QALSODY sol inj 100 mg/15ml (ec 07/26)

Principio attivo

Tofersen.

Tofersen è un oligonucleotide antisenso (ASO) chimerico MOE gapmer con struttura mista che inibisce l'acido ribonucleico messaggero (mRNA) della SOD1 umana. Tofersen è un oligonucleotide di 20 basi (20-mero) contenente 15 legami fosforotioato diestere e 4 legami fosfodiestere.

Sostanze ausiliarie

Sodio fosfato dibasico, potassio cloruro, calcio cloruro diidrato, magnesio cloruro esaidrato, sodio cloruro, sodio fosfato monobasico diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Qalsody contiene 52,35 mg di sodio e 1,76 mg di potassio per flaconcino (15 ml).

Soluzione iniettabile per uso intratecale.

Un flaconcino (15 ml) contiene 100 mg di tofersen (6,7 mg/ml).

La soluzione iniettabile è limpida e da incolore a leggermente giallastra, con un pH di circa 7,2 (intervallo: 6,7-7,7).

Qalsody è indicato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) associata a una mutazione nel gene della superossido dismutasi 1 (SOD1).

Qalsody viene somministrato per via intratecale mediante puntura lombare da operatori sanitari esperti nell'esecuzione di punture lombari o sotto la loro guida.

Dosaggio raccomandato

Il dosaggio consigliato è di 100 mg/15 ml (6,7 mg/ml) di Qalsody per ogni trattamento.

Il trattamento con Qalsody deve essere iniziato con tre (3) dosi di carico, somministrate a distanza di 14 giorni l'una dall'altra.

Viene poi somministrata una dose di mantenimento ogni 28 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Qalsody non è stato studiato nei pazienti con funzionalità epatica ridotta.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Qalsody non è stato studiato in pazienti con funzionalità renale ridotta.

Pazienti anziani

Complessivamente, negli studi clinici il 13,3% (22/166) dei pazienti affetti da SLA aveva almeno 65 anni all'inizio del trattamento e l'1,2% (2/166) almeno 75 anni. Non ci sono prove che la somministrazione di Qalsody richieda un dosaggio particolare a seconda dell'età.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Dosi mancate o ritardate

Se la seconda dose di carico viene somministrata in ritardo o saltata, Qalsody deve essere somministrato il prima possibile. La terza dose di carico deve quindi essere somministrata dopo 14 giorni.

Se la terza dose di carico viene somministrata in ritardo o saltata, Qalsody deve essere somministrato il prima possibile. La prima dose di mantenimento deve essere somministrata dopo 28 giorni.

Se una dose di mantenimento di Qalsody viene somministrata in ritardo o saltata, deve essere recuperata il prima possibile. Le successive dosi di mantenimento devono essere somministrate 28 giorni dopo la dose precedente.

Modo di somministrazione

Per la preparazione e la somministrazione intratecale di Qalsody è necessario utilizzare una tecnica asettica.

Le informazioni sulla preparazione e la somministrazione di Qalsody sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione» .

Nessuna.

Puntura lombare

Esiste il rischio di effetti indesiderati durante la puntura lombare (ad es. cefalea, lombalgia, sindrome post-puntura lombare, infezione).

Mielite e/o radicolite

Sono stati segnalati casi gravi di mielite e radicolite in pazienti trattati con Qalsody. Se si verificano sintomi suggestivi di questi eventi indesiderati, è necessario avviare una valutazione diagnostica e il trattamento secondo lo standard di cura.

Pressione endocranica aumentata e/o papilledema

Nei pazienti trattati con Qalsody sono stati segnalati casi gravi di pressione endocranica aumentata e/o papilledema. Se si manifestano sintomi suggestivi di questi effetti indesiderati, devono essere avviati una valutazione diagnostica e un trattamento secondo lo standard di cura.

Trombocitopenia e anomalie della coagulazione

Sono state osservate trombocitopenia e anomalie della coagulazione, inclusa trombocitopenia severa acuta, dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea o endovenosa. Se clinicamente indicato, sono raccomandati test di laboratorio delle piastrine e della coagulazione prima della somministrazione di tofersen.

Tossicità renale

È stata osservata tossicità renale dopo la somministrazione di oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea ed endovenosa. Se clinicamente indicato, si raccomanda un esame delle proteine nelle urine (preferibilmente con un campione della prima urina del mattino). Se il contenuto proteico dell'urina è persistentemente elevato, deve essere considerata un'ulteriore valutazione.

Sodio

Questo medicamento contiene 52 mg di sodio per 15 ml di soluzione iniettabile, equivalente al 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Potassio

Questo medicamento contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per 15 ml di soluzione iniettabile, cioè è essenzialmente «senza potassio».

Studi in vitro hanno dimostrato che Qalsody non è un induttore o un inibitore del metabolismo ossidativo mediato dal CYP450; pertanto, non dovrebbe interferire con altri medicinali che interagiscono con queste vie metaboliche.

Studi in vitro hanno dimostrato che la probabilità di interazioni con tofersen a causa della competizione per i trasportatori o della loro inibizione è bassa. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che tofersen non è un substrato dei trasportatori di efflusso BCRP e MDR1, né dei trasportatori MATE1, MATE2‑K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2/SLC, né è un inibitore dei trasportatori MATE1, MATE2‑K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2/SLC, BCRP, BSEP e MDR1.

L'uso concomitante di altri medicinali intratecali con Qalsody non è stato studiato e la sicurezza di tali combinazioni non è nota.

Gravidanza

Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di Qalsody durante la gravidanza. Nelle donne in età fertile, come pure in quelle che rimangono incinte nel corso della terapia, il beneficio del trattamento con Qalsody deve essere valutato rispetto ai possibili rischi.

L'esame al microscopio dei tessuti riproduttivi di maschi e femmine negli studi tossicologici di 13 e 39 settimane su primati non umani (NHP) non ha mostrato effetti sui tessuti riproduttivi. Non sono stati riscontrati effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Il NOAEL per la tossicità generale e la tossicità riproduttiva/dello sviluppo nelle femmine è stato di 30 mg/kg/dose (la dose più alta testata, vedi «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono disponibili dati sull'uso di Qalsody durante l'allattamento. Non è noto se negli esseri umani tofersen o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati o i lattanti. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o sospendere/interrompere il trattamento con Qalsody, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la madre.

Nei topi, tofersen è stato rilevato nei campioni di latte di tutti gli animali trattati con tofersen. Non si sono verificati effetti legati a tofersen né nelle madri né nella prole.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi ai possibili effetti sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi di tossicità sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari durante il trattamento con Qalsody.

La sicurezza di Qalsody 100 mg è stata studiata in 147 pazienti con SLA‑SOD1. La durata mediana del trattamento è stata di 148,4 settimane (intervallo: da 4 a 245 settimane). Qalsody è stato analizzato nello studio 1, controllato con placebo, e nello studio di estensione 2, in aperto. Di questi pazienti, circa il 44,2% era costituito da donne, il 55,8% da uomini, il 59,9% da bianchi e il 6,8% da asiatici. L'età media al momento dell'inclusione nello studio era di 49,8 anni (intervallo: da 23 a 78 anni).

Gli effetti indesiderati molto comuni (≥10%) per termine preferito (preferred term, PT) segnalati nei pazienti trattati con Qalsody sono stati dolore, mialgia, artralgia, stanchezza, Conta leucocitaria nel LCS aumentata, proteine nel LCS aumentate e piressia.

La categoria di frequenza per ogni reazione avversa al farmaco (ADR) si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le ADR sono elencate in base alla classe sistemico-organica (SOC) MedDRA, alla frequenza e all'ADR.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco (ADR) nei pazienti trattati con Qalsody nello studio 1 e nello studio 2

^* Conta leucocitaria nel LCS aumentata comprende i termini preferiti conta leucocitaria nel LCS aumentata e pleocitosi.

^† Radicolite comprende i termini preferiti radicolopatia e radicolopatia lombare.

^‡ Papilledema comprende i termini preferiti papilledema e pressione endocranica aumentata. Per ulteriori informazioni, vedere «Descrizione degli eventi indesiderati (EI) selezionati».

^§ Mielite comprende i termini preferiti mielite, mielite trasversa e neurosarcoidosi. Per ulteriori informazioni, vedere «Descrizione degli eventi indesiderati selezionati».

^†† Meningite asettica comprende i termini preferiti meningite chimica e meningite asettica. Per ulteriori informazioni, vedere «Descrizione degli eventi indesiderati selezionati».

^‡‡ Dolore comprende i termini preferiti dolore, dolore dorsale e dolore a un arto.

Nota: nella tabella 1 sono riportati i casi di ADR gravi e non gravi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Mielite e/o radicolite

In sei persone trattate con Qalsody negli studi clinici si sono verificati eventi gravi di mielite o radicolite durante il trattamento con Qalsody 100 mg. Due pazienti hanno interrotto il trattamento ed entrambi gli eventi si sono risolti. Negli altri 4 pazienti, gli eventi non hanno portato all'interruzione del trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pressione endocranica aumentata e/o papilledema

Nello studio 2, sono stati segnalati in totale 4 eventi gravi di pressione endocranica aumentata e/o papilledema in pazienti trattati con Qalsody. Nessuno degli eventi ha portato all'interruzione di Qalsody e tutti sono stati gestibili con il trattamento standard (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Meningite asettica o meningite chimica

In un paziente si è verificato un evento grave sotto forma di meningite chimica, che ha portato all'interruzione di Qalsody. Un ulteriore evento grave sotto forma di meningite asettica si è verificato nello studio 2 e non ha portato all'interruzione di Qalsody. Con l'uso di Qalsody sono state segnalate anche ADR non gravi, come aumento della conta leucocitaria nel LCS aumentata e proteine nel LCS aumentate.

Immunogenicità

Come per tutti gli oligonucleotidi antisenso, esiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di positività agli anticorpi (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test può essere influenzata da vari fattori, tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i medicamenti concomitanti e le malattie di base.

La risposta immunogenica a Qalsody è stata analizzata determinando gli anticorpi anti-farmaco (ADA) in 166 pazienti su campioni di plasma ottenuti dopo il basale. Un totale di 97 pazienti (58,4%) trattati con Qalsody ha sviluppato ADA correlati al trattamento (di cui 14 transitori e 83 persistenti). Sebbene i dati siano limitati, non sono stati osservati effetti discernibili degli ADA sull'efficacia o sulla sicurezza (incidenza di eventi avversi, tra cui ipersensibilità, reazioni anafilattiche e angioedema). Anche la revisione medica dei casi singoli di eventi neurologici gravi non ha mostrato alcuna correlazione con lo stato ADA (vedere «Farmacocinetica»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a Qalsody negli studi clinici.

Se si sospetta un sovradosaggio, è necessario avviare misure mediche, tra cui la consultazione di un operatore sanitario e l'attenta osservazione delle condizioni cliniche del paziente.

Codice ATC

N07XX22

SOD1-ALS

La SLA-SOD1 è una patologia prevalentemente autosomica dominante che interessa circa il 2% della popolazione affetta da SLA. In questi pazienti, le mutazioni nel gene SOD1 portano all'accumulo di una forma tossica della proteina SOD1. Sono state identificate oltre 200 mutazioni uniche di SOD1 associate alla SLA. Il decorso naturale della SLA-SOD1 è quindi molto variabile.

Meccanismo d'azione

Tofersen è un oligonucleotide antisenso complementare a un segmento della regione non codificante 3′ (3′UTR) dell'mRNA della SOD1 umana e si lega all'mRNA mediante appaiamento delle basi di Watson-Crick (ibridazione). L'ibridazione di tofersen con l'mRNA corrispondente porta alla degradazione mediata dalla RNasi H dell'mRNA per la SOD1, che riduce la sintesi della proteina SOD1.

Farmacodinamica

Proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale

La quantità totale di SOD1 nel liquido cerebrospinale, un indicatore indiretto del legame con il bersaglio, è stata analizzata nello studio 1 parte C.

Dopo 28 settimane, nella popolazione ITT è stata osservata una riduzione del 35% (media geometrica rispetto al basale) della quantità totale di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale nel gruppo trattato con Qalsody, contro una riduzione del 2% rispetto al basale nei corrispondenti pazienti trattati con placebo (differenza nei rapporti delle medie geometriche per Qalsody rispetto al placebo: 34%; IC 95%: 23%, 43%). La quantità totale di SOD1 nel liquido cerebrospinale è diminuita fino all'ottava settimana circa, per poi rimanere costante.

Biomarcatore NfL (catena leggera del neurofilamento) nel plasma

L'NfL nel plasma, un biomarcatore ematico del danno assonale e della neurodegenerazione, è stato analizzato nello studio 1 parte C.

Alla settimana 28 dello studio 1 parte C, i livelli plasmatici medi di NfL nei pazienti trattati con Qalsody (ITT) si erano ridotti del 55% (media geometrica rispetto al basale) rispetto a un aumento del 12% nel gruppo placebo (differenza nei rapporti delle medie geometriche per Qalsody rispetto al placebo: 60%; IC 95%: 51%, 67%). I livelli plasmatici di NfL sono diminuiti fino alla 16^a settimana circa, per poi rimanere costanti. La riduzione della pNfH fosforilata (catena pesante del neurofilamento) è stata coerente con quella della NfL, così come la riduzione nel liquido cerebrospinale rispetto al plasma.

Figura 1: Studio 1 parte C: media geometrica aggiustata di NfL nel plasma rispetto al basale per settimana di studio nella popolazione ITT

Abbreviazioni: NfL = neurofilament light chain (catena leggera del neurofilamento); ANCOVA = analisi della covarianza; MI = Multiple Imputation (imputazione multipla); LS = Least Square (minimi quadrati).

Nota 1: il valore basale è rappresentato dal valore nel giorno 1 prima della somministrazione del medicamento in studio. In assenza di un valore nel giorno 1, viene utilizzato come riferimento il valore più ravvicinato ottenuto prima della prima dose (compreso il valore della visita di screening).

Nota 2: per i valori inferiori al limite di quantificazione (BLQ), per i calcoli si utilizza la metà del valore del limite inferiore di quantificazione (LLOQ, 4,9 pg/ml). Per i dati mancanti si ricorre all'imputazione multipla.

Nota 3: l'analisi si basa sul modello ANCOVA con dati sottoposti a trasformazione logaritmica mediante logaritmo naturale. Il modello contiene covariate per il corrispondente valore basale, cioè il valore logaritmico, la durata della malattia dall'inizio dei sintomi al basale e l'uso di riluzolo o edaravone. L'analisi si basa sui set di dati MI combinati delle popolazioni mITT e non mITT.

Nota 4: la tabella sotto il grafico mostra il numero di pazienti con dati disponibili per ogni visita.

Elettrofisiologia cardiaca

Le misurazioni dell'ECG e i valori nel gruppo trattato con Qalsody 100 mg (n = 41) erano simili a quelli del gruppo placebo (n = 34) nello studio 1 parte C. La frequenza delle anomalie nelle misurazioni ECG è stata leggermente superiore nel gruppo Qalsody rispetto al gruppo placebo, con 8 pazienti (11,3%) nel gruppo Qalsody che hanno mostrato un prolungamento massimo del valore QTcF (formula di Fridericia) > 30 e fino a 60 ms rispetto al basale, contro 2 pazienti (5,6%) nel gruppo placebo. Nessuno dei pazienti nel gruppo Qalsody o placebo ha mostrato un aumento del QTcF > 60 ms rispetto al basale e nessuno dei pazienti ha mostrato un QTcF massimo > 480 ms dopo il basale.

L'analisi del prolungamento del QTcF in funzione della concentrazione indica che la concentrazione di Qalsody non è un fattore predittivo clinicamente rilevante dell'intervallo QTcF e che non si prevede che Qalsody prolunghi l'intervallo QTcF.

Efficacia clinica

L'efficacia di Qalsody è stata studiata in uno studio clinico di 28 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (studio 1, parte C) in pazienti di età compresa tra 23 e 78 anni con debolezza correlata alla SLA e una mutazione SOD1 confermata nel laboratorio centrale. Centootto (108) pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Qalsody 100 mg o placebo per 24 settimane (3 dosi di carico seguite da 5 dosi di mantenimento). Sono state analizzate 42 mutazioni individuali della SOD1, le più frequenti delle quali erano p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) e p.His47Arg (n = 5). L'uso concomitante di riluzolo e/o edaravone era consentito nei pazienti che ne assumevano una dose stabile rispettivamente almeno 30 e 60 giorni prima dell'inizio dello studio.

La popolazione predefinita per l'analisi primaria (n = 60, modified intent-to-treat [mITT]) nello studio 1 aveva una SVC ≥65% del valore target allo screening, aggiustata per sesso, età e altezza (in posizione seduta), e soddisfaceva i criteri di selezione secondo il principio dell'arricchimento prognostico per una progressione rapida della malattia, definita come segue in base al decorso del deterioramento sulla scala di valutazione funzionale per la SLA (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) e al tipo di mutazione SOD1:

• una delle seguenti mutazioni SOD1 e un peggioramento del punteggio ALSFRS‑R prima della randomizzazione di ≥0,2 punti al mese (calcolato come [48 meno il punteggio totale ALSFRS-R al basale]/tempo dall'inizio dei sintomi):
  p.Ala5Val, p.Ala5Thr, p.Leu39Val, p.Gly42Ser, p.His44Arg, p.Leu85Val, p.Gly94Ala, p.Leu107Val e p.Val149Gly;
  OPPURE
• mutazioni SOD1 diverse da quelle sopra menzionate con un peggioramento del punteggio ALSFRS‑R prima della randomizzazione di ≥0,9 punti al mese (calcolato come [48 meno il punteggio totale ALSFRS-R al basale]/tempo dall'inizio dei sintomi).

La popolazione non-mITT (n = 48) aveva una SVC ≥50% del valore target allo screening, aggiustata per sesso, età e altezza (in posizione seduta).

Le caratteristiche basali della malattia nella popolazione complessiva intent‑to‑treat (ITT) erano generalmente simili nei pazienti trattati con Qalsody e in quelli trattati con placebo, con un tempo leggermente inferiore dall'inizio dei sintomi e una NfL plasmatica più elevata nel gruppo Qalsody al basale (tabella 2).

Tabella 2: Caratteristiche di base e della malattia nello studio 1, parte C

ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised; SVC = Slow Vital Capacity (capacità vitale lenta); NfL = neurofilament light chain (catena leggera del neurofilamento)

* Mutazioni più frequenti, cioè in N > 4 pazienti: in 108 pazienti sono state analizzate complessivamente 42 mutazioni della SOD1, le più frequenti delle quali erano p.Ile114Thr (N = 20), p.Ala5Val (N = 17), p.Gly94Cys (N = 6) e p.His47Arg (N = 5).

^† Tutti i pazienti trattati con edaravone ricevevano anche riluzolo.

^‡ L'uso concomitante di riluzolo e/o edaravone era consentito a condizione che il soggetto stesse assumendo una dose stabile rispettivamente almeno 30 e 60 giorni prima del giorno 1 e che si prevedesse di mantenere tale dose fino alla fine dello studio. La randomizzazione è stata stratificata all'interno di ciascuno dei sottogruppi di progressione della malattia in base all'uso di edaravone e riluzolo al basale per ottenere un equilibrio tra i bracci di trattamento.

L'analisi primaria di efficacia è stata la variazione del punteggio totale ALSFRS‑R nella popolazione mITT tra il basale e la settimana 28, analizzata utilizzando il joint-rank test per tenere conto della mortalità insieme all'imputazione multipla (MI) per tenere conto dei dati mancanti dovuti a interruzioni dello studio non dovuti a decesso. I risultati erano numericamente a favore di Qalsody, ma non erano statisticamente significativi (differenza media aggiustata tra Qalsody e placebo [IC 95%]: 1,2
[-3,2; 5,5]).

Durante il periodo di follow-up di 28 settimane non è stato possibile stimare il tempo mediano al decesso e/o alla ventilazione permanente nella popolazione ITT a causa del numero limitato di eventi osservati. Nel gruppo Qalsody è morto l'1,4% dei pazienti, contro lo 0,0% nel gruppo placebo. Nei gruppi Qalsody e placebo, il 5,6% dei pazienti è morto o ha richiesto la ventilazione permanente.

Nelle analisi post-hoc sulla popolazione ITT sono state osservate tendenze a favore di Qalsody rispetto al placebo nelle misure della funzione clinica (ALSFRS‑R), della funzione respiratoria (SVC) e della forza (mega-score della dinamometria manuale [handheld dynamometry, HHD]) a 28 settimane (tabella 3).

Tabella 3: Effetto di Qalsody nello studio 1, parte C rispetto al basale nella popolazione ITT

* Analisi post-hoc con aggiustamento rispetto al valore plasmatico di NfL al basale

Note:

Una variazione negativa rispetto al valore basale indica un deterioramento della funzione. L'interpretazione di questi risultati è limitata a causa della breve durata del trattamento e del numero ridotto di pazienti. Sono indicati i valori p nominali.

Per le analisi ITT aggiustate per l'NfL nel plasma al basale, il modello di imputazione multipla (MI) si basa su tutti i pazienti della popolazione ITT e include l'NfL nel plasma al basale, il trattamento, l'uso di riluzolo o edaravone, il valore rilevante al basale e i valori rilevanti dopo il basale.

I valori medi aggiustati, la differenza tra i trattamenti e i corrispondenti IC al 95%, nonché i valori p nominali, sono stati determinati utilizzando il modello ANCOVA in relazione alla variazione rispetto al basale in combinazione con l'imputazione multipla. I modelli ANCOVA includono il trattamento come effetto fisso e un aggiustamento per le seguenti covariate: valore plasmatico di NfL al basale, valore basale rilevante e uso di riluzolo o edaravone.

Risultati integrati dello studio 1 parte C e dello studio 2

Per consentire un follow-up a lungo termine di questi pazienti, al termine dello studio 1 parte C, l'88% dei pazienti (95/108) (Qalsody 100 mg: n = 63; placebo: n = 32) è stato arruolato nello studio 2, uno studio di estensione in aperto con fase di carico in cieco su pazienti che avevano precedentemente partecipato allo studio 1 parte C. Nello studio 2, tutti i pazienti hanno ricevuto Qalsody 100 mg. Al momento di iniziare il trattamento con Qalsody, i pazienti del gruppo placebo/inizio tardivo avevano un valore medio di SVC come percentuale del valore target di 68,7 (DS: 25,8; intervallo: da 21,6 a 113,7) e un punteggio totale ALSFRS-R di 30,9 (DS: 9,2; intervallo: da 12 a 44).

La durata mediana del follow-up nei 2 studi al momento dell'analisi ad interim era di 1,7 anni per i pazienti che avevano partecipato allo studio 1 parte C (intervallo: 0,08–2,82 anni). Al momento dell'analisi ad interim, il 62% (67/108) dei pazienti partecipava ancora allo studio 2. La tabella 4 contiene una panoramica della distribuzione dei pazienti partecipanti.

Tabella 4: Distribuzione dei pazienti partecipanti all'analisi integrata dello studio 1 parte C e dello studio 2 nella popolazione ITT

^* Analisi intermedia per lo studio 2

Al momento dell'analisi intermedia combinata dello studio 1 parte C e dello studio 2, 12 (16,7%) pazienti che avevano iniziato Qalsody 100 mg nella popolazione ITT dello studio 1 parte C (gruppo a inizio precoce [IP]) e 8 (22,2%) pazienti che avevano iniziato Qalsody 100 mg nello studio 2 (gruppo placebo/inizio tardivo [IT]) erano morti o avevano richiesto la ventilazione permanente. L'inizio precoce del trattamento con Qalsody (gruppo IP) è stato associato a una riduzione evidente del rischio di morte o ventilazione permanente (HR [IC 95%]: 0,36 [0,14; 0,94]) e del rischio di morte (HR [IC 95%]: 0.27 [0.08; 0.89]). Non è stato possibile stimare il tempo mediano all'evento.

L'inizio precoce del trattamento con Qalsody (gruppo IP) è stato associato a una riduzione del peggioramento dell'ALSFRS-R, del punteggio SVC in percentuale rispetto al valore target e del mega-score HHD dopo 52 settimane dall'inizio dello studio 1 parte C rispetto al placebo/inizio tardivo del trattamento con Qalsody (gruppo IT); si vedano tabella 5, figura 2, figura 3 e figura 4.

Tabella 5: Analisi degli indicatori di esito clinico per i dati integrati dello studio 1 parte C e dello studio 2* alla settimana 52 nella popolazione ITT

* Analisi intermedia per lo studio 2

^† Le medie aggiustate, la differenza tra i trattamenti e i corrispondenti IC al 95%, nonché i valori p nominali, sono stati calcolati utilizzando il modello ANCOVA in relazione alla variazione rispetto al basale in combinazione con l'imputazione multipla. Il modello ANCOVA include il trattamento come effetto fisso e un aggiustamento per le seguenti covariate: valore plasmatico di NfL al basale, valore basale rilevante e uso di riluzolo o edaravone.

Note: Il basale è definito come nello studio 1 parte C. Per le analisi ITT, il modello di imputazione multipla si basa su tutti i pazienti della popolazione ITT e include l'NfL nel plasma al basale, il trattamento, l'uso di riluzolo o edaravone, il valore rilevante al basale e i valori rilevanti dopo il basale.

Figura 2: Variazione media aggiustata del punteggio totale ALSFRS-R dal basale nel tempo ± errore standard (ES) - ANCOVA + MI (ITT)

Abbreviazioni: ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised; NfL = neurofilament light chain (catena leggera del neurofilamento); ANCOVA = analisi della covarianza; MI = Multiple Imputation (imputazione multipla); LS = Least Square (minimi quadrati).

Nota 1: il valore basale è definito come il valore del giorno 1 prima della somministrazione del farmaco in studio ed è indicato come giorno 1. In assenza di un valore nel giorno 1, viene utilizzato come riferimento il valore ottenuto il più vicino possibile nel tempo prima della prima dose (compreso il valore della visita di screening).

Nota 2: in caso di dati mancanti, è stata eseguita un'imputazione multipla tenendo conto del gruppo di trattamento, dell'uso di riluzolo o edaravone, del valore plasmatico di NfL al basale e dei valori rilevanti al basale e dopo il basale per l'endpoint.

Nota 3: per i pazienti non giapponesi è stato utilizzato l'ALSFRS-R globale. Per i pazienti giapponesi è stato utilizzato l'ALSFRS-R giapponese (Ohashi), ad eccezione delle domande 5a e 11, per le quali è stata utilizzata la traduzione giapponese dell'ALSFRS-R globale. Un cambiamento positivo significa un miglioramento.

Nota 4: i valori medi LS derivano dal modello ANCOVA, in cui il trattamento è incluso come effetto fisso e che è stato aggiustato per le seguenti covariate: valore plasmatico di NfL al basale, punteggio totale ALSFRS-R al basale e uso di riluzolo o edaravone.

Nota 5: I pazienti randomizzati al gruppo placebo nello studio 1 parte C e che hanno proseguito lo studio 2 hanno ricevuto Qalsody dopo la 28^a settimana.

Figura 3: Variazione media aggiustata del valore SVC in % del valore target rispetto al basale ± ES nel tempo - ANCOVA + MI (ITT)

Abbreviazioni: SVC = Slow Vital Capacity (capacità vitale lenta); NfL = neurofilament light chain (catena leggera del neurofilamento); ANCOVA = analisi della covarianza; MI = Multiple Imputation (imputazione multipla); LS = Least Square (minimi quadrati); ATS = American Thoracic Society.

Nota 1: il valore basale è definito come il valore del giorno 1 prima della somministrazione del farmaco in studio ed è indicato come giorno 1. In assenza di un valore nel giorno 1, viene utilizzato come riferimento il valore ottenuto il più vicino possibile nel tempo prima della prima dose (compreso il valore della visita di screening).

Nota 2: in caso di dati mancanti, è stata eseguita un'imputazione multipla tenendo conto del gruppo di trattamento, dell'uso di riluzolo o edaravone, del valore plasmatico di NfL al basale e dei valori rilevanti al basale e dopo il basale per l'endpoint. I valori misurati con valutazione F in relazione ai criteri dell'ATS (non soddisfatti) sono considerati mancanti e imputati utilizzando la MI.

Nota 3: per l'analisi è stato utilizzato il valore di misura massimo (migliore) accettabile. Un cambiamento positivo significa un miglioramento.

Nota 4: i valori medi LS derivano dal modello ANCOVA, in cui il trattamento è incluso come effetto fisso e che è stato aggiustato per le seguenti covariate: valore plasmatico di NfL al basale, valore di SVC come percentuale del valore target al basale e uso di riluzolo o edaravone.

Nota 5: i pazienti randomizzati al gruppo placebo nello studio 1 parte C e che hanno proseguito con lo studio 2 hanno ricevuto Qalsody dopo la 28^a settimana.

Figura 4: Variazione media aggiustata del mega-score HHD ± SE dal basale nel tempo - ANCOVA + MI (ITT)

Abbreviazioni: HHD = handheld dynamometry (dinamometria manuale); NfL = neurofilament light chain (catena leggera del neurofilamento); ANCOVA = analisi della covarianza; MI = Multiple Imputation (imputazione multipla); LS = Least Square (minimi quadrati).

Nota 1: il valore basale è definito come il valore del giorno 1 prima della somministrazione del farmaco in studio ed è indicato come giorno 1. In assenza di un valore nel giorno 1, viene utilizzato come riferimento il valore ottenuto il più vicino possibile nel tempo prima della prima dose (compreso il valore della visita di screening).

Nota 2: in caso di dati mancanti, è stata eseguita un'imputazione multipla tenendo conto del gruppo di trattamento, dell'uso di riluzolo o edaravone, del valore plasmatico di NfL al basale e dei valori rilevanti al basale e dopo il basale per l'endpoint.

Nota 3: il mega-score totale è calcolato come media dei punteggi Z normalizzati per i 16 muscoli. Un cambiamento positivo significa un miglioramento.

Nota 4: i valori medi LS derivano dal modello ANCOVA, in cui il trattamento è incluso come effetto fisso e che è stato aggiustato per le seguenti covariate: valore plasmatico di NfL al basale, mega-score HDD totale al basale e uso di riluzolo o edaravone.

Nota 5: i pazienti randomizzati al gruppo placebo nello studio 1 parte C e che hanno proseguito con lo studio 2 hanno ricevuto Qalsody dopo la 28^a settimana.

La farmacocinetica di tofersen dopo l'iniezione intratecale di dosi singole e multiple è stata caratterizzata nel plasma e nel liquido cerebrospinale di pazienti adulti affetti da SLA con mutazione SOD1 e nel tessuto autoptico di partecipanti agli studi clinici deceduti. Le analisi PK mostrano che tofersen è ampiamente distribuito nel tessuto del SNC dopo l'applicazione intratecale e passa rapidamente dal liquido cerebrospinale alla circolazione sistemica.

Assorbimento

Nel liquido cerebrospinale, la concentrazione di valle era massima all'ultima dose della fase di saturazione. Dopo la fase di saturazione, la somministrazione mensile ha comportato un accumulo minimo o nullo; il rapporto di accumulo sembra essere inferiore a 2. Tofersen viene rapidamente trasferito dal liquido cerebrospinale alla circolazione sistemica, per cui dopo la somministrazione intratecale il tempo mediano alla concentrazione massima (T_max) nel plasma è di 2–6 ore. Dopo la somministrazione della dose mensile di mantenimento, non si è verificato un accumulo dei valori di esposizione plasmatica (C_max e AUC).

Distribuzione

Studi su tessuti autoptici di pazienti trattati con tofersen (n = 3) e analisi farmacocinetiche hanno dimostrato che tofersen somministrato per via intratecale era ampiamente distribuito nel SNC e raggiungeva concentrazioni terapeutiche nei tessuti bersaglio del midollo spinale.

L'AUC plasmatica mediana con 100 mg (dati dello studio 101 parte C) è stata di 13'973,1 ng/ml*h dopo la prima dose; la concentrazione plasmatica massima mediana (C_max) è stata di 824,3 ng/ml e si è verificata 4-6 ore dopo la somministrazione. Il volume mediano di distribuzione nel plasma è stato stimato pari a 50,9 litri (119% CV) negli studi 101 e 102.

Legame alle proteine plasmatiche

Tofersen è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (≥98%) a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti o superiori (0,1 e 3 µg/ml), il che limita la filtrazione glomerulare e riduce l'escrezione urinaria del medicamento. La probabilità di interazioni farmacologiche dovute alla competizione con il legame alle proteine plasmatiche è molto bassa.

Metabolismo

Tofersen viene metabolizzato prevalentemente tramite idrolisi mediata da esonucleasi (3' e 5') e non è un substrato degli enzimi CYP450.

Eliminazione

L'eliminazione del tofersen immodificato e dei suoi metaboliti avviene principalmente attraverso le urine. L'emivita nel tessuto del SNC non può essere misurata negli esseri umani. Tuttavia, le misurazioni nel tessuto del SNC delle scimmie cynomolgus hanno mostrato un'emivita media di eliminazione terminale di 31-40 giorni. L'emivita effettiva nel liquido cerebrospinale, di circa 4 settimane, supporta un intervallo mensile per il dosaggio di mantenimento.

Immunogenicità

La presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) ha ridotto la clearance plasmatica del 32%. La presenza di ADA non dovrebbe avere alcun effetto significativo sulla PK nel liquido cerebrospinale. Gli ADA non hanno avuto alcuna influenza rilevante sulla proteina SOD1 misurata né sulla NfL.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di tofersen in pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è stata studiata.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di tofersen in pazienti con disturbi della funzionalità renale non è stata studiata.

Pazienti anziani

Dei 166 pazienti che hanno ricevuto Qalsody negli studi clinici, un totale di 22 pazienti aveva almeno 65 anni, compresi 2 pazienti di 75 anni o più. Nel complesso, non sono state osservate differenze nella PK clinica di questi pazienti, ma i dati sono limitati.

Bambini e adolescenti

Tofersen non è stato studiato nei pazienti pediatrici.

Sesso

Le analisi farmacocinetiche basate sulla popolazione hanno dimostrato che il sesso del paziente non influenza la farmacocinetica di tofersen.

Superficie corporea

La superficie corporea è stata identificata come covariata della clearance plasmatica di tofersen, ma non ha alcun effetto sul profilo farmacocinetico di tofersen nel liquido cerebrospinale (LCS). Pertanto, l'effetto della superficie corporea non è considerato clinicamente rilevante.

Negli studi tossicologici non clinici su tofersen non sono stati osservati segni di mielite. Tuttavia, sia con tofersen che con altri medicamenti ASO sono stati osservati vacuolizzazione dei neuroni nel cervello e nel midollo spinale e infiltrati di cellule mononucleari nel midollo spinale e nelle radici nervose. Nessuna di queste osservazioni è stata associata ad alterazioni degenerative nel cervello o nel midollo spinale.

Tofersen ha mostrato un potenziale molto basso di inibizione del canale IKr cardiaco (canale hERG) (IC₅₀ > 34 μM) e non ha avuto effetti negativi sugli endpoint farmacologici di sicurezza cardiovascolare nei primati non umani alla dose più alta testata (35 mg).

Tossicità per somministrazione ripetuta

In uno studio tossicologico con dosi ripetute (9 mesi), la somministrazione intratecale di tofersen a scimmie cynomolgus adulte è stata generalmente ben tollerata. L'unica eccezione è stata una femmina del gruppo ad alto dosaggio (35 mg; equivalente a 350 mg per iniezione i.t. negli esseri umani), che ha sviluppato crampi muscolari, dorsiflessione della testa/del collo e curvatura della schiena simile all'opistotono dopo la somministrazione della dose i.t. L'elettroencefalogramma (EEG) non mostrava segni di convulsioni. Il NOAEL (no observed adverse effect levels) negli studi a lungo termine di tossicità per somministrazione ripetuta è stato di 150 mg/kg per la somministrazione sottocutanea nei topi e di 12 mg per la somministrazione intratecale in primati non umani di 9 mesi. Considerando i primati non umani come la specie più sensibile, una dose di 12 mg corrisponde a una HED (human equivalent dose) di 120 mg (in base al rapporto tra il volume del LCS nelle scimmie e negli esseri umani). Il margine di sicurezza (1,2 volte) per la somministrazione i.t. nelle scimmie rispetto alla somministrazione i.t. negli esseri umani si basa sulla HED calcolata tenendo conto della differenza di volume del liquido cerebrospinale (differenza di circa 10 volte tra le scimmie e gli esseri umani). Pertanto, non sono stati osservati effetti tossici a dosi equivalenti a 120 mg negli esseri umani.

Genotossicità

Tofersen non ha mostrato alcuna evidenza di mutagenicità negli studi non clinici di genotossicità (test di Ames in vitro per la mutagenicità nei batteri, test di aberrazione cromosomica in vitro e test del micronucleo nel topo in vivo).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con tofersen.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di tossicità riproduttiva, tofersen è stato somministrato per via sottocutanea a topi e conigli. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio-fetale o sullo sviluppo pre e postnatale. I topi maschi del gruppo ad alto dosaggio (30 mg/kg, equivalente a più di 50 volte l'esposizione umana [AUC] dopo la somministrazione di 100 mg di tofersen) hanno mostrato una degenerazione da minima a lieve dei tubuli testicolari, dilatazione dei tubuli testicolari, ritenzione di spermatidi, apoptosi delle cellule epiteliali, aumento del detrito cellulare nei testicoli e ipospermia nell'epididimo. Tuttavia, non sono stati riscontrati effetti negativi legati a tofersen sul comportamento di accoppiamento e sulla fertilità o sui parametri dello sperma. Nelle femmine di topo non si è verificata alcuna mortalità legata a tofersen, né nascite premature, né effetti sul comportamento di accoppiamento o sulla fertilità. In uno studio sulla riproduzione perinatale/postnatale nei topi, non si sono verificati effetti negativi sulle femmine F0 o sulla crescita e lo sviluppo della prole F1 alla dose più alta testata (30 mg/kg). L'applicabilità dei dati sulla fertilità ottenuti nei topi agli esseri umani è limitata a causa della mancanza di reattività crociata di tofersen nei confronti della SOD1 dei roditori.

Tofersen è stato esaminato in studi sullo sviluppo embrio-fetale negli animali e non ha mostrato alcuna evidenza di teratogenicità.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non esistono studi di compatibilità, esso non va miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Il flaconcino con Qalsody può essere conservato per un massimo di 14 giorni a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale (per proteggerlo dalla luce).

I flaconcini non aperti di Qalsody possono essere prelevati dal frigorifero e poi riposti nel frigorifero, se necessario. I flaconcini non aperti possono essere rimossi dalla confezione originale e conservati a temperatura ambiente per un massimo di 6 ore al giorno e per un massimo di 6 giorni.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la preparazione del flaconcino:

• Il flaconcino refrigerato deve essere a temperatura ambiente (25 °C) senza esposizione a fonti di calore esterne prima dell'uso del medicinale.
• Non agitare il flaconcino di Qalsody.
• La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima di prelevare Qalsody dal flaconcino. La soluzione deve essere essenzialmente priva di particelle visibili. La soluzione può essere iniettata solo se è limpida e incolore o leggermente giallastra. In caso contrario, il flaconcino non deve essere utilizzato.

Istruzioni per la preparazione dell'iniezione

• Se le condizioni cliniche del paziente lo richiedono, si può prendere in considerazione la sedazione.
• Se le condizioni cliniche del paziente lo richiedono, si può prendere in considerazione la possibilità di effettuare l'iniezione intratecale di Qalsody con l'ausilio della diagnostica per immagini.
• Prima di rimuovere il tappo di alluminio dal flaconcino, verificare che il paziente sia pronto per l'iniezione. Il flaconcino non aperto può essere rimesso in frigorifero (per informazioni sul tempo totale di conservazione consentito, vedere Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento).
• I pazienti devono essere visitati prima e dopo l'iniezione intratecale per verificare la presenza di eventuali disturbi associati alla puntura lombare, al fine di evitare gravi complicazioni legate al trattamento.

Somministrazione

• Immediatamente prima dell'uso, rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino e collegare un ago da anestesia non spinale alla siringa per prelevare Qalsody dal flaconcino. Inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo per prelevare la dose richiesta di 15 ml (equivalente a 100 mg) dal flaconcino.
• Qalsody non deve essere diluito.
• Non sono necessari filtri esterni.
• Prima di somministrare Qalsody, si raccomanda di prelevare circa 10 ml di liquido cerebrospinale utilizzando un ago per puntura lombare.
• Qalsody viene iniettato in bolo intratecale nell'arco di 1–3 minuti con un ago da puntura lombare.
• Qalsody non contiene conservanti. Dopo il prelievo nella siringa, la soluzione deve essere iniettata immediatamente (entro 4 ore dalla rimozione dal frigorifero) a temperatura ambiente; altrimenti deve essere scartata.
• I residui non utilizzati nel flaconcino monodose devono essere eliminati.
• Il Qalsody versato deve essere inattivato con un disinfettante.
• I flaconcini vuoti e i materiali di consumo che sono entrati in contatto con Qalsody devono essere smaltiti come rifiuti medici contaminati.

Dopo l'iniezione, non sono raccomandate ulteriori misure di monitoraggio oltre a quelle standard per la cura dopo una puntura lombare.

Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni locali.

68577 (Swissmedic).

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar

Dicembre 2025