarcoma (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di palopegteriparatide in ratti e conigli gravidi durante il periodo dell'organogenesi fino alle dosi massime testate (corrispondenti rispettivamente a 16 e 13 volte la l'MRHD, in base all'AUC del PTH rilasciato) non ha evidenziato segni di letalità embrionale, fetotossicità o dismorfogenesi. Effetti farmacologici esagerati del PTH sono stati osservati nelle dosi più alte nei ratti e nei conigli gravidi (aumento del calcio sierico, calo ponderale, riduzione del consumo di cibo e/o segni clinici). Nei ratti e nei conigli gravidi le esposizioni senza effetti avversi osservati (NOAEL) per la tossicità materna erano rispettivamente 3 e 5 volte l'MRHD, in base all'AUC del PTH rilasciato.

Palopegteriparatide non ha avuto effetti negativi sullo sviluppo pre- e postnatale della prole di ratti in gravidanza e allattamento fino alla dose più alta testata compresa (pari a 7 volte la MRHD in base a C_max del PTH rilasciato).

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere il cappuccio della penna sulla penna preriempita per proteggere il medicamento dalla luce. Smaltire ogni penna 14 giorni dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale, con il cappuccio della penna inserito, per proteggere il medicamento dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Una nuova penna di Yorvipath deve essere tolta dal frigorifero 20 minuti prima della prima apertura. La soluzione deve apparire limpida, incolore e priva di particelle visibili. Non iniettare il medicamento se è torbido o contiene particelle in sospensione.

Ogni penna preriempita è destinata all'uso da parte di un solo paziente. Una penna preriempita non deve mai essere condivisa tra più pazienti, anche se l'ago viene cambiato.

Se una penna preriempita è stata congelata o esposta al calore, deve essere smaltita.

Ogni volta che viene preparata una penna preriempita per la somministrazione, deve essere inserito un nuovo ago. Non riutilizzare gli aghi. L'ago per iniezione deve essere rimosso dopo ogni iniezione e la penna deve essere riposta senza ago attaccato. Smaltire gli aghi dopo ogni iniezione.

Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione di Yorvipath sono fornite nel foglietto illustrativo e nelle istruzioni per l'uso.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

69889 (Swissmedic)

Ascendis Pharma Switzerland GmbH, Zurigo

Agosto 2025