PRALUENT 150 mg/ml stylo pré s bouton activ (ec 08/26)

Principi attivi

Alirocumab*.

Sostanze ausiliarie

Histidinum, Histidinum hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabile.

*Alirocumab è un anticorpo monoclonale completamente umano (isotipo IgG1) che ha come target la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK 9). Alirocumab è prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in una coltura in sospensione di cellule di ovaio di criceto cinese.

Praluent 75 mg, soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita monouso da 1 ml contiene 75 mg di alirocumab da somministrare per via sottocutanea.

Praluent 150 mg, soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita monouso da 1 ml contiene 150 mg di alirocumab da somministrare per via sottocutanea.

Praluent 300 mg, soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita monouso da 2 ml contiene 300 mg di alirocumab da somministrare per via sottocutanea.

Praluent è indicato in aggiunta alla dieta e all'assunzione di una statina alla dose massima tollerata, con o senza altro trattamento ipolipemizzante, in adulti con ipercolesterolemia (compresa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) e nei bambini a partire da 8 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) che richiede un'ulteriore riduzione del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL).

Praluent è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (infarto miocardico, ictus ischemico, angina instabile che richiede ospedalizzazione) nei pazienti con rischio cardiovascolare elevato.

Per gli effetti sulla mortalità cardiovascolare, vedere la rubrica «Proprietà/effetti».

Posologia abituale

Adulti:

La dose iniziale raccomandata di Praluent è di 75 mg ogni 2 settimane. Il livello di C-LDL dovrebbe essere valutato dopo 4-8 settimane dall'inizio del trattamento.

Il dosaggio può essere modificato a 150 mg una volta ogni 2 settimane o a 300 mg una volta ogni 4 settimane.

Se è necessaria un'ulteriore riduzione di C-LDL in pazienti trattati con 300 mg ogni 4 settimane, la posologia può essere aumentata fino a una dose massima di 150 mg una volta ogni 2 settimane.

Praluent è somministrato per via sottocutanea.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) nei pazienti pediatrici a partire da 8 anni:

* I livelli lipidici possono essere valutati 8 settimane dall'inizio del trattamento o della titolazione e la dose aggiustata di conseguenza.

Istruzioni posologiche speciali

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo del paziente (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza renale grave (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Praluent nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata una dose, la dose dovrà essere somministrata il prima possibile e il dosaggio dovrà essere ripreso successivamente secondo il calendario iniziale.

Modo di somministrazione

Praluent viene iniettato per via sottocutanea nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio.

Per somministrare la dose da 300 mg, praticare un'iniezione da 300 mg oppure due iniezioni da 150 mg consecutive in due differenti siti di iniezione.

Si raccomanda di sottoporre a rotazione i siti di iniezione a ogni iniezione.

Praluent non deve essere iniettato in aree della pelle che presentano una malattia cutanea attiva o lesioni quali eritemi solari, eruzioni cutanee, infiammazione o infezioni cutanee.

Praluent non deve essere co-somministrato nello stesso sito di iniezione assieme ad altri medicamenti iniettabili.

Precauzioni da osservare prima della manipolazione o somministrazione del medicamento

La soluzione deve essere limpida, da incolore a giallo pallido. Se la soluzione presenta cambiamenti di colore o contiene materiale particellare visibile, non deve essere utilizzata.

Praluent deve raggiungere la temperatura ambiente prima dell'uso. Raggiunta tale temperatura, Praluent deve essere utilizzato il prima possibile.

Adulti

Dopo che un operatore sanitario abbia fornito opportune istruzioni sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea, il paziente adulto può iniettarsi Praluent da solo o farselo somministrare da una persona che si prende cura di lui.

Popolazione pediatrica a partire da 8 anni

Negli adolescenti a partire da 12 anni, si raccomanda di far somministrare Praluent da un adulto o sotto la sua sorveglianza.

Nei bambini al di sotto di 12 anni, Praluent deve essere somministrato da una persona che si prende cura del bambino.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella rubrica «Composizione».

Per conoscere le controindicazioni legate alle statine assunte in maniera concomitante o ad altri ipolipemizzanti, consultare l'informazione professionale vigente per i rispettivi prodotti.

Negli studi clinici sono state riferite reazioni allergiche generali, compreso prurito, nonché reazioni allergiche rare e talvolta gravi come ipersensibilità, eczema nummulare, orticaria e vasculite da ipersensibilità (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di angioedema. Se compaiono segni o sintomi di reazioni allergiche gravi, il trattamento con Praluent deve essere interrotto e deve essere avviato un opportuno trattamento sintomatico (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Effetto di alirocumab su altri medicamenti

Dato che alirocumab è un medicamento biologico, non si prevedono effetti farmacocinetici su altri medicamenti. Negli studi clinici in cui alirocumab è stato somministrato in associazione con atorvastatina o rosuvastatina, non è stata osservata alcuna modificazione importante delle concentrazioni di statina nei casi di somministrazione ripetuta di alirocumab, il che indica che alirocumab non ha avuto alcun effetto sugli enzimi del citocromo P450 (prevalentemente CYP3A4 e CYP2C9) e sulle proteine di trasporto quali la P-gp e l'OATP.

Effetto di altri medicamenti su alirocumab

È noto che le statine e altri ipolipemizzanti aumentano la produzione di PCSK9, la proteina su cui agisce alirocumab. Poiché un componente della clearance di alirocumab è mediato dal bersaglio, un aumento di quest'ultimo potrebbe comportare una ridotta esposizione sistemica ad alirocumab. Tuttavia, tale effetto non ha alcuna influenza sulla durata dell'efficacia quando alirocumab viene somministrato ogni due settimane.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'utilizzo in donne gravide. Si prevede che alirocumab, come tutti gli altri anticorpi IgG, attraversi la barriera placentare (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo del feto e/o sullo sviluppo postnatale.

Praluent non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo quando le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Praluent.

Se Praluent è somministrato a donne in età fertile in associazione a una statina o a un altro medicamento ipolipemizzante (p. es ezetimibe), il medico che lo prescrive deve fare riferimento alla rubrica «Gravidanza» dell'informazione professionale di tali altri medicamenti.

Per l'utilizzo nel trattamento in associazione con una statina

Le statine sono controindicate nella donna gravida. Fare riferimento al riepilogo delle vigenti caratteristiche del rispettivo prodotto.

Allattamento

Non è noto se alirocumab sia escreto nel latte materno. Poiché numerosi medicamenti e immunoglobuline sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per i neonati e i lattanti allattati al seno. L'uso di Praluent non è raccomandato nelle donne che allattano.

Bisogna scegliere se interrompere l'allattamento, interrompere il trattamento con Praluent o non instaurare il trattamento con Praluent. Pertanto, vanno valutati i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici del trattamento per la madre.

Per l'utilizzo nel trattamento in associazione con una statina

Le statine sono controindicate nelle donne che allattano. Fare riferimento all'informazione professionale del rispettivo prodotto.

Fertilità

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti indesiderati sui marcatori surrogati della fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati relativi agli effetti indesiderati sulla fertilità umana.

A causa dei possibili effetti indesiderati, Praluent può ridurre la capacità di reazione, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si è rivelato equivalente nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote severa o con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata e nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista.

Non è stata osservata alcuna differenza del profilo di sicurezza delle due dosi (75 mg ogni 2 settimane e 150 mg ogni 2 settimane) utilizzate nel programma di studi di fase 3.

Riepilogo degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati in pazienti trattati con alirocumab in alcuni studi controllati aggregati. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 – Effetti indesiderati segnalati nei pazienti trattati con alirocumab in studi controllati di fase 3 aggregati

^a Compresi dolori orofaringei, rinorree, starnuti.

^b Compresi eritema/arrossamento, sensazione di prurito, gonfiore, dolore/indolenzimento.

I dati di frequenza degli effetti indesiderati riportati nella Tabella 1 sono conformi ai dati degli studi clinici controllati aggregati di fase 3 e dello studio ODYSSEY OUTCOMES.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

La frequenza degli effetti indesiderati segnalati nella fase post-marketing non può essere determinata poiché è frutto di segnalazioni spontanee. Pertanto, è classificata come «Frequenza non nota».

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: malattia simil-influenzale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: angioedema.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Reazioni in sede di iniezione

Sono state riferite reazioni locali in sede di iniezione, compresi eritema/arrossamento, gonfiore, dolore ed ematomi nel 6,1% dei pazienti trattati con alirocumab rispetto al 4,1% del gruppo di controllo. Il tasso d'interruzione della terapia a causa di reazioni locali in sede di iniezione era comparabile tra i due gruppi (0,2% nel gruppo trattato con alirocumab contro lo 0,4% del gruppo di controllo). Nello studio sui risultati cardiovascolari (ODYSSEY OUTCOMES), le reazioni in sede di iniezione sono state segnalate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con alirocumab rispetto a quelli del braccio placebo (il 3,8% per alirocumab contro il 2,1% per il placebo).

Reazioni allergiche generali

Sono state segnalate reazioni allergiche generali più spesso nel gruppo alirocumab rispetto al gruppo di controllo. La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento con Praluent a causa delle reazioni allergiche è stata maggiore nel gruppo che riceveva Praluent (0,6% contro 0,2%). Inoltre, studi clinici controllati hanno segnalato reazioni allergiche rare e talvolta gravi quali ipersensibilità, eczema nummulare, orticaria e vasculite da ipersensibilità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nello studio sui risultati cardiovascolari (ODYSSEY OUTCOMES), le reazioni allergiche generali sono state simili nei pazienti del gruppo alirocumab e del gruppo placebo (rispettivamente il 7,9% e il 7,8%). Non è stata riscontrata alcuna differenza nell'incidenza del prurito.

Studio che valuta la somministrazione ogni 4 settimane

Il profilo di sicurezza nei pazienti trattati con un regime posologico di 300 mg ogni 4 settimane (una volta al mese) è stato simile a quello descritto nel programma di studi clinici con regime posologico di 150 mg ogni 2 settimane. Le reazioni locali in sede di iniezione sono state riportate con una frequenza del 16,6% nel gruppo di trattamento con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane e del 7,9% nel gruppo placebo. I pazienti del gruppo di trattamento con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane hanno ricevuto in alternanza iniezioni di placebo per mantenere in cieco la frequenza delle iniezioni. Escludendo le reazioni in sede di iniezione che si sono verificate dopo queste iniezioni di placebo, la frequenza di tali reazioni era dell'11,8%. Il tasso d'interruzione del trattamento dovuto a reazioni locali in sede di iniezione è stato dello 0,7% nel gruppo trattato con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane e dello 0% nel gruppo placebo.

Valori bassi di C-LDL <0,65 mmol/l

Sebbene negli studi con alirocumab non siano state identificate conseguenze avverse di livelli di C-LDL molto bassi, gli effetti a lungo termine di livelli molto bassi di C-LDL nel tempo non sono noti.

Negli studi controllati aggregati che hanno utilizzato le dosi somministrate ogni 2 settimane, 796 pazienti trattati con Praluent su 3340 (23,8%) hanno presentato due valori consecutivi di C-LDL <0,65 mmol/l, tra cui 288 pazienti (8,6%) con due valori consecutivi di C-LDL <0,39 mmol/l. Questi risultati sono stati ottenuti prevalentemente nei pazienti per i quali è stato istituito e mantenuto un trattamento con Praluent 150 mg ogni 2 settimane, a prescindere dal tasso basale di C-LDL o dalla risposta al trattamento.

Nello studio che ha valutato la somministrazione ogni 4 settimane, 113 su 458 pazienti (24,7%) trattati con 300 mg ogni 4 settimane/150 mg ogni 2 settimane, presentavano due valori consecutivi di C-LDL <0,65 mmol/l, e 45 su 458 pazienti (9,8%) presentavano due valori consecutivi di C-LDL <0,39 mmol/l.

Non è stato individuato alcun segnale di sicurezza specifica associato a tali valori di C-LDL.

Immunogenicità/anticorpi anti-medicamento (Anti-Drug-Antibodies, ADA)

Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un rischio d'immunogenicità. Nello studio ODYSSEY OUTCOMES, la presenza di anticorpi anti-medicamento (ADA) dopo l'inizio del trattamento è stata rilevata nel 5,5% dei pazienti trattati con alirocumab 75 mg e/o 150 mg ogni 2 settimane rispetto all'1,6% dei pazienti trattati con placebo; la maggior parte di queste risposte sono state transitorie.

Risposte ADA persistenti sono state osservate nello 0,7% dei pazienti nel braccio alirocumab e nello 0,4% dei pazienti del gruppo placebo. Risposte degli anticorpi neutralizzanti (neutralising antibodies, NAb) sono state osservate nello 0,5% dei pazienti trattati con alirocumab e in <0,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Il titolo degli anticorpi anti-medicamento, inclusi i NAb, era basso e non sembrava avere effetti clinicamente significativi sull'efficacia o la sicurezza di alirocumab, ad eccezione di un tasso più alto di reazioni in sede di iniezione nei pazienti con ADA rilevato in corso di trattamento rispetto ai pazienti ADA-negativi (7,5% contro 3,6%). Le conseguenze a lungo termine di un trattamento continuato con alirocumab in presenza di ADA non sono note.

In un gruppo di dieci studi controllati verso placebo e verso il principio attivo in pazienti trattati con alirocumab 75 mg e/o 150 mg una volta ogni 2 settimane, così come in uno studio clinico separato in pazienti trattati con alirocumab 75 mg una volta ogni 2 settimane o 300 mg una volta ogni 4 settimane (inclusi alcuni pazienti con aggiustamento della dose a 150 mg una volta ogni 2 settimane), l'incidenza di rilevazione di ADA e NAb era simile ai risultati ottenuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES descritto in precedenza.

I dati riguardanti l'immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e specificità dello studio e da altri fattori. Inoltre, l'incidenza della positività agli anticorpi osservata in uno studio può essere influenzata da numerosi fattori, in particolare la manipolazione del campione, il momento in cui il campione viene prelevato, i trattamenti farmacologici concomitanti e la patologia sottostante. Per questi motivi, il confronto fra l'incidenza degli anticorpi contro alirocumab e l'incidenza degli anticorpi contro altri medicamenti può indurre in errore.

Eventi neurocognitivi

Occasionalmente sono stati riscontrati eventi neurocognitivi. Negli studi controllati iniziali, sono stati riferiti eventi neurocognitivi nello 0,9% dei pazienti trattati con alirocumab e nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo. Stato confusionale o disturbi della memoria sono stati osservati con maggiore frequenza nel gruppo trattato con Praluent (0,2%) rispetto al gruppo placebo (<0,1%).

Modifica dei livelli di enzimi epatici

Patologie epatiche (prevalentemente legate agli enzimi epatici) sono state osservate nel 2,5% dei pazienti trattati con Praluent e nell'1,8% dei pazienti del gruppo placebo. A causa di tali disturbi epatici, il trattamento è stato interrotto nello 0,4% dei pazienti del braccio Praluent contro lo 0,2% dei pazienti trattati con placebo. Un innalzamento delle transaminasi sieriche di più del triplo del limite superiore del valore normale è stato osservato nell'1,7% dei pazienti trattati con Praluent e nell'1,4% dei pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Praluent nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) sono state stabilite. È stato condotto uno studio clinico volto a valutare gli effetti di Praluent su 153 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni con HeFH. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza e i dati di sicurezza in questa popolazione sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza noto del prodotto negli adulti con HeFH.

L'esperienza con alirocumab nei pazienti pediatrici è limitata a 18 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). Non sono stati osservati nuovi risultati sulla sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici controllati, non si sono osservati effetti indesiderati con una dose più frequente rispetto alla somministrazione raccomandata, pssia ogni 2 settimane.

Codice ATC

C10AX14

Meccanismo d'azione

Alirocumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega con alta affinità e specificità alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). La PCSK9 si lega ai recettori delle lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein receptor, LDLR) sulla superficie degli epatociti favorendone la degradazione all'interno del fegato. Gli LDLR sono i principali recettori che eliminano le LDL circolanti. Pertanto, la riduzione dei livelli di LDLR da parte della PCSK9 determina livelli ematici più alti di C-LDL. Inibendo il legame della PCSK9 con LDLR, alirocumab aumenta il numero di LDLR disponibili per eliminare le LDL, abbassando pertanto i livelli di C-LDL.

Farmacodinamica

Alirocumab è un anticorpo monoclonale completamente umano, che inibisce l'attività della PCSK9, sia negli studi in vitro che nei modelli in vivo. Numerosi studi condotti su animali e nell'uomo hanno dimostrato il ruolo centrale svolto dagli elevati livelli di C-LDL nell'innesco e nella progressione dell'aterosclerosi.

Efficacia clinica

La maggior parte dei pazienti degli studi di fase 3 seguiva una terapia di base ipolipemizzante composta da una dose massima tollerata di statine, con o senza ipolipemizzanti supplementari, e presentava un rischio cardiovascolare (CV) alto o molto alto.

Efficacia clinica nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)

Riepilogo degli studi di fase 3 con regime posologico di 75 mg e/o 150 mg ogni 2 settimane

L'efficacia di Praluent è stata studiata in cinque studi controllati verso placebo realizzati in doppio cieco su 3499 pazienti; il 54% non presentava ipercolesterolemia familiare, ma soffriva di una patologia cardiovascolare aterosclerotica diagnosticata. Tutti i pazienti hanno ricevuto una statina alla dose massima tollerata, con o senza ulteriore terapia ipolipemizzante. La durata minima degli studi è stata di 52 settimane, l'endpoint di efficacia primario è stato valutato alla settimana 24 (variazione media del C-LDL rispetto ai valori basali, espressa in percentuale).

Tre studi hanno utilizzato una dose iniziale di 75 mg ogni 2 settimane; successivamente, in base a criteri prestabiliti, alla settimana 12 hanno aumentato la dose a 150 mg ogni 2 settimane ai pazienti che alla settimana 8 non avevano raggiunto l'obiettivo prefissato di C-LDL. Per la maggior parte dei pazienti (57%-83%) trattati per 12 settimane non è stato necessario aumentare la dose. Due studi hanno utilizzato esclusivamente una dose di 150 mg ogni 2 settimane.

Lo studio 1 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, nel quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 150 mg di Praluent ogni 2 settimane (1553 pazienti) o placebo (788 pazienti). Tutti i pazienti assumevano statine alla dose massima tollerata, con o senza ulteriore terapia ipolipemizzante, e avevano bisogno di ridurre maggiormente i valori di C-LDL. L'età media era di 61 anni (range: 18-89 anni), il 38% dei pazienti era costituito da donne, il 93% era di origine caucasica, il 3% di origine africana e il 5% di origine ispanica-latinoamericana. Complessivamente, il 69% dei pazienti non presentava ipercolesterolemia familiare, ma era affetto da una malattia cardiovascolare accertata, e il 18% presentava una ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). Al basale, il livello medio di C-LDL era di 3,16 mmol/l.

La percentuale di pazienti che ha interrotto prematuramente il medicamento oggetto della sperimentazione prima della settimana 24 (valutazione dell'endpoint di efficacia) è stata dell'8% tra i pazienti trattati con Praluent e dell'8% tra quelli che hanno ricevuto placebo.

Alla settimana 24, la differenza di trattamento tra il gruppo trattato con Praluent e il gruppo placebo, per quanto riguarda la variazione media percentuale del livello di C-LDL, è stata di -58% (IC al 95%: -61%, -56%; valore di p: <0,0001).

I risultati dettagliati sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2 – Variazione media (%) dei parametri lipidici rispetto ai valori basali e differenza^a rispetto al placebo, alla settimana 24 dello Studio 1^b (popolazione ITT)

Lo studio 2 era uno studio multicentrico, in doppio cieco controllato con placebo, nel quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Praluent (209 pazienti) o placebo (107 pazienti). I pazienti assumevano statine alla dose massima tollerata, con o senza ulteriore terapia ipolipemizzante, e avevano bisogno di ridurre maggiormente i valori di C-LDL.

L'età media era di 63 anni (range: 39-87 anni), il 34% dei pazienti era costituito da donne, l'82% era di origine caucasica, il 16% di origine africana e l'11% di origine ispanica-latinoamericana. Complessivamente, l'84% dei pazienti era affetto da una malattia cardiovascolare accertata. Al basale, il valore medio di C-LDL era di 2,64 mmol/l.

La percentuale di pazienti che ha interrotto prematuramente il medicamento oggetto della sperimentazione prima della settimana 24 (valutazione dell'endpoint di efficacia) è stata dell'11% tra i pazienti trattati con Praluent e del 12% tra quelli che hanno ricevuto placebo.

Alla settimana 12, la variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -45% nei pazienti del braccio Praluent, contro l'1% nel gruppo di controllo con placebo. La differenza di trattamento tra Praluent 75 mg ogni 2 settimane e il placebo relativamente alla variazione media percentuale del C-LDL è stata di -46% (IC al 95%: -53%, -39%).

Se, alla settimana 12, era necessario ridurre ulteriormente il C-LDL rispetto agli endpoint stabiliti, la dose di Praluent è stata aumentata a 150 mg ogni 2 settimane per il resto della sperimentazione. Alla settimana 24, la variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -44% nei pazienti trattati con Praluent e di -2% per il placebo. La differenza di trattamento tra Praluent e il placebo relativamente alla variazione media percentuale del C-LDL è stata di -43% (IC al 95%: -50%, -35%; valore di p: <0,0001). La dose è stata aumentata a 150 mg ogni 2 settimane in 32 pazienti (17%) dei 191 pazienti trattati con Praluent per almeno 12 settimane.

Efficacia clinica nell'ipercolesterolemia familiare eterozigote severa

Gli studi 3 e 4 erano studi multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo, nei quali tutti i pazienti sono stati randomizzati a ricevere Praluent (490 pazienti) o placebo (245 pazienti). Il disegno dello studio e i criteri di ammissibilità erano simili per entrambi gli studi. Tutti i pazienti erano affetti da HeFH, assumevano statine alla dose massima tollerata, con o senza ulteriore terapia ipolipemizzante, e necessitavano di ridurre ulteriormente i valori di C-LDL. L'età media era di 52 anni (range: 20-87 anni), il 45% dei pazienti era costituito da donne, il 94% era di origine caucasica, l'1% di origine africana e il 3% di origine ispanica-latinoamericana. Complessivamente, il 45% dei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) era anche affetto da una malattia cardiovascolare accertata. Al basale, il livello medio di C-LDL era di 3,65 mmol/l.

Per entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che ha interrotto prematuramente il medicamento oggetto della sperimentazione prima della settimana 24 (valutazione dell'endpoint di efficacia) è stata del 6% tra i pazienti trattati con Praluent e del 4% tra quelli che hanno ricevuto placebo.

Alla settimana 12, la differenza di trattamento tra il gruppo trattato con Praluent 75 mg ogni 2 settimane e il gruppo placebo, per quanto riguarda la variazione media percentuale del livello di C-LDL, è stata di -48% (IC al 95%: -52%, -44%).

Se, alla settimana 12, era necessario ridurre ulteriormente il C-LDL rispetto agli endpoint stabiliti, la dose di Praluent è stata aumentata a 150 mg ogni 2 settimane per il resto della sperimentazione. Alla settimana 24, la differenza media di trattamento tra il gruppo trattato con Praluent e il gruppo placebo, per quanto riguarda la variazione media percentuale del livello di C-LDL, è stata di -54% (IC al 95%: -59%, -50%; valore di p: <0,0001). La dose è stata aumentata a 150 mg ogni 2 settimane in 196 (42%) dei 469 pazienti trattati con Praluent per almeno 12 settimane. L'effetto di riduzione del livello di C-LDL è stato mantenuto fino alla settimana 52.

I risultati dettagliati sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3 – Variazione media (%) dei parametri lipidici rispetto ai valori basali e differenza^a rispetto al placebo, alle settimane 12 e 24 nei pazienti con HeFH (Studi 3 et 4 aggregati)^b (popolazione ITT).

Lo studio 5 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, nel quale i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 150 mg di Praluent ogni 2 settimane (72 pazienti) o placebo (35 pazienti). I pazienti erano affetti da HeFH e il loro livello iniziale di C-LDL era superiore a 4,14 mmol/l nonostante assumessero una statina alla dose massima tollerata, con o senza ulteriore terapia ipolipemizzante. L'età media era di 51 anni (range: 18-80 anni), il 47% dei pazienti era costituito da donne, l'88% era di origine caucasica, il 2% di origine africana e il 6% di origine ispanica-latinoamericana. Complessivamente, il 50% dei pazienti era affetto da una malattia cardiovascolare accertata. Al basale, il livello medio di C-LDL era di 5,13 mmol/l.

La percentuale di pazienti che ha interrotto prematuramente il medicamento oggetto della sperimentazione prima della settimana 24 (valutazione dell'endpoint di efficacia) è stata del 10% tra i pazienti trattati con Praluent e dello 0% tra quelli che hanno ricevuto placebo.

Alla settimana 24, la variazione percentuale media del C-LDL rispetto al basale era di -43% nei pazienti trattati con Praluent e di -7% per il placebo. La differenza di trattamento tra Praluent e il placebo relativamente alla variazione media percentuale del C-LDL è stata di -36% (IC al 95%: -49%, -24%; valore di p: <0,0001).

Riepilogo degli studi di fase 3 con somministrazione ogni 4 settimane

Studio CHOICE I

Studio multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per 48 settimane su 540 pazienti che ricevevano una statina alla dose massima tollerata, con o senza un'altra terapia ipolipemizzante (308 pazienti nel gruppo alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane, 76 nel gruppo alirocumab 75 mg una volta ogni 2 settimane e 156 nel gruppo placebo) e 252 pazienti non trattati con statine (144 nel gruppo alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane, 37 nel gruppo alirocumab 75 mg una volta ogni 2 settimane e 71 nel gruppo placebo). I pazienti hanno ricevuto alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane, o alirocumab 75 mg una volta ogni 2 settimane, o placebo, in aggiunta alla terapia ipolipemizzante in corso (statine, terapia ipolipemizzante non statinica o solo dieta). In totale, il 71,6% dei pazienti è stato classificato a rischio cardiovascolare alto o molto alto e non aveva raggiunto l'obiettivo di C-LDL. L'aggiustamento della dose nei gruppi di alirocumab a 150 mg ogni 2 settimane è stata effettuato alla settimana 12 in pazienti con C-LDL ≥1,81 mmol/l o ≥2,59 mmol/l, a seconda del loro livello di rischio cardiovascolare, o in pazienti che non avevano raggiunto una riduzione di almeno il 30% di C-LDL rispetto ai valori basali.

Nella coorte dei pazienti in terapia con statine, la media basale di C-LDL era 2,91 mmol/l. Alla settimana 12, la variazione percentuale media del C-LDL (analisi ITT) rispetto ai valori basali è stata di ‑55,3% con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane, contro +1,1% con il placebo. Alla settimana 12 (prima dell'aggiustamento della dose), il 77,3% dei pazienti trattati con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane ha raggiunto un C-LDL <1,81 mmol/l, contro il 9,3% dei pazienti nel gruppo placebo. Alla settimana 24, la variazione percentuale media del C-LDL (analisi ITT) rispetto ai valori basali è stata di -58,8% con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane/150 mg una volta ogni 2 settimane, contro -0,1% con il placebo. Alla settimana 24, la differenza media di trattamento relativa alla variazione percentuale del C-LDL rispetto ai valori basali è stata di -58,7% con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane/150 mg una volta ogni 2 settimane (IC al 97,5%: -65,0%, -52,4%; valore di p: <0,0001). Nei pazienti trattati per più di 12 settimane, la dose è stata aggiustata a 150 mg una volta ogni 2 settimane in 56 pazienti (19,3%) su 290 pazienti del braccio alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane. Nel sottogruppo di pazienti ai quali, alla settimana 12, era stata aggiustata la dose a 150 mg una volta ogni 2 settimane, è stata ottenuta un'ulteriore riduzione del 25,4% del C-LDL alla settimana 24.

Nella coorte dei pazienti non in terapia concomitante con statine, la media basale di C-LDL era 3,67 mmol/l. Alla settimana 12, la variazione percentuale media del C-LDL (analisi ITT) rispetto ai valori basali è stata di -58,4% con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane, contro +0,3% con il placebo. Alla settimana 12 (prima dell'aggiustamento della dose), il 65,2% dei pazienti trattati con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane ha raggiunto un C-LDL <1,81 mmol/l rispetto al 2,8% del gruppo placebo. Alla settimana 24, la variazione percentuale media del C-LDL (analisi ITT) rispetto ai valori basali è stata di -52,7% con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane/150 mg una volta ogni 2 settimane, contro -0,3% nel gruppo placebo. Alla settimana 24, la differenza media di trattamento rispetto al placebo riguardante la variazione percentuale del C-LDL rispetto ai valori basali è stata di -52,4% con alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane/150 mg una volta ogni 2 settimane (IC al 97,5%: -59,8%, -45,0%; valore di p: <0,0001). Nei pazienti trattati per più di 12 settimane, la dose è stata aggiustata a 150 mg una volta ogni 2 settimane in 19 (14,7%) dei 129 pazienti del braccio che riceveva alirocumab 300 mg una volta ogni 4 settimane. Nel sottogruppo di pazienti ai quali, alla settimana 12, era stata aggiustata la dose a 150 mg una volta ogni 2 settimane, è stata raggiunta un'ulteriore riduzione media del 7,3% del C-LDL alla settimana 24.

Studio ODYSSEY OUTCOMES

Studio multicentrico in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 18 924 adulti a rischio cardiovascolare elevato (9462 trattati con alirocumab e 9462 con placebo). La durata mediana del follow-up è stata di 33 mesi (2,8 anni). Tutti i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere alirocumab 75 mg o placebo una volta ogni 2 settimane. Al secondo mese, per i pazienti sottoposti ad aggiustamento della dose a 150 mg una volta ogni 2 settimane e che hanno presentato due valori consecutivi di C-LDL inferiori a 0,65 mmol/l, la dose di alirocumab è stata ridotta da 150 mg una volta ogni 2 settimane a 75 mg una volta ogni 2 settimane. I pazienti in trattamento con 75 mg una volta ogni 2 settimane e che hanno presentato due valori consecutivi di C-LDL inferiori a 0,39 mmol/l sono stati fatti passare al placebo mantenendo il cieco pur essendo valutati nel gruppo alirocumab. Sui 9451 pazienti trattati con alirocumab, la dose è stata modificata a 150 mg una volta ogni 2 settimane in circa 2615 pazienti (27,7%). 805 (30,8%) di questi 2615 pazienti sono poi passati a 75 mg una volta ogni 2 settimane. Nel complesso, 730 (7,7%) dei 9451 pazienti sono stati fatti passare al placebo mantenendo il cieco, pur essendo valutati nel gruppo alirocumab. Il trattamento è stato interrotto dal 14,2% dei pazienti nel gruppo alirocumab e dal 15,8% dei pazienti nel gruppo placebo. In totale, il 99,5% dei pazienti è stato sottoposto a follow-up per un'analisi della sopravvivenza fino alla fine dello studio.

L'evento indice (SCA) era un infarto miocardico nell'83,2% dei pazienti (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) e un episodio di angina instabile nel 16,8% dei pazienti.

Alirocumab ha ridotto significativamente il rischio per l'endpoint primario composito (morte per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico fatale e non fatale, angina instabile richiedente ospedalizzazione). Sono state osservate riduzioni significative di alcuni endpoint compositi (infarto miocardico non fatale, ictus ischemico fatale e non fatale, angina instabile richiedente ospedalizzazione), ad eccezione della morte per malattia coronarica (cfr. Tabella 4).

Tabella 4 – Efficacia di alirocumab nello studio ODYSSEY OUTCOMES (popolazione complessiva)

^a Basato sul modello di Cox

^b Test bilaterale dei ranghi logaritmici

^c Significatività nominale

Funzione neurocognitiva

Uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo ha valutato l'effetto di alirocumab sulla funzione neurocognitiva dopo 96 settimane di trattamento (~2 anni) in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o ipercolesterolemia non familiare con rischio cardiovascolare alto o molto alto.

La funzione neurocognitiva è stata valutata utilizzando il Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). In totale sono stati randomizzati 2171 pazienti; 1087 pazienti sono stati trattati con alirocumab 75 mg e/o 150 mg ogni 2 settimane e 1084 pazienti sono stati trattati con placebo. La maggior parte (>80%) dei pazienti di ciascun gruppo ha completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 96 settimane.

Durante le 96 settimane di trattamento, alirocumab non ha mostrato alcun effetto sulla funzione neurocognitiva. La percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi neurocognitivi è stata bassa nei gruppi di trattamento con alirocumab (1,3%) e paragonabile al placebo (1,7%). Non sono stati osservati problemi di sicurezza relativi alla funzione neurocognitiva nei pazienti trattati con alirocumab che avevano 2 valori consecutivi di C-LDL <0,65 mmol/l, o 2 valori consecutivi di C-LDL <0,39 mmol/l durante il periodo di trattamento.

Popolazione pediatrica

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) nei pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio in aperto di 48 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di alirocumab 75 mg una volta ogni 2 settimane (Q2S) (se il peso corporeo (PC) è <50 kg) o 150 mg Q2S (se PC ≥50 kg) in 18 pazienti pediatrici (di età compresa tra 8 e 17 anni) con HoFH aggiunti alla terapia di base. I pazienti hanno ricevuto 75 o 150 mg di alirocumab Q2S senza aggiustamento della dose fino alla settimana 12.

Il livello medio di C-LDL al basale era di 9,6 mmol/l. La variazione media percentuale del livello di C-LDL dal basale alla settimana 12 è stata di -4,1% (IC al 95%: da -23,1 a 14,9%) nella popolazione ITT (N=18) ed è stata associata a un'elevata variabilità nella risposta rispetto alla riduzione dei livelli di C-LDL. La percentuale di responder che hanno ottenuto una riduzione ≥15% dal basale alle settimane 12, 24 e 48 è stato rispettivamente del 50%, 50% e 39% (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) nei pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di Praluent sono state valutate in uno studio multicentrico di fase 3 condotto su 153 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni con HeFH. Lo studio prevedeva un trattamento randomizzato in doppio cieco della durata di 24 settimane in cui i pazienti ricevevano placebo o alirocumab. Questa fase è stata seguita da un periodo di trattamento con alirocumab in aperto della durata di 80 settimane. I pazienti dovevano seguire una dieta ipolipidica e ricevere una terapia di base ipolipemizzante. I pazienti arruolati sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere il regime posologico alirocumab Q2S o Q4S e placebo. Nel regime posologico Q4S, 79 pazienti hanno ricevuto una dose di 150 mg per un peso corporeo (PC) <50 kg o 300 mg per un PC ≥50 kg. Nei pazienti con C-LDL ≥2,84 mmol/l alla settimana 12, la dose di alirocumab è stata incrementata a 75 mg Q2S per un peso corporeo <50 kg o 150 mg Q2S per un peso corporeo ≥50 kg.

L'endpoint primario di efficacia in questo studio era la variazione percentuale dei livelli di C-LDL dai valori basali alla settimana 24. I dati dettagliati sono riportati nella Tabella 5. I valori medi assoluti di C-LDL alla settimana 24 erano pari a 2,847 (0,200) mmol/l nel gruppo Praluent e 4,177 (0,180) mmol/l nel gruppo placebo della coorte Q4S. Riduzioni di C-LDL sono state osservate a partire dalla prima valutazione post basale alla settimana 8 e sono state mantenute per tutte le 24 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco.

Tabella 5 – Effetti del trattamento di Praluent rispetto a placebo in pazienti pediatrici con HeFH - variazione percentuale media rispetto al basale alla settimana 24 (in %, IC al 95%)

LDL-= colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità; C-HDL = colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità; Apo B = apolipoproteina B; CT = colesterolo totale. Tutti i valori p aggiustati <0,0001.

Un totale di 74 pazienti della coorte Q4S ha partecipato a uno studio in aperto, a singolo braccio della durata di 80 settimane. La dose iniziale era la dose di Praluent selezionata per il periodo in doppio cieco, in base al peso corporeo e al regime posologico. La dose poteva essere aumentata o ridotta dagli sperimentatori in base alla loro valutazione medica. La variazione percentuale media (VM) del C-LDL rispetto ai valori basali (al momento della randomizzazione nel periodo in doppio cieco) era del -23,4% (4,7) alla settimana 104. La variazione percentuale media (VM) rispetto ai valori basali alla settimana 104 per gli altri endpoint lipidici era del -21,5% (26,2) C-non HDL, -17,8% (21,7) Apo B, -17,4% (19,9) CT.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea di 50-300 mg di alirocumab, il tempo mediano per il raggiungimento della concentrazione sierica massima (t_max) era di 3-7 giorni. La farmacocinetica di alirocumab dopo la somministrazione sottocutanea di una dose unica di 75 mg nell'addome, nella parte superiore del braccio o nella coscia era simile. La biodisponibilità assoluta di alirocumab dopo la somministrazione sottocutanea era pari a circa l'85%, come stabilito dall'analisi farmacocinetica di popolazione.

Dopo la somministrazione di 75 mg e 150 mg è stato raggiunto lo stato stazionario dopo 2-3 dosi, con un tasso di accumulo di circa il doppio.

L'esposizione mensile al trattamento con 300 mg ogni 4 settimane era simile a quella con 150 mg ogni 2 settimane. Le fluttuazioni tra C_max e C_throug erano più alte nel regime posologico con somministrazione ogni 4 settimane. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 2-3 dosi, con un tasso di accumulo massimo del doppio.

Distribuzione

In seguito a somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione era pari a circa 0,04-0,05 l/kg, segno che alirocumab è distribuito principalmente nel sistema circolatorio.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi specifici sul metabolismo perché alirocumab è una proteina. Si prevede che alirocumab sia degradato in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

Sono state osservate due fasi di eliminazione per alirocumab. A concentrazioni basse, l'eliminazione avviene prevalentemente attraverso un legame saturabile al bersaglio (PCSK9), mentre a concentrazioni più alte l'eliminazione di alirocumab avviene per lo più attraverso una via proteolitica non saturabile.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita mediana apparente di alirocumab allo stato stazionario era di 17-20 giorni nei pazienti che ricevevano alirocumab in monoterapia, a dosi sottocutanee di 75 mg ogni 2 settimane o di 150 mg ogni 2 settimane. In caso di co-somministrazione con una statina, l'emivita apparente mediana di alirocumab era di 12 giorni.

Linearità/non linearità

Nel passaggio da 75 mg a 150 mg ogni 2 settimane si è osservato un aumento delle concentrazioni totali di alirocumab leggermente superiore all'aumento proporzionale alla dose, compreso tra 2,1 e 2,7 volte.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il peso corporeo esercita una leggera influenza sull'esposizione ad alirocumab, probabilmente senza conseguenza sull'efficacia o la sicurezza. L'esposizione ad alirocumab (AUC_0-14gg) allo stato stazionario con dosi di 75 e 150 mg ogni 2 settimane si è ridotta del 29% e del 36% nei pazienti di peso superiore a 100 kg rispetto ai pazienti di peso compreso tra 50 kg e 100 kg.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'effetto farmacodinamico di alirocumab nell'abbassamento del C-LDL è indiretto e mediato dal legame con PCSK9. Si osserva una riduzione dipendente dalla concentrazione di PCSK9 libero e del C-LDL fino all'ottenimento della saturazione del bersaglio. Dopo la saturazione del legame a PCSK9, ulteriori aumenti della concentrazione di alirocumab non determinano ulteriori riduzioni del C-LDL. Si osserva, tuttavia, una maggiore durata dell'effetto di abbassamento del C-LDL.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio di fase 1 dopo somministrazione di una singola dose sottocutanea di 75 mg, l'esposizione ad alirocumab dei soggetti affetti da insufficienza epatica da leggera a moderata è stata lievemente ridotta rispetto a quella dei soggetti che presentavano una funzionalità epatica normale. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

Poiché è noto che gli anticorpi monoclonali non sono escreti per via renale, la funzionalità del rene non dovrebbe incidere sulle proprietà farmacocinetiche di alirocumab. Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che un'insufficienza renale da leggera a moderata non ha probabilmente esercitato alcuna influenza particolare sulle proprietà farmacocinetiche di alirocumab. Non sono disponibili dati per i pazienti affetti da grave insufficienza renale.

Pazienti anziani

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età è associata a una leggera differenza dell'esposizione ad alirocumab allo stato stazionario, probabilmente senza alcuna influenza sull'efficacia o la sicurezza. L'esposizione ad alirocumab allo stato stazionario (AUC_0-14gg) con dosi di 75 e 150 mg ogni 2 settimane è aumentata dal 10% al 36% nei pazienti con più di 75 anni rispetto ai pazienti con età inferiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Praluent è stata valutata in 140 pazienti pediatrici di età compresa tra 8 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). La C_min media allo stato stazionario è stata raggiunta al più tardi entro la settimana 8 (primo prelievo di campioni per la farmacocinetica durante le somministrazioni ripetute) con il regime posologico raccomandato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Sono disponibili dati farmacocinetici limitati per 18 pazienti pediatrici (di età compresa tra 8 e 17 anni) con HoFH. Le concentrazioni C_min medie di alirocumab allo stato stazionario sono state raggiunte alla settimana 12 o prima di essa in entrambi i gruppi di alirocumab, 75 mg Q2S e 150 mg Q2S. Non sono stati condotti studi su alirocumab in pazienti pediatrici di età inferiore agli 8 anni (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Polimorfismi genetici

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l'etnicità non ha inciso sulle proprietà farmacocinetiche di alirocumab. In seguito alla somministrazione sottocutanea di una singola dose di 100-300 mg di alirocumab, non è stata osservata alcuna differenza significativa in termini di esposizione tra i soggetti sani giapponesi e bianchi.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha inciso sulle proprietà farmacocinetiche di alirocumab.

I dati non clinici non rivelano alcun rischio particolare per l'uomo in base alle valutazioni di farmacologia di sicurezza, di tossicità a dosi ripetute e di tossicità riproduttiva e per lo sviluppo.

Mutagenicità/Genotossicità

Non sono stati condotti studi sulla genotossicità e la mutagenicità.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.

Tossicità riproduttiva

Studi relativi alla tossicologia riproduttiva, realizzati nel ratto e nella scimmia, hanno indicato che alirocumab, come gli altri anticorpi IgG, attraversa la barriera placentare.

Nelle scimmie non sono stati segnalati effetti indesiderati sui marcatori surrogati della fertilità (p. es. ciclo estrale, volume testicolare volume dell'eiaculato, motilità dello sperma o conta spermatica totale per eiaculato) né sono stati evidenziati risultati anomali legati ad alirocumab nei tessuti riproduttivi sul piano anatomico, patologico o istopatologico negli studi di tossicologia condotti nel ratto o nella scimmia.

La prole di scimmie che hanno ricevuto dosi elevate di alirocumab una volta alla settimana durante tutta la gravidanza ha evidenziato una risposta immunitaria secondaria più debole dopo esposizione agli antigeni rispetto alla progenie degli animali di controllo. Non sono state osservate altre evidenze di disfunzione immunitaria nella prole.

Incompatibilità

In assenza di studi di tolleranza, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Questo medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Praluent può essere conservato fuori del frigorifero a una temperatura inferiore a 25 °C e al riparo dalla luce per un solo periodo di 30 giorni al massimo. Una volta estratto dal frigorifero, il medicamento deve essere utilizzato entro 30 giorni o gettato.

Conservare la penna nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non esporre a temperature estreme.

65882 (Swissmedic).

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Giugno 2025.