KISUNLA conc perf 350 mg/20ml (ec 03/26)

Principi attivi

Donanemab (prodotto mediante ingegneria genetica utilizzando cellule ovariche di criceto cinese (CHO)).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico

Polisorbato 80

Citrato di sodio diidrato

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

Ogni flaconcino da 20 ml di Kisunla contiene in totale 11.5 mg di sodio.

Concentrato per soluzione per infusione (infusione endovenosa).

Un flaconcino da 20 ml di Kisunla contiene 350 mg di donanemab (17.5 mg/ml).

La soluzione è da chiara a opalescente, da incolore a leggermente gialla o leggermente marrone. La soluzione non deve essere utilizzata se è torbida o se sono presenti particelle visibili.

Kisunla è indicato per rallentare la progressione di una malattia di Alzheimer sintomatica (Alzheimer's disease, AD) in pazienti adulti con comprovata patologia beta-amiloide tipica dell'Alzheimer e una diagnosi clinica di un leggero disturbo cognitivo (mild cognitive impairment, MCI) o una demenza lieve, che sono portatori eterozigoti o non portatori dell'allele per apolipoproteina E ε4 (ApoE ε4) (vedere rubriche «Controindicazioni» ed «Efficacia clinica»).

L'utilizzo deve iniziare sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. L'infusione di donanemab deve essere iniziata e monitorata da personale medico. Deve essere garantito un rapido accesso a una MRT. Il trattamento con donanemab deve avvenire sotto la supervisione di un team multidisciplinare esperto, che sia addestrato nel comprovare, monitorare e trattare ARIA e abbia esperienza nel riconoscere e trattare reazioni correlate all'infusione.

Prima dell'inizio del trattamento devono essere disponibili:

• Genotipizzazione ApoE ε4, con precedente adeguata consulenza genetica conformemente alle regolamentazioni nazionali o locali vigenti
• Imaging MRT (non più vecchio di 3 mesi, secondo protocollo standardizzato) all'inizio del trattamento
• PET amiloide, valutata con metodo centiloid
• Tau-PET (se disponibile).

Un manuale di neuroimaging per donanemab e una sinossi del protocollo MR sono disponibili più avanti nel documento per la consultazione.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Comprova della beta-amiloide

La comprova della beta-amiloide associabile a una AD deve essere confermata con un metodo convalidato (ad es. PET amiloide).

Posologia

Donanemab deve essere somministrato ogni 4 settimane. La dose raccomandata è 350 mg per il primo utilizzo, 700 mg per il secondo utilizzo e 1050 mg per il terzo utilizzo (350/700/1050 mg), seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane. Questo schema di dosaggio si basa sui dati di bridging farmacocinetici e farmacodinamici tra le dosi raccomandate dallo studio di fase 3b TRAILBLAZER-ALZ-6 e lo studio pivotale di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ-2. Non corrisponde allo schema di dosaggio dei primi 3 utilizzi nello studio pivotale di fase 3 (vedere rubriche «Farmacocinetica» ed «Efficacia clinica»).

Durata della terapia

Il trattamento deve continuare fino allo scioglimento delle placche amiloidi, confermato tramite un metodo convalidato, e fino a un massimo di 18 mesi. Deve essere interrotto anticipatamente non appena si verifica una progressione verso uno stadio clinico più grave della malattia. Lo stato cognitivo deve pertanto essere stabilito prima e dopo l'inizio della terapia ogni tre mesi mediante un test cognitivo idoneo e convalidato, che rilevi in modo affidabile gli stadi della malattia di Alzheimer, e una valutazione dei sintomi clinici. I risultati devono essere documentati per iscritto.

La cognizione e la progressione dei sintomi devono essere controllati per valutare se nel paziente è avvenuta una progressione della patologia di base e/o se il decorso clinico indica in altro modo che Kisunla non ha avuto alcuna efficacia sul paziente.

Una PET amiloide deve essere eseguita tra il mese 6 e il mese 12, per verificare il carico di amiloide e terminare il trattamento in caso di negatività alla PET. Si raccomanda una durata del trattamento di massimo 18 mesi. Se la negatività alla PET viene raggiunta prima di 18 mesi, non si osserva una risposta clinica o nel caso individuale viene raggiunto lo stadio seguente superiore della malattia, il trattamento deve essere interrotto.

I vantaggi e i rischi possono dipendere dalla concentrazione iniziale della Tau. Nei pazienti con un carico da Tau da basso a medio si è osservata un'efficacia numericamente superiore rispetto a quelli con un carico elevato (vedere rubrica «Farmacodinamica»). Per decidere se donanemab debba essere utilizzato o meno, si devono considerare i risultati dell'imaging PET della Tau eventualmente effettuato.

Monitoraggio e interruzione della terapia in presenza di anomalie di imaging correlate all'amiloide

Durante l'intero trattamento con Kisunla deve essere garantito l'accesso a un apparecchio per tomografia a risonanza magnetica (MRT).

Prima di iniziare il trattamento deve essere disponibile una MRT cerebrale (non più vecchia di 3 mesi) come valore basale. Occorre eseguire una MRT prima del 2°utilizzo, prima del 3° utilizzo, prima del 4°utilizzo e prima del 7° utilizzo (mese 6). Nei pazienti con fattori di rischio per ARIA, come portatori eterozigoti di ApoE ε4 e/o pazienti con precedenti eventi ARIA durante il trattamento, dopo un anno di trattamento (prima della dodicesima infusione) si deve effettuare una MRT aggiuntiva. Se i pazienti riferiscono sintomi indicanti ARIA, deve essere effettuato un esame clinico, imaging MRT incluso, in qualsiasi momento del trattamento.

Il protocollo dello studio TRAILBLAZER-ALZ-2 (AACI) raccomandava una MRT con sequenza FLAIR per comprovare la presenza di ARIA-E e T2* Gradient-Recalled Echo per comprovare ARIA-H. Per dimostrare la presenza di ARIA-H è accettabile anche un imaging pesato in suscettibilità.

Le raccomandazioni per l'interruzione della terapia in pazienti con anomalie di imaging correlate all'amiloide con edemi (edema/effusion, ARIA-E) ed emorragie/depositi di emosiderina (ARIA-H) sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per pazienti con ARIA-E e ARIA-H

^a Interruzione del trattamento finché un esame MRT non indica una regressione radiologica (ARIA-E) o una stabilizzazione (ARIA-H) e i sintomi, se presenti, sono regrediti. Da due a quattro mesi dopo il primo riscontro, si dovrebbe prendere in considerazione un nuovo esame MRT per valutare la regressione (ARIA-E) o la stabilizzazione (ARIA-H). La terapia dovrebbe essere ripresa o interrotta sulla base di un parere clinico. Prima di riprendere il trattamento è necessario valutare nuovamente i fattori di rischio. In caso di ARIA-E è possibile avvalersi di una terapia di supporto, corticosteroidi inclusi. L'efficacia di questo trattamento non è però stata dimostrata.

^b Vedere la tabella 2 per i criteri di classificazione dei gradi di severità ARIA nella MRT

In caso di ARIA-E o ARIA-H gravi, radiograficamente o clinicamente sintomatiche, la terapia con donanemab deve essere interrotta permanentemente.

Donanemab deve essere interrotto definitivamente dopo ARIA-E clinicamente gravi, ARIA-H gravi o un sanguinamento intracerebrale superiore a 1 cm. Dopo eventi ricorrenti di ARIA clinicamente sintomatici o radiograficamente di media gravità o gravi, il trattamento con donanemab deve essere interrotto in via permanente.

Modo di somministrazione

Kisunla 350 mg può essere somministrato solo tramite infusione endovenosa. Il flaconcino è destinato a un singolo utilizzo. L'infusione deve durare almeno 30 minuti. Dopo l'infusione i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 30 minuti. Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima dell'utilizzo, vedere rubrica «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione».

Prima dell'utilizzo, i medicamenti per uso parenterale devono essere sottoposti a ispezione visiva per rilevare la presenza di particelle e alterazioni del colore, qualora soluzione e contenitore lo consentano. Kisunla non deve essere utilizzato se è torbido o contiene particelle visibili.

Somministrazione omessa

Qualora venga saltata un'infusione, la somministrazione deve avvenire il prima possibile. In seguito si riprenderà l'utilizzo raccomandato ogni 4 settimane.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per soggetti anziani (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

In caso di compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Per i pazienti con compromissione renale grave sono disponibili solo dati limitati (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

In caso di compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Sono disponibili solo dati limitati per pazienti con compromissione epatica moderata e non sono disponibili dati per pazienti con compromissione epatica grave (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti contemporaneamente a plasmaferesi

Il tempo tra l'utilizzo di donanemab e la plasmaferesi deve essere armonizzato per minimizzare l'eliminazione di donanemab (vedere rubrica «Interazioni»).

Bambini e adolescenti

Kisunla non è autorizzato per l'utilizzo nei bambini e negli adolescenti. Non sono disponibili raccomandazioni sul dosaggio.

• Ipersensibilità a donanemab o a una delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»).

Risultati di imaging che indicano un rischio aumentato di ARIA o sanguinamenti intracerebrali, come:

• Esiti iniziali della MRT con:
  • un precedente sanguinamento intracerebrale superiore a 1 cm
  • più di 4 microsanguinamenti (definiti come <=1 cm di diametro nella sequenza T2*)
  • siderosi superficiale, edemi vasogenici (ARIA-E) o altri riscontri che indicano un'angiopatia amiloide cerebrale con associata infiammazione (CAA-ri)
  • Più di 2 ictus o infarti lacunari che colpiscono un'ampia area vasale
  • Grave iperintensità sottocorticale coincidente con un punteggio Fazekas di 3
• Grave malattia della sostanza bianca
• Altre patologie gravi che possono portare a una compromissione cognitiva
• Evidenza di una demenza non AD nella MRT
• Ictus o attacchi ischemici transitori entro 1 anno dall'inizio del trattamento
• Ipertensione mal controllata
• Disturbo di coagulazione del sangue non sufficientemente controllato (inclusa una conta piastrinica < 50 000 o un International Normalized Ratio [INR] > 1.5 in pazienti che non utilizzano anticoagulanti)
• Trattamento con anticoagulanti
• Lisi sistemica con un trombolitico
• Risultati medici instabili che interferiscono o possono interferire con il trattamento con donanemab
• Ogni risultato che potrebbe impedire una valutazione MRT soddisfacente per il monitoraggio della sicurezza
• Epilessia attiva entro 1 anno dall'inizio della terapia
• Gravidanza o donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo adeguato.

Programma di accesso controllato (Controlled access programme)

Per un utilizzo sicuro ed efficace di donanemab, l'inizio del trattamento di tutti i pazienti deve avvenire tramite un sistema di registrazione centrale, configurato come parte di un programma di accesso controllato.

Materiale di formazione

I medici prescrittori devono avere familiarità con il materiale di formazione per il riconoscimento e il trattamento di ARIA e discutere dei vantaggi e dei rischi della terapia con donanemab con il paziente/ il suo assistente (caregiver). Le immagini MRT e i segni o sintomi di possibili effetti collaterali devono essere chiariti con il paziente/ il suo assistente (caregiver). Inoltre, questi devono essere spiegati in caso di un consulto d'emergenza. L'informazione destinata ai pazienti e la scheda paziente vengono consegnate al paziente e spiegate. Il paziente deve sempre portare con sé la scheda paziente.

Anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA)

In studi clinici su donanemab sono state osservate gravi anomalie di imaging correlate all'amiloide (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA), alcune delle quali con esito fatale (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Le ARIA comprendono edemi/effusioni (ARIA-E, amyloid-related imaging abnormalities-edema/effusions, noti anche come edemi vasogenici cerebrali) ed emorragie/accumuli di emosiderina (ARIA-H, amyloid-related imaging abnormalities hemorrhage/hemosiderin, sono compresi microsanguinamenti cerebrali ≤10 mm e siderosi superficiale corticale). Sono stati osservati sanguinamenti intracerebrali superiori a 1 cm. Le ARIA-H si verificano generalmente in combinazione con ARIA-E.

Le ARIA possono essere rilevate tramite tomografia a risonanza magnetica (MRT).

Eventi ARIA sono stati osservati molto frequentemente negli studi clinici su donanemab. La maggior parte degli eventi ARIA sono stati osservati per la prima volta entro 24 settimane dall'inizio del trattamento ed erano di norma asintomatici. Tuttavia, possono manifestarsi raramente anche eventi gravi e potenzialmente letali, incluse convulsioni e stati epilettici. Gli eventi ARIA gravi si sono verificati per la maggior parte entro 12 settimane dall'inizio del trattamento. Vedere rubrica «Effetti indesiderati» per informazioni sull'incidenza degli ARIA. Durante il trattamento con donanemab devono essere effettuati ulteriori esami MRT. Si deve effettuare un esame MRT all'inizio (entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento), prima del secondo utilizzo, prima del terzo utilizzo, prima del quarto utilizzo e prima del settimo utilizzo. Nei pazienti con fattori di rischio per ARIA, come portatori eterozigoti di ApoE ε4 e/o pazienti con eventi ARIA antecedenti durante il precedente trattamento, si deve effettuare una MRT aggiuntiva dopo un anno di trattamento (prima del dodicesimo utilizzo). (Vedere rubrica «Posologia/impiego»). In presenza di sintomi di ARIA, è indicato un esame MRT supplementare. I sintomi possono essere cefalea, confusione, nausea, vomito, senso di insicurezza, capogiri, tremore, disturbi visivi, disturbi del linguaggio, peggioramento delle funzioni cognitive, cambiamenti della coscienza e convulsioni. ARIA dovrebbero sempre essere considerati come possibile eziologia in presenza di questi sintomi neurologici. Solitamente i sintomi correlati ad ARIA si attenuano nel tempo. Dopo un primo evento ARIA, il tasso di ricaduta alla ripresa del trattamento è molto frequente: 24.3% con ARIA-E e 35.9% con ARIA-H (vedere rubrica «Effetti indesiderati»).

Tipicamente ARIA-E si dissolvono nel corso dell'imaging MRT. ARIA-H possono persistere e stabilizzarsi. Per l'intera durata del trattamento deve essere garantito l'accesso d'emergenza a un'apparecchiatura di imaging MRT.

Prima dell'inizio del trattamento con donanemab occorre valutare accuratamente vantaggi e rischi.

Monitoraggio MRT per ARIA

Per le raccomandazioni sull'imaging MRT vedere rubrica «Posologia/impiego».

In caso di sintomi che fanno sospettare la presenza di ARIA sono necessari un esame clinico e una MRT aggiuntiva.

Raccomandazioni per l'interruzione del trattamento nei pazienti con ARIA

Per le raccomandazioni per l'interruzione del trattamento nei pazienti con ARIA-E e ARIA-H vedere rubrica «Posologia/impiego».

In caso di ARIA-E gravi, ARIA-H gravi, sanguinamenti intracerebrali superiori a 1 cm o eventi di ARIA ricorrenti sintomatici o radiograficamente moderati o gravi, il trattamento con donanemab deve essere interrotto definitivamente.

Grado di severità radiologica

Il grado di severità radiologica degli ARIA in caso di assunzione di donanemab è stato classificato secondo i criteri descritti nella tabella 2.

Tabella 2: Criteri per la classificazione degli ARIA nella MRI

Abbreviazioni: FLAIR = Fluid-attenuated inversion recovery; ARIA-E = amyloid-related imaging abnormalities oedema/effusions, anomalia di imaging correlata all'amiloide con edemi/effusioni; ARIA-H = amyloid-related imaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition, anomalie di imaging correlate all'amiloide con emorragie/depositi di emosiderina.

Stato di portatore di APOE ε4 e rischio per ARIA

Circa il 15% dei pazienti con malattia di Alzheimer sono portatori omozigoti di ApoE ε4. Nel set controllato con placebo, il 16.8% (143/853) dei pazienti nel braccio donanemab erano portatori omozigoti dell'apolipoproteina E ε4 (ApoE ε4), il 53% (452/853) erano portatori eterozigoti e il 29.9% (255/853) erano non portatori. L'incidenza di ARIA era superiore nei portatori omozigoti di ApoE ε4 (55.9% sotto donanemab rispetto al 21.9% sotto placebo) in confronto ai portatori eterozigoti (37.6% sotto donanemab rispetto al 14.1% sotto placebo) e ai non portatori (24.7% sotto donanemab rispetto all'12.0% sotto placebo). Fra i pazienti trattati con donanemab, nell'8.4% dei portatori omozigoti di ApoE ε4 si sono verificati ARIA-E sintomatiche rispetto al 6.6% dei portatori eterozigoti e al 3.9% dei non portatori. Si sono osservati eventi ARIA gravi nel 2.8% dei portatori omozigoti di ApoE ε4, nel 1.8% dei portatori eterozigoti e nello 0.8% dei non portatori.

Nella popolazione indicata è stata riportata emorragia intracranica nell'1.4% (10/710) dei pazienti eterozigoti e non portatori di ApoE ε4 dopo il trattamento con donanemab rispetto allo 0.8% (6/728) dei pazienti sotto placebo. È stata osservata emorragia intracerebrale superiore a 1 cm nello 0.4% (3/710) dei pazienti trattati con donanemab e nello 0.3% (2/728) dei pazienti sotto placebo.

Prima dell'inizio del trattamento è necessario determinare lo stato di portatore di ApoE ε4 per stabilire il rischio di sviluppare un ARIA. Prima del test genotipico, i medici prescrittori devono parlare con i pazienti del rischio di ARIA per tutti i genotipi e delle conseguenze del risultato del test.

Si è osservata un'incidenza superiore di ARIA anche nei pazienti che presentavano microsanguinamenti e/o siderosi superficiale prima del trattamento.

Sanguinamenti intracerebrali

In uno studio controllato con placebo (TRAILBLAZER-ALZ 2) si sono osservati sanguinamenti intracerebrali superiori a 1 cm nello 0.4% (3/853) dei pazienti dopo il trattamento con donanemab rispetto allo 0.2% (2/874) sotto placebo.

Nei pazienti trattati con donanemab si sono osservati sanguinamenti intracerebrali con esito fatale.

Nello 0.9% (2/212) dei pazienti che nello studio TRAILBLAZER-ALZ-6 hanno ricevuto donanemab per 24 settimane con un dosaggio di 350/700/1050 mg con successivi 1400 mg ogni 4 settimane, sono stati riferiti sanguinamenti intracerebrali superiori a 1 cm.

Altri fattori di rischio per i sanguinamenti intracerebrali

Dallo studio TRAILBLAZER-ALZ 2 sono stati esclusi pazienti i cui risultati dell'imaging cerebrale indicavano un rischio elevato di sanguinamenti intracerebrali. Fra questi, risultati indicanti un'angiopatia amiloide cerebrale (precedente sanguinamento intracerebrale con un diametro superiore a 1 cm, più di 4 microsanguinamenti, più di un'area con siderosi superficiale, edema vasogenico e gravi malattie della sostanza bianca) (vedere rubrica «Controindicazioni»). Queste e altre lesioni (aneurisma, malformazione vascolare) possono potenzialmente aumentare il rischio di un sanguinamento intracerebrale.

Anche la presenza di un allele ApoE ε4 è associato a un'angiopatia amiloide cerebrale che aumenta il rischio di sanguinamenti intracerebrali.

Quando si considera l'utilizzo di donanemab, è richiesta cautela in caso di pazienti con fattori indicanti un rischio elevato di sanguinamenti intracerebrali, in particolare di pazienti che necessitano di una terapia anticoagulante o di pazienti con esiti MRT che indicano un'angiopatia amiloide cerebrale.

Trattamento antitrombotico concomitante

I pazienti che hanno ricevuto donanemab e un antitrombotico (acido acetilsalicilico, altri antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti) non hanno mostrato un'incidenza superiore di ARIA. La maggior parte delle esposizioni agli antitrombotici concerneva l'acido acetilsalicilico (80%). Il numero di eventi e l'esposizione limitata ad antitrombotici diversi dall'acido acetilsalicilico limitano le conclusioni definitive sul rischio di ARIA o sanguinamenti intracerebrali nei pazienti sotto medicamenti antitrombotici. Siccome nei pazienti sotto donanemab si sono osservati ARIA-H e sanguinamenti intracerebrali con diametro superiore a 1 cm, è richiesta ulteriore cautela qualora si contempli la somministrazione concomitante di antitrombotici in pazienti già trattati con donanemab. L'utilizzo contemporaneo di acido acetilsalicilico e altri antiaggreganti piastrinici è ammesso.

Poiché ARIA sono in grado di causare deficit neurologici focali simili a quelli osservati in un ictus ischemico, i medici curanti devono valutare se tali sintomi possano essere riconducibili

ARIA. Una lisi sistemica con un trombolitico nonché il trattamento con anticoagulanti non devono essere effettuati durante la terapia con donanemab (vedere rubrica «Controindicazioni»).

Rapporto vantaggi/rischi individuali sulla base della patologia Tau

Il rapporto vantaggi/rischi può dipendere dalla concentrazione iniziale di Tau. Un'efficacia numericamente più elevata è stata osservata in pazienti con valore Tau da basso a medio rispetto ai pazienti con valore Tau elevato (vedere rubrica «Efficacia clinica»). L'efficacia clinica nei pazienti senza concentrazione di tau o con una concentrazione molto bassa di Tau, non è stata studiata. L'esito di un test della patologia Tau eventualmente eseguito dovrebbe essere considerato nel colloquio con il paziente sui vantaggi/rischi individuali.

Reazioni da ipersensibilità

Reazioni da ipersensibilità, anafilassi e angioedema inclusi, sono state osservate in caso di utilizzo di donanemab (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Tra i segni e i sintomi di queste reazioni rientrano eritema, brividi, nausea, vomito, sudorazione, cefalea, costrizione toracica, dispnea e modificazioni della pressione sanguigna. Queste reazioni possono essere gravi o potenzialmente letali e si verificano solitamente durante o entro 30 minuti dall'infusione. Alla prima osservazione di segni e sintomi riconducibili a una reazione da ipersensibilità, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve avviare una terapia idonea. Donanemab è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al donanemab o a una delle sostanze ausiliarie nell'anamnesi. In caso di una reazione correlata all'infusione non grave, la velocità di infusione viene ridotta oppure l'infusione viene interrotta e viene avviato un trattamento adeguato sulla base dell'indicazione clinica. Prima dell'utilizzo successivo può essere considerata una pre-medicazione con antistaminici, paracetamolo o corticosteroidi.

Reazioni correlate all'infusione

Durante la somministrazione di donanemab si sono osservate reazioni correlate all'infusione (IRR) e anafilassi (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). Queste reazioni possono essere gravi o potenzialmente letali e si verificano solitamente durante o entro 30 minuti dall'infusione. Tra i segni e i sintomi di queste reazioni rientrano eritema, brividi, nausea, vomito, sudorazione, cefalea, costrizione toracica, dispnea e modificazioni della pressione sanguigna. Per informazioni sulla frequenza delle reazioni correlate all'infusione vedere rubrica «Effetti indesiderati».

In caso di gravi reazioni correlate all'infusione o di anafilassi, la somministrazione di donanemab deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento appropriato. Dopo una reazione correlata all'infusione di Grado 3 o superiore che non migliora o regredisce dopo il trattamento, la terapia con donanemab deve essere terminata permanentemente.

In caso di una reazione correlata all'infusione non grave, la velocità di infusione può essere ridotta oppure l'infusione può essere interrotta e, in caso di indicazione clinica, si può iniziare una terapia idonea.

In presenza di un danno ai tessuti nel contesto di una reazione da ipersensibilità (ad es. artrite, glomerulonefrite o mononeurite multipla) la terapia con donanemab deve essere terminata permanentemente.

Immunogenicità

Negli studi clinici controllati con placebo, l'88.1% dei pazienti trattati con donanemab ha sviluppato anticorpi contro donanemab (anti-drug antibodies, ADA). In tutti questi pazienti si trattava di anticorpi neutralizzanti. Tutti i pazienti con IRR presentavano ADA. Un titolo ADA elevato era associato a un'incidenza superiore di IRR e a ipersensibilità correlata all'infusione.

Pazienti esclusi dal programma di studi clinici

I pazienti con sindrome di Down possono essere associati a un tasso superiore di CAA (angiopatie amiloidi cerebrali) ed eventi ARIA. Negli studi clinici con donanemab questi pazienti non sono stati esaminati. La sicurezza e l'efficacia di donanemab in questi pazienti non sono note.

Sodio

Questo medicamento contiene 11.5 mg di sodio per ogni flaconcino da 350 mg di donanemab (20 ml). Una dose da 1400 mg di donanemab (4 flaconcini) contiene 46 mg di sodio, corrispondenti al 2% della quantità giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Per donanemab non sono stati condotti studi formali per rilevare le interazioni fra medicamenti. Sulla base delle caratteristiche di donanemab non si prevedono interazioni farmacocinetiche.

L'utilizzo concomitante di donanemab e immunoglobuline endovena, plasmaferesi o immunoadsorbimento può ridurre l'efficacia di donanemab. Il tempo tra questi utilizzi deve essere armonizzato per minimizzare l'eliminazione di donanemab. Dopo la somministrazione di donanemab si devono attendere almeno nove settimane prima di effettuare una tale terapia. Dopo un trattamento precedente con immunoglobuline endovena, l'intervallo di tempo fino alla somministrazione di donanemab deve essere di tre settimane. In caso di pazienti che necessitano regolarmente di una di queste terapie, questa interazione deve essere considerata preventivamente nelle decisioni terapeutiche, che devono essere prese in base alla necessità medica (vedere rubrica «Posologia/impiego»).

Donne in età fertile

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con donanemab. Le donne in età fertile devono utilizzare mezzi contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a due mesi dopo.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di donanemab nelle donne in gravidanza. Per donanemab non sono stati condotti studi sullo sviluppo embriofetale negli animali. Dopo il primo trimestre di gravidanza, le IgG umane attraversano notoriamente la barriera placentare. Pertanto, donanemab può potenzialmente passare dalla madre al feto in via di sviluppo. L'uso di donanemab non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Per donanemab non sono stati condotti studi sulla lattazione negli animali. È noto che l'immunoglobulina umana G (IgG) può essere secreta nel latte materno. Di conseguenza donanemab può essere trasmesso dalla madre al bambino allattato. I rischi per un lattante non sono noti. Le donne in allattamento devono quindi ricevere donanemab solo se i possibili vantaggi superano il rischio potenziale per la madre e il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di donanemab sulla fertilità umana. Per donanemab non sono stati condotti studi sugli animali per esaminare le possibili limitazioni della fertilità.

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di donanemab sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio controllato con placebo (TRAILBLAZER-ALZ 2, fase 3) su pazienti con un leggero disturbo cognitivo o demenza lieve da malattia di Alzheimer (Alzheimer Disease, AD), 853 adulti hanno ricevuto almeno una dose di donanemab. Di questi, 710 pazienti erano nella popolazione indicata (eterozigoti o non portatori di ApoE ε4): 29.9% (255/853) non portatori, 53.0% (452/853) eterozigoti e 0.4% (3/853) avevano genotipo sconosciuto.

Gli effetti indesiderati riferiti più di frequente nella popolazione indicata sono stati ARIA-E (20.6%), ARIA-H (27.6%), cefalea (14.6%) e reazioni correlate all'infusione (8.3%). I più importanti effetti indesiderati gravi sono stati ARIA-E gravi (1.3%), ARIA-H gravi (0.3%) e reazioni da ipersensibilità gravi, incluse reazioni correlate all'infusione (0.4%). L'anafilassi è stata riferita occasionalmente (0.4%) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti collaterali nella popolazione complessiva

Gli effetti collaterali dagli studi clinici sono classificati per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di una classe per sistemi e organi, gli effetti collaterali sono indicati in base alla frequenza, iniziando dai più frequenti. All'interno di un gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono classificati in ordine di gravità decrescente. Per ogni effetto collaterale la categoria di frequenza si basa sulla seguente definizione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: ARIA-E^a,b (24.0%), ARIA-H^a,b,c, (31.4%), cefalea (14.0%)

^a Valutazione tramite MRT.

^b Possibili sintomi associati: cefalea, confusione, nausea, vomito, senso di insicurezza, capogiri, tremore, disturbi visivi, disturbi del linguaggio, peggioramento delle funzioni cognitive, cambiamenti della coscienza, convulsioni

^c Comprende microsanguinamenti e siderosi superficiali

Non comune: sanguinamento intracerebrale (> 1 cm)^d

^d Emorragia cerebrale e ictus emorragico.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito

Patologie del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità

Non comune: reazione anafilattica

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni correlate all'infusione^e, ipersensibilità

Non comune: reazione anafilattica

^e Comprende eritema, brividi, nausea, vomito, sudorazione, cefalea, costrizione toracica, dispnea e modificazioni della pressione sanguigna.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA) ed emorragia intracerebrale nella popolazione di pazienti indicata

TRAILBLAZER-ALZ-2

ARIA (ARIA-E o ARIA-H) sono stati osservati nel 33% (234/710) dei pazienti (eterozigoti o non portatori) sotto donanemab, rispetto al 13.5 % (98/728) dei pazienti sotto placebo nello studio pivotale controllato con placebo (schema di dosaggio 700 mg di donanemab ogni 4 settimane per le prime 3 somministrazioni, in seguito 1400 mg di donanemab ogni 4 settimane). ARIA sintomatici si sono verificati nel 6.1% dei pazienti con donanemab. Sono stati riferiti ARIA clinicamente gravi nell'1.4% (10/710) dei pazienti sotto donanemab. Tre partecipanti (0.4%) hanno presentato ARIA gravi e sono deceduti.

ARIA-E (Amyloid-Related Imaging Abnormalities-Edema/Effusions, noto anche come edema vasogeno cerebrale) è stato osservato nel 20.6 % dei pazienti con donanemab, rispetto all'1.8 % dei pazienti con placebo. Il grado massimo di severità radiologica delle ARIA-E era lieve nel 6.2%, moderato nel 12.7% e grave nell'1.4% dei pazienti.

Il tempo mediano fino alla regressione radiologica degli ARIA-E era di circa 8.3 settimane. ARIA-E sintomatici sono stati riferiti nel 5.6% dei pazienti sotto donanemab negli studi controllati con placebo.

I sintomi clinici degli ARIA-E sono regrediti in circa l'80% dei pazienti. Il tempo mediano fino alla regressione dei sintomi clinici degli ARIA-E era di circa 3.9 settimane.

Negli eterozigoti, si sono osservati ARIA-E nel 23.2% (105/452) dei pazienti trattati con donanemab, rispetto al 2.1% (10/474) dei pazienti con placebo. La massima severità radiografica delle ARIA-E negli eterozigoti trattati con donanemab era lieve nel 6.6% dei pazienti, moderata nel 14.2% dei pazienti e severa nel 2.0% dei pazienti. Sono stati riferiti ARIA-E sintomatici nel 6.6% degli eterozigoti trattati con donanemab. Nei non portatori, si sono osservati ARIA-E nel 15.7% (40/255) dei pazienti trattati con donanemab, rispetto allo 0.8% (2/250) dei pazienti sotto placebo. La massima severità radiografica degli ARIA-E nei non portatori trattati con donanemab era lieve nel 5.1% dei pazienti, moderata nel 10.2% dei pazienti e severa nello 0.4% dei pazienti. Sono stati riferiti ARIA-E sintomatici nel 3.9% dei non portatori trattati con donanemab.

Nei pazienti con AD ARIA-H (Amyloid-Related Imaging Abnormalities-Hemorrhage/Hemosiderin, che comprende microemorragie cerebrali e siderosi superficiale corticale) possono verificarsi spontaneamente e indipendentemente dal trattamento. ARIA-H sono stati osservati nel 27.6 % dei pazienti con donanemab, rispetto al 12.2 % dei pazienti sotto placebo. Il grado massimo di severità radiologica degli ARIA-H era lieve nel 14.4%, moderato nel 5.5% e grave nell'7.6% dei pazienti. ARIA-H sintomatici sono stati osservati nell'1.1% dei pazienti sotto donanemab, rispetto allo 0.3% sotto placebo. ARIA-H isolati (ossia ARIA-H senza ARIA-E concomitanti) sono stati riportati nell'12.4% dei pazienti sotto donanemab, rispetto all'11.5% dei pazienti sotto placebo.

Negli eterozigoti, si sono osservati ARIA-H nel 32.5% (147/452) dei pazienti trattati con donanemab, rispetto al 12.9% (61/474) dei pazienti con placebo. La massima severità radiografica degli ARIA-H negli eterozigoti era lieve nel 15.0% dei pazienti, moderata nel 7.7% dei pazienti e severa nel 9.5% dei pazienti. Sono stati riferiti ARIA-H sintomatici per l'1.5% degli eterozigoti trattati con donanemab rispetto allo 0.2% dei pazienti con placebo. Si sono osservate ARIA-H isolati nel 14.2% degli eterozigoti trattati con donanemab rispetto all'11.2% degli eterozigoti con placebo. Nei non portatori, si sono osservati ARIA-H nel 18.8% (48/255) dei pazienti trattati con donanemab, rispetto all'11.2% (28/250) dei pazienti con placebo. La massima severità radiografica degli ARIA-H nei non portatori era lieve nel 12.9% dei pazienti, moderata nell'1.6% dei pazienti e severa nel 4.3% dei pazienti. Sono stati riferiti ARIA-H sintomatici per l'0.4% dei non portatori trattati con donanemab rispetto allo 0.4% dei pazienti con placebo. Si sono osservati ARIA-H isolati nel 9.0% dei non portatori trattati con donanemab rispetto all'11.2% dei non portatori con placebo.

La maggior parte dei primi eventi ARIA radiologici negli studi controllati con placebo si sono verificati precocemente durante il trattamento (entro 24 settimane dall'inizio del trattamento), anche se gli ARIA sono possibili in ogni momento durante il trattamento e i pazienti possono avere più di un episodio.

Sono stati osservati sanguinamenti intracerebrali superiori a 1 cm nello 0.4% (3/710) dei pazienti trattati con donanemab e nello 0.3% (2/728) dei pazienti sotto placebo. In un partecipante allo studio registrativo con siderosi superficiale al basale trattato con donanemab è stato riportato un ARIA-H fatale con emorragia intracerebrale concomitante.

TRAILBLAZER-ALZ-6

Nella settimana 76 dello studio TRAILBLAZER-ALZ-6 sono stati riferiti ARIA (ARIA-E o ARIA-H) nel 28.8% dei pazienti (eterozigoti o non portatori) che avevano ricevuto donanemab secondo lo schema di dosaggio 350/700/1050 mg, seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane (n=191). Sono stati riferiti eventi ARIA clinicamente gravi nello 0.5% dei pazienti con donanemab.

ARIA-E sono stati riferiti nel 14.7% dei pazienti con donanemab. Il grado massimo di severità radiologica degli ARIA-E era lieve nel 5.8%, moderato nell'8.9% e grave nello 0% dei pazienti. Il tempo mediano fino alla regressione radiologica degli ARIA-E era di circa 8.4 settimane. ARIA-E sintomatici sono stati riferiti nel 3.1% dei pazienti con donanemab. I sintomi clinici dovuti ad ARIA-E sono regrediti nell'83.3% dei pazienti, con un tempo mediano di 1.6 settimane fino alla regressione dei sintomi.

ARIA-H sono stati osservati nel 25.1% dei pazienti con donanemab. Il grado massimo di severità radiologica degli ARIA-H era lieve nel 18.3%, moderato nel 3.1% e grave nel 3.7% dei pazienti. ARIA-H sintomatici sono stati riferiti nello 0.5% dei pazienti con donanemab.

Nei portatori eterozigoti e non portatori di ApoE-ε4 è stata riferita un'emorragia intracerebrale nell'1% (2/191) dei pazienti dopo l'utilizzo di donanemab. Di questi, lo 0.5% (1/191) dei pazienti con donanemab aveva un'emorragia intracerebrale grave superiore a 1 cm. Questo partecipante con ARIA-E aveva ricevuto un trombolitico per il trattamento di sintomi simili all'ictus e ha avuto un'emorragia intracerebrale con esito mortale.

Reazioni correlate all'infusione

Nello studio TRAILBLAZER-ALZ-2 sono state osservate reazioni correlate all'infusione nell'8.7% dei pazienti sotto donanemab rispetto allo 0.5% dei soggetti sotto placebo. Sono stati riferiti occasionalmente casi di anafilassi (0.4%). Reazioni gravi correlate all'infusione o ipersensibilità si sono verificate nello 0.4% dei pazienti sotto donanemab rispetto allo 0.1% dei soggetti sotto placebo. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione e delle reazioni da ipersensibilità si sono verificate per lo più durante i primi 4 utilizzi di donanemab, anche se queste reazioni sono possibili in qualsiasi momento.

Durante la terapia con donanemab si sono verificate interruzioni del trattamento dovute a IRR (3.6%), ipersensibilità (0.5%) e anafilassi (0.4%), ciò non è invece accaduto con il placebo.

Una nuova esposizione ha causato IRR/ipersensibilità successive nel 47.5% dei pazienti, con un grado di severità e tipi di sintomi generalmente paragonabili a quelli del primo evento.

Medicazioni profilattiche prima delle terapie successive non hanno influito sulle IRR.

Immunogenicità

In studi clinici controllati con placebo, l'88.1% dei pazienti sotto donanemab hanno sviluppato anticorpi contro il medicamento (anti-drug antibodies, ADA) e tutti i pazienti con ADA avevano anticorpi neutralizzanti. Nonostante l'esposizione a donanemab diminuisca all'aumentare dei titoli di ADA, lo sviluppo di ADA non era associato a una perdita dell'efficacia clinica di donanemab. Tutti i pazienti che avevano riferito reazioni correlate all'infusione presentavano ADA.

Un titolo più alto di ADA era associato a un'incidenza superiore di reazioni correlate all'infusione/reazioni immediate da ipersensibilità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono state utilizzate singole dosi fino a 40 mg/kg (circa 2800 mg per una persona di 70 kg). Con queste dosi, in 2 pazienti su 4 si sono verificati ARIA-E che sono poi regrediti. In caso di sovradosaggio è necessario iniziare un trattamento di supporto.

Codice ATC

N06DX05

Categoria farmacoterapeutica: sistema nervoso, psicoanalettici, agenti anti-demenza, altri agenti anti-demenza.

Donanemab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che viene prodotto utilizzando cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO).

Meccanismo d'azione

Donanemab è un anticorpo monoclonale di tipo immunoglobulina gamma 1 (IgG1) che agisce contro la forma insolubile, modificata con piroglutammato e accorciata all'estremità N-terminale, della beta-amiloide (N3pG Aβ), presente solo nelle placche amiloidi nel cervello. Donanemab si lega a N3pG Aβ e supporta lo scioglimento delle placche tramite fagocitosi microgliale.

Farmacodinamica

Nei pazienti trattati con donanemab si è osservata, tramite tomografia a emissione di positroni (PET) dell'amiloide, una riduzione delle placche amiloidi cerebrali. Donanemab ha ridotto la patofisiologia Tau, misurata sulla base di P-Tau217 nel plasma.

La percentuale di pazienti trattati con donanemab che nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 hanno raggiunto l'assenza di amiloide (Amyloid clearance, ossia meno di 24.1 centiloid) ammontava al 32.5% nella settimana 24, al 69.5% nella settimana 52 e all'80.8% nella settimana 76 nella popolazione indicata.

Nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2, nella settimana 76 la differenza nella popolazione indicata tra donanemab e il placebo in relazione alla modificazione della concentrazione di amiloide rispetto al valore basale è stata significativa (‑89.24 centiloid).

Nello studio TRAILBLAZER-ALZ 6 si è osservata una riduzione simile delle placche amiloidi nella settimana 24 con lo schema di dosaggio di 350/700/1050 mg, seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane, rispetto allo schema di dosaggio di 700 mg per le prime tre infusioni, seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane, che era stato esaminato nello studio pivotale.

L'esposizione a donanemab è diminuita all'aumentare del titolo di ADA. Una riduzione della beta-amiloide è stata riscontrata indipendentemente dal titolo di ADA. Non si è osservata alcuna correlazione tra la presenza di ADA e i risultati nella iADRS e nella CDR-SB (vedere anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e rubrica «Effetti indesiderati»).

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di donanemab sono state esaminate in uno studio di fase 3 (TRAILBLAZER-ALZ 2). Lo studio è stato condotto in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno a gruppi paralleli, in pazienti di età compresa fra i 60 e gli 85 anni con precedente AD sintomatica (disturbo cognitivo lieve, Mild Cognitive Impairment, MCI) o demenza lieve a causa dell'AD e un valore MMSE da 20 a 28 incluso. I pazienti dovevano presentare segni di una patologia beta-amiloide, confermata da una scansione PET dell'amiloide. In una scansione PET con flortaucipir, i partecipanti presentavano inoltre segni di un accumulo patologico di Tau.

A supporto erano disponibili dati da uno studio di fase 2 (TRAILBLAZER-ALZ) con disegno comparabile. Gli schemi di dosaggio utilizzati in questi studi si differenziano dallo schema di dosaggio autorizzato (vedere rubrica «Farmacocinetica»).

Per valutare la sicurezza, i pazienti sono stati osservati fino a 76 settimane o fino alla fine del trattamento più 57 giorni dopo l'ultima dose.

TRAILBLAZER-ALZ 2 era stato originariamente concepito come uno studio di fase 2 ed è stato convertito successivamente in uno studio di fase 3. Le modifiche più importanti sono state: integrazione di una fase di titolazione con 700 mg per i primi tre utilizzi; adeguamenti di uno studio di fase 2 in uno studio di fase 3, incluso l'aumento della quantità di campioni e la modifica dell'analisi primaria da «CDR-SB nella popolazione complessiva o nella popolazione Tau intermedia» in «iADRS nella popolazione Tau intermedia»; integrazione di una fase di prolungamento a lungo termine per l'ulteriore valutazione dell'efficacia e della sicurezza di donanemab nel corso del tempo.

Studio di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2

In questo studio 1736 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto un'infusione endovenosa con 700 mg di donanemab ogni 4 settimane per i primi 3 utilizzi, seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane (N=860) o placebo (N=876), fino a 72 settimane in totale. Lo studio prevedeva una fase di prolungamento in doppio cieco per 78 settimane. L'utilizzo è continuato fino alla fine dello studio o fino alla dissoluzione (clearance) delle placche amiloidi, definita come comprova di una concentrazione di placche inferiore a 25 centiloid da due scansioni PET dell'amiloide consecutive o una singola scansione PET con una concentrazione di placche inferiore a 11 centiloid.

Era inoltre ammessa una sospensione delle dosi in caso di ARIA correlati al trattamento. I pazienti che all'ingresso nello studio stavano già ricevendo un trattamento sintomatico (inibitori dell'acetilcolinesterasi [AChEI] e/o inibitori dell'N-metil-D-aspartato, Memantina) hanno potuto continuare questi trattamenti. Durante lo studio è stato possibile integrare o modificare trattamenti sintomatici a discrezione del medico. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con ARIA-E preesistenti con più di 4 microsanguinamenti, più di 1 area con siderosi superficiale, qualsiasi sanguinamento intracerebrale >1 cm o grave patologia della sostanza bianca. All'inizio dello studio i pazienti avevano un'età media di 73 anni in un range compreso tra 59 e 86 anni, un peso iniziale medio (SD) di 71.7 kg (15.7), una variazione graduale e progressiva della funzione mnemonica per almeno 6 mesi e un MMSE (Mini-Mental State Examination) Score di 22.29 (3.88). Il 57.4% dei partecipanti erano donne, il 91.5% bianchi, il 5.7% di etnia ispanica o latino americana, il 6.0% di origine asiatica e il 2.3% erano neri. L'80.0% dei pazienti sono stati inclusi in Nord America, il 13.9% in Europa, il 5.1% in Giappone e l'1.0% in Australia. Il 29% erano non portatori di ApoEε 4, il 54% eterozigoti e il 17% omozigoti.

Il 55.6% dei pazienti riceveva AChEI, il 20.3% memantina. Il 61% dei pazienti riceveva AChEI o memantina.

Il valore medio (mean SD) di amiloide in centiloid ammontava al basale a 102.5 (34.5).

Sulla base delle scansioni PET della Tau nello screening con flortaucipir le popolazioni di analisi primarie erano due: 1) popolazione con concentrazioni di Tau da basse a medie (percentuale complessiva 68.2%), e 2) popolazione combinata con concentrazioni di Tau da basse a medie e alte (percentuale complessiva 31.8%).

In totale il 24.7% dei pazienti ha terminato anticipatamente il trattamento (29.3% sotto donanemab, 20.1% sotto placebo).

L'endpoint primario di efficacia era la modificazione di cognizione e funzione, misurata secondo l'iADRS (integrated Alzheimer's Disease Rating Scale) Score dall'inizio fino alla settimana 76. L'iADRS è un esame combinato di cognizione e funzione quotidiana ed è costituito da elementi della sottoscala cognitiva della scala per la valutazione della malattia di Alzheimer (Alzheimer's Disease Assessment Scale, ADAS-Cog13, punteggio 0-85) e della scala Alzheimer's Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL, punteggio 0-59), che misurano i domini chiave nel corso della AD clinica. Il punteggio complessivo va da 0 a 144, con i punteggi più bassi che corrispondono a una prestazione cognitiva e funzionale peggiore. Gli altri endpoint di efficacia erano CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes), ADAS-Cog13 e ADCS-iADL.

La seguente tabella 3 mostra importanti risultati degli studi nella popolazione indicata.

Nella popolazione indicata, 717 partecipanti sono stati randomizzati e assegnati a donanemab, 414 erano donne e 303 uomini, 70 avevano un'età inferiore a 65 anni, 320 avevano tra 65 e 74 anni e 327 avevano un'età di 75 anni o superiore.

Nella popolazione indicata, 730 partecipanti sono stati randomizzati e assegnati al gruppo placebo, 426 erano donne e 304 uomini, 66 avevano un'età inferiore a 65 anni, 311 avevano tra 65 e 74 anni e 353 avevano un'età di 75 anni o superiore.

Tabella 3: Risultati dell'analisi sull'efficacia dallo studio su donanemab TRAILBLAZER-ALZ 2 alla settimana 76 nella popolazione indicata (eterozigoti e non portatori di ApoE ε4)

Abbreviazioni: ApoE-ε4 = Allele sottotipo 4 del gene che codifica l'apolipoproteina di classe E; CDR-SB = Clinical Dementia Rating Scale – Sum of boxes; CI = confidence interval, intervallo di confidenza; Dona = Donanemab; iADRS = integrated Alzheimers Disease Rating Scale; LSM = Least-Square mean, valore medio secondo il metodo dei minimi quadrati; MMRM = Mixed Model for Repeated Measures, modello misto per misurazioni ripetute; SD = standard deviation, deviazione standard

Biomarcatori

La percentuale dei pazienti sotto donanemab con clearance dell'amiloide (ossia meno di 24.1 centiloid o visivamente negativi nella scansione PET dell'amiloide) nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 viene rappresentata in figura 2.

Con donanemab si è osservata una riduzione della concentrazione di P-tau217 (Log 10) nel plasma rispetto al placebo. Nella popolazione con concentrazione di Tau da bassa a media (498 pazienti sotto donanemab vs. 494 pazienti sotto placebo) la variazione media (LS mean ± SE) ammontava a ‑0.19 ± 0.012 e ‑0.26 ± 0.015 nelle settimane 24 e 76 rispetto al placebo (p<0.0001 in entrambi i momenti). In accordo con ciò, la popolazione combinata mostrava una variazione media (Log LS mean ± SE) di ‑0.17± 0.011 e ‑0.23± 0.013 nelle settimane 24 e 76 rispetto al placebo (p<0.0001 in entrambi i momenti).

Figura 2. Percentuale dei pazienti nella popolazione indicata sotto donanemab con clearance delle placche amiloidi raggiunta, misurata tramite PET dell'amiloide per 76 settimane nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2.

Popolazione con alta concentrazione di Tau nella popolazione indicata.

Nella popolazione con alta concentrazione di Tau (218 sotto donanemab e 235 pazienti sotto placebo), donanemab ha mostrato un rallentamento del peggioramento clinico dell'8% (1.55 ± 1.66 [p=0.351) nella iADRS e del 18% (‑0.60 ± 0.28 [p=0.032]) nella CDR-SB alla settimana 76 rispetto al placebo.

Studio TRAILBLAZER-ALZ-6 di fase III

Lo schema di dosaggio con 350/700/1050 mg di donanemab e successivi 1400 mg ogni 4 settimane è stato esaminato in uno studio multicentrico, randomizzato, a doppio cieco di fase IIIb condotto su adulti con AD sintomatica precoce (MCI sulla base di AD o lieve demenza AD, MMSE-Score da 20 a 28 incluso) e indicazione di una patologia beta-amiloide, confermata tramite una scansione PET dell'amiloide.

843 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 e hanno ricevuto donanemab con quattro diversi schemi di dosaggio per un totale di 72 settimane, 700 mg nelle prime tre infusioni, e in seguito 1400 mg ogni 4 settimane (n=207), o con uno di tre schemi di dosaggio alternativi (incluso lo schema di dosaggio 350/700/1050 mg, seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane; n=212); in tutti gli schemi è stata utilizzata la stessa quantità complessiva di medicamento.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di partecipanti con qualsiasi manifestazione di ARIA-E entro la settimana 24. I risultati hanno mostrato che si è verificata un ARIA-E nel 14% dei pazienti con 350/700/1050 mg seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane fino alla settimana 24 rispetto al 24% dei pazienti con 700/700/700 mg seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane, un rischio relativo inferiore del 41%. La riduzione osservata nella settimana 24 delle placche amiloidi era simile in tutti gli schemi di dosaggio.

La farmacocinetica (PK) di KISUNLA è stata caratterizzata sulla base dei dati dopo somministrazione singola e multipla. In caso di utilizzo ogni 4 settimane avviene un accumulo 1.3 volte inferiore; le esposizioni steady state vengono raggiunte dopo una singola somministrazione. In caso di somministrazioni singole tra 350 mg e 2800 mg (circa 2 volte la dose raccomandata di 1400 mg per un peso corporeo di 70 kg) e somministrazioni multiple di 350 e 1400 mg, le esposizioni (C_max e AUC) aumentano proporzionalmente. Un'esposizione simile è stata osservata con uno schema di dosaggio di 350/700/1050 mg seguiti da 1400 mg ogni 4 settimane, rispetto allo schema di dosaggio utilizzato negli studi sull'efficacia clinica (700 mg per le prime tre infusioni, poi 1400 mg ogni 4 settimane).

Lo schema di titolazione raccomandato dallo studio TRAILBLAZER-ALZ-6 e lo schema di titolazione esaminato nello studio pivotale di fase 3 TRAILBLAZER-ALZ-2 si basano sui dati di bridging PK/PD. I dosaggi cumulativi osservati nello studio TRAILBLAZER-ALZ-6 (settimana da 0 a 12), l'AUC cumulativa (settimana 0-12) e le concentrazioni medie nello steady state (C_av,ss) per lo schema di titolazione raccomandato e lo schema di titolazione esaminato nello studio registrativo di fase 3 erano simili e sovrapponibili. Per l'esposizione (C_av,ss) è stata dimostrata la non inferiorità, definita come un limite inferiore dell'intervallo di confidenza del 90% del rapporto medio geometrico ≥0.8 per lo schema di titolazione raccomandato rispetto allo schema di titolazione esaminato nello studio registrativo di fase 3. I dati a supporto hanno dimostrato una PD osservata simile (riduzione delle placche amiloidi) nelle settimane 24 e 52.

Assorbimento

Donanemab viene utilizzato solo per via endovenosa.

Distribuzione

Dopo l'utilizzo per via endovenosa, donanemab viene eliminato in due fasi. Il volume di distribuzione centrale ammonta a 3.36 l con il 18.7% di variabilità inter-individuale. Il volume di distribuzione periferico ammonta a 4.83 l con il 93.9% di variabilità inter-individuale.

Metabolismo

Donanemab è un anticorpo monoclonale. Si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi tramite percorsi catabolici allo stesso modo delle IgG endogene. Pertanto non sussistono alcuna inibizione metabolica o induzione di percorsi enzimatici. Non è da presumere che donanemab venga metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450, che sono responsabili del metabolismo e dell'eliminazione delle piccole molecole. Non ci si aspettano quindi metaboliti attivi.

Eliminazione

L'emivita di donanemab è di circa 12.1 giorni. La clearance di donanemab è pari a 0.0255 l/h (24.9% di variabilità inter-individuale).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, genere e peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche sulla popolazione hanno dimostrato che età, genere o origine non influiscono sulla farmacocinetica di donanemab. Nonostante il peso corporeo influisca sulla clearance e il volume di distribuzione, le modificazioni risultanti non consentono di stabilire la necessità di un aggiustamento della dose.

Ridotta funzionalità renale ed epatica

Le analisi farmacocinetiche sulla popolazione hanno dimostrato che una funzionalità ridotta renale ed epatica non influisce sulla farmacocinetica di donanemab.

Farmacologia di sicurezza / Tossicità dopo somministrazione ripetuta

I dati preclinici non rilevano pericoli particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali con dosi ripetute. Non sono stati condotti studi per testare donanemab in relazione a possibile carcinogenicità, genotossicità o compromissione della fertilità.

Incompatibilità

Non pertinente

Influenza su metodi diagnostici

Non nota

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Flaconcino non aperto

Conservare in frigorifero fino all'utilizzo (da 2 ºC a 8 ºC).

Il medicamento può essere conservato non refrigerato fino a 3 giorni a temperatura ambiente (da 20 °C a 25 °C).

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare. Non agitare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per un periodo di 72 ore a 2°C-8°C o per 12 ore a temperatura ambiente (20°C-25°C).

Il tempo di infusione è parte del tempo di conservazione.

Dal punto di vista microbiologico la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata subito, condizioni e durata di stoccaggio sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non possono superare 24 ore a 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate. Se la diluizione è avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate, la soluzione può essere conservata fino a 72 ore raffreddata a una temperatura da 2°C a 8°C o fino a 12 ore a temperatura ambiente (20°C-25°C).

Non congelare la soluzione preparata.

Indicazioni per la manipolazione

Kisunla soluzione per infusione deve essere preparato e utilizzato da personale tecnico qualificato utilizzando una tecnica asettica.

Lasciare donanemab a temperatura ambiente per circa 30 minuti prima della preparazione.

Controllare il contenuto del flaconcino per verificare l'eventuale presenza di particelle e alterazioni di colore. Smaltire il flaconcino se si rilevano particelle o alterazioni di colore.

Dopo la diluizione e la preparazione nella soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) per iniezione, donanemab viene utilizzato come infusione endovenosa:

• Calcolare il volume necessario di donanemab per ottenere la soluzione per infusione:
  Per 350 mg di donanemab: 20 ml
  Per 700 mg di donanemab: 40 ml
  Per 1050 mg di donanemab: 60 ml
  Per 1400 mg di donanemab: 80 ml
• Prelevare il volume necessario di donanemab e diluirlo ulteriormente in una sacca per infusione contenente la soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) per iniezione in modo che la concentrazione definitiva sia pari a 4 mg/ml - 10 mg/ml. Per la preparazione utilizzare solo soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) per iniezione.
• Girare con cautela la sacca per infusione per miscelare il contenuto.
• Infondere la soluzione diluita per un periodo di almeno 30 minuti.
• Utilizzare tutta la soluzione per infusione.

Al termine dell'infusione sciacquare il tubo per infusione con soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) per iniezione.

Dopo l'infusione i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 30 minuti.

69523 (Swissmedic)

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Gennaio 2026

Abbreviazioni e definizioni

Introduzione

Le placche amiloidi (aggregati extracellulari insolubili di peptidi Aβ) e gli NFT (aggregati di proteina tau mal ripiegata e iperfosforilata) sono indicatori chiave di AD e sono cruciali per la diagnosi neuropatologica della AD (Hyman et al. 2012; Jack et al. 2024). L'accumulo di peptidi Aβ nel parenchima cerebrale è il segno più precoce di AD e può portare a successivi mutamenti patologici, inclusa la taupatia (Jack et al. 2024). In alcuni casi la patologia tau può verificarsi indipendentemente dall'accumulo Aβ, suggerendo l'esistenza di taupatie sia indipendenti dall'amiloide sia facilitate dall'amiloide (van der Kant et al. 2020).

Donanemab lega la forma troncata N-terminale della β-amiloide favorendo la rimozione delle placche attraverso la fagocitosi mediata dalle cellule della microglia (DeMattos et al. 2012). Pertanto, la misurazione delle patologie dell'amiloide e tau prima e dopo il trattamento con donanemab è stata inclusa negli studi clinici su donanemab (Mintun et al. 2021; Sims et al. 2023). La PET rappresenta lo strumento di riferimento per visualizzare e quantificare le placche Aβ e la deposizione di NFT in vivo.

La MRI ha 2 scopi principali per i pazienti che si sottopongono a valutazione e trattamento con terapie mirate all'amiloide (By et al. 2025):

• valutazione di risultati che determinano l'esclusione, e
• monitoraggio della sicurezza per determinare anomalie di neuroimaging emergenti durante il trattamento, in particolare ARIA nelle terapie mirate all'amiloide.

Sulla base di queste considerazioni, il programma di neuroimaging TRAILBLAZER-ALZ 2 ha incluso PET dell'amiloide e della tau, nonché diverse misurazioni MRI (Tabella 1). Si noti che analisi specifiche di tutte le scansioni PET e MRI, incluse valutazioni visive e quantitative, sono state condotte rispettivamente da fornitori centralizzati di PET e MRI.

Prima del trattamento è stata effettuata una scansione di screening o basale per determinare l'idoneità o per monitorare il trattamento. È stata eseguita anche una genotipizzazione APOE tramite campioni di sangue in fase di screening, a condizione che le leggi e i regolamenti specifici del Paese non vietassero questo tipo di test.

Il presente manuale di neuroimaging evidenzia gli elementi chiave delle procedure di imaging PET e MRI implementate nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2. Ulteriori dettagli sono stati specificati nelle procedure operative standard dei fornitori di apparecchiature di imaging e nei manuali di imaging on-site.

Tabella 1. Ruolo delle modalità di imaging nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2

Abbreviazioni: 2D = bidimensionale; 3DT1 = tridimensionale pesato in T1; CL = centiloidi; DWI = Diffusion Weighted Imaging, Imaging pesato in diffusione; GRE = Eco di gradiente; MRI = imaging a risonanza magnetica; PET = tomografia a emissione di positroni; Q = valutazione quantitativa usando software specializzato di analisi ed elaborazione delle immagini; V = valutazione visiva; VQ = valutazione visiva e quantitativa.

Guida all'imaging neurale

PET amiloide

Le scansioni PET dell'amiloide con i radiotraccianti 18F-florbetapir o 18F-florbetaben sono state usate per determinare l'idoneità valutando il livello di patologia amiloide dei partecipanti. Sui partecipanti idonei sono state condotte scansioni PET dell'amiloide di follow-up a determinati intervalli di visita previsti dallo studio per valutare

1. il livello di amiloide post-trattamento, passando dal trattamento con donanemab al placebo in una procedura in cieco se i criteri PET dell'amiloide prestabiliti erano soddisfatti, e
2. la variazione nella deposizione di placche amiloidi cerebrali rispetto al basale nella settimana 76.

Per la scansione con 18F-florbetapir il partecipante ha ricevuto un'unica dose target con iniezione in bolo IV di 370 MBq (10 mCi) di 18F-florbetapir, seguita da un lavaggio con soluzione salina; la scansione iniziata circa 50 minuti dopo l'iniezione è durata 20 minuti (4 frame x 5 minuti). Per la scansione con 18F-florbetaben il partecipante ha ricevuto un'unica dose target con iniezione in bolo IV di 300 MBq (8.1 mCi) di 18F-florbetaben, seguita da un lavaggio con soluzione salina; la scansione iniziata circa 90 minuti dopo l'iniezione è durata 20 minuti (4 frame x 5 minuti).

Le immagini PET sono state ricostruite usando protocolli specifici per gli scanner e selezionando i seguenti parametri: algoritmo di ricostruzione iterativa (FORE, OSEM o RAMLA), da 3 a 6 iterazioni, da 16 a 33 sottoinsiemi. Sono stati applicati filtri Gaussiani post-ricostruzione di 3-5 mm (a eccezione degli scanner Philips per i quali è stata usata l'impostazione del parametro di rilassamento 'Normal' o 'Sharp').

Nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 è stata effettuata solo una valutazione quantitativa delle immagini PET dell'amiloide.

1.1.1 Scansione PET dell'amiloide durante lo screening o all'inizio dello studio

Le immagini PET di 5 minuti sono state sottoposte a correzione del movimento, poi mediate in un'unica immagine statica (Shcherbinin et al. 2016; Pontecorvo et al. 2019). L'immagine PET amiloide di screening o all'inizio dello studio mediata è stata normalizzata spazialmente rispetto al modello PET amiloide di riferimento nello spazio cerebrale standard (spazio MNI). Nessuna immagine MRI è stata usata per effettuare una valutazione quantitativa per l'idoneità.

La valutazione quantitativa delle immagini con 18F-florbetapir o 18F-florbetaben nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 ha seguito la tecnica più comunemente utilizzata della stima del SUVr. Il SUVr rappresenta il rapporto tra il segnale PET medio in una regione composita neocorticale (regione target) e il segnale PET medio in una regione di riferimento tipicamente priva di placche amiloidi, ad esempio il cervelletto. Per calcolare il SUVr, tutte le ROI target e di riferimento sono state applicate all'immagine PET del partecipante, normalizzata spazialmente nello spazio MNI. Sulla base della metodologia PET amiloide sviluppata in precedenza, il SUVr è stato calcolato come una media non ponderata di 6 regioni corticali (orbitofrontale mediale, anteriore cingolata, precuneo, posteriore cingolata, parietale e temporale) ed è stato usato l'intero cervelletto come regione di riferimento (Joshi et al. 2015).

Per armonizzare le misurazioni del livello di amiloide condotte usando traccianti PET diversi, 18F‑florbetapir o 18F-florbetaben, sono state usate procedure convalidate in precedenza per convertire le misurazioni SUVr specifiche del tracciante in un frame di riferimento comune, la scala CL (Klunk et al. 2015). La scala CL consente di interpretare il SUVr della PET amiloide in base a 2 punti di ancoraggio: 0 CL (segnale PET amiloide medio in persone giovani [≤45 anni], senza compromissioni cognitive) e 100 CL (segnale PET amiloide medio in pazienti con AD tipica da lieve a moderata) (Klunk et al. 2015; Iaccarino et al. 2025). Sono state usate diverse formule di trasformazione per convertire le misurazioni SUVr con 18F‑florbetapir e 18F-florbetaben in unità CL, consentendo l'implementazione di soglie CL identiche per entrambi i radiotraccianti usati nella PET amiloide.

Nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2, i partecipanti idonei avevano una patologia amiloide (≥37 CL) valutata con 18F-florbetapir o 18F-florbetaben (Sims et al. 2023).

1.1.2 Scansione PET amiloide di follow-up

Le scansioni PET amiloide di follow-up nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 sono state condotte a 24, 52 e 76 settimane. Analogamente alle analisi di screening o all'inizio dello studio, le immagini PET amiloide sono state sottoposte a correzione del movimento e mediate. Tuttavia, la normalizzazione spaziale rispetto al modello PET amiloide di riferimento è stata condotta in modo diverso per valutare

1. il livello di amiloide post-trattamento, passando dal trattamento con donanemab al placebo in una procedura in cieco se i criteri PET dell'amiloide prestabiliti erano soddisfatti, e
2. la variazione nella deposizione di placche amiloidi cerebrali rispetto al basale nella settimana 76.

Per valutare il livello di amiloide post-trattamento, l'immagine di follow-up mediata è stata normalizzata direttamente rispetto al modello PET amiloide di riferimento, analogamente alle procedura applicata alla scansione di screening o all'inizio dello studio. Se il livello di placche amiloidi a 24 o 52 settimane era inferiore a 11 CL in un'unica scansione PET amiloide o inferiore a 25, ma maggiore o uguale a 11 CL, in 2 scansioni PET amiloide consecutive, donanemab è stato sostituito con il placebo in una procedura in cieco (Sims et al. 2023).

Per valutare la variazione nella deposizione di placche amiloidi cerebrali rispetto al basale nella settimana 76 per ciascun partecipante, l'immagine mediata è stata prima allineata con la corrispondente immagine PET amiloide basale e poi con il modello cerebrale standard, usando gli stessi parametri di co-registrazione della scansione PET basale. In aggiunta alla variazione nel livello di placche amiloidi rispetto al basale, è stata calcolata la percentuale di partecipanti che hanno raggiunto la clearance dell'amiloide (< 24.1 CL). È stata usata una soglia di 24.1 CL sulla base di una discriminazione stabilita in precedenza tra placche assenti o scarse rispetto a placche moderate o frequenti in dati confermati da autopsia tra casi positivi all'amiloide e negativi all'amiloide (Joshi et al. 2015; Navitsky et al. 2018).

Nessuna immagine MRI è stata usata per condurre valutazioni quantitative delle immagini PET amiloide di follow-up.

PET tau

La PET tau con 18F-flortaucipir è stata usata per determinare l'idoneità valutando il livello di patologia tau dei partecipanti. Nei partecipanti idonei, scansioni PET tau di follow-up sono state condotte a 76 settimane per valutare l'effetto di donanemab rispetto al placebo nella deposizione di tau nel cervello.

Nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2, i partecipanti hanno ricevuto un'unica dose target con iniezione in bolo IV di 370 MBq (10 mCi) di flortaucipir, seguita da un lavaggio con soluzione salina la scansione dinamica del cervello acquisita circa 75 minuti dopo l'iniezione è durata 30 minuti (6 frame x 5 minuti).

Le immagini PET sono state ricostruite usando protocolli specifici per gli scanner e selezionando i seguenti parametri: algoritmo di ricostruzione iterativa (FORE, OSEM o RAMLA), da 3 a 6 iterazioni, da 16 a 33 sottoinsiemi. Sono stati applicati filtri Gaussiani post-ricostruzione di 3-5 mm (a eccezione degli scanner Philips per i quali è stata usata l'impostazione del parametro di rilassamento 'Normal' o 'Sharp').

Per l'analisi quantitativa delle immagini con flortaucipir, le immagini PET di 5 minuti sono state sottoposte a correzione del movimento e del tempo di acquisizione e poi mediate in un'unica immagine statica. La correzione del tempo di acquisizione è stata effettuata perché i valori SUVr di flortaucipir possono non raggiungere un plateau stabile 75 minuti dopo l'iniezione, ma possono continuare ad aumentare nel corso della finestra di imaging potenziale (Shcherbinin et al. 2016). Di conseguenza, le differenze nei tempi di acquisizione tra iniezione e scansione nel corso delle scansioni al basale e alla settimana 76 avrebbero potuto influenzare le analisi SUVr. I dettagli della correzione del tempo di acquisizione sono stati descritti in precedenza (Pontecorvo et al. 2019).

1.1.3 Scansione PET della tau di screening o all'inizio dello studio

Le scansioni con flortaucipir di screening o all'inizio dello studio sono state valutate visivamente e quantitativamente per confermare la presenza della patologia tau nei partecipanti a TRAILBLAZER-ALZ 2.

Le scansioni interpretate mediante esame visivo avevano pattern regionali di assorbimento del tracciante che erano pattern di tau moderata (τAD+) o avanzata (τAD++) o non erano coerenti (pattern tau negativo [τAD-]) con l'AD (Fleisher et al. 2020; Lu et al. 2021). Il pattern di tau τAD- è stato definito come assenza di aumento dell'attività neocorticale o come aumento dell'attività neocorticale limitato alle regioni mediana temporale, anterolaterale temporale e/o frontale. Il pattern di tau τAD+ moderata è stato definito come un'aumentata attività neocorticale nella regione posterolaterale temporale o occipitale. Il pattern di tau τAD++ avanzata è stato definito come un'aumentata attività neocorticale nella regione parietale o precuneo o un'aumento dell'attività nella regione frontale, unitamente ad aumenti nelle regioni posterolaterale temporale, parietale o occipitale. I lettori erano medici esperti nella/e indicazione/i della/e malattie specifica/che dello studio e con esperienza nella revisione degli studi clinici. Prima di valutare le immagini dello studio, i lettori hanno completato un training specifico, sottoponendosi se necessario a un nuovo training durante lo studio.

La valutazione quantitativa delle immagini con 18F-flortaucipir sia all'inizio dello studio che di follow-up nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 ha seguito la tecnica più comunemente utilizzata, ossia una stima di SUVr. Il SUVr rappresenta il rapporto tra il segnale PET medio in una regione composita neocorticale (regione target) e il segnale PET medio in una regione di riferimento tipicamente priva di NFT, ad esempio il cervelletto o la sostanza bianca. Per calcolare il SUVr, tutte le ROI target e di riferimento sono state applicate all'immagine PET del partecipante, normalizzata spazialmente nello spazio MNI. Sono state applicate diverse tecniche di normalizzazione spaziale e misurazioni SUVr per prendere decisioni di idoneità usando le scansioni di screening o basali e per valutare la variazione nella deposizione di tau in ciascun partecipante usando scansioni di follow-up.

Per la valutazione quantitativa dell'idoneità, l'immagine con flortaucipir di screening o all'inizio dello studio mediata è stata normalizzata spazialmente rispetto al modello PET tau di riferimento nello spazio MNI. Nessuna immagine MRI è stata usata per effettuare una valutazione quantitativa dell'idoneità. Il livello di tau neocorticale globale è stato misurato quantitativamente usando un SUVr della tau neocorticale ponderato tipico dell'AD pubblicato in precedenza (MUBADA, Devous et al. 2018) rispetto a un'intensità di segnale di riferimento nella sostanza bianca specifica del soggetto (PERSI, Southekal et al. 2018).

La decisione sull'idoneità (valutazione di positività alla tau) si è basata su valutazioni visive e quantitative (vedere Figura 1). Sulla base del metodo combinato di idoneità visivo e quantitativo (tauVQ), si è ritenuto che i partecipanti a TRAILBLAZER-ALZ 2 con (1) pattern τAD+ e un SUVr della tau neocorticale ponderato tipico dell'AD ≥1.10 o (2) pattern τAD++ avessero un livello di tau positivo. Si è ritenuto che le scansioni con pattern τAD- avessero un livello di tau inadeguato e sono state escluse dallo studio senza quantificazione delle immagini. Se non era possibile analizzare quantitativamente una scansione τAD+, per determinare l'idoneità la scansione è stata valutata usando una valutazione visiva effettuata da un esaminatore indipendente.

Abbreviazioni: SUVr = Rapporto del valore di assorbimento standardizzato.

Figura 1. Valutazione dell'idoneità con PET tau nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2.

1.1.4 Scansione PET tau di follow-up

Le scansioni PET tau di follow-up nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 sono state condotte a 76 settimane.

Per l'analisi PET tau longitudinale è stata implementata una normalizzazione spaziale più rigorosa con un'immagine MRI 3DT1 basale individuale. Per prima cosa, l'immagine PET tau mediata dell'inizio dello studio è stata co‑registrata con l'immagine MRI 3DT1 del partecipante. L'immagine PET tau a 18 mesi è stata sottoposta a correzione del movimento e del tempo e mediata, quindi allineata prima con l'immagine PET dell'inizio dello studio e poi con la corrispondente immagine MRI dell'inizio dello studio usando gli stessi parametri di co-registrazione della scansione PET tau dell'inizio dello studio. Infine, l'immagine MRI 3DT1 basale è stata normalizzata rispetto allo spazio MNI e la stessa matrice di trasformazione MRI-atlas è stata usata per la normalizzazione spaziale delle immagini PET con flortaucipir al basale e a 18 mesi co‑registrate precedentemente.

Per le analisi PET tau longitudinali sono stati usati valori SUVr regionali e globali in relazione alla regione di riferimento della materia grigia del cervello sviluppata in precedenza (Pontecorvo et al. 2017). Nella regione di riferimento, è stata scelta una regione di materia grigia del cervello ricavata dalla ROI della corteccia cerebrale, traslata nella parte inferiore di 6 mm. Questa modifica è stata effettuata per evitare la possibile sovrapposizione con aree corticali inferiori e il fluido cerebrospinale supratentoriale. Nelle analisi longitudinali, le ROI target includevano tutte le regioni con etichettatura anatomica automatizzata (Tzourio-Mazoyer et al. 2002) nonché regioni personalizzate aggiuntive. In particolare, per misurare la variazione nella deposizione di tau neocorticale globale, è stato usato il SUVr MUBADA (Devous et al. 2018) in relazione alla regione di riferimento della materia grigia del cervello.

MRI

La MRI è stata utilizzata nelle visite di screening e di follow-up. Sono state effettuate valutazioni dell'idoneità per stabilire potenziali criteri di esclusione sulla base della MRI. Nelle visite di follow-up, sono state effettuate misurazioni MRI volumetriche per valutare l'effetto di donanemab rispetto al placebo nei volumi della regione cerebrale. In tutte le visite sono state inoltre condotte valutazioni della sicurezza per stimare l'occorrenza delle risultanze MRI.

Erano considerati eleggibili solo scanner MRI con intensità di campo magnetico pari a 1.5 o 3.0 Tesla.

Ogni procedura MRI prevedeva le seguenti sequenze MRI:

• 3DT1: Magnetisation-Prepared Rapid Gradient-Echo (Siemens)/Inversion Recovery-Prepped Fast Spoiled Gradient-Recalled Echo (General Electric)/3D Turbo Field Echo (Philips)
• 2D FLAIR
• 2D Axial T2* GRE
• 2D Axial T2 Turbo/Fast Spin-Echo e
• 2D Axial DWI.

Le finalità di queste sequenze sono evidenziate nella Tabella 1. I parametri di acquisizione esatti dipendevano dal fabbricante, dal modello di scanner, dall'hardware e software installati nonché dall'intensità del campo magnetico. Tutti gli scanner sono stati qualificati dal fornitore MRI e i parametri di acquisizione dovevano soddisfare i requisiti stabiliti dal fornitore MRI.

1.1.5 Scansione MRI di screening o all'inizio dello studio

I criteri chiave di esclusione sulla base della MRI includevano (Sims et al. 2023):

• presenza di ARIA con edemi/versamenti (2D Axial FLAIR)
• più di 4 micro-emorragie cerebrali (2D Axial T2* GRE)
• più di 1 area di siderosi superficiale (2D Axial T2* GRE)
• una emorragia intracerebrale superiore a 1 cm (2D Axial T2* GRE) e
• malattia severa della sostanza bianca (modificazioni nella sostanza bianca legate all'età = 3 in qualsiasi emisfero di regioni valutate con il paradigma dello scoring, 2D Axial T2 Turbo/Fast Spin Echo; Wahlund et al. 2001).

1.1.6 Scansione MRI di follow-up

Le scansioni MRI di follow-up sono state effettuate alla settimana 4, settimana 12, settimana 24, settimana 52 e 76 o in caso di interruzione precoce. Sono state effettuate anche visite non programmate, quando necessario.

Le visite di follow-up includevano valutazioni della sicurezza per stabilire la sicurezza e la tollerabilità di donanemab sulla base della MRI (ARIA e riscontri radiologici emergenti come edema cerebrale, depositi di emosiderina, malattia della sostanza bianca, qualsiasi altra anomalia MRI o altri risultati casuali).

La sicurezza e la tollerabilità di donanemab sono state valutate effettuando scansioni MRI di follow-up con i seguenti parametri:

• presenza, severità radiografica e ubicazione di ARIA con edemi/versamenti (2D Axial FLAIR, 2D Axial T2)
• presenza, numero e ubicazione di micro-emorragie (2D Axial T2* GRE)
• presenza e ubicazione di emorragie intracerebrali superiori a 1 cm (2D Axial T2* GRE)
• presenza e ubicazione di siderosi superficiale (2D Axial T2* GRE)
• presenza e severità radiografica di ARIA-H emorragiche (2D Axial T2*GRE)
• presenza e severità radiografica di malattia della sostanza bianca (2D Axial FLAIR, 2D Axial T2), e
• presenza e ubicazione di qualsiasi altra anomalia MRI (2D DWI, 2D Axial T2).

Tutti i partecipanti in cui sono state rilevate ARIA sono stati sottoposti a imaging ogni 4-6 settimane fino alla risoluzione o alla stabilizzazione (Sims et al. 2023). Il trattamento di ARIA e le linee guida per l'interruzione del trattamento dipendevano dalla severità radiologica e dai sintomi. In caso di sospensione delle infusioni, si è consigliato agli esaminatori di attendere la risoluzione delle ARIA con edemi/versamenti nell'imaging radiografico e la stabilizzazione delle ARIA con micro-emorragie e depositi di emosiderina prima di riprenderle. È stata consigliata l'interruzione permanente in caso di emorragie intracerebrali superiori a 1 cm o ARIA gravi. Le decisioni finali sulla gestione delle ARIA sono state prese dagli esaminatori. Sono stati pubblicati i raggruppamenti dei termini ARIA preferiti, la valutazione della severità e le definizioni degli eventi (Zimmer et al. 2025).

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Stato dell'informazione

Luglio 2025

Sinossi del protocollo MRI per donanemab

Abbreviazioni e definizioni

Introduzione/background

La MRI ha 2 scopi principali per i pazienti che si sottopongono a valutazione e trattamento con donanemab:

• valutazione di risultati che determinano l'esclusione , e
• monitoraggio della sicurezza per determinare anomalie di neuroimaging emergenti durante il trattamento, in particolare anomalie di imaging correlate all'amiloide ed emorragie intracerebrali superiori a 1 cm.

La presente sinossi del protocollo MRI evidenzia gli elementi chiave delle procedure di MRI.

Le modalità MRI implementate nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 sono presentate nella Tabella 1.

Tabella 1. Ruolo delle modalità MRI nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2

Abbreviazioni: 2D = bidimensionale; 3DT1 = tridimensionale pesato in T1; DWI = Diffusion Weighted Imaging, Imaging pesato in diffusione; GRE = Eco di gradiente; MRI = imaging a risonanza magnetica; PET = tomografia a emissione di positroni; Q = valutazione quantitativa usando software specializzato di analisi ed elaborazione delle immagini; V = valutazione visiva.

Sinossi del protocollo MRI per donanemab

Per lo studio TRAILBLAZER-ALZ 2 erano considerati eleggibili solo scanner MRI con intensità di campo magnetico pari a 1.5 o 3.0 Tesla. Ogni procedura MRI prevedeva le seguenti sequenze MRI in ordine cronologico di acquisizione:

• 3DT1 (3-4 min.): Magnetization-Prepared Rapid Gradient-Echo (Siemens)/Inversion Recovery-Prepped Fast Spoiled Gradient-Recalled Echo (General Electric)/3D Turbo Field Echo (Philips)
• 2D FLAIR (2,5-4,5 min.)
• 2D Axial T2* GRE (3-4 min.)
• 2D Axial T2 Turbo/Fast Spin-Echo (1-2 min.), e
• 2D Axial DWI (meno di 1 min.).

Le finalità di queste sequenze sono evidenziate nella Tabella 1. I parametri di acquisizione esatti dipendevano da

• fabbricante
• modello di scanner
• hardware e software installati, e
• intensità del campo magnetico.

I parametri specifici degli scanner MRI usati nello studio TRAILBLAZER-ALZ 2 sono di proprietà del fabbricante di MRI e sono stati standardizzati fra tutti i fabbricanti di MRI e in relazione alle intensità di campo per consentire il confronto delle immagini acquisite con modelli di scanner e intensità di campo diversi. Le sequenze/modalità usate per le valutazioni della sicurezza negli studi clinici su donanemab sono usate abitualmente nei protocolli MRI per malattie neurodegenerative (Di Muzio et al. 2015; Benzinger and Jindal 2023; Harper et al. 2014).

Le raccomandazioni consensuali pubblicate per i protocolli clinicisono fornite qui sotto (Benzinger; Cogswell et al 2022; Cogswell et al 2025; Lawson et al 2023; Philips). Sono compatibili con le immagini acquisite durante gli studi. Le impostazioni dettagliate dei parametri per ogni sequenza sono fornite in allegato. La Tabella 2 fornisce link alle tabelle di riferimento contenenti i parametri.

Tabella 2. Indice delle tabelle con i parametri MRI

Abbreviazioni: GE = General Electric; T = Tesla.

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Cogswell PM, Barakos JA, Barkhof F, et al. Amyloid-related imaging abnormalities with emerging Alzheimer disease therapeutics: detection and reporting recommendations for clinical practice. Am J Neuroradiol. 2022;43(9):E19-E35. https://doi.org/10.3174/ajnr.A7586

Di Muzio B, Campos A, Murphy A, et al. Neurodegenerative protocol (MRI). Radiopaedia.org Published August 11, 2015. Updated July 26, 2024. Accessed November 21, 2025. https://radiopaedia.org/articles/neurodegenerative-protocol-mri?lang=us

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Philips. Alzheimer's Disease Anti-Amyloid Immunotherapies (ARIA) 1.5T. Accessed November 21, 2025. https://www.mriclinicalcasemap.philips.com/global/case/291/i

Appendici: Guida breve per i parametri MRI

Appendix 1. General Electric 1.5T

Il protocollo completo è disponibile all'indirizzo: https://signapulse.gehealthcare.com/autumn-2023/optimizing-the-aria-imaging-protocol-on-ge-healthcare-mr-systems

Appendix 2. General Electric 3.0T

Il protocollo completo è disponibile all'indirizzo: https://signapulse.gehealthcare.com/autumn-2023/optimizing-the-aria-imaging-protocol-on-ge-healthcare-mr-systems

Appendix 3. Siemens 1.5T

Il protocollo completo è disponibile all'indirizzo: https: https://www.magnetomworld.siemens-healthineers.com/clinical-corner/protocols/neurology-neurography/asnr

Appendix 4. Siemens 3T

Il protocollo completo è disponibile all'indirizzo: https://www.magnetomworld.siemens-healthineers.com/clinical-corner/protocols/neurology-neurography/asnr

Appendix 5. Philips 1.5T

Il protocollo completo è disponibile all'indirizzo: https://www.mriclinicalcasemap.philips.com/global/case/291/i

Appendix 6. Philips 3T

Il protocollo completo è disponibile all'indirizzo: https://www.mriclinicalcasemap.philips.com/global/case/291/i

Stato dell'informazione

Gennaio 2025