TALTZ sol inj 40 mg/0.5ml ser pré (nc 02/26)

Principi attivi

Ixekizumab(da cellule CHO [cellule ovariche di criceto cinese] ottenute mediante ingegneria genetica).

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, polisorbato 80, acqua per iniezione q.s. ad solutionem pro 0.5 ml o 1 ml. Può essere stato aggiunto idrossido di sodio per l'aggiustamento del pH, equivalente a circa 0.0505 mg o 0.1010 mg di sodio.

Taltz 80 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 80 mg di ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).

Taltz 80 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene 80 mg di ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).

Taltz 40 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene 40 mg di ixekizumab in 0.5 ml (80 mg/ml).

Psoriasi a placche

Taltz è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in adulti che non hanno reagito ad altre terapie sistemiche (fra cui ciclosporina o metotressato o PUVA), per i quali queste terapie sono controindicate o che sono intolleranti a queste terapie.

Psoriasi a placche in bambini e adolescenti

Taltz è indicato per il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in bambini e adolescenti dai 6 anni e con un peso corporeo di almeno 25 kg, che non hanno reagito ad altre terapie sistemiche (fra cui ciclosporina o metotrexato o PUVA), per i quali queste terapie sono controindicate o che sono intolleranti a queste terapie.

Artrite psoriasica

Taltz, da solo o in associazione a medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drugs), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente al trattamento con uno o più medicamenti DMARD o che non lo hanno tollerato.

Spondiloartrite assiale

• Spondilite anchilosante (morbo di Bechterew)

Taltz è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante attiva severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente a una terapia convenzionale (ad es. antinfiammatori non steroidei [FANS]) o che non la tollerano.

• Spondiloartrite assiale non radiografica

Taltz è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica attiva severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente ai FANS. I pazienti devono presentare segni obiettivi di infiammazione nella tomografia a risonanza magnetica (MRT) e tramite valori elevati di proteina C-reattiva (CRP).

Taltz deve essere usato sotto la guida e la supervisione di un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per le quali Taltz è indicato.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia abituale

Psoriasi a placche negli adulti

La dose raccomandata è di 160 mg somministrata per via sottocutanea (due iniezioni da 80 mg) alla settimana 0, seguita da una dose di 80 mg (una iniezione) alle settimane 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e poi da una dose di 80 mg (una iniezione) ogni 4 settimane.

Nei pazienti <100 kg può essere preso in considerazione uno schema di dosaggio alternativo di 160 mg alla settimana 0 e, a partire dalla settimana 2, 80 mg ogni 4 settimane (vedere «Proprietà/effetti»).

Psoriasi a placche in bambini e adolescenti (dai 6 anni)

La dose raccomandata per l'iniezione sottocutanea in pazienti pediatrici dai 6 anni e con un peso corporeo di almeno 25 kg si basa sulle seguenti categorie di peso:

Nei pazienti pediatrici ai quali vengono prescritti 80 mg, la dose completa può essere somministrata direttamente dalla siringa preriempita da 80 mg o dalla penna preriempita.

Nei pazienti pediatrici ai quali vengono prescritti 40 mg, la dose completa può essere somministrata direttamente dalla siringa preriempita da 40 mg oppure deve essere preparata da una siringa preiempita da 80 mg. Le indicazioni per la preparazione di una siringa per iniezione con Taltz in dosi da 40 mg da una siringa preriempita da 80 mg sono disponibili in «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».

L'utilizzo di Taltz viene sconsigliato nei bambini con un peso corporeo inferiore ai 25 kg.

Artrite psoriasica

La dose raccomandata è di 160 mg somministrata per via sottocutanea (due iniezioni da 80 mg) alla settimana 0, seguita da una dose di 80 mg (una iniezione) ogni 4 settimane.

Per i pazienti con artrite psoriasica e concomitante psoriasi a placche di grado da moderato a severo, lo schema di dosaggio raccomandato è lo stesso della psoriasi a placche.

Spondiloartrite assiale

La dose raccomandata è di 80 mg (una iniezione) somministrata con iniezione sottocutanea ogni 4 settimane.

Per la spondiloartrite assiale, durante il trattamento con Taltz possono essere utilizzati DMARD convenzionali (ad es. sulfasalazina), corticosteroidi, FANS e/o analgesici.

Durata della terapia

In tutte le indicazioni (psoriasi a placche, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale) deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 a 20 settimane di trattamento. Alcuni pazienti con una risposta iniziale parziale possono successivamente migliorare continuando il trattamento oltre le 20 settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Taltz non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Taltz non è stato studiato in questa popolazione di pazienti.

Pazienti anziani

Dei 7088 pazienti con psoriasi a placche esposti a Taltz negli studi clinici di sviluppo, un totale di 493 pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni e 74 pazienti avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Dei 1401 pazienti con artrite psoriasica esposti a Taltz negli studi clinici, 132 avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 10 un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere «Farmacocinetica»). Dei 932 pazienti con spondiloartrite assiale esposti a Taltz negli studi clinici, un totale di 40 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 4 un'età pari o superiore a 75.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Taltz in bambini di età inferiore ai 6 anni nel trattamento della psoriasi a placche non sono ancora state stabilite. Nei bambini e negli adolescenti, l'esperienza è limitata. L'efficacia e la sicurezza in caso di utilizzo oltre un anno non sono stabilite a sufficienza. L'efficacia e la sicurezza di Taltz in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni nel trattamento dell'artrite psoriasica e della spondiloartrite assiale non sono ancora state stabilite.

Modo di somministrazione

Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che:

Il paziente o, nel caso di bambini e adolescenti, la persona con responsabilità genitoriale abbia capito che Taltz rappresenta una terapia innovativa con limitata esperienza e rischi a lungo termine sconosciuti.

Taltz viene somministrato per via sottocutanea alternando fra parte superiore del braccio, pancia e coscia.

Evitare di effettuare le iniezioni nelle aree cutanee che presentano lesioni psoriasiche.

Dopo essere stati adeguatamente istruiti alla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti adulti possono iniettarsi Taltz da soli se il medico curante lo ritiene appropriato. Nel manuale di istruzioni della siringa e della penna sono riportate istruzioni dettagliate per la somministrazione.

Psoriasi a placche in bambini e adolescenti:

Nel caso di pazienti pediatrici, le iniezioni possono essere somministrate da persone incaricate della cura dopo una formazione nella tecnica di iniezione sottocutanea con le penne preriempite o le siringhe preriempite.

Nel caso di pazienti pediatrici dai 25 kg ai 50 kg, se la siringa preriempita da 40 mg non è disponibile, le dosi di ixekizumab da 40 mg devono essere preparate e somministrate da un operatore sanitario qualificato. Utilizzare solo la siringa preriempita di Taltz 80 mg/1 ml disponibile in commercio per preparare le dosi pediatriche prescritte da 40 mg (vedere «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione»).

Dopo la somministrazione di Taltz, bambini e adolescenti devono rimanere sotto controllo medico per un periodo di tempo adeguato.

Ipersensibilità grave al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Infezioni attive gravi (ad es. tubercolosi attiva, sepsi, infezioni opportunistiche gravi).

Infezioni

Il trattamento con Taltz è associato a un aumento dose-dipendente del tasso di infezioni quali infezione delle vie respiratorie superiori, candidosi orale, congiuntivite o infezioni da tigna (vedere «Effetti indesiderati»). Una terapia immunomodulatoria può determinare la riattivazione di infezioni latenti.

Taltz deve essere utilizzato con cautela in pazienti con un'infezione cronica o attiva o con una storia di infezioni recidivanti. Taltz non deve essere somministrato a pazienti che presentano un'infezione attiva, in particolare le infezioni da HIV, HBV o HCV. Se si sviluppa un'infezione di questo tipo durante il trattamento con Taltz, occorre monitorare il paziente attentamente. Ai pazienti va raccomandato di consultare un medico qualora insorgano segni o sintomi di un'infezione. La terapia con Taltz deve essere interrotta se il paziente non sta rispondendo alla terapia antinfettiva standard o se l'infezione si aggrava. Il trattamento con Taltz non deve essere ripreso fino a che l'infezione non si risolve.

Taltz non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. Prima di iniziare Taltz in pazienti con tubercolosi latente, considerare una terapia antitubercolotica.

Neoplasie maligne

I dati degli studi clinici condotti nel corso di 3 anni su pazienti adulti non hanno mostrato alcun aumento del rischio di patologie maligne. Sono ancora in corso ulteriori indagini sulla sicurezza a lungo termine. Essendo i pazienti psoriasici una popolazione a rischio, occorre escludere la presenza di tumori cutanei nei pazienti psoriasici prima e durante il trattamento con Taltz.

Eventi cardiovascolari indesiderati gravi (MACE)

Si possono verificare MACE nei pazienti affetti da spondiloartrite assiale. Si raccomanda cautela nei pazienti affetti da spondiloartrite assiale a rischio di MACE. Eventi di tipo MACE, tra cui infarto miocardico acuto, sono stati riportati nei test clinici su pazienti affetti da spondiloartrite assiale durante trattamenti a lungo termine con ixekizumab (IR=0.3 per 100 PYE). Tutti i pazienti avevano una storia medica significativa di comorbidità cardiovascolari o fattori di rischio.

Reazioni da ipersensibilità

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, fra cui casi di anafilassi, angioedema e orticaria. Se si verifica una reazione da ipersensibilità grave, deve essere immediatamente interrotta la somministrazione di Taltz e deve essere iniziata una terapia adeguata.

Eruzioni eczematose gravi

Dopo l'immissione sul mercato, in pazienti che hanno ricevuto Taltz sono stati segnalati casi di eruzioni eczematose gravi, incluse eruzioni simili a dermatite atopica, eczema disidrosico ed eritrodermia; alcuni casi hanno richiesto l'ospedalizzazione. L'inizio delle eruzioni eczematose era variabile ed era compreso tra alcuni giorni e vari mesi dalla prima dose di Taltz. Per eliminare l'eruzione eczematosa può essere necessario interrompere il trattamento. Alcuni pazienti con possibilità di trattamento limitate per la psoriasi sono stati trattati con successo per l'eczema senza interrompere l'assunzione di Taltz.

Depressione

La depressione è una comorbidità nota nei pazienti con spondilite anchilosante e psoriasi a placche (compresa la psoriasi a placche pediatrica). Si consiglia cautela in pazienti a rischio di depressione. Si sono verificate tendenze suicide e comportamenti autolesivi negli studi clinici controllati negli adulti con psoriasi a placche (IR = 0.4 per 100 PYE) e spondilite anchilosante (IR = 0.6 per 100 PYE). Tutti i pazienti avevano una storia passata significativa di comorbilità psichiatriche o fattori di rischio per questi eventi.

Malattie infiammatorie intestinali fra cui la malattia di Crohn e la colite ulcerosa

Con Taltz sono stati riportati casi nuovi o casi di esacerbazioni di malattie infiammatorie intestinali (vedere «Effetti indesiderati»). Taltz non è raccomandato in pazienti con una malattia infiammatoria intestinale. Se un paziente sviluppa segni e sintomi di una malattia infiammatoria intestinale o un'esacerbazione di una malattia infiammatoria intestinale già esistente, Taltz deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento medico adeguato.

Immunizzazioni

Taltz non deve essere usato con vaccini vivi. Non ci sono dati disponibili sulla risposta a vaccini vivi.

Si raccomanda di completare le vaccinazione programmate prima dell'inizio del trattamento con Taltz. Questo è da osservare particolarmente in caso di utilizzo nella popolazione pediatrica.

È opportuno rispettare un intervallo di tempo fra vaccinazioni con vaccini vivi e l'inizio del trattamento secondo le direttive in materia di vaccinazione vigenti per i principi attivi immunosoppressori.

In uno studio aperto condotto su 83 soggetti sani con randomizzazione 1:1 a un gruppo di controllo o a ixekizumab 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, è stata valutata la risposta immunitaria a due vaccini inattivati contro il tetano (Boostrix®) e pneumococchi (Pneumovax-23®) somministrati alla settimana 2. Fino alla settimana 6 dopo l'immunizzazione in questo piccolo collettivo di soggetti sani, non sono stati rilevati in linea di massima problemi di sicurezza. Tuttavia, l'estrapolazione dell'efficacia e della sicurezza di vaccinazioni inattivate sulla popolazione target è possibile solo in misura limitata. I dati sulla risposta immunitaria non sono sufficienti per potere far pensare a una risposta immunitaria adeguata a tali vaccini dopo la somministrazione di Taltz nella popolazione target.

La risposta al vaccino nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

Associazione con altri medicamenti biologici

La co-somministrazione di Taltz e altri medicamenti biologici non è stata studiata e non è consigliata.

Ulteriori indicazioni

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose di 80 mg, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Negli studi sulla psoriasi a placche, la sicurezza di Taltz in associazione con altri agenti immunomodulatori o fototerapia e vaccinazioni con vaccini vivi non è stata valutata.

Substrati del citocromo P450

I risultati di uno studio di interazione dei medicamenti, condotto su pazienti con psoriasi da moderata a severa, hanno evidenziato che la somministrazione di ixekizumab con medicamenti metabolizzati da CYP3A4 (esaminato: midazolam), CYP2C9 (esaminato: warfarin), CYP2C19 (esaminato: omeprazolo), CYP1A2 (esaminato: caffeina) o CYP2D6 (esaminato: destrometorfano) non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di questi medicamenti.

Con la somministrazione di Taltz in associazione con metotressato (MTX), e/o corticosteroidi nei pazienti con artrite psoriasica, questi medicamenti non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Taltz.

La clearance di ixekizumab non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di corticosteroidi orali, FANS o DMARD convenzionali (ad es. sulfasalazina e metotrexato) in pazienti con spondiloartrite assiale.

Gravidanza

La quantità di dati sull'uso di ixekizumab in donne in gravidanza è limitata. È noto che le IgG umane superano la barriera placentare e ixekizumab è una IgG. Vi è quindi la possibilità che ixekizumab venga trasmesso dalla madre al feto. Durante la gravidanza e nelle donne fertili che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace, Taltz non deve essere somministrato salvo nel caso di assoluta necessità. Alle pazienti va raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per almeno 10 settimane dall'ultima assunzione di Taltz.

Gli studi su animali non indicano chiari effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Non essendo sempre prevedibile la risposta nell'uomo sulla base degli studi sulla riproduzione negli animali, Taltz deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio è chiaramente superiore ai possibili rischi.

Allattamento

Non è noto se ixekizumab sia escreto nel latte materno o sia assorbito per via sistemica dopo l'ingestione. Tuttavia ixekizumab è escreto a bassi livelli nel latte delle scimmie Cynomolgus. Siccome molti medicamenti, fra cui gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non si possono escludere rischi per i neonati/lattanti. Considerando i possibili danni per il lattante, si consiglia di non allattare durante il trattamento con Taltz e per almeno 10 settimane dopo l'ultima dose. È necessario decidere se interrompere l'allattamento al seno o la terapia con Taltz, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e quello della terapia con Taltz per la donna.

Fertilità

L'effetto di ixekizumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

L'influsso di Taltz sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine non è stato valutato.

Negli studi clinici in cieco e in aperto nelle indicazioni psoriasi a placche, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale e altre sono stati trattati con Taltz un totale di 10.117 pazienti. Nelle indicazioni psoriasi a placche (7088 pazienti), artrite psoriasica (1401 pazienti) e spondiloartrite assiale (932 pazienti) sono stati trattati con Taltz un totale di 9421 pazienti, rappresentando complessivamente 22.371.0 anni di esposizione su pazienti adulti e 342.8 anni di esposizione pediatrica (196 pazienti pediatrici). Di questi 9421 pazienti, 6805 pazienti sono stati esposti a Taltz per almeno un anno.

Adulti

Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati le infezioni delle vie respiratorie superiori (tra cui la rinofaringite e la faringite) (38.7%)* e le reazioni nel sito di iniezione (19.2%)**. La maggior parte delle reazioni erano di intensità da leggera a moderata.

* frequenza nella psoriasi a placche; la frequenza integrata per tutte le indicazioni è del 36.6%

** frequenza nella spondiloartrite assiale; la frequenza integrata per tutte le indicazioni è del 16.3%

Elenco degli effetti indesiderati in studi clinici controllati con placebo e non controllati (fase III, dati integrati dalle indicazioni psoriasi a placche, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale)

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Comune: infezione da tigna, herpes simplex (cutaneo-mucosa), candidiasi orale, rinite, influenza, congiuntivite.

Non comune: candidiasi esofagea.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: anafilassi (angioedema, edema laringeo, orticaria).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dolore orofaringeo.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea.

Non comune: morbo di Crohn, colite ulcerosa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici elevati.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria.

Non comune: eczema disidrosico.

Raro: dermatite esfoliativa.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati negli adulti

Reazioni nel sito di iniezione

Le reazioni più frequenti osservate nel sito di iniezione sono state eritema e dolore. Queste reazioni sono state prevalentemente di gravità da lieve a moderata e non hanno portato all'interruzione di Taltz.

Le frequenze riportate sopra sono ottenute con la formulazione originale di Taltz. In uno studio randomizzato in singolo cieco in cross-over su 45 soggetti sani per confrontare la formulazione originale con la formulazione rivista senza citrato sono stati rilevati livelli di dolore significativamente più bassi a livello statistico durante e subito dopo l'iniezione.

Infezioni

La maggior parte delle infezioni erano effetti indesiderati non gravi e di gravità da lieve a moderata quali rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori che non hanno richiesto un'interruzione del trattamento.

Nel periodo di controllo con placebo degli studi clinici di fase III nella psoriasi a placche in adulti (in totale 2328 pazienti sono stati trattati con Taltz e 791 con placebo fino a 12 settimane) le infezioni sono state riportate nel 27.2% dei pazienti trattati con Taltz rispetto al 22.9% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi si sono verificate in 13 (0.6%) dei pazienti trattati con Taltz e in 3 (0.4%) dei pazienti trattati con placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli eventi indesiderati gravi (SAE) correlati alle infezioni riportati da più di un paziente dell'intero gruppo di ixekizumab sono stati cellulite (n = 3), appendicite (n = 2) ed erisipela (n = 2). La proporzione di pazienti che hanno interrotto la terapia a seguito di eventi indesiderati legati alle infezioni è stata simile nell'insieme del gruppo ixekizumab (8 pazienti [0.3%]) e nel gruppo placebo (2 pazienti [0.3%]).

In conformità al meccanismo d'azione è stato osservato un aumento della candidosi orale nel gruppo ixekizumab nel periodo controllato con placebo degli studi clinici di fase III negli adulti con psoriasi a placche e, con una sola eccezione, tutti i casi erano di gravità leggera o moderata. Non sono stati riportati SAE né interruzioni del trattamento a seguito della candidosi.

Durante tutto il periodo di trattamento inclusi i periodi controllati e non controllati dello studio su adulti con psoriasi a placche (un totale di 6892 pazienti adulti rappresentanti 18025.7 pazienzi/anno di esposizione), le infezioni sono state riportate nel 62.5% dei pazienti trattati con Taltz (23.9 per 100 pazienti/anno). Infezioni gravi sono state riportate nel 3.4% dei pazienti trattati con Taltz (1.3 per 100 pazienti/anno).

I tassi di infezioni osservati negli studi clinici controllati con placebo dell'artrite psoriasica e della spondiloartrite assiale sono simili a quelli osservati negli studi della psoriasi a placche con l'eccezione delle frequenze delle reazioni avverse di influenza e congiuntivite comuni nei pazienti con artrite psoriasica.

Nei periodi di studio controllato e non controllato degli studi clinici dell'artrite psoriasica e della spondiloartrite assiale, la frequenza di infezioni e infezioni gravi si è rivelata simile alla frequenza di infezioni e infezioni gravi negli studi sulla psoriasis negli adulti.

Nel trattamento a lungo termine della spondiloartrite assiale con ixekizumab, gli SAE correlati alle infezioni riportati da più di 1 paziente sono stati appendicite (n=3) e colite da Clostridium difficile (n=2). Sono stati inoltre riportati eventi avversi di herpes simplex ed herpes zoster.

Neutropenia e trombocitopenia

Negli studi controllati con placebo sulla psoriasi a placche, il 9% dei pazienti trattati con Taltz ha sviluppato neutropenia. Tali livelli di neutropenia possono persistere, oscillare o essere transitori.

Lo 0.1% dei pazienti trattati con Taltz ha sviluppato una conta dei neutrofili di < 1000 cellule/mm³. In generale la neutropenia non ha richiesto l'interruzione di Taltz.

Il 3% dei pazienti con psoriasi a placche trattati con Taltz con un valore basale normale della conta delle piastrine ha mostrato una riduzione di tale conteggio a valori compresi fra 75'000 e 150'000 cellule/mm³. La trombocitopenia può persistere, oscillare o essere transitoria.

La frequenza della neutropenia e della trombocitopenia negli studi clinici controllati e non controllati sull'artrite psoriasica e sulla spondiloartrite è paragonabile a quella osservata negli studi sulla psoriasi a placche.

Immunogenicità

Circa il 9-17% dei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con Taltz allo schema di dosaggio raccomandato ha sviluppato anticorpi contro ixekizumab, la maggior parte dei quali erano con un basso titolo e non associati a una riduzione della risposta clinica fino a 60 settimane di trattamento. Tuttavia, in circa l'1% dei pazienti trattati con Taltz è stato confermato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti associati a basse concentrazioni di farmaco e a una riduzione della risposta clinica.

Tra i pazienti con artrite psoriasica trattati con Taltz allo schema di dosaggio raccomandato fino a 52 settimane, l'11% ha sviluppato anticorpi contro il principio attivo, la maggior parte dei quali erano a basso titolo e l'8% ha confermato lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti. La frequenza degli anticorpi contro il principio attivo e degli anticorpi neutralizzanti è stata, rispettivamente, del 15.4% e del 10,3% nel gruppo senza somministrazione concomitante di cDMARD rispetto al 9.0% e al 6.0%, rispettivamente, nel gruppo che ha ricevuto ixekizumab in associazione con cDMARD. Non è stata osservata un'associazione chiara tra la presenza di anticorpi neutralizzanti e l'impatto sulla concentrazione del principio attivo o sull'efficacia.

Nei pazienti con spondilite anchilosante trattati con Taltz secondo il regime di dosaggio raccomandato, fino alla settimana 16 e alla settimana 52 10 pazienti (5.2%) e 23 pazienti (11.9%), rispettivamente, hanno sviluppato anticorpi contro il principio attivo, e di questi la maggioranza presentava un titolo basso; 3 pazienti (1.5%) avevano anticorpi neutralizzanti fino alla settimana 16 e nessun nuovo paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti tra la settimana 16 e la settimana 52. In alcuni pazienti positivi agli anticorpi contro il principio attivo sono stati osservati livelli minimi tendenzialmente più bassi.

Nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica, trattati con Taltz secondo il regime di dosaggio raccomandato fino a 52 settimane, 5 pazienti (8.9%) hanno sviluppato anticorpi contro il principio attivo e di questi tutti presentavano un titolo basso; nessun paziente presentava anticorpi neutralizzanti. Non è stata osservata un'associazione chiara tra la presenza di anticorpi contro il principio attivo e l'impatto sull'efficacia o la sicurezza.

In uno studio a lungo termine di Taltz in pazienti con spondiloartrite assiale radiografica e non radiografica, in cui i pazienti hanno proseguito il trattamento per 156 settimane, altri 25 pazienti (3.3%) hanno sviluppato anticorpi contro ixekizumab per la prima volta. Durante questo periodo di trattamento, sono inoltre stati rilevati per la prima volta anticorpi neutralizzanti contro ixekizumab. Gli anticorpi contro ixekizumab che si sono sviluppati durante il periodo di estensione a lungo termine erano principalmente a basso titolo. Non è stata osservata un'associazione tra livelli di anticorpi ed efficacia o sicurezza clinica durante il trattamento a lungo termine.

In tutte le indicazioni, non è stata stabilita un'associazione tra immunogenicità e gli eventi indesiderati insorti durante il trattamento.

Sicurezza rispetto a etanercept

Nei 2 studi clinici controllati UNCOVER-2 e UNCOVER-3 i tassi di eventi indesiderati gravi sia per Taltz che per etanercept sono stati dell'1.9%, mentre i tassi di interruzione dovuti ad eventi indesiderati sono stati dell'1.2% per etanercept e del 2% per Taltz. Il tasso di infezioni è stato del 21.5% per etanercept e del 26% per Taltz con la maggior parte degli eventi di intensità lieve o moderata. Il tasso di infezioni gravi è stato dello 0.4% per etanercept e dello 0.5% per Taltz.

Pediatria

In complesso il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche, trattati ogni 4 settimane con Taltz, coincide con il profilo di sicurezza nei pazienti adulti con psoriasi a placche, ad eccezione dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati osservati più frequentemente rispetto agli adulti o che si sono verificati specificamente in bambini e adolescenti:

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni da ipersensibilità (10.2%).

Comune: dermatite, rash.

Non comune: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: morbo di Crohn.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eczema.

Disordini generali e reazioni sul sito di somministrazione

Comune: febbre.

Descrizione di reazioni avverse selezionate nei pazienti pediatrici

Neutropenia

Nello studio pediatrico, in 114 pazienti con un'età di 6-17 anni e psoriasi a placche da moderata a severa, l'8.8% dei pazienti trattati con Taltz ha sviluppato una neutropenia, che può persistere, fluttuare o manifestarsi transitoriamente.

Lo 0.9% dei pazienti trattati con Taltz ha sviluppato una conta dei neutrofili di < 1000 cellule/mm³. Nello studio pediatrico Taltz non è stato sospeso in nessun paziente a causa della neutropenia.

Reazioni da ipersensibilità

Nello studio pediatrico, nel periodo di 12 settimane controllato con placebo, nel 5.2% dei pazienti nel gruppo Taltz e nell'1.8% dei pazienti nel gruppo placebo si sono verificate reazioni da ipersensibilità. Tutte le reazioni da ipersensibilità sono state di natura non anafilattica.

Malattie infiammatorie intestinali

Nello studio pediatrico, nel periodo di 12 settimane controllato con placebo, si è verificato un morbo di Crohn nello 0.9% dei pazienti nel gruppo Taltz e nello 0% dei pazienti nel gruppo placebo. Per l'intero periodo, compresa l'estensione a lungo termine dello studio clinico pediatrico si è verificato un morbo di Crohn in totale in 4 soggetti trattati con Taltz (2.0%).

Reazioni nel sito di iniezione

Nello studio pediatrico sulla psoriasi a placche, nel periodo di 12 settimane controllato con placebo, nel 12.2% dei pazienti nel gruppo Taltz e nell'1.8% dei pazienti nel gruppo placebo si sono verificate reazioni nel sito di iniezione. Le reazioni osservate più di frequente nel sito di iniezione sono state dolore ed eritema. Queste reazioni sono state prevalentemente di gravità da lieve a moderata e non hanno portato all'interruzione di Taltz.

Immunogenicità

Dei pazienti pediatrici con psoriasi a placche trattati con Taltz secondo il regime di dosaggio raccomandato fino a 12 settimane, 21 pazienti (18%) hanno sviluppato anticorpi contro il principio attivo. In circa la metà il titolo era basso e 5 pazienti (4%) avevano anticorpi neutralizzanti confermati, associati a basse concentrazioni del medicamento. Durante una fase di estensione a lungo termine fino a 108 settimane, 56 pazienti (29%) hanno sviluppato anticorpi contro il principio attivo, circa la metà aveva titoli bassi e 5 pazienti (2.6%) avevano anticorpi neutralizzanti. Non c'è stata alcuna correlazione con risposta clinica o effetti indesiderati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nell'ambito di studi clinici sono state somministrate per via sottocutanea dosi fino a 180 mg senza osservare la comparsa di tossicità limitante la dose. Sono stati riportati sovradosaggi fino a 240 mg per via sottocutanea senza alcun evento indesiderato grave. In caso di sovradosaggio si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.

Codice ATC

L04AC13

Meccanismo d'azione

Ixekizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato selettivo per l'interleuchina 17A. Prodotto dalle cellule CHO (Chinese Hamster Ovary), è un anticorpo monoclonale IgG4 modificato che si lega con alta affinità (< 3 pM) e specificità alla citochina proinfiammatoria interleuchina 17A (sia IL-17A che all'eterodimero IL-17A/F). Elevate concentrazioni di IL-17A sono state messe in relazione alla patogenesi di diverse malattie autoimmuni. Nella psoriasi il ligando IL-17A riveste un ruolo importante nella proliferazione e attivazione eccessive dei cheratinociti. La neutralizzazione dell'IL-17A da parte di ixekizumab inibisce queste azioni. IL-17A gioca un ruolo chiave nella patogenesi della psoriasi a placche e dell'artrite psoriasica ed è sovraregolato nella cute con lesioni rispetto alla cute senza lesioni dei pazienti con psoriasi a placche.

Nella spondiloartrite assiale il ligando IL-17A riveste un ruolo importante a causa dell'aumento delle infiammazioni, che porta a danni ossei erosivi e neoformazioni ossee patologiche.

Ixekizumab non si lega ai ligandi IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E o IL-17F.

Ixekizumab ha una scarsa capacità di legarsi ai recettori Fcγ o alle componenti del sistema del complemento. I test in vitro di legame hanno confermato che ixekizumab non si lega ai recettori umani Fcγ I, IIa e IIIa o alla componente del complemento C1q.

Farmacodinamica

Sulla base dei dati di biopsia della cute psoriasica da uno studio di fase I, dal basale al giorno 43 è stata osservata una tendenza dose-correlata alla riduzione dello spessore epidermico, del numero di cheratinociti proliferanti, delle cellule T e delle cellule dendritiche, così come una riduzione dei marker dell'infiammazione locale. Come conseguenza diretta, il trattamento con ixekizumab riduce l'eritema, l'indurimento e la desquamazione nelle lesioni della psoriasi a placche.

Taltz ha mostrato di ridurre (entro 1 settimana di trattamento) i livelli di proteina C-reattiva.

Efficacia clinica

Psoriasi a placche

L'efficacia e la sicurezza di Taltz sono state valutate in tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e condotti in pazienti adulti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a severo che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica (UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3). L'efficacia e la sicurezza di Taltz sono state valutate anche verso etanercept (UNCOVER-2 e UNCOVER-3). I pazienti inizialmente randomizzati a Taltz che avevano risposto con un punteggio di 0 o 1 (sPGA (0,1)) alla scala static Physician Global Assessment alla settimana 12 sono stati nuovamente assegnati per randomizzazione a placebo o Taltz per ulteriori 48 settimane (UNCOVER-1 e UNCOVER-2). I pazienti randomizzati a placebo, etanercept o Taltz che non avevano risposto, non avendo raggiunto un punteggio sPGA (0,1), hanno ricevuto Taltz fino a 48 settimane. Inoltre, l'efficacia e la sicurezza a lungo termine sono state valutate in tutti e tre gli studi fino a un totale di 5 anni nei pazienti che hanno partecipato interamente agli studi.

Dei 3866 pazienti coinvolti in questi studi controllati con placebo, il 64% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica (biologica, sistemica convenzionale o PUVA), il 43.5% aveva ricevuto una precedente fototerapia, il 49.3% aveva ricevuto una precedente terapia sistemica convenzionale e il 26.4% aveva ricevuto una precedente terapia biologica per il trattamento della psoriasi. Di tutti i pazienti, il 14.9% aveva ricevuto almeno un agente anti-TNF alfa e l'8.7% aveva ricevuto un anti-IL-12/IL-23. Il 23.4% dei pazienti aveva una storia di artrite psoriasica al basale.

Criteri di esclusione: i criteri di esclusione essenziali a una partecipazione a UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3 erano l'utilizzo concomitante di terapie psoriasiche sistemiche o biologiche o fototerapia, qualsiasi disturbo di salute o malattia grave instabile, ad eccezione della psoriasi a placche, e qualsiasi infezione grave in corso o recentemente superata. In UNCOVER-2 e UNCOVER-3 qualsiasi precedente impiego di etanercept era un criterio di esclusione.

In tutti e tre gli studi, gli endpoint co-primari sono stati la proporzione di pazienti rispetto al placebo che ha ottenuto una risposta PASI-75 (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = miglioramento del PASI di almeno il 75%) e un valore sPGA di 0 («clear») o 1 («minimal») alla settimana 12. I pazienti di tutti i gruppi di trattamento avevano un punteggio basale mediano PASI tra 17.4 e 18.3; dal 48.3% al 51.2% dei pazienti aveva un punteggio basale sPGA «grave» o «molto grave» e un punteggio basale medio della scala numerica per il prurito itch Numeric Rating Scale (itch NRS) tra 6.3 e 7.1.

Tabella 1. Risposta clinica a 12 settimane (NRI) negli studi UNCOVER-1, -2 e -3

Abbreviazioni: n = numero di pazienti in questa categoria; N = numero di pazienti nella popolazione intent-to-treat; NA = non pertinente; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; Q2W = ogni due settimane; Q4W = ogni quattro settimane; sPGA = static Physician Global Assessment.

^a p < 0.001 rispetto a placebo

^b p < 0.001 rispetto ad etanercept

^c p < 0.01 rispetto a placebo

UNCOVER-1 ha coinvolto 1296 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) per ricevere placebo o Taltz (80 mg ogni due o quattro settimane [Q2W o Q4W] dopo una dose iniziale di 160 mg) per 12 settimane.

UNCOVER-2 ha coinvolto 1224 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:2:2:2) per ricevere placebo o Taltz (80 mg ogni due o quattro settimane [Q2W o Q4W] dopo una dose iniziale di 160 mg) o etanercept 50 mg 2 volte la settimana per 12 settimane.

UNCOVER-3 ha coinvolto 1346 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:2:2:2) per ricevere placebo o Taltz (80 mg ogni due o quattro settimane [Q2W o Q4W] dopo una dose iniziale di 160 mg) o etanercept 50 mg 2 volte la settimana per 12 settimane.

Il dosaggio 80 mg Q2W ha dimostrato in tutti gli studi a tutti gli endpoint un'efficacia superiore (vedere la tabella sopra riportata) in particolare con elevati gradi di miglioramento cutaneo (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) e con la riduzione del prurito. Sono stati dimostrati miglioramenti significativamente maggiori del basale alla settimana 12, rispetto al placebo e etanercept, nella psoriasi ungueale (valutata secondo l'indice Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), nella psoriasi del cuoio capelluto (valutata secondo l'indice Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) e nella psoriasi palmoplantare (valutata secondo l'indice Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).

Taltz è stato associato a una efficacia precoce con una riduzione > 50% del PASI medio entro la settimana 2 (Figura 1). La proporzione di pazienti che ha raggiunto un PASI 75 è stata significativamente maggiore per Taltz rispetto a placebo e a etanercept fin dalla settimana 1. Circa il 25% dei pazienti trattati con Taltz ha ottenuto un punteggio PASI < 5 entro la settimana 2, più del 55% ha ottenuto un punteggio PASI < 5 entro la settimana 4 ed è aumentato all'85% entro la settimana 12 (rispetto al 3%, 14% e 50% dei pazienti trattati con etanercept). Miglioramenti significativi della gravità del prurito sono stati osservati alla settimana 1 nei pazienti trattati con Taltz.

Taltz ha dimostrato anche un influsso favorevole sul prurito, che era significativamente superiore al placebo.

Figura 1. Miglioramento percentuale del punteggio PASI misurato ad ogni visita dopo il basale (LOCF) nella popolazione intent-to-treat durante il periodo iniziale del trattamento (UNCOVER-2 e UNCOVER-3)

L'efficacia e la sicurezza di Taltz sono state dimostrate indipendentemente da età, sesso, origine etnica, peso corporeo, gravità al basale secondo PASI e precedente trattamento con un medicamento biologico. I tassi di risposta dopo 12 settimane nei pazienti con peso corporeo < 100 kg o ≥100 kg trattati con Taltz 80 mg Q2W sono stati, rispettivamente, PASI 75 (90.1% e 85.7%) e sPGA 0 o 1 (84.5% e 75.6%). I tassi di risposta dopo 12 settimane nei pazienti con peso corporeo < 100 kg o ≥100 kg trattati con Taltz 80 mg Q4W sono stati, rispettivamente, PASI 75 (85.6% e 74.2%) e sPGA 0 o 1 (79.0% e 67.4%). La risposta non si differenziava nei pazienti affetti da psoriasi ungueale, psoriasi nell'area del viso o psoriasi sul cuoio capelluto all'inizio dello studio. Taltz è stato efficace in pazienti con precedenti trattamenti sistemici, con o senza precedente esposizione biologica/anti-TNF, compresi i pazienti che avevano fallito il trattamento con un medicamento biologico/anti-TNF. I miglioramenti degli endpoint sPGA e PASI nei pazienti con concomitante artrite psoriasica all'inizio dello studio erano simili a quelli dell'intera popolazione con psoriasi a placche da moderata a grave. Circa il 45% dei pazienti presentavano psoriasi nell'area del viso all'inizio dello studio. Di questi pazienti l'80.4% di quelli trattati con Taltz a 12 settimane erano liberi da psoriasi nell'area del viso.

Efficacia nei pazienti che non hanno risposto alla terapia con etanercept: nei pazienti identificati come non-responder a etanercept non avendo raggiunto un punteggio sPGA (0,1) alla settimana 12 nello studio UNCOVER-2 (N = 200) e successivamente trattati con Taltz 80 mg Q4W dopo un periodo di 4 settimane di washout, il 73% e l'83.5% dei pazienti sono riusciti a raggiungere, rispettivamente, un punteggio sPGA (0,1) e un PASI 75 dopo 12 settimane di trattamento.

Mantenimento della risposta alla settimana 60 e fino a 5 anni

Per valutare il mantenimento della risposta, i pazienti originariamente randomizzati a Taltz e che avevano risposto alla terapia alla settimana 12 (cioè con un punteggio sPGA di 0,1) negli studi UNCOVER-1 e UNCOVER-2 sono stati ri-randomizzati per ulteriori 48 settimane a uno dei seguenti schemi di trattamento: placebo o Taltz (80 mg ogni quattro o dodici settimane [Q4W o Q12W]). I pazienti che alla settimana 12 non avevano raggiunto un sPGA (0,1) o che durante la fase di mantenimento avevano subito una ricaduta (sPGA ≥3) hanno successivamente ricevuto Taltz 80 mg Q4W.

Nei pazienti che avevano risposto alla terapia con un punteggio sPGA (0,1) alla settimana 12 (negli studi combinati UNCOVER-1 e UNCOVER-2) la proporzione di pazienti che hanno mantenuto questa risposta alla settimana 60 era significativamente più elevata nei pazienti trattati con Taltz 80 mg Q4W (71%) rispetto ai pazienti trattati con Taltz 80 mg Q12W (35.5%) o placebo (7%).

La Tabella 2 illustra i tassi di risposta nei pazienti ri-randomizzati per ricevere la dose di mantenimento consigliata di Taltz 80 mg ogni 4 settimane in funzione della dose randomizzata all'inizio dello studio.

Tabella 2. Mantenimento della risposta ed efficacia alla settimana 60 (risultati combinati degli studi UNCOVER-1 e UNCOVER-2; NRI)

Abbreviazioni: N = Numero di pazienti nella popolazione analizzata; NRI = Non-Responder Imputation

Il 76.4% dei pazienti che avevano risposto con un punteggio sPGA (0,1) alla settimana 12 e che erano stati assegnati alla terapia di mantenimento con Taltz 80 mg Q4W, alla settimana 60 aveva mantenuto o raggiunto un PASI < 5. Il miglioramento della gravità del prurito è stato mantenuto fino alla settimana 60 nei pazienti trattati con Taltz, che avevano risposto con un punteggio sPGA (0,1) alla settimana 12. Quanto al mantenimento della risposta fino a 60 settimane, Taltz si è rivelato efficace nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza un trattamento sistemico, con o senza precedente esposizione ai biologici/anti-TNF, compresi quelli che avevano fallito il trattamento con un medicamento biologico/anti-TNF.

Per i pazienti che avevano risposto con un punteggio sPGA (0,1) alla settimana 12 e che erano stati ri-randomizzati al gruppo placebo, il tempo di ricaduta (sPGA ≥3) negli studi integrati UNCOVER-1 e UNCOVER-2 è stato di 164 giorni (95% CI [143, 169]). Tra questi pazienti, il 71.5% ha ottenuto nuovamente almeno una risposta sPGA di 0, 1 entro 12 settimane da quando hanno ricominciato il trattamento con Taltz 80 mg Q4W.

I miglioramenti nella psoriasi ungueale, del cuoio capelluto e palmo-plantare sono stati mantenuti fino alla settimana 60 nei pazienti trattati con Taltz che avevano risposto alla terapia con un punteggio sPGA (0,1) alla settimana 12.

Dei 591 pazienti che hanno ricevuto Taltz Q2W durante il periodo di induzione e successivamente Q4W negli studi UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3, 427 soggetti hanno completato 5 anni di trattamento con Taltz; tra questi, 101 pazienti hanno richiesto un aumento della dose. È stato osservato che, tra i pazienti che hanno completato la valutazione alla settimana 264 (N=427), 295 pazienti (69%), 289 pazienti (68%) e 205 pazienti (48%) hanno avuto, rispettivamente, una risposta sPGA (0,1), PASI 90 e PASI 100. Il DLQI è stato valutato dopo il periodo di induzione negli studi UNCOVER-1 e UNCOVER-2, 113 pazienti (66%) hanno avuto una risposta DLQI (0,1).

Qualità di vita/esiti riportati dal paziente

Alla settimana 12 (studi 1-3) Taltz è stato associato con un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dell'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index); i miglioramenti sono rimasti inalterati per 60 settimane. Taltz era associato a miglioramenti significativamente superiori dei dolori cutanei (misurati mediante la scala analogica visiva, VAS).

Studi post-marketing di comparazione diretta

L'efficacia e la sicurezza di ixekizumab sono state esaminate a confronto con ustekinumab anche nello studio a doppio cieco RHBS (IXORA-S). Ixekizumab è risultato superiore in termini di endpoint primario (risposta PASI 90 nella settimana 12, tabella 3). In tutte e tre le categorie della risposta PASI la superiorità rispetto a ustekinumab si è manifestata rapidamente. La superiorità di ixekizumab rispetto a ustekinumab è emersa altresì nei sottogruppi stratificati per peso.

Tabella 3. Tassi di risposta PASI dallo studio comparativo ixekizumab versus ustekinumab

* Ixekizumab 160 mg è stato somministrato come dose iniziale, seguita da 80 mg nelle settimane 2, 4, 6, 8, 10 e 12, e in seguito da 80 mg Q4W
** Dosaggio basato sul peso: i pazienti trattati con ustekinumab hanno ricevuto 45 mg o 90 mg nella settimana 0 e 4, in seguito ogni 12 settimane fino alla settimana 52 (dose in base al peso secondo il dosaggio ammesso)

^§ p < 0.001 versus ustekinumab (p-value solo per l'endpoint primario)

L’efficacia e la sicurezza di ixekizumab sono anche state valutate nello studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli RHCR (IXORA-R) che confrontava ixekizumab con guselkumab. Ixekizumab si è dimostrato superiore già alla settimana 4 nell’ottenimento di una clearance completa della cute e nell’ottenimento dell’obiettivo primario dello studio PASI 100 alla settimana 12 [ixekizumab 41.3% vs guselkumab 24.9% (p<0.001)] e non inferiore per il punteggio PASI 100 alla settimana 24 [ixekizumab 50.0% vs guselkumab 52.3% (p=0.414)].

Efficacia nella psoriasi genitale

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (IXORA-Q) è stato condotto in 149 pazienti adulti (24% donne) con psoriasi genitale da moderata a severa (sPGA dell'area genitale ≥3). I pazienti avevano un interessamento principale pari almeno all'1% di Body Surface Area (BSA) (60.4 % un interessamento principale ≥10% BSA) e non avevano risposto ad almeno una terapia topica precedente contro la psoriasi genitale o non l'avevano tollerata. I pazienti avevano una psoriasi a placche di grado almeno moderato (definita da un punteggio sPGA ≥3 ed erano candidati alla fototerapia e/o a una terapia sistemica) da almeno 6 mesi.

I partecipanti allo studio randomizzati a Taltz hanno ricevuto una dose iniziale di 160 mg, seguita da 80 mg ogni 2 settimane per una durata di 12 settimane. L'endpoint primario era la proporzione di pazienti che avrebbero raggiunto un sPGA nell'area genitale di «0» (clear) o «1» (minimal) (sPGA-G 0/1). Alla settimana 12, indipendentemente dall'interessamento principale all'inizio dello studio, un numero significativamente maggiore di partecipanti allo studio trattati con Taltz ha raggiunto un sPGA-G 0/1 e un sPGA 0/1 rispetto ai partecipanti allo studio sotto placebo (interessamento principale all'inizio dello studio da 1% a < 10% BSA o ≥10% BSA: sPGA-G di «0» o «1»: Taltz 71% o 75%; placebo: 0% o 13%).

Psoriasi a placche pediatrica

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo (IXORA-Peds) ha incluso 201 pazienti pediatrici da 6 fino a meno di 18 anni di età con psoriasi a placche da moderata a severa (definita da un valore sPGA ≥3, riguardante ≥10% della superficie corporea, e un valore PASI ≥12), che erano candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.

I criteri di esclusione essenziali erano simili a quelli degli studi succitati con gli adulti, in particolare infezioni attive o gravi sofferte di recente nonché concomitanti terapie sistemiche convenzionali o biologiche o fototerapia.

Durante la fase controllata con placebo e con comparatore attivo, a doppio cieco, di 12 settimane, i pazienti sono stati trattati con placebo (n=56), etanercept (n=30) o Taltz (n=115), con il seguente adattamento del dosaggio in base al peso:

Taltz:

<25 kg: 40 mg nella settimana 0, in seguito 20 mg Q4W

da 25 kg a 50 kg: 80 mg nella settimana 0, in seguito 40 mg Q4W

>50 kg: 160 mg nella settimana 0, in seguito 80 mg Q4W

Etanercept:

0.8 mg/kg, massimo 50 mg per dose ogni settimana.

La risposta al trattamento è stata valutata dopo 12 settimane di terapia e definita dalla proporzione di pazienti che avevano raggiunto l'endpoint co‑primario rappresentato da un punteggio sPGA «0» (clear) o «1» (minimal), con un miglioramento di almeno 2 punti rispetto al basale (Baseline), e dalla proporzione di pazienti che avevano raggiunto una riduzione del valore PASI almeno del 75% (PASI 75) rispetto al basale.

Altri risultati valutati nella settimana 12 comprendevano la proporzione di pazienti che avevano raggiunto PASI 90, PASI 100, sPGA «0» e un miglioramento della gravità del prurito, misurata da una riduzione di almeno 4 punti su una scala di valutazione del prurito di 11 punti (itch Numeric Rating Scale, itch NRS).

I pazienti avevano un punteggio PASI basale medio di 17, con valori tra 12 e 49. Il punteggio sPGA basale nel 49% dei pazienti era severo o molto severo. Di tutti i pazienti, il 22% aveva ricevuto una precedente fototerapia, il 32% una precedente terapia sistemica convenzionale e il 4% una terapia preliminare biologica per il trattamento della psoriasi.

I dati della risposta clinica sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4: Risultati dell'efficacia dopo 12 settimane nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche, NRI

Abbreviazioni: N = Numero di pazienti nella popolazione Intent-to-treat; NRI = Non-responder Imputation.

^a Nella settimana 0 i pazienti hanno ricevuto 160 mg (peso corporeo [KG] >50 kg), 80 mg (KG 25-50 kg), o 40 mg (KG < 25 kg) di Taltz, in seguito 80 mg (KG >50 kg), 40 mg (KG 25-50 kg) o 20 mg (KG < 25 kg) ogni 4 settimane, per 12 settimane.

^b Endpoint co-primari.

^c Itch NRS (≥4 miglioramento) in pazienti con itch NRS basale ≥4. Numero di pazienti ITT con valore itch NRS basale ≥4 come segue: Taltz n = 83; Placebo n = 40.

^d p<0.001

In totale 87 pazienti pediatrici con psoriasi a placche severa (PASI ≥20 o sPGA ≥4) sono stati randomizzati a ixekizumab Q4W (38 pazienti), etanercept Q1W (30 pazienti) o placebo (19 pazienti).

Alla settimana 12 si sono osservati miglioramenti per il gruppo ixekizumab Q4W rispetto al gruppo etanercept Q1W e al gruppo placebo, misurati con PASI 75 (84.2%, 63.3%, 26.3%) e sPGA (0,1) (76.3%, 53,3% e 5.3%)

Nei più importanti endpoint secondari sono emersi miglioramenti statisticamente significativi nel gruppo ixekizumab Q4W rispetto al gruppo etanercept Q1W e al gruppo placebo, misurati con: PASI 90 (76.3%, 40.0%, 0), PASI 100 (60.5%, 16.7%, 0) e sPGA (0) (63.2%, 16.7%, 0)

I pazienti nel gruppo di trattamento con ixekizumab hanno avuto una risposta CDLQI (children Dermatology Life Quality Index)/DLQI (0,1) superiore nella settimana 12 (NRI) rispetto al placebo. La differenza tra i gruppi di trattamento è emersa già a partire dalla settimana 4.

La fase di trattamento in doppio cieco è stata di 12 settimane. È stata seguita dalla fase di mantenimento in aperto di 48 settimane (fase 3) e da una fase di estensione di 48 settimane (fase 4) per i pazienti provenienti da paesi al di fuori dell'UE, indipendentemente dalla risposta, e per i non-responders dell'UE (definiti come quelli che hanno sPGA 0, 1 non raggiunto).

Dei 115 pazienti che hanno ricevuto Taltz alla settimana 0, 94 pazienti hanno continuato a ricevere Taltz fino alla settimana 108 e sono stati inclusi nella popolazione primaria di efficacia di ixekizumab. Dei pazienti che hanno completato la valutazione alla settimana 108, 64 pazienti (68.1%) hanno raggiunto PASI 90, 72 pazienti (76.6%) PASI 75 e 64 pazienti (68.1%) sPGA (0, 1) alla settimana 108.Non ci sono dati sufficienti per valutare il possibile rischio di riacutizzazione della malattia dopo l'interruzione di Taltz nei bambini.

Artrite psoriasica

La sicurezza e l'efficacia di Taltz sono state valutate in due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in 780 pazienti affetti da artrite psoriasica attiva (≥3 articolazioni gonfie e ≥3 articolazioni dolenti). I pazienti in questi studi presentavano anche una diagnosi di artrite psoriasica (secondo i criteri CASPAR, Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) per una mediana di 5.33 anni prima dell'inclusione nello studio. I pazienti randomizzati presentavano anche lesioni cutanee da psoriasi a placche (94.0%) o una storia documentata di psoriasi a placche. All'inizio dello studio il 12.1% dei pazienti soffriva di una psoriasi a placche da moderata a grave. Oltre il 58.9% e il 22.3% dei pazienti con artrite psoriasica presentava, rispettivamente, entesite o dattilite al basale. Per entrambi gli studi l'endpoint primario è stata la risposta ACR 20 (American College of Rheumatology) alla settimana 24, seguito da un periodo di estensione a lungo termine dalla settimana 24 alla settimana 156 (3 anni).

Nello studio 1 sull'artrite psoriasica (SPIRIT-P1), i pazienti naive alla terapia biologica con artrite psoriasica attiva sono stati randomizzati ai seguenti gruppi di trattamento: iniezioni sottocutanee di placebo, adalimumab 40 mg ogni 2 settimane (gruppo di controllo attivo), Taltz 80 mg ogni 2 settimane (Q2W) o 80 mg ogni 4 settimane (Q4W). Entrambi i regimi di dosaggio di Taltz prevedevano una dose iniziale di 160 mg. L'85.3% dei pazienti in questo studio aveva ricevuto un precedente trattamento con ≥1 cDMARD. Il 53% dei pazienti assumeva MTX in concomitanza con una dose media settimanale di 15.8 mg. Il 67% dei pazienti con uso concomitante di MTX ne assumeva una dose di 15 mg o maggiore. I pazienti in tutti i gruppi di trattamento con una risposta insufficiente alla settimana 16 hanno ricevuto una terapia di salvataggio (modifica della terapia di base). I pazienti trattati con Taltz Q2W o Q4W sono rimasti alla loro dose di Taltz assegnata inizialmente. I pazienti che hanno ricevuto adalimumab o placebo sono stati ri-randomizzati 1:1 a Taltz Q2W o Q4W alla settimana 16 o 24 in base alla risposta al trattamento. 243 pazienti hanno completato il periodo di estensione di 3 anni con Taltz.

Lo studio 2 sull'artrite psoriasica (SPIRIT-P2) ha arruolato pazienti che erano stati precedentemente trattati con un medicamento anti-TNF e avevano interrotto il farmaco anti-TNF per mancanza di efficacia o intolleranza (pazienti TNF-IR). I pazienti sono stati randomizzati per i seguenti gruppi di trattamento: iniezioni sottocutanee con placebo, Taltz 80 mg ogni 2 settimane (Q2W) o 80 mg ogni 4 settimane (Q4W). Entrambi i regimi di dosaggio con Taltz prevedevano una dose iniziale di 160 mg. Il 56% e il 35% dei pazienti hanno avuto una risposta insufficiente, rispettivamente, a 1 TNF o a ≥2 TNF. Lo studio SPIRIT-P2 ha valutato 363 pazienti, dei quali il 41% assumeva MTX in concomitanza con una dose media settimanale di 16.1 mg. Il 73.2% dei pazienti con uso concomitante di MTX ne assumeva una dose di 15 mg o maggiore. I pazienti in tutti i gruppi di trattamento con una risposta insufficiente alla settimana 16 hanno ricevuto una terapia di salvataggio (modifica della terapia di base). I pazienti trattati con Taltz Q2W o Q4W sono rimasti alla loro dose di Taltz assegnata inizialmente. I pazienti che hanno ricevuto placebo sono stati ri-randomizzati 1:1 a Taltz Q2W o Q4W alla settimana 16 o 24 in base alla risposta al trattamento. 168 pazienti hanno completato il periodo di estensione di 3 anni con Taltz.

Segni e sintomi

Il trattamento con Taltz ha determinato un miglioramento significativo degli indici di attività di malattia rispetto al placebo alla settimana 24 (vedere Tabella 5).

Tabella 5. Risultati di efficacia negli studi SPIRIT-P1 e SPIRIT-P2 alla settimana 24

Abbreviazioni: ACR 20/50/70 = tasso di risposta 20%/50%/70% dell'American College of Rheumatology; CI = confidence interval; Q4W = Taltz 80 mg ogni 4 settimane; Q2W = Taltz 80 mg ogni 2 settimane; N = numero di pazienti nella popolazioni analizzata; n = numero di pazienti nella categoria specifica; NRI = non-responder imputation; PBO = placebo.

Avvertenza: I pazienti che alla settimana 16 hanno ricevuto la terapia di salvataggio o che avevano interrotto il trattamento o in relazione a cui mancavano dei dati, sono stati contati come non-responder per le analisi della settimana 24.

I cDMARD assunti in concomitanza hanno incluso MTX, leflunomide e sulfasalazina.

^* p<0.001 rispetto al placebo.

Nei pazienti con dattilite o entesite preesistente, il trattamento con Taltz Q4W ha determinato un miglioramento della dattilite e della entesite alla settimana 24 rispetto al placebo (p<0.01).

Nei pazienti con psoriasi a placche (≥3% BSA) e artrite psoriasica concomitanti, il trattamento con Taltz Q4W ha determinato un miglioramento delle lesioni cutanee psoriasiche, come dimostrato sulla base delle risposte PASI 75, PASI 90 e PASI 100 alla settimana 24 (p < 0.001).

Nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave e artrite psoriasica, lo schema di dosaggio Taltz Q2W ha mostrato un tasso di risposta al PASI 75, PASI 90 e PASI 100 significativamente superiore rispetto al placebo (p<0.001) e un beneficio clinicamente significativo rispetto allo schema di dosaggio Q4W.

Le risposte al trattamento con Taltz erano significativamente superiori rispetto a quelle al placebo già alla settimana 1 in termini di ACR 20, alla settimana 4 in termini di ACR 50 e alla settimana 8 in termini di ACR 70 e si sono protratte fino alla settimana 24; gli effetti si sono mantenuti per 3 anni nei pazienti che sono rimasti nello studio.

Figura 2. Risposta ACR 20 nello studio SPIRIT-P1 fino alla settimana 24

Per Taltz Q2W e Q4W: ^bp<0.01 e ^cp<0.001 rispetto al placebo.

Negli studi SPIRIT-P1 e SPIRIT-P2 sono state osservate risposte ACR 20/50/70 simili nei pazienti con artrite psoriasica, indipendentemente dal fatto che assumessero o no in concomitanza cDMARDs, compresa terapia con MTX.

Negli studi SPIRIT-P1 e SPIRIT-P2 sono stati dimostrati miglioramenti in tutte le componenti del punteggio ACR, compresa la valutazione del dolore da parte del paziente.

Nello studio SPIRIT-P1 l'efficacia, valutata in base a risposta ACR 20/50/70, miglioramento dell'entesite, miglioramento della dattilite e tasso di risposta PASI 75/90/100, è stata mantenuta fino alla settimana 52.

L'efficacia e la sicurezza di Taltz sono state dimostrate indipendentemente da età, genere, origine etnica, durata della malattia, peso corporeo al basale, presenza della psoriasi all'arruolamento nello studio, PCR basale, DAS28-PCR basale, uso concomitante di corticosteroidi e precedente terapia con un medicamento biologico. Taltz è stato efficace in pazienti naive ai biologici, esposti a biologici e che non avevano risposto ai biologici.

Il numero di pazienti affetti da artrite mutilante, artrite isolata con interessamento delle articolazioni interfalangee distali (IFD) e con spondilite concomitante negli studi registrativi non era sufficiente al fine di ottenere risultati significativi in questi sottogruppi specifici.

Nello studio SPIRIT-P1, 63 pazienti hanno completato 3 anni di trattamento con ixekizumab Q4W. Tra i 107 pazienti che sono stati randomizzati a ixekizumab Q4W (analisi NRI nella popolazione ITT), è stato osservato che 54 pazienti (50%), 41 pazienti (38%), 29 pazienti (27%) e 36 pazienti (34%) hanno avuto, rispettivamente, una risposta ACR20, ACR50, ACR70 e MDA alla settimana 156.

Nello studio SPIRIT-P2, 70 pazienti hanno completato 3 anni di trattamento con ixekizumab Q4W. Tra i 122 pazienti che sono stati randomizzati a ixekizumab Q4W (analisi NRI nella popolazione ITT), è stato osservato che 56 pazienti (46%), 39 pazienti (32%), 24 pazienti (20%) e 33 pazienti (27%) hanno avuto, rispettivamente, una risposta ACR20, ACR50, ACR70 e MDA alla settimana 156.

Risposta radiografica

Nello studio SPIRIT-P1, l'inibizione della progressione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente ed è stata espressa in termini di variazione del punteggio totale Sharp modificato (mTSS) e dei suoi componenti, l'indice di erosione (ES) e l'indice di restringimento della rima articolare (JSN), alle settimane 24 e 52 rispetto al basale.

La progressione dei danni articolari strutturali (mTSS) è stata inibita da Taltz rispetto al placebo alla settimana 24.

La percentuale di pazienti senza progressione dei danni articolari strutturali valutata radiograficamente (definita come variazione dell'indice mTSS dal basale ≤0.5) dalla randomizzazione fino alla settimana 24 è stata del 94.8% per Taltz Q2W, dell'89.0% per Taltz Q4W e del 77.4% per il placebo. L'inibizione dei danni strutturali con il trattamento con Taltz è stata mantenuta fino alla settimana 52.

Funzione fisica e qualità della vita correlata allo stato di salute

Negli studi SPIRIT-P1 e SPIRIT-P2 i pazienti trattati con Taltz Q2W (p<0.001) e Q4W (p<0.001) hanno presentato un miglioramento della funzionalità fisica valutato mediante l'Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) alla settimana 24, mantenuto fino alla settimana 52 nello studio SPIRIT-P1.

I pazienti trattati con Taltz hanno mostrato miglioramenti della qualità della vita correlata allo stato di salute, misurati con l'ausilio del Physical Component Summary des Short Form‑36 Health Survey (SF‑36 PCS) Score (p < 0.001). Nel Fatigue Severity NRS è stato dimostrato anche un miglioramento statisticamente significativo della stanchezza.

Spondilite anchilosante (spondiloartrite assiale radiografica, morbo di Bechterew)

La sicurezza e l'efficacia di Taltz sono state esaminate in 657 pazienti in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (COAST-V e COAST-W) condotti in pazienti adulti ≥18 anni con spondilite anchilosante. I pazienti avevano una malattia attiva definita secondo il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 e, nonostante una terapia con FANS, dolori alla colonna vertebrale ≥4 su una scala di valutazione numerica. In entrambi gli studi, al basale i pazienti avevano sintomi di una spondilite anchilosante in media da 17 anni (mediana di 16 anni). Al basale circa il 32% dei pazienti riceveva una terapia cDMARD concomitante (in COAST-V e in COAST-W: metotrexato 8.5% e 13.0%, sulfasalazina 28.5% e 14.6%, idrossiclorochina 0.6% e 0).

L'endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti che, alla settimana 16, ha ottenuto una risposta Assessment of Spondyloarthritis International Society 40 (ASAS40).

COAST-V ha valutato 341 pazienti naïve alla terapia biologica, trattati con Taltz 80 mg o 160 mg alla settimana 0, seguiti da 80 mg ogni 2 settimane (Q2W) o ogni 4 settimane (Q4W), adalimumab 40 mg ogni 2 settimane o placebo. I pazienti trattati con placebo sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 16 a ricevere Taltz (160 mg come dose iniziale, seguiti da 80 mg Q2W o Q4W). I pazienti trattati con adalimumab sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 16 a ricevere Taltz (80 mg Q2W o Q4W).

COAST-W ha valutato 316 pazienti che avevano avuto esperienze precedenti con 1 o 2 inibitori del TNF (il 90% aveva una risposta insufficiente e il 10% era intollerante agli inibitori del TNF). Tutti i pazienti sono stati trattati con Taltz 80 o 160 mg alla settimana 0 e in seguito con 80 mg Q2W o Q4W o con placebo. I pazienti trattati con placebo sono stati nuovamente randomizzati alla settimana 16 a ricevere Taltz (160 mg come dose iniziale, seguiti da 80 mg Q2W o Q4W).

Risposta clinica

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con Taltz 80 mg Q2W o 80 mg Q4W hanno dimostrato miglioramenti maggiori alla settimana 16 in termini di risposta ASAS40 e ASAS20 rispetto al placebo (tabella 6). La risposta nei pazienti era paragonabile indipendentemente dalle terapie concomitanti. In COAST-W la risposta è risultata indipendente dal numero di terapie precedenti con inibitori del TNF.

Tabella 6. Risultati dell'efficacia in COAST-V e COAST-W alla settimana 16

Abbreviazioni: N = Numero di pazienti nella popolazione Intent-to-treat; NRI = Non-responder Imputation; i pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non- Responder.

ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index; ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; CFB = least square mean change from baseline nella settimana 16; MRI Spine SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine (23 discovertebral unit scale), SF-36 PCS = Short Form health survey physical component summary.

^a Alla settimana 0 i pazienti hanno ricevuto 80 mg o 160 mg di Taltz.

^b Risposta ASAS20: miglioramento ≥20% e miglioramento assoluto ≥1 unità (scala di 0–10) rispetto al basale in ≥3 di 4 aree (Patient Global, Spinal Pain, Function, Inflammation), senza registrare alcun peggioramento dell'area rimanente (definito come peggioramento ≥20% e peggioramento medio ≥1 unità, scala di 0–10). Risposta ASAS40: miglioramento ≥40% e miglioramento assoluto rispetto al basale ≥2 unità in ≥3 di 4 aree senza peggioramento nell'area rimanente.

^c Endpoint primario.

^d Numero dei pazienti ITT con dati MRT all'inizio dello studio: COAST-V: Taltz, n = 81; PBO, n = 82, ADA, n=85. COAST-W: Taltz, n = 58; PBO, n = 51.

^e La riposta BASDAI50 è definita come un miglioramento ≥50% del BASDAI Score rispetto al basale.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 rispetto al placebo.

Alla settimana 16 vi sono stati miglioramenti clinicamente significativi delle componenti principali dei criteri di risposta ASAS40 (dolore alla colonna vertebrale, BASFI, valutazione globale del paziente, rigidità) e di altre misure dell'attività della malattia, incluso PCR.

La percentuale di pazienti che negli esami in COAST-V e COAST-W ha raggiunto una risposta ASAS40 è rappresentata nella figura 3.

Figura 3. Risposta ASAS40 in COAST-V e COAST-W fino alla settimana 16, NRI^a

^a I pazienti con dati mancati sono stati contati come Non-Responder.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 rispetto al placebo.

Nei pazienti sono stati riscontrati tassi di risposta ASAS40 paragonabili indipendentemente dai livelli di PCR all'inizio dello studio, dai punteggi ASDAS all'inizio dello studio e dai punteggi MRI Spine SPARCC. La risposta ASAS40 è stata dimostrata indipendentemente da età, genere, origine etnica, durata della malattia, peso corporeo all'inizio dello studio, punteggio BASDAI all'inizio dello studio e precedente trattamento biologico.

In COAST-V e COAST-W l'efficacia, valutata tramite gli endpoint rappresentati sopra nella settimana 16, incluse risposte ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI, BASFI e ASAS HI, è stata mantenuta fino alla settimana 52.

Risultati correlati alla salute

Già dalla settimana 1 si sono riscontrati miglioramenti nei dolori alla colonna vertebrale rispetto al placebo che si sono mantenuti fino alla settimana 16 [Taltz vs. placebo: COAST-V -3.2 vs. -1.7; COAST-W -2.4 vs. -1.0]; per quanto concerne stanchezza e mobilità della colonna vertebrale alla settimana 16 si sono registrati miglioramenti rispetto al placebo. I miglioramenti di dolori alla colonna vertebrale, stanchezza e mobilità della colonna vertebrale si sono mantenuti fino alla settimana 52.

Spondiloartrite assiale non radiografica

L’efficacia e la sicurezza di Taltz sono state valutate in uno studio randomizzato a doppio cieco con un periodo controllato con placebo di 52 settimane (COAST-X) in 303 pazienti di età ≥18 anni con spondiloartrite assiale attiva da almeno 3 mesi. I pazienti dovevano presentare segni oggettivi di infiammazione, come indicato da valori elevati della proteina C-reattiva (CRP) e/o sacroileite nella tomografia a risonanza magnetica (MRT), e nessuna indicazione radiografica definitiva di danni strutturali alle articolazioni sacroiliache. I pazienti avevano una malattia attiva come definita dal Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4, nonché dolori alla colonna vertebrale ≥4 su una Numerical Rating Scale (NRS) da 0 a 10, nonostante una terapia con FANS. I pazienti sono stati trattati con Taltz 80 mg o 160 mg nella settimana 0, seguiti da 80 mg ogni 2 settimane (Q2W) o 80 mg ogni 4 settimane (Q4W) o con placebo. L’inizio e/o l’aggiustamento della dose di medicamenti concomitanti (FANS, cDMARD, corticosteroidi, analgesici) erano ammessi dalla settimana 16.

All’inizio dello studio, i pazienti avevano sintomi di spondiloartrite assiale non radiografica in media da 11 anni. Circa il 39% dei pazienti riceveva un trattamento concomitante di cDMARD.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ASAS40 nella settimana 16.

Risposta clinica

Nella settimana 16, una proporzione maggiore di pazienti trattati con Taltz 80 mg Q4W ha raggiunto una risposta ASAS40 rispetto a quelli che ricevevano il placebo (tabella 7). Le risposte erano simili indipendentemente dalle terapie concomitanti.

Tabella 7. Risultati di efficacia nella settimana 16 in COAST-X, NRI

Abbreviazioni: N = Numero di pazienti nella popolazione Intent-to-treat; NRI = Non-responder Imputation, ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; CFB (change from baseline) = Variazioni LSM (least square mean) rispetto al basale nella settimana 16; MRI SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint, SF-36 PCS = Short Form health survey physical component summary.

I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder.

^a Nella settimana 0 i pazienti hanno ricevuto 80 mg o 160 mg di Taltz

^b Risposta ASAS20: miglioramento ≥20% e miglioramento assoluto ≥1 unità (scala di 0–10) rispetto al basale in ≥3 delle 4 aree seguenti (Patient Global, Spinal Pain, Function, Inflammation), senza registrare alcun peggioramento ≥20% e ≥1 unità (scala di 0–10) nelle aree rimanenti. Risposta ASAS40: miglioramento ≥40% e miglioramento assoluto rispetto al basale ≥2 unità in ≥3 di 4 aree senza peggioramento nell'area rimanente.

^c Endpoint primario nella settimana 16.

^d Numero di pazienti ITT con dati MRT all'inizio dello studio e nella settimana 16: Taltz, n = 85; PBO, n = 90.

^e I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder. Le percentuali si basano sul numero di pazienti nella popolazione ITT con ASDAS ≥2.1 all'inizio dello studio.

^f I valori riportati vengono indicati come differenza in % (95% CI) per variabili categoriali e differenza in LSM (95% CI) per variabili continue.

* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 rispetto al placebo.

Il miglioramento nei principali componenti dei criteri di risposta ASAS40 (dolore alla colonna vertebrale, BASFI, valutazione globale del paziente, rigidità) e in altre misure dell’attività della malattia hanno dimostrato un significativo miglioramento clinico alla settimana 16.

La percentuale di pazienti che negli esami hanno raggiunto una risposta ASAS40 è rappresentata nella figura 4.

Figura 4. Risposta ASAS40 fino alla settimana 16 in COAST-X, NRI^a

^a I pazienti con dati mancati sono stati valutati come Non Responder.

** p<0.01 rispetto al placebo.

In COAST-X l'efficacia è stata mantenuta fino alla settimana 52.

Risultati a lungo termine nella spondiloartrite assiale

Ai pazienti che hanno completato uno dei tre studi pivotali COAST‑V/W/X (52 settimane) è stata proposta la partecipazione a un'estensione a lungo termine e a uno studio randomizzato di withdrawal (COAST‑Y, con 350 e 423 pazienti rispettivamente assegnati a Taltz Q4W e Q2W). Tra quelli che hanno ottenuto una remissione 157/773 (20.3%) (definito come Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] <1.3 almeno una volta e nessun indice ASDAS ≥2.1, alle settimane 16 e 20), 155 pazienti esposti a Taltz fino a 76 settimane (52 settimane di studio di origine [COAST‑V/W/X] + 24 settimane di COAST‑Y) sono stati randomizzati alla settimana 24 dello studio COAST‑Y (popolazione di withdrawal randomizzata: Placebo, N=53; Taltz Q4W, N=48 e Taltz Q2W, N=54); di questi, 148 (95.5%) hanno completato la visita della settimana 64 (Placebo, N=50; Taltz Q4W, N=47; Taltz Q2W, N=51). L'endpoint primario è stato la proporzione di pazienti della popolazione di withdrawal randomizzata che non ha subito una ricaduta durante le settimane 24‑64 (gruppi combinati Taltz Q2W e Taltz Q4W rispetto a placebo). Una proporzione significativamente maggiore di pazienti (nonresponder imputation, NRI) nei gruppi combinati Taltz (83.3% (85/102), p<0.001) e Taltz Q4W (83.3 % (40/48), p=0.003) non ha subito ricadute durante le settimane 24‑64 rispetto a quelli che hanno sospeso Taltz per il placebo (54.7 % (29/53)). Taltz (sia nei gruppi combinati Taltz che nel gruppo Taltz Q4W) ha ritardato significativamente il tempo di ricaduta (rispettivamente Log‑Rank Test p<0.001 e p<0.01) rispetto al placebo.

Le proprietà farmacocinetiche di Taltz nelle indicazioni psoriasi a placche, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale sono stati paragonabili.

Assorbimento

Dopo una singola dose per via sottocutanea (SC) di ixekizumab nei pazienti con psoriasi, le concentrazioni medie massime sono state raggiunte entro 4-7 giorni, all'interno di un intervallo di dose fra 5 e 160 mg. La massima concentrazione plasmatica (C_max) media (deviazione standard) di ixekizumab dopo la dose iniziale di 160 mg è stata 19.9 (8.15) µg/ml.

Dopo la dose iniziale di 160 mg, lo stato stazionario è stato raggiunto entro la settimana 8 con un dosaggio di 80 mg Q2W. Le C_max,ss, e C _trough,ss medie (deviazione standard) stimate sono 21.5 (9.16) µg/ml e 5.23 (3.19) µg/ml.

Dopo il passaggio dalla dose di 80 mg Q2W alla dose di 80 mg Q4W alla settimana 12, lo stato stazionario sarebbe raggiunto dopo circa 10 settimane. Le C_max,ss, e C _trough,ss medie (deviazione standard) stimate sono 14.6 (6.04) µg/ml e 1.87 (1.30) µg/ml.

Secondo le analisi effettuate, la biodisponibilità media assoluta di ixekizumab era compresa tra il 54% e il 90%. Dopo iniezione sottocutanea nell'addome (zona della pancia), nella parte superiore del braccio o nella coscia, sono state raggiunte analoghe concentrazioni sieriche di ixekizumab.

Distribuzione

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, il volume di distribuzione totale medio allo stato stazionario è stato di 7.11 litri.

Metabolismo

Ixekizumab è un anticorpo monoclonale, per cui ci si aspetta che sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche nello stesso modo delle immunoglobuline G (IgG) endogene.

Eliminazione

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance sierica media è stata 0.0161 L/ora. La clearance è indipendente dalla dose. L'emivita media di eliminazione, come stimata dall'analisi farmacocinetica di popolazione, è di 13 giorni nei pazienti con psoriasi a placche.

Linearità/non-linearità

L'esposizione (AUC) è aumentata proporzionalmente alla dose somministrata in un range di dosaggio da 5 a 160 mg per iniezione sottocutanea.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi delle funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi specifici di farmacologia clinica per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ixekizumab.

Disfunzioni renali

Non sono stati effettuati studi specifici di farmacologia clinica per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ixekizumab.

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione con un numero limitato di pazienti anziani (n = 94 con un'età ≥65 anni e n = 12 con un'età ≥75 anni), la clearance nei pazienti anziani e nei pazienti con meno di 65 anni è stata simile.

Bambini e adolescenti

I pazienti pediatrici con psoriasi (età da 6 fino a meno di 18 anni) sono stati trattati per 12 settimane con ixekizumab secondo il regime di dosaggio pediatrico consigliato. Alla settimana 12, i pazienti con un peso >50 kg e da 25 a 50 kg avevano una concentrazione al livello minimo allo stato stazionario ±SD media di 3.8 ± 2.2 µg/ml o 3.9 ± 2.4 µg/ml. Queste concentrazioni erano paragonabili alle concentrazioni nei pazienti adulti con dosaggi di ixekizumab di 80 mg Q4W, con concentrazione al livello minimo allo stato stazionario ±SD media di 3.5 ± 2.2 μg/ml.

I dati non clinici ottenuti su scimmie cynomolgus non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, valutazioni di sicurezza farmacologica e studi di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La somministrazione di ixekizumab a scimmie cynomolgus per 39 settimane per via sottocutanea a dosi fino a 50 mg/kg/settimana non ha prodotto tossicità d'organo o effetti indesiderati sulla funzione immune (ad es. risposta immunitaria dipendente dalle cellule T e attività cellulare NK). La somministrazione settimanale per via sottocutanea di 50 mg/kg alle scimmie è di circa 19 volte la dose iniziale di 160 mg di Taltz e nelle scimmie determina un'esposizione (AUC) che è almeno 61 volte maggiore rispetto all'esposizione media prevista allo stato stazionario nell'uomo a cui è stato somministrato lo schema di dosaggio raccomandato.

Mutagenicità / Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi non clinici per valutare il potenziale carcinogeno o mutageno di ixekizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, i cicli mestruali o lo sperma nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature che sono state trattate con ixekizumab per 13 settimane con una dose settimanale di 50 mg/kg per via sottocutanea.

Negli studi di tossicità per lo sviluppo, la somministrazione sottocutanea di ixekizumab a dosi fino a 50 mg/kg una volta a settimana nelle scimmie cynomolgus dall'inizio dell'organogenesi fino a poco prima della fine della gravidanza o fino alla nascita non ha indotto effetti embriotossici o teratogeni e non ha avuto effetti sul decorso del parto, né sullo sviluppo morfologico, funzionale o immunologico della prole dalla nascita fino a un'età di 6 mesi. Nelle scimmie, l'incidenza più elevata di mortalità postnatale era principalmente correlata al parto anticipato o all'incuria materna. Si tratta di risultati che sono osservati frequentemente nelle scimmie e non sono probabilmente causati da ixekizumab. Dati i numeri esigui di animali, il valore predittivo dello studio è limitato. È stato dimostrato che ixekizumab attraversa la placenta ed era presente nel sangue della prole fino all'età di 6 mesi.

Incompatibilità

Non pertinente (medicamento in dose singola per impiego sottocutaneo).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore

Indicazioni particolari concernenti la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare. Taltz non deve essere utilizzato se è stato congelato. 

Conservazione temporanea: Taltz può essere conservato non refrigerato fino a 5 giorni a una temperatura inferiore a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non agitare.

Taltz è una soluzione sterile, senza conservanti, limpida, da incolore a leggermente gialla. Non utilizzare se si osservano particelle o se la soluzione appare torbida e/o chiaramente marrone.

La siringa preriempita e la penna preriempita sono monouso.

Le istruzioni allegate all’informazione destinata ai pazienti per l’uso della siringa o della penna preriempita devono essere seguite attentamente.

Preparazione di Taltz 40 mg per pazienti pediatrici da 25 kg a 50 kg

Le dosi di ixekizumab da 40 mg devono essere preparate e somministrate da un operatore sanitario qualificato. Utilizzare solo la siringa preriempita di Taltz 80 mg/1 ml disponibile in commercio per preparare la dose pediatrica prescritta da 40 mg.

1. Iniettare l’intero contenuto della siringa preriempita in un flaconcino sterile in vetro trasparente. NON agitare o ruotare il flaconcino.
2. Utilizzare una siringa monouso da 0.5 ml o 1 ml e un ago sterile per prelevare 0.5 ml dal flaconcino.
3. Cambiare l’ago e utilizzare un ago sterile calibro 27 per somministrare l’iniezione al paziente. Eliminare ixekizumab non utilizzato nel flaconcino.

Ixekizumab preparato deve essere somministrato entro 4 ore dalla foratura del flaconcino sterile a temperatura ambiente.

65906, 65907 (Swissmedic)

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Maggio 2025