SPINRAZA sol inj 50 mg/5ml (ec 06/26)

Principi attivi

Nusinersen (come nusinersen sodico).

Nusinersen è un 2'-O-2-metoxietile oligonucleotide antisenso completamente modificato che si lega a una sequenza specifica nell'introne 7 del pre-mRNA di SMN2.

Sostanze ausiliarie

Componenti del liquido cerebrospinale artificiale:

sodio diidrogeno fosfato diidrato, idrogeno fosfato bisodico, cloruro di sodio, cloruro di potassio, cloruro di calcio biidrato, cloruro di magnesio esaidrato, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile per iniezione intratecale mediante puntura lombare

Spinraza 50 mg: ogni flaconcino monouso contiene 50 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

Spinraza 28 mg: ogni flaconcino monouso contiene 28 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

Spinraza 12 mg: ogni flaconcino monouso contiene 12 mg di nusinersen in 5 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

Il pH è di circa 7,2.

Spinraza è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale 5q (SMA).

Spinraza può venir distribuito solo nei centri ospedalieri specializzati in malattie neuromuscolari. È d'obbligo che il personale medico curante abbia esperienza nella diagnostica e nel trattamento dei pazienti con atrofia muscolare spinale e nell'effettuazione della puntura lombare.

Il trattamento con Spinraza deve essere iniziato il prima possibile dopo la diagnosi. La decisione di procedere con il trattamento deve basarsi su una esperta valutazione, personalizzata del singolo paziente, dei benefici attesi dal trattamento con nusinersen e soppesata in base ai suoi rischi potenziali. Il livello di miglioramento da aspettarsi per ciascun paziente dipende dal suo quadro clinico al momento dell'inizio del trattamento. L'efficacia del medicamento era differente tra i diversi fenotipi a causa del potenziale di variazione delle singole popolazioni (cfr. «Efficacia clinica»).

È possibile che i pazienti con ipotonia profonda e insufficienza respiratoria alla nascita, in cui Spinraza non è stato studiato, non manifestino un beneficio clinicamente significativo a causa del deficit severo della proteina SMN.

Nel programma di sviluppo clinico non sono stati inclusi pazienti con SMA di tipo IV nei quali i sintomi si siano manifestati solo in età adulta.

I dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza parlano chiaramente a favore di un inizio della terapia con nusinersen il più presto possibile dopo la comparsa dei sintomi o la diagnosi di SMA con test genetico. Questo fatto si basa sulla rapida e progressiva riduzione osservata in studi longitudinali come pure sulle osservazioni nei gruppi di controllo degli studi CS3B e CS4.

Regime di dosaggio raccomandato per i pazienti non pretrattati con Spinraza

Somministrare una dose di carico da 50 mg nei giorni 0 e 14. Quindi somministrare la dose di mantenimento da 28 mg una volta ogni 4 mesi.

Regime di dosaggio raccomandato per il passaggio dei pazienti attualmente in trattamento con Spinraza 12 mg al regime di dosaggio 50/28 mg

Somministrare una dose di carico da 50 mg almeno 4 mesi (+/- 14 giorni) dopo l'ultima dose da 12 mg. Quindi somministrare la dose di mantenimento da 28 mg una volta ogni 4 mesi.

Regime di dosaggio alternativo

A discrezione del medico, può essere utilizzato anche il regime di dosaggio con dosi da 12 mg. In questo regime di dosaggio vengono somministrate quattro dosi di carico da 12 mg ciascuna nei giorni 0, 14, 28 e 63, seguite da una dose di mantenimento da 12 mg ogni 4 mesi.

Durata della terapia

La necessità di continuare la terapia dovrebbe essere verificata a intervalli regolari e soppesata in ogni singolo caso a seconda del quadro clinico del paziente e del suo livello di risposta al trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

1. La soluzione deve essere ispezionata prima dell'uso. Si possono utilizzare solo soluzioni limpide e incolori, prive di particelle. Non è necessario l'uso di filtri esterni.
2. Spinraza deve essere preparato e somministrato in condizioni asettiche.
3. A seconda della condizione clinica del paziente, la somministrazione di Spinraza può eventualmente richiedere che questi venga sedato.
4. Può essere considerato l'impiego dell'ecografia (o di altre tecniche di imaging) per guidare la somministrazione intratecale di Spinraza, soprattutto nei pazienti più giovani e nei pazienti con scoliosi.
5. Si raccomanda di rimuovere, prima della somministrazione di Spinraza, un volume di liquido cerebrospinale del paziente equivalente al volume di Spinraza da iniettare.
6. Spinraza viene somministrato mediante iniezione intratecale in bolo nell'arco di 1-3 minuti, utilizzando un ago da anestesia spinale. L'iniezione non deve essere praticata in aree della cute in cui vi siano segni di infezione o infiammazione.
7. Esclusivamente per uso singolo su un solo paziente. Non diluire.
8. Il medicinale non utilizzato rimasto nel flaconcino deve essere eliminato.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Spinraza non è stato studiato nei pazienti con funzione epatica ridotta. Spinraza non è metabolizzato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450 a livello epatico; pertanto, è improbabile che si richieda un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Spinraza non è stato studiato in pazienti con funzione renale ridotta.

Bambini e adolescenti

Spinraza è stato studiato in neonati e pazienti fino a 15 anni di età (età all'inizio dello studio) (cfr. «Efficacia clinica»).

Adulti

Nella fascia di età sopra i 18 anni, sono disponibili dati di studi clinici su un piccolo numero di pazienti (n = 7) che avevano iniziato il trattamento con nusinersen 12 mg da adolescenti e sono stati seguiti fino all'età adulta. Allo studio SM203 Parte C hanno partecipato 24 pazienti di età superiore ai 18 anni. Sono disponibili dati su pazienti adulti con SMA provenienti dall'uso clinico post-marketing (cfr. «Efficacia clinica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati su pazienti di età superiore a 65 anni.

Somministrazione della dose ritardata o saltata

Se nel contesto del regime di dosaggio 50/28 mg o 12 mg una dose di carico o di mantenimento viene somministrata in ritardo o saltata, Spinraza deve essere somministrato secondo lo schema riportato nella Tabella 1 o nella Tabella 2 di seguito.

Tabella 1: Raccomandazioni in caso di dosi ritardate o saltate nel regime di dosaggio 50/28 mg

* Dopo aver seguito le raccomandazioni di cui sopra, continuare con dosi di mantenimento ogni 4 mesi.

Tabella 2: Raccomandazioni in caso di dosi ritardate o saltate nel regime di dosaggio 12 mg

*Dopo aver seguito le raccomandazioni di cui sopra, continuare con dosi di mantenimento ogni 4 mesi.

Modo di somministrazione

Spinraza è per uso intratecale mediante puntura lombare.

Ipersensibilità verso il principio attivo o verso una delle sostanze ausiliarie.

Non esistono ad oggi dati sulla sicurezza a lungo termine su un numero sufficientemente grande di pazienti (stato della presente Informazione Professionale). Esistono solo informazioni limitate su Spinraza per un trattamento che si estende oltre i 3 anni di terapia.

Procedura di puntura lombare

Esiste il rischio di comparsa di effetti indesiderati in relazione alla procedura di puntura lombare (p. es. cefalea, dolore lombare, vomito; cfr. «Effetti indesiderati»). Si possono incontrare potenziali difficoltà con questa via di somministrazione in pazienti molto giovani e in quelli affetti da scoliosi. A discrezione del medico, può essere considerato l'impiego dell'ecografia o di altre tecniche di imaging per guidare la somministrazione intratecale di Spinraza.

Trombocitopenia e anomalie della coagulazione

Anomalie della coagulazione e trombocitopenia, inclusa trombocitopenia severa acuta, sono state osservate dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea o endovenosa. Si raccomanda l'esecuzione di test di laboratorio dei trombociti e della coagulazione prima di iniziare a somministrare Spinraza e poi regolarmente durante tutto il corso della terapia con questo medicamento.

Tossicità renale

Tossicità renale è stata osservata dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea o endovenosa. Spinraza è rilevabile nei reni e viene eliminato attraverso di essi. In un'analisi combinata degli studi controllati con procedura simulata in pazienti con esordio precoce o più tardivo della SMA, 71 dei 123 (58 %) pazienti trattati con Spinraza avevano valori di proteine nelle urine elevati contro 22 su 65 (34 %) pazienti nel gruppo di controllo trattato con procedura simulata.

Si raccomanda l'esecuzione di test di laboratorio delle proteine urinarie prima di iniziare a somministrare Spinraza e poi regolarmente durante tutto il corso della terapia con questo medicamento (preferibilmente utilizzando un campione delle prime urine del mattino). In caso di proteine urinarie persistentemente elevate, si deve considerare un'ulteriore valutazione.

Irregolarità nell'intervallo QTc

In un'analisi combinata degli studi controllati con procedura simulata in pazienti con esordio precoce o tardivo della SMA, tra i pazienti trattati con Spinraza e con normale valore QTc iniziale 2 pazienti con esordio precoce e 2 pazienti con esordio più tardivo avevano un valore post-basale di QTc di > 500 msec e un incremento di > 60 msec rispetto al valore iniziale. Nessun paziente in questi studi ha avuto torsioni di punta come effetto indesiderato, né è stato osservato un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati cardiaci per quanto riguarda una ripolarizzazione ventricolare ritardata nei pazienti trattati con Spinraza rispetto ai pazienti controllo trattati con procedura simulata.

Si raccomanda di eseguire un ECG prima dell'inizio della terapia e poi regolarmente durante il corso della terapia con Spinraza. Altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc dovrebbero essere impiegati con prudenza.

Potenziale neurotossicità (cfr. «Dati preclinici»)

Dati preclinici nei primati hanno mostrato modificazioni istologiche nell'ippocampo; non è stato tuttavia osservato alcun impatto sul comportamento neurologico. La rilevanza clinica di queste osservazioni nelle scimmie non è nota.

Sulla base dei dati preclinici nei primati non si può escludere del tutto che possano subentrare deficit neurocomportamentali in caso di dosaggio elevato e/o di impiego a lungo termine. Per il momento comunque non si sono mai riscontrate modificazioni di questo genere nell'uomo (stato della presente Informazione Professionale).

Idrocefalo

Nel contesto post-marketing vi sono state segnalazioni di idrocefalo comunicante non correlato a meningite o emorragia in pazienti trattati con nusinersen 12 mg. Alcuni pazienti sono stati sottoposti a impianto di una derivazione ventricolo-peritoneale. Nei pazienti con riduzione del livello di coscienza devono essere considerati accertamenti per possibile idrocefalo. I rischi e benefici del trattamento con nusinersen nei pazienti con derivazione ventricolo-peritoneale non sono noti al momento e la continuazione del trattamento deve essere oggetto di attenta valutazione.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza potassio».

Non sono stati condotti studi clinici sull'interazione con altri medicamenti.

Interazioni farmacocinetiche

Nusinersen viene metabolizzato dalle nucleasi e non attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450). Studi in vitro mostrano che nusinersen non stimola né inibisce il metabolismo mediato da CYP450.

Gli studi in vitro indicano una bassa probabilità di interazioni con nusinersen dovute a competizione per il legame alle proteine plasmatiche, o a competizione con i trasportatori o inibizione degli stessi.

Donne in età fertile

Nelle donne in età fertile, come pure in quelle che rimangono incinte nel corso della terapia, il beneficio del trattamento con Spinraza rispetto ai possibili rischi dovrebbe essere discusso con la paziente.

Gravidanza

Le esperienze con l'uso di nusinersen nelle donne in gravidanza sono finora molto limitate o nulle. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici, tossicità per la riproduzione»). Per motivi precauzionali, l'utilizzo di Spinraza durante la gravidanza dovrebbe essere evitato.

Parto

Non è noto l'impatto di Spinraza sul travaglio e il parto.

Allattamento

Non è noto se nusinersen o i suoi metaboliti passino nel latte materno.

Non si può escludere un rischio per i neonati o i lattanti. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con Spinraza, prendendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Spinraza non ha alcun effetto, o un effetto trascurabile, sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.

Studi clinici

Esperienze con la somministrazione del regime di dosaggio 12 mg

Il profilo di sicurezza di Spinraza 12 mg si basa su:

tre studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con procedura simulata

• due studi di fase 3
  • in bambini piccoli affetti da SMA (studio CS3B)
  • in bambini affetti da SMA (studio CS4)
• uno studio di fase 2
  • in bambini piccoli e bambini affetti da SMA (studio CS7)

studi in aperto di fase 1/2

• in bambini piccoli sintomatici affetti da SMA (studio CS3A)
• in neonati presintomatici con diagnosi genetica di SMA (studio CS5)
• in pazienti del gruppo di età 2-15 anni (alla prima somministrazione) in un'analisi integrata con 4 studi in aperto (studi CS2, CS12, CS1 e CS10)

in uno studio di estensione

• studio CS11: in bambini piccoli e in pazienti con esordio più tardivo della malattia, inclusi pazienti che hanno portato a termine gli studi CS3B, CS4 e CS12.

La Parte B dello studio SM203 era uno studio controllato randomizzato in doppio cieco con una coorte di 33 pazienti (25 con forma infantile della malattia e 8 con malattia a esordio tardivo) che hanno ricevuto il regime di dosaggio 12 mg.

Nello studio CS3B sono stati trattati 121 pazienti; di questi, 80 hanno ricevuto Spinraza 12 mg (esposizione mediana di 280 giorni) e 41 la procedura simulata di controllo (esposizione mediana di 187 giorni).

Nello studio CS4 sono stati trattati 126 pazienti; di questi, 84 pazienti hanno ricevuto Spinraza (esposizione mediana di 451 giorni) e 42 la procedura simulata di controllo (esposizione mediana di 450 giorni).

Un totale di 385 pazienti con SMA sono stati trattati con 12 mg di Spinraza o con una dose inferiore. La durata totale della partecipazione allo studio era compresa tra 1 giorno e 10,8 anni (mediana 6,5 anni).

Esperienze con la somministrazione del regime di dosaggio 50/28 mg

La sicurezza di Spinraza a una dose di 50/28 mg in bambini piccoli, bambini e adulti con SMA è stata valutata in 2 studi clinici su pazienti sintomatici (studi SM203 e SM302) di età compresa tra 14 giorni e 65 anni al momento della prima dose dello studio. Lo studio SM302 è uno studio di estensione in aperto per i pazienti che hanno completato lo studio SM203.

Un totale di 128 pazienti con SMA sono stati trattati con 50 mg o 28 mg di Spinraza. La durata totale della partecipazione allo studio era compresa tra 13 giorni e 4,2 anni (mediana 740,5 giorni).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono definiti secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, < 1/10),

«non comune» (≥1/1000, < 1/100)

«raro» (≥1/10 000, < 1/1000)

«molto raro» (< 1/10 000)

Studio clinico della forma infantile di SMA

Nello studio controllato con procedura simulata CS3B, gli effetti indesiderati più comuni subentrati in almeno 20 % dei pazienti trattati con Spinraza e con una frequenza di almeno 5 % superiore in questi pazienti rispetto a quelli sottoposti alla procedura simulata sono stati infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni delle vie respiratorie superiori e costipazione. L'atelettasia, effetto indesiderato grave, è subentrata nei pazienti sotto trattamento con Spinraza più frequentemente (18 %) che nel gruppo di controllo (10 %). Siccome i pazienti che hanno partecipato a questo studio erano bambini piccoli, non è stato possibile determinare la presenza di quegli effetti indesiderati che dovrebbero venire comunicati verbalmente.

Tabella 3: Effetti indesiderati subentrati almeno nel 5 % dei pazienti trattati con Spinraza e che mostravano una frequenza almeno del 5 % superiore o erano almeno due volte più frequenti in questi pazienti rispetto a quelli del gruppo di controllo nello studio CS3B (studio controllato con procedura simulata in bambini piccoli affetti da SMA sintomatica)

¹ Quattro dosi di carico seguite da 12 mg (5 ml) ogni 4 mesi

² Include bronchiolite, bronchite, bronchite virale, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione virale delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare, polmonite, polmonite adenovirale, polmonite influenzale, polmonite virale parainfluenzale, polmonite da Moraxella, polmonite pneumococcica, polmonite da Pseudomonas, polmonite da virus respiratorio sinciziale, polmonite virale, bronchiolite da virus respiratorio sinciziale e bronchite da virus respiratorio sinciziale.

Casi di eruzione cutanea sono stati segnalati da pazienti trattati con Spinraza nello studio CS3B. Un paziente ha sviluppato a 8 mesi dall'inizio della terapia con Spinraza delle lesioni della pelle rosse e indolori all'avambraccio, gamba e piede per un periodo di 8 settimane. Le lesioni sono suppurate e si sono ricoperte di crosta nel giro di 4 settimane e sono guarite nell'arco di diversi mesi. Un secondo paziente ha sviluppato a 10 mesi dall'inizio della terapia con Spinraza lesioni della pelle rosse alla guancia e alla mano, che sono guarite nel giro di 3 mesi. Entrambi i pazienti hanno continuato a ricevere Spinraza e le lesioni della pelle sono guarite spontaneamente.

Studio clinico della SMA con esordio tardivo della malattia

Nello studio controllato con procedura simulata CS4 gli effetti indesiderati più comuni subentrati almeno nel 20 % dei pazienti trattati con Spinraza e con una frequenza di almeno 5 % superiore in questi pazienti rispetto a quelli sottoposti alla procedura simulata sono stati febbre, mal di testa, vomito e mal di schiena.

Tabella 4: Effetti indesiderati subentrati almeno nel 5 % dei pazienti trattati con Spinraza e che mostravano una frequenza almeno del 5 % superiore o erano almeno due volte più frequenti in questi pazienti rispetto a quelli del gruppo di controllo nello studio CS4 (studio controllato con procedura simulata in bambini affetti da SMA sintomatica)

*Effetti indesiderati che sono probabilmente legati all'applicazione mediante puntura lombare. Questi effetti possono essere considerati una manifestazione di sintomi legati ai postumi della puntura lombare stessa.

Nella Tabella 5 sono riassunti gli effetti indesiderati osservati nello studio SM203 Parte B nei pazienti della popolazione con forma infantile della malattia trattati con Spinraza 50/28 mg, che si sono verificati con una frequenza superiore di almeno il 5 % rispetto a un corrispondente controllo storico con procedura simulata* e in > 10 % dei pazienti. Tutti questi effetti indesiderati erano gravi.

Tabella 5: Effetti indesiderati osservati nello studio SM203 Parte B (forma infantile) nei pazienti trattati con Spinraza che si sono verificati con una frequenza superiore di almeno il 5 % rispetto a un corrispondente controllo storico con procedura simulata* e in > 10 % dei pazienti

* Utilizzando un algoritmo di abbinamento prespecificato sono stati identificati 20 pazienti del gruppo procedura simulata dello studio CS3B che corrispondevano al gruppo trattato con 50/28 mg dello studio SM203 sulla base del punteggio CHOP-INTEND e della durata della malattia al basale.

Uso in adulti nel contesto post-marketing

Non sono noti nuovi aspetti legati alla sicurezza nella popolazione di pazienti adulti.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Effetti legati alla puntura lombare

Sono stati osservati effetti indesiderati riconducibili alla somministrazione mediante puntura lombare, quali mal di testa, mal di schiena, vomito e sindrome post-puntura lombare. L'incidenza e la severità di questi effetti corrispondevano ai valori attesi in caso di utilizzo della puntura lombare. Non sono state osservate negli studi clinici gravi complicanze della puntura lombare come infezioni gravi.

Non si sono potuti valutare nel gruppo di neonati trattati con Spinraza alcuni effetti indesiderati che subentrano spesso nel caso di puntura lombare (p. es. mal di testa e mal di schiena) a causa della possibilità limitata di comunicare con pazienti di quest'età.

Effetto sulla crescita

La somministrazione di Spinraza ai bambini piccoli può causare una riduzione della crescita, come è stato osservato in uno studio controllato con procedura simulata che comprendeva la misurazione della statura.

Immunogenicità

La risposta immunogenica a Spinraza 12 mg è stata valutata in 367 pazienti con campioni di plasma dopo l'inizio del trattamento per gli anticorpi anti-medicamento (ADA). In totale, 38 pazienti trattati con Spinraza (10,4 %) hanno sviluppato ADA correlati al trattamento, di cui 16 (4,4 %) transitoriamente e 22 (6,0 %) a lungo termine.

La risposta immunogenica a Spinraza è stata valutata in 117 pazienti con campioni di plasma dopo l'inizio del trattamento per gli ADA. Undici (11) pazienti trattati con Spinraza (9,4 %) hanno sviluppato ADA correlati al trattamento, di cui 5 (4,3 %) transitoriamente e 6 (5,1 %) a lungo termine.

La presenza di ADA è sembrata ridurre la clearance plasmatica di Spinraza. Non sono stati osservati effetti riconoscibili degli ADA sui livelli plasmatici di NF-L o sugli indicatori della funzione clinica. Non sono stati osservati effetti riconoscibili degli ADA sulla sicurezza (insorgenza di EI tra cui reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche e angioedema).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante la fase di post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati associati a Spinraza 12 mg. Gli effetti indesiderati gravi comprendono meningite asettica, infezioni gravi legate alla puntura lombare, ad es. meningite, e aracnoidite. Le punture lombari ripetute sono un fattore di rischio per l'aracnoidite e rappresentano un fattore confondente.

Nell'ambito della fase di post-marketing sono stati osservati anche eventi indesiderati gravi quali l'idrocefalo.

Gli effetti indesiderati non gravi comprendono febbre e ipersensibilità.

Questi effetti indesiderati vengono segnalati spontaneamente in una popolazione di ampiezza non nota, per cui non sempre è possibile stimarne in maniera affidabile la frequenza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse negli studi clinici.

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio di Spinraza, consigliare al paziente di consultare un medico qualora notasse segni o sintomi di reazioni avverse.

Codice ATC

M09AX07

Meccanismo d'azione

Spinraza è un oligonucleotide antisenso (ASO) sviluppato specificamente per il trattamento della SMA, una patologia neuromuscolare progressiva autosomica recessiva derivante da mutazioni del gene SMN1 (Survival Motor Neuron 1) localizzato sul cromosoma 5q. Queste mutazioni portano alla perdita di funzione del gene SMN1 e quindi a un deficit della proteina SMN. La proteina SMN viene prodotta anche a partire dal gene SMN2, però in quantità molto più ridotta. SMA è un concetto che comprende uno spettro clinico di malattie.

L'età in cui la malattia si presenta per la prima volta, come pure la gravità della malattia, dipendono dal numero di copie del gene SMN2 presenti; meno copie del gene sono correlate con un esordio precoce della malattia e con sintomi più intensi.

Spinraza è in grado di aumentare la percentuale di inclusione dell'esone 7 nei trascritti di acido ribonucleico messaggero (mRNA) di SMN2 legandosi a un sito ISS-N1 (Intronic Splice Silencing) presente nell'introne 7 del pre‑mRNA di SMN2. Per mezzo di questa ibridazione, l'ASO sposta i fattori di splicing che normalmente lo reprimono. Lo spostamento di questi fattori porta all'inclusione dell'esone 7 nell'mRNA di SMN2. Quando l'mRNA di SMN2 viene prodotto può essere tradotto nella proteina SMN funzionante di lunghezza completa.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di nusinersen correlano con i suoi effetti biologici.

Campioni autoptici di bambini piccoli trattati hanno mostrato livelli più elevati di mRNA di SMN2 con l'esone 7 nel midollo spinale toracico rispetto a campioni di bambini piccoli affetti da SMA non trattati.

Biomarcatore plasmatico NF-L

L'NF-L nel plasma è un biomarcatore ematico del danno assonale e della neurodegenerazione. Nello studio SM203, nei pazienti con forma infantile di SMA del gruppo 50/28 mg è stata registrata una riduzione del 94 % dei livelli plasmatici di NF-L dal basale al giorno 183 (rapporto delle medie geometriche rispetto al basale), contro il 30 % nel gruppo procedura simulata abbinato (differenza tra i rapporti delle medie geometriche del gruppo 50/28 mg e del corrispondente gruppo procedura simulata): 92 %; p < 0,0001). I livelli plasmatici di NF-L sono diminuiti più rapidamente nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg, con una riduzione dell'88 % (rapporto delle medie geometriche rispetto al basale) dal basale al giorno 64 nel gruppo 50/28 mg, contro una riduzione del 77 % nel gruppo 12 mg (differenza tra i rapporti delle medie geometriche del gruppo 50/28 mg e del gruppo 12 mg: 49 %; p = 0,0020).

Analogamente, anche tra i partecipanti con esordio più tardivo della malattia nella Parte B, i livelli plasmatici di NF-L sono diminuiti più rapidamente nel gruppo 50/28 mg, con una riduzione del 66 % (rapporto delle medie geometriche rispetto al basale) dal basale al giorno 64, contro una riduzione del 42 % nel gruppo 12 mg (differenza tra i rapporti delle medie geometriche del gruppo 50/28 mg e del gruppo 12 mg: 42 %; p = 0,0495) (Figura 1).

Figura 1: Studio SM203 Parte B, forma infantile di SMA, NF-L plasmatico: rapporto delle medie LS rispetto al basale (IC 95 %) per visita secondo l'analisi ANCOVA con MI e stime dell'analisi principale del gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg e stime della procedura simulata del gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo procedura simulata: ITT, gruppo con controllo procedura simulata abbinato

Efficacia clinica

Risultati sull'efficacia

L'efficacia di Spinraza è stata dimostrata in 8 studi clinici (studi CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7, CS11 e SM203) in pazienti sintomatici che al momento della prima somministrazione avevano un'età compresa fra 15 giorni e 65 anni, come pure in uno studio clinico su pazienti presintomatici (studio CS5) che al momento della prima dose avevano dai 3 ai 42 giorni di età. I risultati di efficacia di questi studi suggeriscono un inizio della terapia il più tempestivo possibile dopo la diagnosi.

Pazienti sintomatici trattati con nusinersen 12 mg

Forma infantile

Studio CS3B (ENDEAR)

Lo studio CS3B è stato uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata, condotto in 121 bambini piccoli sintomatici di età ≤7 mesi, con diagnosi di SMA (insorgenza dei sintomi prima dei 6 mesi di età). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al gruppo Spinraza (secondo il regime posologico approvato) o al gruppo di controllo con procedura simulata. La durata del trattamento è stata tra i 6 e i 442 giorni (valore mediano: 258 giorni).

L'età mediana di insorgenza dei segni e sintomi clinici di SMA è stata di 6,5 settimane (intervallo 2-18 settimane) e di 8 settimane (intervallo 1-20 settimane) rispettivamente per i pazienti trattati con Spinraza e i pazienti di controllo con procedura simulata; il 99 % dei pazienti aveva 2 copie del gene SMN2 e pertanto erano ritenuti avere una maggiore probabilità di sviluppare SMA di tipo I.

Al basale, il valore medio totale del raggiungimento delle pietre miliari dello sviluppo motorio (motor milestones) era di 1,37 (tra 0 e 6), il punteggio mediano nel CHOP INTEND era 28 (compreso tra 8 e 50,5) e l'ampiezza CMAP mediana era 0,20 (tra 0,00 e 0,87) per il Nervus ulnaris e 0,30 (tra 0,00 e 1,50) per il Nervus peroneus. L'età mediana dei pazienti al ricevimento della prima dose è stata 164,5 giorni per i pazienti trattati con il medicamento (intervallo 52 - 242 giorni) e 205 giorni per i pazienti di controllo con procedura simulata (intervallo 30 - 262 giorni).

Le caratteristiche della malattia al basale erano in larga misura simili nei pazienti trattati con Spinraza e nei pazienti di controllo con procedura simulata, eccetto che i pazienti del gruppo Spinraza al basale avevano una percentuale più elevata, rispetto ai pazienti del gruppo di controllo con procedura simulata, dei seguenti eventi: respiro paradosso (89 % vs. 66 %), polmonite o sintomi respiratori (35 % vs. 22 %), difficoltà di deglutizione o nutrizione (51 % vs. 29 %) e necessità di supporto respiratorio (26 % vs. 15 %).

È stata condotta un'analisi intermedia pianificata, che ha preso in considerazione i pazienti deceduti e quelli che hanno interrotto il trattamento o hanno ricevuto il trattamento per un periodo di almeno 183 giorni. Al momento dell'analisi intermedia dello studio, 121 pazienti avevano ricevuto il trattamento (Spinraza n = 80, procedura simulata di controllo n = 41). Al momento dell'analisi intermedia un totale di 78 pazienti aveva raggiunto una durata di trattamento minima di 183 giorni, era deceduto o aveva interrotto lo studio ed è stato incluso nel gruppo per la valutazione di efficacia ad interim per l'analisi dell'endpoint primario (Spinraza n = 51, procedura simulata di controllo n = 27). L'endpoint primario al momento dell'analisi intermedia era la percentuale di responder: pazienti che avevano raggiunto un intervallo predefinito di miglioramento nell'acquisizione delle motor milestones secondo la Sezione 2 dell'Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE). Un paziente era definito come responder al trattamento quando raggiungeva un aumento dei risultati di almeno 2 punti (o il risultato massimo di 4 punti) in riferimento alla capacità di calciare, oppure un aumento di almeno 1 punto nelle seguenti motor milestones: controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione. Per rientrare nella definizione di responder, i pazienti dovevano mostrare più miglioramenti che peggioramenti nelle categorie delle motor milestones. I pazienti che sono deceduti o hanno interrotto lo studio sono stati inclusi nel gruppo di valutazione dell'efficacia ad interim e considerati come non-responder. Nei 78 pazienti che sono stati selezionati per l'analisi intermedia, si è evidenziata una percentuale statisticamente significativa più elevata di responder per le motor milestones nel gruppo Spinraza (41 %) rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (0 %), con una differenza (IC 95 %) in percentuale di 41,18 % (18,16; 61,20) (nusinersen - procedura simulata), p<0,0001.

In seguito ai risultati positivi dell'analisi intermedia, lo studio CS3B è stato fermato e i pazienti sono stati inclusi in uno studio di estensione in aperto (CS11).

Al momento dell'analisi finale, è stato valutato come endpoint primario il tempo trascorso fino al decesso o alla ventilazione permanente (≥16 ore di ventilazione al giorno per > 21 giorni consecutivi senza un evento acuto reversibile o una tracheostomia). Nel gruppo trattato con Spinraza rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata sono stati osservati effetti statisticamente significativi sulla sopravvivenza libera da eventi, sulla sopravvivenza globale, sulla percentuale di pazienti che rientravano nella definizione di responder nel raggiungimento delle motor milestones e sulla percentuale di pazienti con almeno 4 punti di miglioramento rispetto al punteggio di partenza CHOP INTEND (Tabella 6).

Nel gruppo ITT è stata osservata una riduzione statisticamente rilevante del 47 % del rischio di decesso o di ventilazione permanente (p = 0,0046). Mentre nel gruppo Spinraza non è stato raggiunto un tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente, questo è stato di 22,6 settimane nel gruppo di controllo con procedura simulata. È stata pure osservata una riduzione statisticamente significativa del 62,8 % del rischio di decesso (p = 0,0041).

Nell'insieme di pazienti per la valutazione di efficacia, 18 pazienti (25 %) nel gruppo Spinraza e 12 pazienti (32 %) nel gruppo di controllo con procedura simulata hanno richiesto ventilazione permanente. Mentre nessuno di questi pazienti dello studio CS3B ha interrotto la ventilazione permanente, 6 (33 %) di essi, appartenenti al gruppo Spinraza, e 0 (0 %) nel gruppo di controllo con procedura simulata hanno soddisfatto i criteri definiti dal protocollo per i responder nelle motor milestones.

11 (61 %) dei pazienti del gruppo Spinraza e 3 (25 %) del gruppo di controllo con procedura simulata hanno raggiunto almeno un punto di miglioramento sul risultato globale relativo alle motor milestones. 0 (0 %) dei pazienti del gruppo Spinraza e 3 (25 %) del gruppo di controllo con procedura simulata hanno avuto almeno un punto di peggioramento nel risultato globale relativo alle motor milestones.

Una percentuale statisticamente significativa più elevata (p < 0,0001) di pazienti per la valutazione di efficacia che sono stati trattati con Spinraza (71 %) ha ottenuto un miglioramento di almeno 4 punti nel punteggio CHOP INTEND basale rispetto al gruppo di controllo con procedura simulata (3 %). Allo stesso modo, il 3 % del gruppo con Spinraza vs. il 46 % del gruppo di controllo con procedura simulata ha ottenuto un peggioramento del punteggio CHOP INTEND rispetto al basale.

Tabella 6: Endpoint primari e secondari all'analisi finale - Studio CS3B

¹ CS3B3 è stato concluso in seguito ai risultati positivi dell'analisi statistica dell'endpoint primario nell'analisi ad interim (una percentuale significativamente più elevata di pazienti del gruppo Spinraza (41 %) rispetto a quelli del gruppo di controllo con procedura simulata (0 %) era giunta a corrispondere alla definizione di responder nelle motor milestones (p < 0,0001)).

² Al momento dell'analisi finale la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale sono state valutate sulla base del gruppo Intent-to-Treat (ITT: Spinraza n = 80, controllo con procedura simulata n = 41).

³ Al momento dell'analisi finale sono state effettuate le analisi del CHOP INTEND e delle motor milestones sulla base del gruppo di pazienti per la valutazione di efficacia (Spinraza n = 73, controllo con procedura simulata n = 37).

⁴ Valutazione dalle visite di studio al giorno 183, giorno 302 o giorno 394 a seconda di qual era ciascuna volta il punto di rilevamento più tardivo.

⁵ Secondo lo Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Sezione 2: sono definiti come responder per questa analisi primaria i pazienti che hanno un aumento ≥2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare, OPPURE hanno un aumento ≥1 punto nelle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione, E più miglioramenti che peggioramenti nelle categorie delle motor milestones.

⁶ Basato su log-rank test stratificato per durata della malattia.

Dei 121 pazienti (80 trattati con Spinraza e 41 con procedura simulata) nello studio CS3B, 89 (65 trattati con Spinraza e 24 post-procedura simulata) sono stati inclusi in uno studio di estensione in aperto (studio CS11). I pazienti trattati con Spinraza nello studio CS3B e inclusi nello studio CS11 di estensione del trattamento con Spinraza hanno ricevuto il medicamento per un periodo da 6 giorni a 8,3 anni (mediana 6,7 anni). I pazienti randomizzati al gruppo procedura simulata nello studio CS3B, che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11, hanno ricevuto il medicamento per un periodo da 65 giorni a 6,9 anni (mediana 5,7 anni). Miglioramenti della funzione motoria (Figure 3 e 4) sono stati osservati sia nei pazienti che hanno continuato il trattamento con Spinraza dallo studio CS3B che in quelli che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11, con il massimo beneficio osservato nei pazienti che avevano iniziato prima il trattamento. La maggior parte dei pazienti era in vita all'ultima visita dopo aver iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS3B o nello studio CS11.

I pazienti che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS3B avevano un'età mediana di 5,4 mesi (intervallo 1,7 – 14,9 mesi). Dall'inizio del trattamento con Spinraza e includendo l'estensione del trattamento nello studio CS11, il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente è stato di 1,4 anni. Al termine dello studio CS11, 60 degli 81 pazienti (74 %) erano in vita e 41 degli 81 pazienti (51 %) erano senza ventilazione permanente secondo la definizione dello studio CS11 (≥16 ore di ventilazione al giorno per > 21 giorni consecutivi senza un evento acuto reversibile o una tracheostomia).

Rispetto all'inizio del trattamento con Spinraza, il punteggio medio complessivo HINE-2 per le motor milestones è aumentato di 5,3 punti (DS 4,6; n = 53) e il punteggio CHOP INTEND di 18,4 punti (DS 14,7; n = 38) dopo 394 giorni e 6 anni di follow-up, rispettivamente.

I pazienti randomizzati al gruppo procedura simulata nello studio CS3B, che hanno iniziato il trattamento con Spinraza solo nello studio CS11, avevano un'età mediana di 17,8 mesi (10,1 – 23,0 mesi). Prima del trattamento con Spinraza, 12 dei 24 pazienti (50 %) avevano raggiunto l'endpoint di efficacia dello studio CS11 per la ventilazione permanente. Il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente dopo l'inizio del trattamento con Spinraza nello studio CS11 è stato di 2,76 anni. Al termine dello studio CS11, 19 pazienti su 24 (79 %) erano in vita e 6 su 12 (50 %) erano in vita senza ventilazione permanente. Nello studio CS11 sono stati osservati miglioramenti rispetto al basale dei punteggi medi globali per le motor milestones (1,4 punti; DS 1,8; n = 12) e del punteggio CHOP INTEND (11,5 punti; DS 12,2; n = 10) rispettivamente dopo 394 giorni e 6 anni di follow-up.

Studio CS3A

Lo studio CS3A è stato uno studio di fase 2 in aperto in pazienti sintomatici con diagnosi di SMA. L'età mediana di insorgenza dei segni e dei sintomi clinici era di 56 giorni (21 - 254 giorni) e i pazienti avevano o 2 copie del gene SMN2 (n = 17) oppure 3 copie del gene SMN2 (n = 2) (numero di copie del gene SMN2 non noto per 1 paziente). Per i pazienti in questo studio la probabilità di sviluppare SMA di tipo I era stata valutata come molto elevata. L'età mediana alla prima dose è stata di 162 giorni (37 ‑ 223 giorni). I pazienti sono rimasti nello studio per un periodo mediano di 3 anni (62 giorni – 3,9 anni).

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che conseguivano un miglioramento in una o più categorie delle motor milestones (secondo HINE Sezione 2: aumento ≥2 punti [o punteggio massimo] nella capacità di calciare o afferrare volontariamente, oppure aumento ≥1 punto nelle motor milestones di controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione). 12 pazienti su 20 (60 %) nello studio hanno soddisfatto l'endpoint primario con un miglioramento del raggiungimento medio delle motor milestones nel corso del tempo (Figura 3 e 4).

È stato osservato un continuo miglioramento rispetto al basale del punteggio CHOP INTEND medio dal basale fino al giorno 1072 (variazione media 21,30). Nel complesso, 11 pazienti su 20 (55 %) hanno soddisfatto l'endpoint di un miglioramento del punteggio CHOP INTEND totale di ≥4 punti entro l'ultima visita dello studio prima del giorno di riferimento per l'interruzione del rilevamento di dati.

All'ultima visita 11 dei 20 pazienti inclusi nello studio (55 %) erano in vita e non richiedevano ventilazione permanente. Quattro pazienti corrispondevano ai criteri per la ventilazione permanente e cinque pazienti erano deceduti durante lo studio.

Insorgenza più tardiva della malattia

Studio CS4 (CHERISH)

Lo studio CS4 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con procedura simulata, condotto in 126 bambini sintomatici con diagnosi di SMA a insorgenza più tardiva (esordio dei sintomi dopo i 6 mesi di età). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a Spinraza (somministrazione di 3 dosi di carico e dosi di mantenimento ogni 6 mesi) o controllo con procedura simulata, per una durata di trattamento compresa tra 324 e 482 giorni (durata mediana 450 giorni). In seguito ai risultati positivi dell'analisi intermedia, lo studio CS4 è stato fermato e i pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto (CS11).

L'età mediana allo screening era di 3 anni (intervallo tra 2 e 9 anni), mentre l'età mediana di insorgenza dei segni e sintomi clinici della SMA era di 11 mesi (intervallo tra 6 e 20 mesi). La maggior parte dei pazienti (88 %) aveva 3 copie del gene SMN2 (l'8 % aveva 2 copie, il 2 % aveva 4 copie e per il 2 % il numero di copie non era noto). Al basale, i pazienti avevano un punteggio HFMSE medio di 21,6 e un punteggio RULM medio di 19,1. Tutti i pazienti avevano raggiunto la capacità di stare seduti autonomamente, ma nessun paziente aveva conseguito una deambulazione autonoma. Per i pazienti in questo studio era considerata più alta la probabilità di sviluppare SMA di tipo II o III.

Le caratteristiche della malattia al basale erano in genere simili, fatta eccezione per uno squilibrio nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto la capacità di stare in piedi senza sostegno (13 % dei pazienti nel gruppo Spinraza e 29 % nel gruppo di controllo con procedura simulata) o di camminare con sostegno (24 % dei pazienti nel gruppo Spinraza contro 33 % nel gruppo di controllo con procedura simulata).

È stata condotta un'analisi ad interim quando è stata completata la valutazione di tutti i pazienti al mese 6 e per almeno 39 pazienti era stata terminata la valutazione al mese 15. L'endpoint primario determinato al momento dell'analisi ad interim era il punteggio HFMSE al mese 15 rispetto al punteggio basale. L'analisi primaria è stata condotta sul gruppo ITT, che includeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di Spinraza o di controllo con procedura simulata (Spinraza n = 84; controllo con procedura simulata n = 42). Dati di HFMSE post-basale per i pazienti per cui non era stata effettuata la visita del quindicesimo mese sono stati calcolati mediante il metodo dell'imputazione multipla. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio HFMSE rispetto al basale nei pazienti trattati con Spinraza in confronto ai pazienti del gruppo di controllo con procedura simulata (Tabella 7).

I risultati dell'analisi finale rispecchiano i risultati dell'analisi intermedia e mostrano un miglioramento significativo del punteggio HFMSE al mese 15 rispetto al valore basale nel gruppo Spinraza in confronto al gruppo di controllo con procedura simulata (Tabella 7, Figura 2).

L'analisi di un sottogruppo di pazienti della popolazione ITT con valori documentati al mese 15 ha mostrato risultati coerenti e statisticamente significativi (p = 0,0000002). L'analisi statistica è stata effettuata sia con modello ANCOVA che mediante regressione con aggiustamento dell'età per il punteggio HFMSE al momento dello screening e al basale. Tra i pazienti di cui erano disponibili i valori al mese 15, una percentuale più elevata di soggetti trattati con Spinraza ha evidenziato un miglioramento (rispettivamente 73 % vs. 41 %) e una percentuale inferiore di soggetti trattati con Spinraza ha registrato un peggioramento (rispettivamente 23 % vs. 44 %) nel punteggio HFMSE totale, rispetto ai pazienti di controllo con procedura simulata.

Gli endpoint secondari comprendenti misure funzionali e i dati relativi al raggiungimento delle motor milestones WHO sono stati formalmente testati dal punto di vista statistico e sono riportati nella Tabella 7.

Un inizio tempestivo del trattamento dopo la diagnosi ha prodotto un miglioramento anticipato e più pronunciato della funzione motoria, rispetto a un inizio ritardato. Tuttavia, per entrambi i gruppi si sono osservati benefici rispetto al controllo con procedura simulata.

Figura 2: Variazione media rispetto al basale del punteggio HFMSE nel corso del tempo, all'analisi finale (ITT¹) - studio CS4^1,2

¹ Numero di pazienti con valore osservato a ognuno dei momenti indicati sull'asse delle x. I valori medi indicati per il gruppo ITT (Spinraza n = 84, controllo con procedura simulata n = 42) sono stati calcolati mediante il metodo dell'imputazione multipla.

² Le barre dell'errore indicano +/- deviazione standard

Tabella 7: Endpoint primari e secondari all'analisi finale - Studio CS4¹

¹ Valutata utilizzando la popolazione Intent‑to‑Treat (Spinraza, n = 84; controllo con procedura simulata, n = 42); i dati per i pazienti senza visita al mese 15 sono stati calcolati mediante il metodo dell'imputazione multipla.

² Valore medio dei minimi quadrati del modello ANCOVA, con trattamento fisso come effetto e aggiustamento per l'età allo screening e il punteggio basale per ciascun paziente.

³ Valori negativi indicano un peggioramento, quelli positivi un miglioramento

⁴ Valutato utilizzando la popolazione per la valutazione di efficacia al mese 15 (Spinraza n = 66; controllo con procedura simulata n = 34; in caso di dati mancanti, le analisi si basano su dati calcolati)

⁵ Basato sulla regressione logistica con effetto del trattamento e aggiustamento per l'età di ciascun paziente al momento dello screening e per il punteggio HFMSE al basale

⁶ Valore p nominale

Avvertenza: numero di pazienti nel gruppo ITT che hanno eseguito tutte le visite: mesi 3,6,9 (Spinraza n = 84, controllo con procedura simulata n = 42), mese 12 (Spinraza n = 77, controllo con procedura simulata n = 41), mese 15 (Spinraza n = 66, controllo con procedura simulata n = 34).

125 pazienti (83 trattati con Spinraza e 42 con procedura simulata) hanno partecipato allo studio CS4 e hanno proseguito il follow-up nello studio di estensione in aperto (studio CS11). I pazienti randomizzati al gruppo Spinraza nello studio CS4 e inclusi nello studio CS11 di estensione del trattamento con Spinraza hanno ricevuto il medicamento per un periodo mediano di 7,2 anni (1,3 – 8,4 anni). I pazienti randomizzati al gruppo procedura simulata nello studio CS4, che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11, hanno ricevuto il medicamento per un periodo mediano di 5,8 anni (2,7 – 6,7 anni). Molti dei pazienti trattati con Spinraza hanno mostrato un miglioramento della funzione motoria in almeno uno dei due test di funzionalità motoria alla valutazione di follow-up a 5,7 anni, con il massimo beneficio osservato nei soggetti che avevano iniziato il trattamento con Spinraza a un'età inferiore.

I pazienti che avevano iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS4 avevano un'età mediana di 4,1 anni (2,1 – 9,2 anni). Dall'inizio del trattamento con Spinraza, includendo l'estensione del trattamento nello studio CS11, il punteggio HFMSE ha mostrato inizialmente un aumento fino a un valore medio massimo di 4,5 punti (DS 6,1; n = 83) dopo un follow-up di 1,9 anni, seguito da una diminuzione durante il successivo follow-up, in conseguenza della quale l'aumento rispetto al basale dopo 5,7 anni di follow-up è stato di 1,3 punti (DS 9,4; n = 54). Alcuni pazienti sono stati seguiti per un massimo di 7,6 anni, con una variazione di –2,3 punti rispetto al basale (DS 9,6; n = 39). Il punteggio RULM ha mostrato un aumento iniziale fino a un valore medio massimo di 6,4 punti (DS 6,5; n = 74) alla valutazione di follow-up a 3,9 anni, che è rimasto stabile a 6,4 punti (DS 5,6; n = 54) alla valutazione di follow-up a 5,7 anni. Alcuni pazienti sono stati seguiti per un massimo di 7,6 anni, con una variazione media di 6,0 punti rispetto al basale (DS 6,8; n = 40).

I pazienti randomizzati al gruppo procedura simulata nello studio CS4, che hanno iniziato il trattamento con Spinraza nello studio CS11, avevano un'età mediana di 4,9 anni (3,3 – 9,0 anni). La variazione del punteggio HFMSE è consistita in una diminuzione media di 1,3 punti (DS 9,3; n = 22) e quella del punteggio RULM in un aumento medio di 4,2 punti (DS 4,4; n = 23) alla valutazione di follow-up a 5,7 anni.

Il decorso della malattia nei pazienti non trattati di età e quadro clinico paragonabili è caratterizzato da una perdita progressiva nel tempo della funzione motoria, con una riduzione media stimata dell'HFMSE di 6,6 punti in un periodo di 5 anni. Con il progredire della malattia, il punteggio HFMSE è diminuito ulteriormente, con una riduzione media stimata di 8,3 punti dopo 7 anni.

Studi CS2 e CS12

Questi risultati sono supportati da due studi in aperto (studio CS2 e studio CS12). L'analisi comprendeva 28 pazienti che avevano ricevuto la prima dose nello studio CS2 ed erano poi stati trasferiti alla fase di estensione, studio CS12. Gli studi hanno arruolato pazienti di età compresa tra 2 e 15 anni alla prima dose. Dei 28 pazienti, 3 avevano almeno 18 anni di età all'ultima visita dello studio. Un paziente su 28 aveva 2 copie del gene SMN2, 21 pazienti ne avevano 3 copie e 6 ne avevano 4 copie. Ai pazienti in questo studio era stata diagnosticata SMA di tipo II o III. Il punteggio medio di HFMSE al basale era di 21,3 (intervallo 6 ‑ 35) nei pazienti affetti da SMA di tipo II (n = 11) e 48,9 (intervallo 20 ‑ 63) nei pazienti affetti da SMA di tipo III.

Il punteggio basale medio nel test modulare degli arti superiori (ULM) per i pazienti affetti da SMA di tipo II è stato di 11,9 (intervallo 7 ‑ 17) e il test del cammino di 6 minuti (6MWT, six-minute walk test) al basale per i pazienti del tipo III deambulanti è stato di 253,3 metri (intervallo 0 ‑ 563 metri).

I pazienti sono stati valutati sull'arco di un periodo di trattamento di 3 anni. Un miglioramento sostenuto è stato osservato in pazienti con SMA di tipo II, che hanno manifestato un miglioramento medio rispetto al punteggio HFMSE al basale di 5,1 (DS 4,05; n = 11) al giorno 253 e di 9,1 (DS 6,61; n = 9) a 2,9 anni. Il punteggio medio è stato 26,4 (DS 11,91) al giorno 253 e 31,3 (DS 13,02) a 2,9 anni; non è stato osservato alcun plateau. Questi dati sono da mettere in confronto con la diminuzione del punteggio che viene osservata normalmente nel corso del tempo nei pazienti con SMA a esordio più tardivo.

I pazienti con SMA di tipo III hanno dimostrato un miglioramento medio rispetto al punteggio HFMSE al basale di 1,3 punti (DS 1,87; n = 16) al giorno 253 e di 1,2 punti (DS 4,64; n = 11) a 2,9 anni.

I pazienti con SMA di tipo II hanno dimostrato nel test modulare degli arti superiori un miglioramento medio del punteggio di 1,9 (DS 2,68; n = 11) al giorno 253 e di 3,5 (DS 3,32; n = 9) a 2,9 anni. Il punteggio totale medio è stato 13,8 (DS 3,09) al giorno 253 e 15,7 (DS 1,92) ° 2,9 anni.

Il test del cammino di 6 minuti (6MWT, six-minute-walk test) è stato eseguito solo con i pazienti deambulanti. In questi pazienti è stato osservato un miglioramento di 28,6 metri (DS 47,22; n = 12) al giorno 253 e di 86,5 metri (DS 40,58; n = 8) a 2,9 anni. La distanza media percorsa nel 6MWT è stata di 278,5 metri (DS 206,46) al giorno 253 e di 333,6 metri (DS 176,47) a 2,9 anni. Due pazienti deambulanti in precedenza non autosufficienti (SMA di tipo III) e un paziente non deambulante (SMA di tipo II) hanno conseguito una deambulazione autonoma.

Pazienti con forma infantile di SMA o inizio più tardivo della malattia

Studio CS7 (EMBRACE)

CS7 è uno studio di fase 2 suddiviso in due parti, la Parte 1 randomizzata, in doppio cieco e con procedura simulata e la Parte 2 condotta come studio di estensione in aperto. Sono stati inclusi nello studio pazienti sintomatici con una forma infantile di SMA nei neonati (≤6 mesi) oppure SMA più tardiva (> 6 mesi) con 2 o 3 copie di SMN2 che a causa dell'età allo screening, della procedura di screening o del numero di copie di SMN2 non erano eleggibili per la partecipazione allo studio CS3B o CS4. I pazienti nella parte 1 sono stati osservati per un tempo mediano di 302 giorni.

Mentre tutti i pazienti trattati con Spinraza erano in vita al termine della Parte 1, un paziente nel braccio di controllo è deceduto al giorno 289 dello studio. Al di là di questo, nessun paziente del gruppo Spinraza o di controllo ha richiesto ventilazione permanente. Dei 13 pazienti con SMA infantile, hanno soddisfatto l'endpoint di efficacia di evoluzione nelle motor milestones (HINE Sezione 2) 7 su 9 (78 %; IC 95 %: 45, 94) pazienti del gruppo Spinraza e 0 su 4 (0 %; IC 95 %: 0,60) pazienti di controllo con procedura simulata. Degli 8 pazienti affetti da SMA con inizio della malattia più tardivo hanno raggiunto questo endpoint 4 su 5 (80 %; IC 95 %: 38, 96) pazienti del gruppo Spinraza e 2 su 3 (67 %; IC 95 %: 21, 94) controlli con procedura simulata.

Neonati presintomatici

Studio CS5 (NURTURE)

Lo studio CS5 è uno studio in aperto su neonati presintomatici con diagnosi genetica di SMA che sono stati ammessi nello studio a un'età di 6 settimane o prima.

Per i pazienti in questo studio era stato pronosticato con tutta probabilità lo sviluppo di SMA di tipo I o di tipo II in base al loro background genetico. L'età mediana al momento della somministrazione della prima dose era di 22 giorni.

Al basale il numero mediano di motor milestones raggiunte da questi pazienti era 3 (tra 0 e 7), il punteggio totale mediano CHOP INTEND era 50,0 (tra 25 e 60) e l'ampiezza CMAP mediana del Nervus ulnaris era 2,65 mV (1,0 ‑ 6,7) al momento della misurazione iniziale.

L'analisi ad interim (giorno di riferimento 19 febbraio 2020) è stata condotta quando i pazienti partecipavano allo studio da un tempo mediano di 48,3 mesi (36,6 – 57,1 mesi) e avevano al momento dell'ultima visita dello studio un'età mediana di 46,0 mesi (34,0 – 57,0 mesi). Al momento dell'analisi ad interim tutti i 25 pazienti vivevano senza ventilazione permanente (2 copie del gene SMN2, n = 15; 3 copie del gene SMN2, n = 10). L'endpoint primario era il lasso di tempo fino al decesso o all'intervento respiratorio (definito come ventilazione invasiva o non invasiva per ≥6 ore/giorno continuativamente per ≥7 giorni OPPURE tracheostomia) e non ha potuto essere determinato per via del numero insufficiente di eventi. Quattro pazienti (2 copie di SMN2) hanno richiesto ventilazione per > 6 ore/giorno per un periodo di ≥7 giorni come terapia di supporto a causa di una malattia acuta reversibile.

I pazienti raggiungevano motor milestones inattese per la SMA di tipo I o di tipo II e che corrispondevano piuttosto a uno sviluppo normale. All'analisi intermedia tutti e 25 i pazienti (100 %) avevano raggiunto la motor milestone WHO della capacità di stare seduti autonomamente e 23 (92 %) quella di camminare con sostegno; 22 pazienti su 25 (88 %) erano riusciti a conquistare una deambulazione autonoma. 21 pazienti (84 %) avevano ottenuto il punteggio CHOP INTEND massimo di 64. Tutti i pazienti erano in grado di succhiare e deglutire all'ultima visita (giorno 778); 22 dei 25 lattanti (88 %) avevano ottenuto il punteggio massimo nell'HINE Sezione 1.

È stata valutata la percentuale di pazienti che avevano sviluppato una forma di SMA con manifestazioni cliniche tra coloro che avevano raggiunto la visita del giorno 700 (n = 25) al momento dell'analisi ad interim. I criteri definiti dal protocollo per la SMA con manifestazioni cliniche comprendevano un peso aggiustato per età al di sotto del quinto percentile secondo il WHO, una diminuzione di 2 o più percentili principali nella curva di crescita ponderale, il posizionamento di una sonda gastrica percutanea e/o l'incapacità di raggiungere le motor milestones WHO attese previste per la fascia di età corrispondente (posizione seduta senza supporto, posizione eretta con assistenza, gattonamento su mani e ginocchia, deambulazione con assistenza, capacità di stare in piedi autonomamente e deambulazione autonoma). Al giorno 700, 7 pazienti su 15 (47 %) con 2 copie del gene SMN2 e nessuno dei 10 pazienti con 3 copie del gene SMN2 rientravano nei criteri definiti dal protocollo per una SMA con manifestazioni cliniche. Tuttavia, tali pazienti hanno registrato un aumento di peso e raggiunto motor milestones che normalmente non vengono raggiunte dai pazienti affetti da SMA di tipo I. Nelle Figure 3 e 4 è illustrata l'evoluzione della funzione motoria nei pazienti con SMA infantile sintomatica e SMA presintomatica.

Figura 3: Variazione delle motor milestones HINE rispetto ai giorni di studio per gli studi CS3B (Spinraza e procedura simulata), CS3A, CS5 e CS11 (gruppo ITT)

Figura 4: Punteggio CHOP INTEND rispetto ai giorni di studio per lo studio CS3B (Spinraza e procedura simulata), CS3A, CS5 e CS11 (gruppo ITT)

Pazienti sintomatici trattati con il regime di dosaggio 50/28 mg

Lo studio SM203 Parte B è stato uno studio randomizzato in doppio cieco sulla sicurezza e l'efficacia di 50/28 mg di nusinersen in pazienti non pretrattati con forma infantile di SMA o SMA a esordio tardivo. La Parte B è stata concepita per valutare l'efficacia nei pazienti con forma infantile della malattia del gruppo 50/28 mg rispetto a un gruppo abbinato prespecificato con procedura simulata dello studio CS3B. Sebbene il regime di dosaggio 12 mg nella Parte B dello studio SM203 abbia fornito dati di conferma, la potenza statistica dello studio non era sufficiente per rilevare differenze statisticamente significative tra i pazienti randomizzati al trattamento con 50/28 mg di nusinersen e quelli randomizzati al trattamento con 12 mg di nusinersen. La Parte C era uno studio in aperto sulla sicurezza e l'efficacia in bambini e adulti con forma infantile di SMA o SMA a esordio tardivo passati dal regime di dosaggio 12 mg a quello 50/28 mg.

Studio SM203, Parte B, coorte registrativa con forma infantile della malattia

I pazienti con forma infantile di SMA (2 copie di SMN2; insorgenza dei sintomi prima dei 6 mesi di età) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 e trattati con il regime di dosaggio 50/28 mg o 12 mg. Venti dei 37 pazienti con procedura simulata dello studio CS3B sono stati abbinati utilizzando analisi prespecificate sulla base delle somiglianze in termini di durata della malattia e punteggio CHOP-INTEND al basale. L'endpoint primario era la variazione del punteggio CHOP-INTEND al giorno 183 nei pazienti con SMA a esordio infantile del gruppo 50/28 mg rispetto a questo gruppo abbinato con procedura simulata dello studio 1. Rispetto alla popolazione con forma infantile di SMA dello studio CS3B, i pazienti dello studio SM203 avevano una durata della malattia inferiore (tempo dall'insorgenza dei sintomi allo screening) e punteggi CHOP-INTEND più bassi al basale, il che suggerisce una progressione più rapida e marcata della malattia. Questo squilibrio è stato in parte ridotto utilizzando una procedura prespecificata di assegnazione a un sottogruppo del gruppo di controllo con procedura simulata dello studio CS3B. Tuttavia, nei gruppi 50/28 mg e 12 mg dello studio SM203, la durata media della malattia (DS) al basale era comunque inferiore e il punteggio CHOP-INTEND al basale più basso rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata (Tabella 8). Le altre principali caratteristiche demografiche al basale (età alla prima dose, età allo screening, età all'insorgenza dei sintomi, numero di copie di SMN2 e funzione motoria al basale) erano bilanciate tra il gruppo 50/28 mg, il gruppo 12 mg e il corrispondente gruppo procedura simulata.

Tabella 8: Caratteristiche basali dei pazienti dello studio SM203 Parte B

La variazione media del punteggio CHOP-INTEND dal basale al giorno 183 è stata significativamente superiore nel gruppo 50/28 mg (miglioramento di 15,1 punti) rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata (peggioramento di 11,1 punti) (differenza tra le medie LS: 26,19 punti [IC 95 %: 20,7; 31,7] p < 0,0001; Figura 5).

La variazione del punteggio CHOP-INTEND dal basale al giorno 302 è stata numericamente superiore nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg sulla base della differenza nei ranghi, ma questa differenza non è stata statisticamente significativa in base al JRT (differenza delle medie LS dei ranghi (1,00 [IC 95 %: -9,290; 11,299]; JRT p = 0,8484). La variazione delle medie LS dal basale al giorno 302 in base all'analisi ANCOVA con MI è stata numericamente superiore nel gruppo 12 mg; gruppo 50/28 mg (miglioramento di 19,6 punti), gruppo 12 mg (miglioramento di 21,6 punti; IC 95 %: 16,5; 22,8) (differenze tra le medie LS: -1,94 [7,77; 3,88]). Una percentuale significativamente superiore di pazienti nel gruppo 50/28 mg ha soddisfatto la definizione di responder secondo HINE Sezione 2 (HINE-2) al giorno 183 rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata (58 % vs. 0 %; p < 0,0001; Tabella 9). In un'analisi integrativa, il 60 % dei pazienti nel gruppo 50/28 mg e il 44 % dei pazienti nel gruppo 12 mg hanno soddisfatto la definizione di responder HINE-2 al giorno 302. La variazione media del punteggio HINE-2 dal basale al giorno 183 è stata significativamente superiore nel gruppo 50/28 mg (miglioramento di 3,7 punti) rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata (peggioramento di 0,2 punti) (differenza tra le medie LS: 3,9 (IC 95 %: 2,5; 5,4; p < 0,0001). La variazione del punteggio HINE-2 per le motor milestones dal basale al giorno 302 è stata numericamente superiore nel gruppo 50/28 mg (miglioramento di 5,9 punti) rispetto al gruppo 12 mg (miglioramento di 5,3 punti) (differenza tra le medie LS: 0,58 (1,89; 3,04)), ma queste differenze non sono state statisticamente significative.

Tabella 9: Studio SM203 Parte B forma infantile: Risultati motori nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo 12 mg e nel gruppo 50/28 mg rispetto al gruppo procedura simulata abbinato

¹ Utilizzo di ANCOVA e imputazione multipla (MI)

² Differenza tra le medie dei minimi quadrati

³ Joint rank test

⁴ Test esatto di Fisher

⁵ Definizione di responder in questa analisi primaria: aumento dei risultati di ≥2 punti [o punteggio massimo] in riferimento alla capacità di calciare, OPPURE aumento dei risultati di ≥1 punto nelle seguenti motor milestones: controllo della testa, rotolamento, capacità di star seduti, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta o deambulazione E più miglioramenti che peggioramenti nelle categorie delle motor milestones.

Figura 5: Parte B: forma infantile di SMA: CHOP-INTEND: variazione delle medie LS (ES) rispetto al basale per visita, analisi ANCOVA con MI: gruppo 50/28 mg e corrispondente gruppo procedura simulata

Il principale endpoint secondario valutato nella coorte con malattia a insorgenza infantile nella Parte B dello studio SM203 è stato la variazione dei livelli plasmatici di NF-L rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata (al giorno 183) e al gruppo con il dosaggio omologato di 12 mg (al giorno 64). Nei pazienti con forma infantile di SMA, i livelli plasmatici medi di NF-L al giorno 183 erano diminuiti del 94 % nel gruppo 50/28 mg contro il 30 % nel corrispondente gruppo procedura simulata; differenza tra il gruppo 50/28 mg e il corrispondente gruppo procedura simulata: 92 %; p < 0,0001. Al giorno 64, i livelli plasmatici medi di NF-L erano diminuiti dell'88 % nel gruppo 50/28 mg contro il 77 % nel gruppo 12 mg; differenza tra il gruppo 50/28 mg e il gruppo 12 mg: 49 %; valore p nominale 0,0020.

Tabella 10: Studio SM203 – Parte B forma infantile: Rapporto delle medie geometriche per NF-L, giorno 183: gruppo 50/28 mg rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata, e giorno 64: gruppo 50/28 mg vs. gruppo 12 mg

^† Valore p nominalmente significativo

¹ Utilizzo di ANCOVA e imputazione multipla (MI)

² Differenza tra le medie dei minimi quadrati

³ Joint rank test

Nel gruppo 50/28 mg, il rischio di decesso o di ventilazione permanente è diminuito significativamente del 68 % (p = 0,0006) rispetto al corrispondente gruppo procedura simulata e del 29,9 % (p = 0,2775) rispetto al gruppo 12 mg. Il tempo mediano al decesso o alla ventilazione permanente non è stato raggiunto nel gruppo 50/28 mg, mentre è stato di 24,7 settimane nel gruppo 12 mg e di 19,1 settimane nel gruppo abbinato con procedura simulata. I risultati in termini di sopravvivenza globale sono stati simili (Tabella 11).

Tabella 11: Studio SM203 – Parte B forma infantile: Sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale: gruppo 50/28 mg vs. gruppo corrispondente con procedura simulata e gruppo 50/28 mg vs. gruppo 12 mg

^† Valore p nominalmente significativo

¹ Valore p calcolato mediante test dei ranghi logaritmici

Studio SM203, parte B, coorte con malattia a insorgenza tardiva

Ventiquattro pazienti con SMA a esordio tardivo (la maggior parte con 3 copie di SMN2; insorgenza dei sintomi dopo i 6 mesi di età) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 e trattati con il regime di dosaggio 50/28 mg (n = 16) o 12 mg (n = 8). Le analisi sono state prespecificate in modo da confrontare il regime 50/28 mg con sottogruppi corrispondenti dello studio CS4, compreso un corrispondente gruppo 12 mg (3 dosi di carico seguite da dosi di mantenimento ogni 6 mesi) (n = 32) e un corrispondente gruppo di controllo con procedura simulata (n = 16). La potenza statistica delle analisi non era concepita per rilevare differenze significative tra i gruppi di trattamento.

Le caratteristiche demografiche basali del gruppo 50/28 mg, del gruppo di trattamento abbinato e del gruppo con procedura simulata abbinato erano generalmente bilanciate, a eccezione dell'età alla prima dose. L'età media (DS) alla prima dose era la seguente: 6,1 (3,0) anni nel gruppo 50/28 mg; 5,7 (3,0) anni nel gruppo 12 mg; 5,47 (1,8) anni nel gruppo di trattamento abbinato; 5,13 (1,8) anni nel gruppo procedura simulata abbinato.

La variazione del punteggio HFMSE dal basale al giorno 302 (media LS [IC 95 %]) è stata numericamente superiore nel gruppo 50/28 mg (3,3 [1,5, 5,0]) rispetto al gruppo 12 mg (2,6 [0,2, 5,1]). Differenza tra le medie LS: 0,63 (-2,5, 3,8; p = 0,70). Inoltre, la variazione del punteggio HFMSE dal basale al giorno 279 è stata numericamente superiore nel gruppo 50/28 mg rispetto al corrispondente gruppo 12 mg dello studio CS4 (giorno 274) (differenza tra le medie LS: 1,7 (-0,3, 3,6); p = 0,095) e al corrispondente gruppo procedura simulata dello studio CS4 (differenza tra le medie LS: 3,2 (0,2, 6,2); p = 0,037). La variazione del punteggio RULM dal basale al giorno 302 (media LS [IC 95 %]) è stata numericamente superiore nel gruppo 50/28 mg (2,5 [0,7, 4,2]) rispetto al gruppo 12 mg (1,8 [-0,8, 4,4]), ma la differenza non è stata statisticamente significativa (p = 0,66). Inoltre, la variazione del punteggio RULM dal basale al giorno 279 è stata numericamente superiore nel gruppo 50/28 mg rispetto al corrispondente gruppo 12 mg dello studio CS4 (differenza tra le medie LS: 0,5 (-1,0, 1,9; p = 0,55)) e al corrispondente gruppo procedura simulata dello studio CS4 (differenza tra le medie LS: 1,7 (-0,2, 3,5); p = 0,076).

Studio SM203, Parte C

La Parte C dello studio SM203 era una coorte in aperto comprendente 40 pazienti di età compresa tra 4 e 65 anni con 1-4 copie di SMN2 che erano passati dal trattamento con 12 mg a quello con 50/28 mg. I pazienti hanno ricevuto una dose da 50 mg seguita da due dosi di mantenimento da 28 mg ciascuna (a distanza di 4 mesi).

Due pazienti (5 %) presentavano la forma infantile della malattia e 38 (95 %) la forma a esordio tardivo. Al momento della dose di carico da 50 mg, 16 pazienti avevano un'età inferiore ai 18 anni e 24 pazienti un'età superiore ai 18 anni. L'età mediana (intervallo) all'insorgenza dei sintomi della SMA era di 24 mesi (da 4 a 192 mesi). La durata mediana (intervallo) del trattamento con il regime di dosaggio Spinraza 12 mg è stata di 3,9 anni (1, 5). Ventuno pazienti (53 %) erano in grado di camminare autonomamente per 15 passi al basale.

Dopo il passaggio dal regime di dosaggio 12 mg a quello 50/28 mg, sono stati osservati miglioramenti dal basale al giorno 302 nell'HFMSE (miglioramento di 1,8 punti [DS 3,99]) e nel RULM (miglioramento di 1,2 punti [DS 2,14]). Nei pazienti adulti (sopra i 18 anni; n = 24) sono stati osservati miglioramenti nell'HFMSE (2,3 punti [DS 3,95]) e nel RULM (0,9 punti [1,89]) al giorno 302 (Figure 6 e 7).

Figura 6: Studio SM203 Parte C: HFMSE: variazione media (ES) del punteggio totale per visita: gruppo ITT

Figura 7: Studio SM203 Parte C: RULM: variazione media (ES) del punteggio totale per visita: gruppo ITT

Terapia nei pazienti adulti con SMA

Un'analisi intermedia di dati di studi clinici su 7 giovani adulti con SMA di tipo II o III (di età compresa tra 18,8 e 22,5 anni), con inizio del trattamento da adolescenti, seguiti per 5,3 ‑ 6,8 anni nello studio CS2/CS12/SHINE, indica una stabilizzazione o un miglioramento delle funzioni motorie in questi pazienti, come dimostrato dal test del cammino di 6 minuti (6MWT) e dal punteggio HFMSE.

Allo studio SM203 Parte C hanno partecipato 24 pazienti di età superiore ai 18 anni.

I dati di sicurezza nella popolazione di pazienti adulti sono coerenti con il profilo di sicurezza noto di nusinersen e con le comorbidità associate alla malattia di base (SMA).

Risultati dell'uso post-marketing in adulti

I dati pubblicati di studi osservazionali sull'uso di nusinersen 12 mg in pazienti con SMA di tipo II e III, con inizio del trattamento in età adulta e follow-up di 10 ‑ 14 mesi, indicano una stabilizzazione o un miglioramento delle funzioni motorie (HFMSE, 6MWT, RULM) in pazienti di età variabile con decorso della malattia di varia gravità, mentre nei pazienti con SMA non trattati è stata riportata una riduzione della funzione motoria nel tempo.

La farmacocinetica di nusinersen dopo una singola dose e dosi ripetute somministrate per iniezione intratecale è stata determinata in pazienti pediatrici e adulti con diagnosi di SMA.

Assorbimento

Mediante iniezione intratecale nel liquido cerebrospinale, nusinersen può essere distribuito esaustivamente dal liquor ai tessuti target del sistema nervoso centrale (SNC).

I dati cumulativi sulla PK nel liquor dello studio di esposizione a lungo termine (studio CS11) con il regime di dosaggio omologato di 12 mg hanno mostrato un accumulo delle concentrazioni nel liquor nell'arco di 9 anni nei pazienti con forma infantile di SMA e nei pazienti con SMA a esordio tardivo.

Una simile tendenza all'accumulo della concentrazione nel liquor è stata osservata anche con il regime di dosaggio 50/28 mg (studi SM203 e SM302) sulla base dei dati sulla PK nel liquor raccolti nell'intero periodo di studio.

La concentrazione minima di nusinersen nel plasma dopo la somministrazione intratecale era relativamente bassa rispetto a quella nel liquor. I valori plasmatici mediani di T_max erano nell'intervallo tra 1,7 e 6,0 ore. I valori plasmatici medi di C_max e AUC sono aumentati in modo approssimativamente proporzionale al dosaggio all'interno dell'intervallo di dose valutato. Dopo dosi ripetute non si è verificato alcun accumulo stando agli indicatori di esposizione plasmatica (C_max e AUC).

Distribuzione

I dati autoptici derivati da pazienti (n = 3) dimostrano che nusinersen somministrato per via intratecale è ampiamente distribuito all'interno dell'SNC, raggiungendo livelli terapeutici nei tessuti target del midollo spinale. La presenza di nusinersen è stata dimostrata anche nei neuroni ed in altri tipi di cellule nel midollo spinale e nel cervello, e anche in tessuti periferici, quali muscolo scheletrico, fegato e rene.

Metabolismo

Nusinersen viene metabolizzato lentamente attraverso idrolisi mediata da esonucleasi (3' e 5') e non è né un substrato, né un inibitore o induttore degli enzimi del sistema CYP450.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione terminale nel liquor è di circa 20 mesi. Si presume che la via di eliminazione principale sia l'escrezione urinaria di nusinersen e dei suoi metaboliti.

Interazioni

Gli studi in vitro hanno indicato che nusinersen non agisce né come induttore né come inibitore del metabolismo ossidativo mediato da CYP450 e pertanto non dovrebbe interferire con altri medicinali per queste vie metaboliche. Nusinersen non è né un substrato né un inibitore dei seguenti trasportatori presenti nell'uomo: BCRP, Pgp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di nusinersen non è stata studiata in pazienti con funzione renale o epatica compromessa. Non è stato possibile valutare approfonditamente l'effetto dell'insufficienza epatica o renale come covariabili nel modello farmacocinetico di popolazione, data la rarità di pazienti che manifestano insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante. Le analisi di farmacocinetiche di popolazione non hanno rivelato alcuna correlazione evidente tra marcatori chimico-clinici epatici e renali e variabilità tra i soggetti.

Insufficienza renale

Veda «Insufficienza epatica».

Sesso

L'analisi farmacocinetica di popolazione mostra che il sesso non ha alcun influsso sulla farmacocinetica di nusinersen.

Genotossicità

Spinraza non mostra segni di genotossicità.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità, nusinersen è stato somministrato a topi di sesso maschile e femminile ogni due settimane per un periodo di 2 anni mediante iniezione sottocutanea a dosi di 0, 5, 15 o 50 mg/kg. Con la dose da 50 mg/kg è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori vascolari (emangioma ed emangiosarcoma combinati) associato a un'AUC_0-24 equivalente rispettivamente a 156 volte e 284 volte l'esposizione sierica clinica con dosi di mantenimento di nusinersen di 28 mg e 12 mg (sulla base della dose annuale).

A livelli di dose fino a 15 mg/kg non è stata riscontrata alcuna indicazione di un effetto oncogeno di nusinersen. Questa dose era associata a un'AUC_0-24 sierica equivalente rispettivamente a 30 volte e 55 volte l'esposizione sierica clinica con dosi di mantenimento di nusinersen di 28 mg e 12 mg (sulla base della dose annuale).

Tossicità riproduttiva

Studi di tossicologia della riproduzione sono stati condotti con la somministrazione sottocutanea di nusinersen a topi e conigli. Non è stato osservato alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile di questi animali, né sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo pre/post-natale. Si è potuta rintracciare una piccola quantità di nusinersen nel latte dei topi.

Studi di tossicità in animali giovani

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta (combinati su 6 settimane e 13 settimane, 14 settimane e 53 settimane) su scimmie cynomolgus giovani, la somministrazione intratecale (i.t.) di nusinersen non ha provocato effetti indesiderati tossici alle dosi studiate. In alcuni animali sono stati osservati deficit acuti transitori dei riflessi spinali inferiori, un uso limitato degli arti e/o movimenti scoordinati. Questi effetti sono stati osservati entro poche ore dalla somministrazione della dose, sono regrediti entro 48 ore e non sono stati considerati effetti indesiderati. A dosi più elevate è stata osservata una vacuolizzazione dose-dipendente dei neuroni nell'ippocampo.

Lo studio di tossicità di 53 settimane in scimmie giovani supporta la sicurezza della somministrazione a lungo termine di nusinersen, poiché fino a dosaggi equivalenti rispettivamente a 14 volte e 6,2 volte le dosi di mantenimento cliniche di nusinersen di 12 mg e 28 mg (tre dosi di mantenimento all'anno) non sono state osservate tossicità indesiderate. Nei test di apprendimento e memoria non sono stati riscontrati effetti significativi.

Incompatibilità

Nessuna

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2 – 8 °C).

Non congelare. Gettare in caso di congelamento non intenzionale.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Se non è possibile conservare il medicamento in luogo fresco, Spinraza si conserva fino a 14 giorni ad una temperatura al di sotto dei 30 °C e al riparo dalla luce nel suo imballaggio originale.

Flaconcini di Spinraza non aperti possono, se necessario, essere estratti dal frigorifero prima della somministrazione e poi riposti di nuovo nel frigorifero. Dopo che è stato estratto dal suo imballaggio originale, il preparato non dovrebbe essere conservato per più di 30 ore in luogo non refrigerato (e al massimo a una temperatura di 25 °C).

Soluzione iniettabile

Spinraza 12 mg

Spinraza 12 mg è una soluzione limpida e incolore, sterile, che contiene 2,4 mg di nusinersen in 1 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

5 ml di Spinraza sono contenuti in un flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e capsula di chiusura in plastica.

Ogni flaconcino contiene 12,6 mg di nusinersen sodico, che corrispondono a 12 mg di nusinersen come acido libero.

Solo monouso.

Spinraza 28 mg

Spinraza 28 mg è una soluzione limpida e incolore, sterile, che contiene 5,6 mg di nusinersen in 1 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

5 ml di Spinraza sono contenuti in un flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e capsula di chiusura in plastica.

Ogni flaconcino contiene 29,5 mg di nusinersen sodico, che corrispondono a 28 mg di nusinersen come acido libero.

Solo monouso.

Spinraza 50 mg

Spinraza 50 mg è una soluzione limpida e incolore, sterile, che contiene 10 mg di nusinersen in 1 ml di liquido cerebrospinale artificiale.

5 ml di Spinraza sono contenuti in un flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma bromobutilica, sigillo in alluminio e capsula di chiusura in plastica.

Ogni flaconcino contiene 52,6 mg di nusinersen sodico, che corrispondono a 50 mg di nusinersen come acido libero.

Solo monouso.

Indicazioni per la manipolazione

1. Prima della somministrazione, il flaconcino di Spinraza deve essere ispezionato per controllare la presenza di particelle. Se sono presenti particelle e/o la soluzione nel flaconcino non è limpida e incolore, il flaconcino non deve essere utilizzato.
2. La preparazione della soluzione di Spinraza per somministrazione intratecale dovrebbe avvenire in condizioni asettiche.
3. Prima della somministrazione, il flaconcino deve essere estratto dal frigorifero affinché raggiunga la temperatura ambiente (25 °C) senza che vengano usate fonti di calore esterne.
4. Se il flaconcino rimane integro e la soluzione non viene utilizzata, deve essere rimesso nel frigorifero.
5. Subito prima della somministrazione, inserire l'ago della siringa nel flaconcino attraverso la parte centrale del sigillo che ricopre il tappo ed estrarre il volume appropriato (cfr. «Posologia/impiego»). Spinraza non deve essere diluito. Non è necessario l'uso di filtri esterni.
6. Una volta aspirata nella siringa, se la soluzione non viene usata entro 6 ore deve essere gettata.
7. Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto non devono essere riutilizzati e devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato o il materiale di rifiuto vanno smaltiti secondo le normative nazionali.

66495 (Swissmedic)

Biogen Switzerland AG, 6340 Baar

Marzo 2026