OPDIVO sous-cutanée sol inj 600 mg/5ml (ec 09/26)

Principi attivi

Nivolumab (prodotto con tecnologia del DNA ricombinante a partire da cellule di ovaio di criceto cinese [CHO, Chinese hamster ovary]).

Sostanze ausiliarie

Ialuronidasi umana (rHuPH20) ottenuta mediante tecnologia del DNA ricombinante da cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]), istidina (prodotta da barbabietola da zucchero, mais o soia geneticamente modificati), istidina cloridrato monoidrato (prodotta da barbabietola da zucchero, mais o soia geneticamente modificati), saccarosio (prodotto da barbabietola da zucchero geneticamente modificata), acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico), polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), metionina, acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile.

Liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo, pressoché privo di particelle visibili. La soluzione ha un valore pH di circa 5,5-6,5 e un'osmolalità di circa 296-444 mOsm/kg.

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 120 mg di nivolumab.

Un flaconcino da 5 ml contiene 600 mg di nivolumab.

Indicazioni omologate temporaneamente

Melanoma adiuvante

OPDIVO per via sottocutanea è indicato come monoterapia per il trattamento adiuvante del melanoma in stadio IIB o IIC dopo resezione completa negli adulti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione/queste indicazioni viene/vengono omologata/e in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazioni omologate in via ordinaria

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico dopo precedente chemioterapia.

Melanoma

OPDIVO per via sottocutanea è indicato come monoterapia o per la fase di monoterapia dopo la combinazione di nivolumab per via endovenosa e ipilimumab per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti (cfr. «Posologia/impiego»).

Melanoma adiuvante

OPDIVO per via sottocutanea è indicato in monoterapia per la terapia adiuvante del melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica dopo resezione completa negli adulti (cfr. «Proprietà/effetti»).

Carcinoma a cellule renali (CCR)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per la fase di monoterapia dopo la combinazione di nivolumab per via endovenosa e ipilimumab per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) in pazienti adulti non trattati precedentemente, con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole (cfr. «Posologia/impiego»).

OPDIVO per via sottocutanea è indicato in combinazione con cabozantinib per il trattamento in prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) in pazienti adulti con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole (cfr. «Proprietà/Effetti»).

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia antiangiogenica.

Carcinoma a cellule squamose nell'area di testa e collo (SCCHN)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante o metastatico dopo precedente chemioterapia a base di platino.

Carcinoma del colon-retto (CRC)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato come monoterapia o per la fase di monoterapia dopo la combinazione di nivolumab per via endovenosa e ipilimumab per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) dopo precedente terapia a base di fluoropirimidina in combinazione con irinotecan o oxaliplatino (cfr. «Proprietà/effetti», «Effetti indesiderati» e «Posologia/impiego»).

Carcinoma uroteliale (UC)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico, che siano già stati sottoposti a chemioterapia a base di platino.

Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MIUC) adiuvante

OPDIVO per via sottocutanea è indicato in pazienti adulti per il trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale muscolo-invasivo (MIUC) con espressione PD-L1 ≥1% dopo precedente resezione completa e radicale (R0) del MIUC e con alto rischio di recidiva sulla base dell'evidenza patologica (cfr. «Proprietà/effetti») e che

• hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino o
• non hanno ricevuto una chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino e non sono idonei a una chemioterapia adiuvante a base di cisplatino o la rifiutino.

Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago distale (GC / GEJC / OC)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di oxaliplatino e fluoropirimidina per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago distale metastatico o localmente avanzato, non resecabile, con espressione PD-L1 ≥10 secondo il punteggio Combined Positive Score (CPS) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato o recidivante, dopo due o più precedenti terapie sistemiche.

Carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC)

OPDIVO per via sottocutanea è indicato in combinazione con una chemioterapia a base di fluoropirimidina e cisplatino per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato o metastatico con espressione PD-L1 ≥1%, per i quali non è possibile istituire una terapia curativa.

Carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea (OC o GEJC) adiuvante

OPDIVO per via sottocutanea è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea completamente resecato con malattia patologica residua dopo precedente radiochemioterapia neoadiuvante.

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da medici con esperienza nel trattamento di tumori.

Per evitare errori terapeutici, è importante controllare l'etichetta sul flaconcino per assicurarsi che il medicinale preparato e somministrato sia OPDIVO sottocutaneo (la forma di somministrazione sottocutanea) e non la forma di somministrazione endovenosa di OPDIVO.

I pazienti attualmente in trattamento con nivolumab in monoterapia per via endovenosa o con nivolumab in combinazione con chemioterapia o cabozantinib possono passare a OPDIVO per via sottocutanea.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici si consiglia di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Carcinoma del colon-retto

Il deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o l'alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono essere confermati da un test validato.

Posologia abituale - OPDIVO per via sottocutanea in monoterapia (NSCLC localmente avanzato o metastatico, melanoma avanzato o adiuvante, RCC, SCCHN, CRC, UC, MIUC adiuvante, GC/GEJC, OC/GEJC adiuvante).

La posologia consigliata di OPDIVO per via sottocutanea è di 600 mg ogni 2 settimane o 1200 mg ogni 4 settimane, somministrati con iniezione sottocutanea per 3-5 minuti (cfr. «Proprietà/effetti»).

Se i pazienti devono passare dal regime terapeutico di 600 mg ogni 2 settimane al regime terapeutico di 1200 mg ogni 4 settimane, la prima dose da 1200 mg deve essere somministrata due settimane dopo l'ultima dose da 600 mg. Viceversa, la prima dose da 600 mg deve essere somministrata quattro settimane dopo l'ultima dose da 1200 mg, se i pazienti devono passare dalla dose da 1200 mg ogni 4 settimane alla dose da 600 mg ogni 2 settimane.

Posologia abituale - OPDIVO in combinazione con ipilimumab (melanoma, RCC, CRC)

Melanoma

Somministrazione endovenosa (fase di terapia combinata):

La posologia consigliata di OPDIVO soluzione per infusione è di 1 mg/kg di nivolumab in combinazione con 3 mg/kg di ipilimumab, somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane per le prime 4 dosi.

Somministrazione sottocutanea (fase di monoterapia):

La dose consigliata di OPDIVO per via sottocutanea è di 600 mg ogni 2 settimane o di 1200 mg ogni 4 settimane, somministrata tramite iniezione sottocutanea nell'arco di 3-5 minuti. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata come segue:

• 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione endovenosa di OPDIVO e ipilimumab a 600 mg ogni 2 settimane; oppure
• 6 settimane dopo l'ultima dose della combinazione endovenosa di OPDIVO e ipilimumab a 1200 mg ogni 4 settimane.

RCC, CRC

Somministrazione endovenosa (fase di terapia combinata):

La posologia consigliata di OPDIVO soluzione per infusione durante la fase di combinazione è di 3 mg/kg di nivolumab in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 3 settimane per le prime 4 dosi.

Somministrazione sottocutanea (fase di monoterapia):

La posologia consigliata di OPDIVO per via sottocutanea è di 600 mg ogni 2 settimane oppure 1200 mg ogni 4 settimane tramite iniezione sottocutanea per 3-5 minuti. Per la fase di monoterapia la prima dose di nivolumab va somministrata come segue:

• 3 settimane dopo l'ultima dose della combinazione endovenosa di OPDIVO e ipilimumab a 600 mg ogni 2 settimane; oppure
• 6 settimane dopo l'ultima dose della combinazione endovenosa di OPDIVO e ipilimumab a 1200 mg ogni 4 settimane.

Posologia abituale - OPDIVO per via sottocutanea in combinazione con chemioterapia (ESCC e GC/GEJC/OC)

ESCC

La posologia raccomandata di OPDIVO per via sottocutanea è di 600 mg somministrati ogni 2 settimane oppure 1200 mg ogni 4 settimane somministrati tramite iniezione sottocutanea per 3-5 minuti in combinazione con chemioterapia basata su fluoropirimidina e cisplatino.

GC/GEJC/OC

La posologia raccomandata di OPDIVO per via sottocutanea è di 600 mg somministrati ogni 2 settimane tramite iniezione sottocutanea per 3-5 minuti in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e oxaliplatino (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia abituale – OPDIVO per via sottocutanea in combinazione con cabozantinib (RCC)

La posologia raccomandata di OPDIVO per via sottocutanea è di 600 mg ogni 2 settimane o 1200 mg ogni 4 settimane somministrati tramite iniezione sottocutanea per 3-5 minuti in combinazione con 40 mg di cabozantinib presi per via orale una volta al giorno a stomaco vuoto (nessuna assunzione di cibo almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di cabozantinib).

Durata della terapia

Trattamento adiuvante (melanoma, OC o GEJC, MIUC)

La durata massima del trattamento con OPDIVO sottocutaneo in monoterapia per il trattamento adiuvante è di 12 mesi.

Tutte le altre indicazioni approvate

In tutte le altre indicazioni approvate, il trattamento con OPDIVO sottocutaneo in monoterapia o con opdivo soluzione per infusione in combinazione con ipilimumab deve essere proseguito fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (ipilimumab viene somministrato per un massimo di 4 dosi).

Il trattamento con OPDIVO sottocutaneo in combinazione con cabozantinib deve essere continuato fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia. Cabozantinib deve essere continuato fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Per informazioni sul dosaggio, cfr. l'informazione professionale di cabozantinib.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non si raccomanda di aumentare o ridurre la dose per OPDIVO sottocutaneo, come monoterapia o OPDIVO in combinazione con altre terapie. In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, può essere necessario posticipare o interrompere la somministrazione. Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nella Tabella 1. Le linee guida complete sulla gestione degli effetti indesiderati immunomediati sono descritte nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Se OPDIVO sottocutaneo viene somministrato in combinazione, cfr. l'informazione professionale per l'altra terapia di combinazione per consigli sul dosaggio.

Se OPDIVO viene somministrato in combinazione con ipilimumab e uno dei due medicamenti viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro medicamento. Per i criteri inerenti alla sospensione o all'interruzione permanente di ipilimumab consultare l'informazione professionale di ipilimumab.

Quando OPDIVO viene somministrato in combinazione con cabozantinib, la gestione degli effetti collaterali può richiedere l'interruzione temporanea della terapia o la riduzione della dose di cabozantinib. Per gli aggiustamenti della dose di cabozantinib raccomandati in caso di effetti collaterali, consultare l'informazione professionale di cabozantinib. La procedura per l'elevazione dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti con RCC trattati con OPDIVO sottocutaneo in combinazione con cabozantinib è descritta più avanti in questa sezione.

Quando OPDIVO sottocutaneo viene somministrato in combinazione con chemioterapia, per la posologia delle altre terapie si deve consultare l'informazione professionale corrispondente. Non è raccomandato aumentare o diminuire la dose di OPDIVO sottocutaneo. Se uno dei medicamenti viene rinviato, è possibile proseguire con gli altri medicamenti. Se il trattamento viene continuato dopo un'interruzione, è possibile proseguire il trattamento di combinazione, OPDIVO sottocutaneo in monoterapia o la sola chemioterapia, in base alla valutazione individuale del paziente.

Nota: i livelli di tossicità sono conformi al National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Versione 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a La somministrazione di nivolumab in monoterapia che segue una terapia combinata deve essere interrotta permanentemente in caso di diarrea o colite di grado 3.

^b Raccomandazioni sull'impiego di una terapia ormonale sostitutiva sono riportate alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Interrompere permanentemente il trattamento con OPDIVO sottocutaneo come monoterapia o in combinazione con chemioterapia o OPDIVO in combinazione con ipilimumab in caso di:

• effetto collaterale di grado 4 o ricomparsa di grado 3;
• effetto collaterale di grado 2 o 3 persistente malgrado l'aggiustamento del trattamento.

OPDIVO sottocutaneo in combinazione con cabozantinib nel RCC

Per i pazienti con RCC trattati con OPDIVO sottocutaneo in combinazione con cabozantinib, cfr. l'informazione professionale di cabozantinib per quanto riguarda le modifiche di trattamento con cabozantinib.

Per l'elevazione dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti con RCC trattati con OPDIVO in combinazione con cabozantinib:

• Se i valori di ALT o AST sono > 3 volte ULN (limite superiore di normalità) ma ≤10 volte ULN, senza bilirubina totale ≥2 volte ULN, la somministrazione di OPDIVO sottocutaneo e cabozantinib deve essere ritardata fino a quando questi effetti collaterali sono scesi al grado 0-1. Il trattamento con corticosteroidi può essere considerato. La ripresa del trattamento con un preparato o con entrambi i preparati in successione può essere considerata dopo il recupero. Per la ripresa di cabozantinib, cfr. l'informazione professionale di cabozantinib.
• Se i valori di ALT o AST sono > 10 volte ULN o > 3 volte ULN con bilirubina totale ≥2 volte ULN, la somministrazione di entrambi, OPDIVO sottocutaneo e cabozantinib, deve essere interrotta in modo permanente e può essere preso in considerazione il trattamento con corticosteroidi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO sottocutaneo non sono state studiate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici (PK) di popolazione su nivolumab per via endovenosa, per i pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). I dati disponibili sui pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in tale popolazione. OPDIVO deve essere somministrato con cautela a pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 × ULN e qualsiasi valore di AST).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO sottocutaneo non sono state studiate in pazienti con funzionalità renale limitata. Sulla base dei risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione su nivolumab per via endovenosa, per i pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). I dati disponibili sui pazienti con disfunzione renale grave sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in tale popolazione.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario nessun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica» ed «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di OPDIVO sottocutaneo per via sottocutanea nei pazienti con meno di 18 anni non sono state stabilite. OPDIVO sottocutaneo non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica. Non è possibile fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio.

Modo di somministrazione

OPDIVO soluzione iniettabile (formulazione sottocutanea).

È importante controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che al paziente venga somministrata la formulazione corretta (formulazione endovenosa o sottocutanea) e la dose prescritta.

OPDIVO soluzione iniettabile (per via sottocutanea) non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato solo per via sottocutanea alle dosi indicate.

Somministrare l'intero contenuto della siringa con OPDIVO per via sottocutanea nel tessuto sottocutaneo dell'addome o della coscia per un periodo di 3-5 minuti. La dose non deve essere suddivisa in due siringhe o due siti di somministrazione. Cambiare il sito di iniezione per le iniezioni successive. Non iniettare in aree in cui la pelle è sensibile, arrossata o lesionata, né in aree in cui sono presenti cicatrici o nei. Se la somministrazione di OPDIVO per via sottocutanea viene interrotta, è possibile riprenderla nello stesso sito o in un altro sito.

Durante il trattamento con OPDIVO sottocutaneo, altri medicamenti per somministrazione sottocutanea devono essere iniettati preferibilmente in altri siti.

Le istruzioni per la preparazione e la manipolazione del medicamento prima dell'uso sono riportate nella rubrica «Altre indicazioni».

OPDIVO soluzione per infusione (formulazione endovenosa)

Le indicazioni posologiche e il tipo di somministrazione sono riportate nell'informazione professionale relativa a OPDIVO concentrato per soluzione per infusione.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

In caso di somministrazione di nivolumab in combinazione, leggere l'informazione professionale dell'altra terapia di combinazione prima dell'inizio del trattamento. Nivolumab è associato a effetti indesiderati immunomediati (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, gli effetti indesiderati immunomediati si sono manifestati più frequentemente quando nivolumab era somministrato in combinazione con ipilimumab rispetto alla monoterapia a base di nivolumab. Le seguenti linee guida per le reazioni avverse immunomediate si applicano anche al componente nivolumab, se somministrato in combinazione con altre terapie, se non diversamente specificato. In termini di gravità, la maggior parte degli effetti indesiderati immunomediati è ridotta o si è risolta grazie a misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e aggiustamenti della dose.

I pazienti devono essere costantemente monitorati, poiché un effetto indesiderato di nivolumab o di nivolumab in combinazione con altre terapie può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. Sulla base del livello di gravità dell'effetto indesiderato, sospendere i trattamenti con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e somministrare corticosteroidi. Se per trattare un effetto indesiderato si ricorre all'immunosoppressione con corticosteroidi, la loro riduzione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una rapida riduzione può portare a un peggioramento o a una ricomparsa dell'effetto indesiderato. Se, nonostante l'utilizzo dei corticosteroidi, si riscontra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, deve essere somministrata anche una terapia immunosoppressiva non steroidea.

Il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie non deve essere ripreso per tutto il tempo in cui il paziente assume dosi immunosoppressive di corticosteroidi o riceve un'altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in caso di ricomparsa di un effetto indesiderato immunomediato grave e di effetti indesiderati immunomediati potenzialmente letali.

Impiego di nivolumab in monoterapia in pazienti con melanoma a progressione rapida

I medici devono tenere in considerazione l'insorgenza ritardata dell'effetto di nivolumab prima di iniziare un trattamento in pazienti con una malattia a progressione rapida.

Impiego di nivolumab adiuvante in monoterapia in pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC

L'analisi della sopravvivenza globale (OS) è ancora in corso, pertanto non è ancora stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della terapia adiuvante con nivolumab rispetto al placebo in questo contesto. Nello studio pivotale CA209-76K, è stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati immunomediati nel gruppo nivolumab rispetto al gruppo placebo. I dati non consentono di trarre conclusioni sull'impatto della terapia adiuvante con anti-PD-(L)1 sulla successiva ri‑somministrazione di una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Polmonite immunomediata

Polmonite o interstiziopatia polmonare gravi, compresi casi con esito letale, sono state osservate durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare se presentano segni e sintomi di polmonite come alterazioni radiologiche (ad es. opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati irregolari), dispnea e ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4 interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone di metilprednisolone

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi ad una dose equivalente a 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Colite immunomediata

Diarrea o colite gravi sono state osservate durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti vanno monitorati per rilevare diarrea e altri sintomi di colite quali dolori addominali e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

Infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) sono state riportate in pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi.

In caso di diarrea o colite di grado 4 interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi ad una dose equivalente a 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Anche in caso di diarrea o colite di grado 3, che si manifesta durante il trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab, interrompere permanentemente il trattamento e iniziare una terapia a base di corticosteroidi ad una dose equivalente a 1‑2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di diarrea o colite di grado 3, sospendere la monoterapia con nivolumab o il componente nivolumab della combinazione di nivolumab con cabozantinib e iniziare un trattamento con corticosteroidi ad una dose equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, è possibile riprendere la monoterapia con nivolumab o il componente nivolumab della combinazione di nivolumab con cabozantinib dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia o il componente nivolumab della combinazione di nivolumab con cabozantinib deve essere interrotto permanentemente.

In caso di diarrea o colite di grado 2 sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con corticosteroidi ad una dose equivalente di 0,5 - 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

In caso di colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi considerare l'aggiunta, alla terapia con corticosteroidi, di un agente immunosoppressivo alternativo oppure la sostituzione della terapia a base di corticosteroidi, laddove siano state escluse altre cause (inclusi CMV, valutato mediante PCR virale in un campione di tessuto, e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie).

Epatite immunomediata

Epatite grave è stata osservata durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. I pazienti devono essere monitorati per rilevare se presentano segni e sintomi di epatite come innalzamento dei valori di transaminasi e bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive e correlate alla malattia.

In caso di aumento dei valori di transaminasi o bilirubina totale di grado 3 o 4 interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi ad una dose equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento dei valori di transaminasi o di bilirubina totale di grado 2 sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Innalzamenti permanenti di questi valori di laboratorio devono essere trattati con corticosteroidi ad una dose equivalente di 0,5-1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso interrompere definitivamente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Nefrite o disturbo della funzionalità renale immunomediati

Nefrite e disturbo della funzionalità renale gravi sono stati osservati durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (cfr. «Effetti indesiderati»). Monitorare i pazienti accertandosi che non presentino segni e sintomi di nefrite e di disturbo della funzionalità renale. Nella maggior parte dei pazienti si verifica un aumento asintomatico della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla malattia.

In caso di aumento del livello di creatinina sierica di grado 4 interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi ad una dose equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento del livello di creatinina sierica di grado 2 o 3 sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con corticosteroidi ad una dose equivalente di 0,5-1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento, è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se malgrado sia stato iniziato un trattamento a base di corticosteroidi si registra un peggioramento o un'assenza di miglioramento, aumentare la dose di corticosteroidi a un equivalente di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e, in questo caso, interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Endocrinopatie immunomediate

Endocrinopatie gravi, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (compresa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (compreso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono stati osservati durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie (cfr. «Effetti indesiderati»).

Monitorare i pazienti accertandosi che non presentino segni e sintomi di endocrinopatie né alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica). Nei pazienti possono insorgere stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato fisico, dolori addominali, alterazioni delle abitudini intestinali e ipotensione o sintomi aspecifici che possono simulare altre cause come metastasi cerebrali o la patologia sottostante. Se non viene identificata nessun'altra eziologia alternativa, i segni o i sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immunomediati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e, se necessario, iniziare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. In caso di ipertiroidismo sintomatico, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare un trattamento con tireostatici se necessario. La somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1- 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone deve essere presa in considerazione in caso di sospetta infiammazione acuta della tiroide. In caso di miglioramento, è possibile riprendere nivolumab dopo riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). Continuare a monitorare la funzionalità tiroidea al fine di assicurare l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva adeguata. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

In caso di insufficienza surrenale sintomatica di grado 2, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e iniziare una terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi se necessario. In caso di insufficienza surrenale grave (grado 3) o potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Continuare a monitorare la funzionalità surrenalica e il livello ormonale al fine di assicurare l'impiego di una terapia corticosteroidea sostitutiva adeguata.

In caso di ipofisite di grado 2 o 3, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e, se necessario, avviare una terapia ormonale sostitutiva. In caso di sospetta infiammazione acuta dell'ipofisi, prendere in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose di 1- 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In caso di miglioramento è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi (se necessari). In caso di ipofisite potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Continuare a monitorare la funzionalità dell'ipofisi e il livello ormonale al fine di assicurare l'impiego di una terapia ormonale sostitutiva adeguata.

Nivolumab e nivolumab in combinazione con altre terapie può causare diabete mellito di tipo I. I livelli di glicemia devono essere monitorati. In caso di iperglicemia grave (grado 3), sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie fino a quando i livelli di glicemia si sono nuovamente normalizzati. In caso di iperglicemia potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Reazioni cutanee immunomediate

Eruzione cutanea grave è stata osservata nei pazienti durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e, meno di frequente, durante la monoterapia con nivolumab (cfr. «Effetti indesiderati»). Sospendere la somministrazione di nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in caso di eruzione cutanea di grado 3 e interromperlo permanentemente in caso di eruzione cutanea di grado 4. Un'eruzione cutanea grave deve essere trattata con corticosteroidi ad alto dosaggio equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisone.

Sono stati osservati rari casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN; compresi casi con esito letale). In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e rinviare il paziente a un reparto specializzato per la valutazione e il trattamento. Se la SJS o la TEN vengono confermate, si consiglia di interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'impiego di nivolumab per un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione cutanea grave o potenzialmente letale durante un precedente trattamento con altri agenti antitumorali immunostimolanti.

Encefalite immunomediata

Durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie può manifestarsi un'encefalite immunomediata. Nei pazienti che manifestano per la prima volta segni o sintomi neurologici da moderati a gravi, sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. Organizzare un consulto specialistico per escludere cause infettive o di altra natura per un peggioramento neurologico da moderato a grave. Nel caso in cui si escludano altre cause, trattare i pazienti con encefalite immunomediata con corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone, seguita da una riduzione graduale dei corticosteroidi. In caso di encefalite immunomediata sospendere permanentemente nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie.

Altri effetti indesiderati immunomediati

Sono stati osservati altri effetti indesiderati immunomediati clinicamente rilevanti. I seguenti effetti indesiderati immunomediati sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in studi clinici con diversi dosaggi e tipi di tumore: pancreatite, insufficienza pancreatica esocrina, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (inclusa paralisi del nervo facciale e del nervo adbucente) sindrome di Guillain‑Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite, rabdomiolisi. Dopo l'omologazione sono stati segnalati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e celiachia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari sono stati osservati casi di mielite trasversa e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi che potrebbero indicare queste reazioni avverse immunomediate.

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, effettuare una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. Sulla base del livello di gravità degli effetti indesiderati, sospendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie e somministrare corticosteroidi. In caso di miglioramento, è possibile riprendere nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie in caso di effetti indesiderati immunomediati gravi ricorrenti e di qualsiasi effetto indesiderato immunomediato potenzialmente letale.

Miocardite immunologicamente correlata

Durante il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie sono stati riportati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), inclusi esiti letali. Alcuni casi di miocardite possono essere asintomatici; pertanto, la diagnosi di miocardite richiede una maggiore attenzione. Nei pazienti con sintomi cardiaci o cardio-polmonari, è necessario effettuare immediatamente una valutazione diagnostica per miocardite attuando uno stretto monitoraggio. La troponina è un marker sensibile ma non diagnostico della miocardite. In caso di sospetta miocardite, è necessario procedere immediatamente con un trattamento a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (prednisone da 1 a 2 mg/kg/giorno o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/giorno) e richiedere immediatamente un consulto cardiologico con chiarimento diagnostico, inclusi elettrocardiogramma, troponina ed ecocardiogramma. Ulteriori esami possono essere indicati su raccomandazione del cardiologo e possono includere la tomografia per risonanza magnetica cardiaca. Se la diagnosi viene confermata, è necessario sospendere il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie. In caso di miocardite di grado 3, il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie deve essere interrotto permanentemente (cfr. Tabella 1 nella rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune (AIE) preesistente, i dati degli studi osservazionali indicano un aumento del rischio di effetti avversi immunomediati in seguito alla terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AIE preesistente. Inoltre, episodi di riacutizzazione dell'AIE preesistente si sono verificati frequentemente, ma sono stati prevalentemente lievi e facilmente trattabili.

Effetti indesiderati in pazienti sottoposti a trapianto

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing è stato osservato un rigetto di organi solidi trapiantati in pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari degli organi solidi. In questi pazienti bisogna valutare i benefici del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Trapianti allogenici di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima del trattamento con nivolumab

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host-disease, GVHD) a insorgenza rapida e grave, inclusi esiti letali, in pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e successivamente trattati con inibitori di PD-1/PD-L1 (cfr. «Effetti indesiderati»).

Complicazioni dell'HSCT dopo trattamento con inibitori di PD-1/PD-L1

Gli inibitori di PD-1/PD-L1, incluso nivolumab, somministrati prima di un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), possono essere associati a un rischio maggiore di complicazioni correlate al trapianto, inclusa GVHD. Negli studi clinici sono stati segnalati esiti letali. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per identificare i segni precoci di complicazioni correlate al trapianto.

Aumento della mortalità negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo in caso di aggiunta di un anticorpo inibitore di PD-1 a un analogo della talidomide e più desametasone

Gli anticorpi inibitori di PD-1 non sono autorizzati per l'impiego in caso di mieloma multiplo. In studi clinici randomizzati su pazienti con mieloma multiplo, l'aggiunta di un anticorpo inibitore di PD-1 a un analogo della talidomide più desametasone ha comportato un aumento della mortalità.

Reazioni all'infusione (formulazione endovenosa)

Negli studi clinici con nivolumab per via endovenosa o nivolumab per via endovenosa in combinazione con altre terapie sono state segnalate gravi reazioni all'infusione (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di reazione all'infusione grave o potenzialmente letale, è necessario interrompere l'infusione di nivolumab per via endovenosa o, in caso di terapia combinata, l'infusione di nivolumab per via endovenosa o ipilimumab, e iniziare un trattamento medico adeguato. I pazienti con una reazione all'infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab per via endovenosa, o nivolumab per via endovenosa in combinazione con altre terapie, solo a condizione di essere strettamente monitorati e di ricevere una premedicazione conformemente alle linee guida locali sulla profilassi delle reazioni all'infusione.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

È stata osservata la comparsa di HLH nei pazienti trattati con nivolumab (cfr. «Effetti indesiderati»). L'HLH è una sindrome potenzialmente letale con attivazione patologica della risposta immunitaria. Se non viene riconosciuta e trattata tempestivamente, l'HLH ha esito spesso letale. La patologia è caratterizzata dai segni e sintomi clinici di grave infiammazione sistemica quali febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (in particolare anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, elevata ferritina sierica, ipertrigliceridemia nonché disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I pazienti che manifestano tali segni e sintomi devono essere valutati immediatamente al fine di confermare un'eventuale diagnosi di HLH. Interrompere la somministrazione di nivolumab se non è possibile stabilire nessun'altra eziologia alternativa.

Anemia emolitica autoimmune

Casi di anemia emolitica autoimmune, inclusi esiti letali, sono stati segnalati con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab nell'ambito della sorveglianza post-marketing (cfr. «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità durante il trattamento con nivolumab in combinazione con cabozantinib

Quando nivolumab è combinato con cabozantinib in pazienti con RCC avanzato, gli aumenti di grado 3 e 4 di ALT e AST sono stati riportati più frequentemente rispetto alla monoterapia con nivolumab (cfr. «Effetti indesiderati»). I livelli degli enzimi epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento. Le indicazioni terapeutiche per entrambi i medicamenti devono essere seguite (cfr. «Posologia/impiego» e Informazione professionale di cabozantinib).

Eventi tromboembolici durante il trattamento con nivolumab in combinazione con cabozantinib

Quando nivolumab era combinato con cabozantinib, la tromboembolia venosa, comprese l'embolia polmonare e la trombosi delle grandi vene (ad esempio vena porta, vena cava, vene iliache e renali), era molto comune (12,5%) e la trombosi arteriosa, compresa l'ischemia miocardica e cerebrale, era comune (2,2%). Il trattamento combinato con nivolumab e cabozantinib deve quindi essere usato con cautela nei pazienti a rischio di tromboembolia o con anamnesi di tali eventi. Le indicazioni terapeutiche per entrambi i medicamenti devono essere seguite (cfr. «Posologia/impiego» e Informazione professionale di cabozantinib).

Gruppi di pazienti speciali

I pazienti con malattie autoimmuni, metastasi cerebrali attive (o metastasi leptomeningee), un punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 o un punteggio Karnofsky Performance Score (KPS) < 70%, un'infezione con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con importanti disfunzioni del fegato, dei reni o del midollo osseo e i pazienti in trattamento con immunosoppressivi sistemici (compresi i glucocorticosteroidi) prima dell'inclusione nello studio sono stati esclusi dalla partecipazione a tutti gli studi registrativi di nivolumab o di nivolumab in combinazione con chemioterapia o ipilimumab. Di seguito sono riportate, per ogni tipo di tumore, le popolazioni di pazienti specifiche che sono state escluse dagli studi (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Per i pazienti esclusi dagli studi sul NSCLC localmente avanzato o metastatico, melanoma, RCC, SCCHN, CRC, UC, GC, GEJC, OC oppure ESCC, non sono disponibili dati corrispondenti.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

I pazienti con interstiziopatia polmonare sintomatica sono stati di conseguenza esclusi dagli studi clinici sul NSCLC localmente avanzato o metastatico.

Melanoma

I pazienti con melanoma oculare/uveale sono stati esclusi dagli studi clinici sul melanoma.

Carcinoma a cellule renali (nivolumab in monoterapia o in combinazione con altre terapie)

I pazienti con metastasi cerebrali nell'anamnesi o attualmente presenti sono stati esclusi dagli studi clinici sul carcinoma a cellule renali (RCC).

Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo

I pazienti con segni di malattia residua dopo l'intervento chirurgico sono stati esclusi dallo studio clinico per il trattamento adiuvante del MIUC.

Carcinoma a cellule squamose nell'area di testa e collo (SCCHN)

I pazienti con carcinoma nasofaringeo o della ghiandola salivare come siti del tumore primario sono stati esclusi dagli studi sull'SCCHN.

Adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC, Opdivo in monoterapia)

I pazienti con i seguenti stati di salute o le seguenti anamnesi sono stati esclusi dallo studio pivotale relativo a GC/GEJC: interstiziopatia o fibrosi polmonare, diverticolite, ulcere gastrointestinali sintomatiche, malattia cardiovascolare non controllata o significativa, presenza di liquido pericardico, versamento pleurico o ascite che necessita di trattamento, nonché i pazienti in terapia anticoagulante o che ne necessitano una (ad eccezione della terapia di inibizione dell'aggregazione trombocitica, inclusa aspirina a basso dosaggio).

Adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea e dell'esofago distale (GC/GEJC/OC, Opdivo in combinazione con chemioterapia)

I pazienti con metastasi non trattate del sistema nervoso centrale o con tumore confermato positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) sono stati esclusi dallo studio sull'adenocarcinoma GC/GEJC/OC. Inoltre, i pazienti sottoposti a precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario sono stati esclusi dallo studio, pertanto non sono disponibili dati sui pazienti che hanno ricevuto tale terapia nel trattamento adiuvante e trattati nuovamente nella fase metastatica della malattia.

Carcinoma esofageo o carcinoma della giunzione gastroesofagea adiuvante

I pazienti con carcinoma esofageo cervicale come localizzazione primaria del tumore sono stati esclusi dallo studio clinico.

Carcinoma esofageo a cellule squamose

Sono stati esclusi dallo studio clinico i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali ancora presenti e i pazienti con elevato rischio di emorragie o fistole a causa della visibile invasione del tumore esofageo in organi adiacenti.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano, pertanto non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica. Poiché gli anticorpi monoclonali non vengono metabolizzati da enzimi del citocromo P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l'inibizione o l'induzione di questi enzimi da parte di medicamenti somministrati in concomitanza influisca sulla farmacocinetica di nivolumab.

Interazioni farmacodinamiche

Immunosoppressione sistemica

L'utilizzo di corticosteroidi sistemici e di altri immunosoppressori prima dell'inizio (baseline) del trattamento con nivolumab deve essere evitato per via della sua possibile interferenza con l'attività farmacodinamica. I corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono tuttavia essere utilizzati dopo l'inizio della terapia con nivolumab per il trattamento di effetti indesiderati immunomediati. I risultati provvisori mostrano che l'immunosoppressione sistemica dopo l'inizio del trattamento con nivolumab non sembra condizionare la risposta a nivolumab.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di nivolumab in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). È noto che l'IgG4 umana attraversa la barriera placentare, e nivolumab è una IgG4. Di conseguenza esiste la possibilità che nivolumab venga trasmesso dalla madre al feto. OPDIVO sottocutaneo non deve essere somministrato a donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano un mezzo di contraccezione efficace, tranne se assolutamente necessario. Le pazienti devono essere informate del fatto che per almeno 5 mesi dall'ultima somministrazione di OPDIVO sottocutaneo devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci.

Allattamento

Non è noto se nivolumab venga escreto nel latte materno umano. Poiché molti medicinali, tra cui gli anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non è possibile escludere rischi per il neonato/lattante. I benefici dell'allattamento per il neonato e l'utilità del trattamento per la madre devono essere soppesati per decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con nivolumab.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto di nivolumab sulla fertilità. Di conseguenza non si conosce l'effetto di nivolumab sulla fertilità maschile e femminile.

Considerate le sue proprietà farmacodinamiche, è improbabile che nivolumab comprometta la capacità di guidare veicoli e di usare macchine. Per via dei possibili effetti indesiderati come la stanchezza (cfr. «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere esortati a essere prudenti nel guidare veicoli o utilizzare macchine fino a quando non sono sicuri che nivolumab non comprometta le loro capacità.

Nivolumab o nivolumab in combinazione con altre terapie è associato a effetti indesiderati immunomediati. La maggior parte di questi, inclusi gli effetti indesiderati gravi, sono scomparsi dopo l'inizio di una terapia adeguata o la sospensione di nivolumab (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali» sotto).

Nivolumab in monoterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei dati aggregati di nivolumab in monoterapia somministrato per diversi tipi di tumori (n = 5018) gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (42,8%), dolori all'apparato motorio (26,7%), diarrea (25,2%), eruzione cutanea (23,5%), nausea (22,1%), tosse (20,6%), prurito (19,3%), appetito ridotto (17%), artralgia (16,3%), stitichezza (15,8%), dispnea (15,4%), dolori addominali (15,3%), infezione delle vie respiratorie superiori (14,2%), piressia (13%), vomito (12,6%), mal di testa (12,1%) e edema (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Sulla base di tutti i dati disponibili, il profilo di sicurezza con nivolumab 480 mg somministrato ogni 4 settimane è risultato comparabile rispetto a quello con nivolumab 240 mg somministrato ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane, ad eccezione di un aumento del tasso di ipotiroidismo (12,7% vs 8,7%) e di ipertiroidismo (9,1% vs 3,9%).

La sicurezza di nivolumab somministrato per via sottocutanea era in linea con il profilo di sicurezza noto della formulazione endovenosa di nivolumab, con un'ulteriore reazione avversa nel sito di iniezione (7% nel gruppo trattato con nivolumab per via sottocutanea (n = 247) rispetto allo 0% nel gruppo trattato con nivolumab per via endovenosa (n = 245)).

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 2 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati relativi ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia per tipi di tumori metastatizzati (n = 5018). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000).

Le frequenze degli effetti indesiderati riportate nella tabella 2 possono non essere interamente attribuibili al solo nivolumab, ma possono includere contributi dalla malattia sottostante.

^a In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi con esito letale.

^b Comprende casi segnalati in studi al di fuori dei dati aggregati.

^c Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulosa, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione con vescicole, eruzione generica, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme ed esantema da farmaci.

^d Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, disturbi muscoloscheletrici, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori alla colonna vertebrale.

^e Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di tutti i gradi rispetto al valore di baseline, indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^f Reazioni all'infusione sono state osservate più di frequente nello studio per il cHL che in quelli per i tumori solidi. A questo proposito, si rimanda alla sottosezione «Reazioni all'infusione» della rubrica «Descrizione di alcuni effetti collaterali - Nivolumab in monoterapia».

^g Casi dopo l'introduzione sul mercato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

^h Malattie del pericardio è un termine generico per pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.

ⁱ Edema è un termine generico per edema generalizzato, edema periferico, tumefazione periferica e tumefazione.

^j Include insufficienza surrenalica, insufficienza corticosurrenalica secondaria e insufficienza corticosurrenalica acuta.

^k Incluse encefalite ed encefalite limbica

^l Riportato in uno studio al di fuori del set di dati aggregati (in relazione all'iniezione sottocutanea). La frequenza si basa sull'esposizione a OPDIVO per via sottocutanea in CA20967T e comprende eritema nel sito di iniezione, dolore nel sito di applicazione, edema nel sito di iniezione, eritema nel sito di applicazione, eruzione cutanea nel sito di applicazione, alterazione del colore nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione e prurito nel sito di iniezione.

Nivolumab in combinazione con ipilimumab (con o senza chemioterapia)

Riassunto del profilo di sicurezza

Melanoma e HCC

Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in caso di melanoma (n = 448) e HCC (n = 332), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (50%), eruzione cutanea (48%), diarrea (39%), prurito (37%), nausea (28%), piressia (27%), dolori all'apparato motorio (24%), appetito ridotto (22%), tosse (21%), vomito (20%), dolori addominali (20%), artralgia (19%), mal di testa (18%), dispnea (17%), ipotiroidismo (16%), stitichezza (15%), edema (14%), infezione delle vie respiratorie superiori (12%), perdita di peso (11%) e colite (10%).

Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 74% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Dei 313 pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg nello studio CA209067, 154 (49%) hanno manifestato la prima comparsa di effetto indesiderato di grado 3-4 all'inizio della fase di terapia combinata. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno proseguito il trattamento alla fase in monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno un effetto indesiderato di grado 3-4 durante la fase di monoterapia.

Nello studio clinico CA2099DW è stata osservata un'incidenza maggiore di eventi epatici (51,8%) nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, rispetto a lenvatinib o sorafenib (29,5%). Per la combinazione nivolumab + ipilimumab, rispetto a lenvatinib o sorafenib, sono stati segnalati più comunemente (> 5%) i seguenti eventi: aumento di AST (29,5%) e aumento di ALT (23,8%).

RCC, CRC, MPM ed ESCC

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg o 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC, CRC, MPM ed ESCC (n = 1549), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (45%), eruzione cutanea (35%), diarrea (33%), dolori all'apparato motorio (32%), prurito (26%), nausea (25%), piressia (23%), tosse (22%), appetito ridotto (20%), artralgia (19%), ipotiroidismo (19%), dispnea (18%), anemia (18%), stitichezza (18%), dolori addominali (18%), vomito (16%), infezione delle vie respiratorie superiori (14%), mal di testa (13%), edema (13%), polmonite (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 64% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab.

NSCLC

Nel set di dati di nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e 2 cicli di chemioterapia in caso di NSCLC (n = 358), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (51%), nausea (34%), diarrea (31%), appetito ridotto (31%), dolori all'apparato motorio (31%), eruzione cutanea (30%), prurito (24%), stitichezza (23%), tosse (21%), dispnea (20%), vomito (20%), ipotiroidismo (17%), artralgia (17%), piressia (16%), dolori addominali (13%), alopecia (12%), vertigini (11%) e polmonite (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). La durata mediana della terapia è stata di 6,1 mesi (range: 0,0-24,4 mesi) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e di 2,5 mesi (range: 0,0-67,7 mesi) per la sola chemioterapia.

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La tabella 3 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati relativi ai pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in caso di melanoma e in caso di HCC (n = 780), con nivolumab 3 mg/kg o 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC, CRC, MPM e carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) (n = 1549) o con nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia a base di platino (n = 358). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000). All'interno del gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

* Melanoma, HCC, RCC e CRC: nivolumab in combinazione con ipilimumab per le prime 4 dosi, seguito da nivolumab in monoterapia.

^** MPM ed ESCC: nivolumab ogni 2 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane.

*** NSCLC: nivolumab ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 2 cicli, seguita da nivolumab ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane.

^a In studi clinici già conclusi o ancora in corso sono stati segnalati casi con esito letale.

^b Segnalato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza si basa sull'esposizione a livello di programma.

^c Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulosa, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, eruzione papulosa, eruzione con vescicole, eruzione generica, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed esantema da farmaci.

Per gli effetti collaterali aggregati per melanoma sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: eruzione follicolare, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione esfoliativa, dermatite esfoliativa e dermatite psoriasiforme.

Per gli effetti collaterali aggregati per RCC, CRC, MPM ed ESCC sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: eruzione follicolare, eruzione pustolosa, eruzione papulosquamosa, eruzione esfoliativa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, acne, dermatite da contatto, eczema disidrosico, eczema, eruzione fissa, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, reazione cutanea, Sindrome di Stevens-Johnson, tossicità cutanea, eruzione cutanea tossica e orticaria.

^d Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, disturbi muscoloscheletrici, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori alla colonna vertebrale. Per gli effetti collaterali aggregati per RCC, CRC, MPM ed ESCC sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: dolore ai fianchi, rigidità muscoloscheletrica, crampi muscolari, contrazioni muscolari, dolori al torace non cardiaci e polimialgia reumatica.

^e Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di tutti i gradi rispetto al valore di baseline indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^f Casi dopo l'introduzione sul mercato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

^g Diarrea è un termine generico che comprende enterite ed enterite infettiva.

^h Ipotiroidismo è un termine generico che comprende ipotiroidismo autoimmune, ipotiroidismo centrale, tiroidite, tiroidite autoimmune, tiroidite cronica.

Nivolumab in combinazione con chemioterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

ESCC, UC, NSCLC e GC/GEJC/OC

Nei dati aggregati di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane, in combinazione con chemioterapia, per diversi tipi di tumore (n = 1800) gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano nausea (48%), anemia (45%), stanchezza (40%), neuropatia periferica (33%), appetito ridotto (31%), stitichezza (31%), diarrea (28%), vomito (24%), eruzione cutanea (19%), stomatite (18%), mal di pancia (18%), dolori all'apparato motorio (18%), piressia (16%), tosse (13%), edema (12%) e prurito (11%).

Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 69% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con chemioterapia.

Nello studio CA209-901, il danno renale acuto severo (grado 3‑4) e grave è stato l'effetto indesiderato segnalato con maggior frequenza, rispettivamente nel 4,9% e 4,3% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab con cisplatino/gemcitabina, rispetto all'1,0% e 1,4% dei pazienti trattati con cisplatino/gemcitabina, ed è stato l'effetto indesiderato segnalato con maggior frequenza che ha portato all'interruzione del trattamento nel 3,0% dei pazienti che hanno ricevuto nivolumab in combinazione con cisplatino/gemcitabina, rispetto all'1,7% dei pazienti trattati con cisplatino/gemcitabina. In un paziente con danno renale acuto di grado 3 nel gruppo trattato con nivolumab con cisplatino/gemcitabina vi è stato un peggioramento con esito fatale.

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

La Tabella 4 riporta gli effetti indesiderati segnalati nei dati aggregati per i pazienti che erano stati trattati con nivolumab in combinazione con chemioterapia (n = 1800). Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

^a Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione del valore di laboratorio di tutti i gradi rispetto al valore basale, indipendentemente dalla causalità, e sulla base del numero di pazienti per cui sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio.

^b Rash è un termine generico che comprende eruzione maculopapulare, eruzione esfoliativa, eruzione vescicolare, eruzione eritematosa, eruzione pruriginosa, eruzione maculare, eruzione papulosa, eruzione morbilliforme, eruzione generalizzata, eruzione nodulare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed esantema da farmaci.

^c Dolori dell'apparato motorio è un termine generico per mal di schiena, dolori alle ossa, dolori muscoloscheletrici al petto, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolori alla nuca, dolori alle estremità, dolori sacrali, dolori alla colonna vertebrale.

Nivolumab in combinazione con cabozantinib (cfr. «Posologia/impiego»)

Riassunto del profilo di sicurezza

Prima di iniziare la terapia con nivolumab in combinazione con cabozantinib, fare riferimento all'Informazione professionale di cabozantinib.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) nel set di dati di nivolumab 240 mg in combinazione con cabozantinib 40 mg in RCC sono stati diarrea (64,7%), affaticamento (51,3%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (40,0%), infiammazione della mucosa (38,8%), dolore muscolo-scheletrico (37,5%), ipertensione (37,2%), eruzione cutanea (36,3%), ipotiroidismo (35,6%), diminuzione dell'appetito (30,3%), nausea (28,8%), dolore addominale (25,0%), disgeusia (23,8%), infezioni delle vie respiratorie superiori (20,6%), tosse (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vomito (18,4%), disfonia (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), vertigini (14,1%), stitichezza (14,1%), piressia (14,1%), edema (13,4%), crampi muscolari (12,2%), dispnea (11,6%), proteinuria (10,9%) e ipertiroidismo (10,0%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Rispetto a nivolumab come monoterapia, i seguenti effetti indesiderati sono stati riportati più frequentemente per nivolumab in combinazione con cabozantinib: diarrea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, ipertensione, ipotiroidismo, innalzamento di ALT e AST, disgeusia, infiammazione delle mucose e tromboembolia (cfr. Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riassunto in formato tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nel set di dati per i pazienti trattati con nivolumab 240 mg in combinazione con 40 mg di cabozantinib (n = 320) sono elencati nella tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1'000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno del gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con gravità decrescente.

Le frequenze degli effetti indesiderati riportate nella tabella 5 possono non essere interamente attribuibili al solo nivolumab, ma possono includere contributi dalla malattia sottostante o dal farmaco usato in combinazione.

^a L'infezione delle vie respiratorie superiori è un termine composito che include rinofaringite, faringite, rinite

^b La polmonite include la polmonite necrotizzante

^c L'ipotiroidismo include l'ipertiroidismo primario

^d La tiroidite include la tiroidite acuta

^e La vertigine include la vertigine ortostatica, la vertigine

^f La neuropatia periferica è un termine collettivo per disestesia, ipoestesia, iperestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensorimotoria periferica, neuropatia sensoriale periferica

^g L'occhio secco include la xeroftalmia

^h La tachicardia include la tachicardia sinusale

ⁱ L'ipertensione comprende la pressione sanguigna elevata, la pressione sanguigna sistolica elevata

^j Trombosi è un termine composito che include trombosi della vena porta, trombosi della vena polmonare, trombosi polmonare, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi della vena profonda, trombosi della vena pelvica, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa di una estremità

^k La polmonite include la malattia polmonare interstiziale

^l La tosse include la tosse produttiva

^m Infiammazione delle mucose è un termine composito che include stomatite, ulcera aftosa, afta

ⁿ Il dolore addominale comprende i disturbi addominali, il dolore addominale superiore e inferiore

^o La dispepsia include il reflusso gastro-esofageo

^p La pancreatite include la pancreatite acuta

^q L'epatite include l'epatite autoimmune

^r Eruzione cutanea è un termine composito che include dermatite, dermatite simile all'acne, dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa

^s Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include per mal di schiena, dolore alle ossa, dolore muscoloscheletrico al petto, disturbo muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità, dolore alla colonna vertebrale

^t L'artrite include l'artrite autoimmune

^u L'affaticamento include l'astenia

^v L'edema comprende l'edema generalizzato, l'edema periferico, il gonfiore periferico

^w Il dolore toracico comprende il fastidio al petto, il dolore toracico di origine non cardiaca

^x Le frequenze dei parametri di laboratorio riflettono il numero di pazienti con un deterioramento del valore di laboratorio rispetto al valore di base.

^y Sono stati riportati casi ad esito fatale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Livelli elevati di enzimi epatici con la combinazione di nivolumab con cabozantinib in RCC

Nello studio clinico di pazienti RCC non trattati che ricevevano nivolumab in combinazione con cabozantinib, sono stati osservati eventi di grado 3 e 4 di aumento dell'ALT (10,1%) e aumento dell'AST (8,2%) con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con nivolumab in pazienti con RCC avanzato. Il tempo mediano per la comparsa di ALT o AST elevate di grado ≥2 è stato di 10,1 settimane (range: da 2 a 106,6 settimane, n = 85). Il 26% ha ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio per una durata totale mediana di 1,4 settimane (range: 0,9-75,3 settimane). Nei pazienti con ALT o AST elevate, i valori sono scesi al grado 0-1 nel 91% dei casi. Il tempo mediano alla risoluzione era di 2,3 settimane (range: da 0,4 a 108,1⁺ settimane). In 45 pazienti con ALT o AST elevate di grado ≥2 che hanno ripreso il trattamento con nivolumab (n = 10), o con cabozantinib (n = 10) o con entrambi i farmaci (n = 25), ALT o AST elevate di grado ≥2 sono ricomparse in 3 pazienti che ricevevano nivolumab, in 4 pazienti che ricevevano cabozantinib e in 8 pazienti che ricevevano sia nivolumab sia cabozantinib, rispettivamente.

+ indica un'osservazione censurata

Encefalite immunomediata

Encefalite (di grado 4) si è verificata in un paziente con melanoma (0,2%) trattato con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, dopo 51 giorni di esposizione. L'evento è regredito dopo trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio.

Nei pazienti con RCC, CRC, MPM ed ESCC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di encefalite (compresa l'encefalite limbica) di ogni grado è stata dello 0,7% (11/1488). Casi con livello di gravità 3-4 sono stati riportati dallo 0,6% (9/1488) dei pazienti. Due pazienti (2/1027) con MPM sono deceduti di encefalite (grado 5).

Nei pazienti con NSCLC trattati con nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia, l'incidenza di encefalite di ogni grado è stata dello 0,6% (2/358).

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane in combinazione con cabozantinib 40 mg una volta al giorno, un caso di encefalite di grado 1 si è verificato in un paziente con RCC (0,3%) dopo 24 giorni di esposizione e un caso di encefalite di grado 3 si è verificato in un paziente con RCC (0,3%) dopo 270 giorni di esposizione. L'evento di grado 1 non ha richiesto alcun trattamento e l'evento di grado 3 si è risolto dopo il trattamento con medicamenti immunomodulatori.

Trattamento perioperatorio del NSCLC in stadio precoce

Per tutta la durata del trattamento durante lo studio CA20977T nei pazienti trattati con nivolumab e chemioterapia la frequenza di eventi aversi gravi (SAE) è stata del 42,1%, rispetto al 30,9% nei pazienti trattati con placebo e chemioterapia, la frequenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado ≥3 è stata rispettivamente del 50,0% e 44,3% e la frequenza di TEAE di grado 5 del 3,1% rispetto all'1,7%. Nella fase neoadiuvante la frequenza di SAE nei pazienti trattati con nivolumab e chemioterapia è stata del 21,1% rispetto al 14,8% nei pazienti trattati con placebo e chemioterapia, la frequenza di TEAE di grado ≥3 è stata rispettivamente del 34,6% e 28,3% e la frequenza di TEAE di grado 5 è stata rispettivamente dell'1,3% e dell'1,3%. Nella fase adiuvante la frequenza di SAE nei pazienti trattati con nivolumab è stata del 21,8% rispetto al 15,1% nei pazienti trattati con placebo, la frequenza di TEAE di grado ≥3 è stata rispettivamente del 19,7% e 15,1% e la frequenza di TEAE di grado 5 è stata rispettivamente dello 0% e dello 0%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di effetti indesiderati e avviare un trattamento sintomatico adeguato.

Codice ATC

L01FF01

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, inibitori di PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1 [proteina di morte cellulare programmata]/l[ligando di morte cellulare programmata 1]).

Meccanismo d'azione

OPDIVO per via sottocutanea contiene il principio attivo nivolumab, responsabile dell'effetto terapeutico di questo medicamento, nonché ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l'assorbimento delle sostanze formulate congiuntamente in caso di somministrazione sottocutanea.

Nivolumab è un anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano, che si lega al recettore Programmed Death-1 [morte-programmata 1] (PD-1), bloccandone così l'interazione con PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell'attività delle cellule T, che partecipa al controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. I ligandi PD-L1 e PD-L2 sono espressi su cellule che presentano l'antigene, cellule tumorali e altre cellule dell'ambiente tumorale. Attraverso il legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2 si inibisce la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine. Nivolumab blocca il legame del PD-1 a PD-L1 e PD-L2 potenziando così l'attività delle cellule T, tra cui anche la risposta immunitaria antitumorale. Il blocco del PD-1 ha dimostrato una ridotta crescita tumorale in modelli di topi singenici.

L'inibizione (della regolazione delle cellule T) mediata dalla combinazione di nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) porta a un rafforzamento della funzionalità delle cellule T che risulta più potente degli effetti dei singoli anticorpi. Questo porta a una migliore risposta antitumorale. Nei modelli di topi singenici con tumore, il blocco duale di PD-1 e CTLA-4 ha condotto a un'attività antitumorale sinergica.

Farmacodinamica

Nessuna indicazione

Risposta atipica

Risposte atipiche (ovvero un iniziale aumento transitorio delle dimensioni del tumore o piccole nuove lesioni nei primi mesi, seguiti da riduzione del tumore) sono state osservate in un piccolo numero di pazienti trattati con nivolumab in monoterapia in studi clinici. Si consiglia di proseguire il trattamento con OPDIVO sottocutaneo oppure OPDIVO soluzione per infusione in combinazione con ipilimumab in pazienti clinicamente stabili che mostrano un'iniziale progressione della malattia fino a conferma della progressione.

Immunogenicità

Formulazione sottocutanea

Dei 202 pazienti trattati con soluzione iniettabile di nivolumab e che è stato possibile sottoporre ad analisi per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, circa il 23% (46/202) è risultato positivo agli anticorpi anti-nivolumab correlati al trattamento mediante un test di elettrochemiluminescenza (ECL) e l'1% (2/202) presentava anticorpi neutralizzanti contro nivolumab. L'incidenza di anticorpi anti-ialuronidasi umana ricombinante PH20 (anti-rHuPH20) correlati al trattamento nei pazienti trattati con nivolumab soluzione iniettabile è stata dell'8,8% (19/215).

Effetti degli anticorpi anti-farmaco

Quando nivolumab e ialuronidasi sono stati somministrati come singoli principi attivi, la clearance di nivolumab è aumentata di circa il 26% in presenza di anticorpi anti-nivolumab indotti dal trattamento. Queste variazioni farmacocinetiche associate agli anticorpi anti-farmaco sono state considerate clinicamente non significative (cfr. «Farmacocinetica - Eliminazione»). Tra i pazienti dello studio Checkmate 67T trattati con nivolumab e ialuronidasi e che è stato possibile sottoporre ad analisi per gli anticorpi anti-farmaco, una percentuale maggiore di pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco contro nivolumab o ialuronidasi umana ricombinante PH20 ha riportato reazioni locali nel sito di iniezione; tuttavia, tutti gli eventi erano di grado 1 o 2 e sono regrediti.

Non sono state osservate reazioni sistemiche correlate all'iniezione. Gli effetti degli anticorpi anti-farmaco sull'efficacia non sono ancora stati completamente chiariti.

Formulazione endovenosa

Come per tutte le proteine terapeutiche, anche in questo caso esiste il potenziale di una reazione immunitaria a nivolumab. Dei 3874 pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, il test dell'elettrochemiluminescenza (ECL) è risultato positivo per 373 (9,6%) pazienti. 21 pazienti (0,5%) mostravano anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab.

Nei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 23,8-26,0% quando 3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane, del 25,7% quando 3 mg/kg di nivolumab erano somministrati ogni 2 settimane e 1 mg/kg di ipilimumab era somministrato ogni 6 settimane e del 37,8% quando 1 mg/kg di nivolumab seguito da 3 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-nivolumab è stata dello 0,5-1,9% quando 3 mg/kg di nivolumab seguiti da 1 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane, dello 0,7% quando 3 mg/kg di nivolumab erano somministrati ogni 2 settimane e 1 mg/kg di ipilimumab era somministrato ogni 6 settimane e del 4,6% quando 1 mg/kg di nivolumab seguito da 3 mg/kg di ipilimumab erano somministrati ogni 3 settimane. Nei pazienti per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza degli anticorpi anti-ipilimumab è stata del 4,1-13,7% e quella degli anticorpi neutralizzanti anti-ipilimumab dello 0-0,4%.

Nei pazienti trattati con nivolumab 240 mg ogni 2 settimane in combinazione con cabozantinib 40 mg una volta al giorno e nei quali è stato possibile valutare la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza degli anticorpi anti-nivolumab è stata del 4,9% e l'incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,4%.

Sulla base delle analisi farmacocinetiche della popolazione e della risposta all'esposizione non ci sono evidenze di perdita di efficacia o di alterazioni del profilo di tossicità in presenza di anticorpi anti-nivolumab, né in monoterapia, né per la combinazione.

Efficacia clinica

Informazioni dettagliate sugli studi clinici con nivolumab somministrato per via endovenosa sono disponibili nell'informazione professionale per OPDIVO concentrato per soluzione per infusione.

Carcinoma a cellule renali (formulazione sottocutanea)

Studio di fase 3, randomizzato, in aperto rispetto a nivolumab somministrato per via endovenosa (CA20967T)

La sicurezza e l'efficacia della formulazione sottocutanea di nivolumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti affetti da carcinoma renale a cellule chiare (RCC) avanzato o metastatico (CA20967T). I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con RCC avanzato o metastatico a cellule chiare confermato istologicamente, compresi quelli con caratteristiche sarcomatoidi, che non avevano ricevuto più di due trattamenti sistemici precedenti, sono stati randomizzati e hanno ricevuto nivolumab 1200 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea o nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane per via endovenosa. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con metastasi del SNC sintomatiche non trattate, metastasi leptomeningee, neoplasie maligne concomitanti che richiedono trattamento o una storia di neoplasie maligne negli ultimi 2 anni, malattie autoimmuni attive, note o sospette, o pazienti precedentemente trattati con un inibitore del checkpoint. I pazienti con metastasi del SNC asintomatiche e stabili che non richiedevano un trattamento immediato erano ammessi allo studio se non presentavano segni di progressione della malattia nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio.

I fattori di stratificazione per la randomizzazione erano il peso (< 80 kg vs ≥80 kg) e la classificazione del rischio secondo l'International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (rischio favorevole vs intermedio vs sfavorevole).

L'obiettivo primario dello studio era dimostrare la non inferiorità di nivolumab Cavgd28 e Cminss nel siero per la somministrazione sottocutanea di nivolumab rispetto alla somministrazione endovenosa di nivolumab (cfr. «Farmacocinetica»). L'obiettivo secondario dello studio era dimostrare la non inferiorità dell'ORR per la somministrazione sottocutanea di nivolumab rispetto alla somministrazione endovenosa di nivolumab, come determinato da una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

Complessivamente sono stati randomizzati 495 pazienti, ai quali è stato somministrato nivolumab per via sottocutanea (n = 248) o per via endovenosa (n = 247). L'età mediana era di 65 anni (range: da 20 a 93), con il 51% dei pazienti di età ≥65 anni e il 14% di età ≥75 anni, l'85% di etnia bianca, lo 0,8% di etnia asiatica e lo 0,4% di etnia nera e il 68% di sesso maschile. Il 57% dei pazienti pesava < 80 kg e il 43% pesava ≥80 kg. Il punteggio dello stato di validità secondo Karnofsky all'inizio dello studio era 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) o 100 (39%). La distribuzione dei pazienti secondo le categorie di rischio IMDC era favorevole nel 21% dei casi, intermedio nel 62% e sfavorevole nel 17%.

Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di nivolumab 1200 mg somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane rispetto a nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane. Il tasso di risposta complessivo è stato del 24% (60/248) nel braccio trattato con nivolumab somministrato per via sottocutanea e del 18% (45/247) nel braccio trattato con nivolumab somministrato per via endovenosa (stima del rapporto di rischio-risposta obiettiva: 1,33 (0,94; 1,88). Per ulteriori dati sull'efficacia, cfr. la tabella 6.

^a Follow-up minimo 14,9 mesi

^b Mediana calcolata secondo il metodo Kaplan-Meier

^c Modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per categoria di peso e gruppo di rischio IMDC. L'hazard ratio è nivolumab s.c. rispetto a nivolumab e.v.

^d Follow-up minimo 21,4 mesi

La farmacocinetica (PK) della soluzione iniettabile di nivolumab è stata valutata sulla base dei parametri PK della popolazione. La PK è stata studiata con una dose di 1200 mg somministrata ogni 4 settimane.

La concentrazione sierica media di nivolumab (Cavgd28) nei 28 giorni successivi alla somministrazione sottocutanea di nivolumab (77,4 µg/ml) non era inferiore alla Cavgd28 dopo somministrazione endovenosa di nivolumab (36,9 µg/ml), con un rapporto geometrico medio di 2,098. Il rapporto tra la concentrazione sierica minima allo stato stazionario di nivolumab (Cminss) dopo somministrazione sottocutanea di nivolumab (122,2 µg/ml) e quella dopo somministrazione endovenosa di nivolumab (68,9 µg/ml) era pari a 1,774.

Assorbimento

La costante di velocità di assorbimento media (Ka) e la biodisponibilità (F%) della soluzione iniettabile di nivolumab sono rispettivamente pari a 0,0123 h-1 (o 0,295 giorno-1) e 78,8%. Le concentrazioni massime sono state raggiunte dopo circa 6 giorni.

Distribuzione

La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è pari a 6,32 L (21,3%) dopo somministrazione sottocutanea.

Metabolismo

La via metabolica di nivolumab non è stata caratterizzata. In quanto anticorpo IgG4 monoclonale completamente umano si prevede che nivolumab venga metabolizzato come le IgG endogene per via catabolica attraverso piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

La clearance di nivolumab diminuisce nel tempo, con una riduzione media massima (CV%) rispetto ai valori basali del 24,6% (15,8%), che porta a una clearance geometrica media allo stato stazionario (CV%) di 7,18 ml/h (52,3%) nei pazienti con RCC; questa riduzione della clearance è considerata clinicamente non rilevante. La clearance del nivolumab non diminuisce nel tempo nei pazienti con melanoma completamente resecato, poiché la clearance geometrica media della popolazione in questa popolazione di pazienti è inferiore del 24% rispetto ai pazienti con melanoma metastatico allo stato stazionario. La clearance di nivolumab nei pazienti con cHL era inferiore di circa il 32% rispetto al NSCLC localmente avanzato o metastatico. La clearance basale di nivolumab era inferiore di circa il 40% nei pazienti affetti da melanoma che avevano ricevuto un trattamento adiuvante dopo resezione completa e la CL allo stato stazionario era inferiore di circa il 20% rispetto ai pazienti con melanoma avanzato. Inoltre, la CL di nivolumab è aumentata di circa il 26% in presenza di anticorpi anti-nivolumab indotti dal trattamento, quando nivolumab e ialuronidasi sono stati somministrati in monoterapia. Queste riduzioni della clearance sono considerate clinicamente non rilevanti.

L'emivita di eliminazione media geometrica (CV%) è di 26,5 giorni (32,1%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un'analisi farmacocinetica della popolazione non ha evidenziato alcuna differenza nella CL di nivolumab in base all'età, al sesso, all'etnia, al tipo di tumore solido, alle dimensioni del tumore e al disturbo della funzionalità epatica. Sebbene lo stato ECOG, l'eGFR (da 24 a 124 ml/min/1,73 m²), l'albumina e il peso corporeo (da 35 a 153 kg) abbiano influito sulla clearance di nivolumab, tali effetti sono stati giudicati non clinicamente rilevanti. I seguenti fattori non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità della soluzione iniettabile di nivolumab: sesso e performance status.

Disturbi della funzionalità epatica

Gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica sulla CL di nivolumab per via endovenosa sono stati valutati in un'analisi di PK della popolazione in pazienti con diversi tipi di tumore con disturbo della funzionalità epatica lieve* (n = 351) e in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato* (n = 10) rispetto a pazienti con una funzionalità epatica normale* (n = 3096). Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella CL di nivolumab tra i pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con HCC (disturbo della funzionalità epatica lieve: n = 152; disturbo della funzionalità epatica moderato: n = 13). Nivolumab non è stato valutato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave* (cfr. «Posologia/impiego»).

* secondo i criteri del National Cancer Institute per i disturbi della funzionalità epatica:

• normale: bilirubina totale e AST ≤ ULN
• lieve: bilirubina totale > 1,0x - 1,5x ULN o AST > ULN
• moderata: bilirubina totale da > 1,5x a 3x ULN e qualsiasi AST
• grave: bilirubina totale > 3x ULN e qualsiasi AST

Disturbi della funzionalità renale

Gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla CL di nivolumab per via endovenosa sono stati valutati in un'analisi di PK della popolazione in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve* (n = 1399), moderato* (n = 651) o grave* (n = 6) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale* (n = 1354). Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nella CL di nivolumab tra i pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con disturbo della funzionalità renale grave non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni su questa popolazione di pazienti (cfr. «Posologia/impiego»).

* Definizioni

• normale: GFR ≥90 ml/min/1,73 m²
• lieve: GFR <90 e ≥60 ml/min/1,73 m²
• moderata: GFR <60 e ≥30 ml/min/1,73 m²
• grave: GFR <30 e ≥15 ml/min/1,73 m²

Sulla base di studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta, i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità/cancerogenicità

Con nivolumab non sono stati effettuati né studi di mutagenicità né di cancerogenicità. Poiché si tratta di un anticorpo, non si prevede che nivolumab interagisca direttamente con il DNA.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con nivolumab.

Una funzione centrale della via di segnalazione PD‑1/PD‑L1 è proteggere una gravidanza attraverso il mantenimento dell'immunotolleranza della madre rispetto al feto. Il blocco della via di segnalazione PD‑L1 in modelli di gravidanza murini ha mostrato di perturbare la tolleranza al feto e di aumentare la di perdita fetale. Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati esaminati in scimmie a cui è stato somministrato nivolumab per via endovenosa due volte alla settimana dall'inizio dell'organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizioni da 4 a 15 volte superiori a quelli associati alla dose clinica di 600 mg ogni 2 settimane o 1200 mg ogni 4 settimane (sulla base dell'AUC).

Con l'inizio del terzo trimestre sono stati osservati aumenti dose-dipendenti della frequenza di perdite fetali e un aumento della mortalità neonatale.

La restante prole delle femmine trattate con nivolumab è sopravvissuta fino al termine programmato dello studio senza segni clinici, deviazioni rispetto al normale sviluppo, effetti sul peso degli organi o alterazioni patologiche microscopiche e macroscopiche in relazione al trattamento. I risultati relativi agli indici di crescita ed ai parametri teratogeni, neurologici, immunologici e clinici in tutto il periodo postnatale di 6 mesi sono risultati paragonabili a quelli del gruppo di controllo. Sulla base del meccanismo d'azione, l'esposizione fetale a nivolumab può tuttavia aumentare il rischio di sviluppo di disturbi immunomediati o di alterazione della normale risposta immunitaria. Nei topi knockout PD-1 sono stati segnalati disturbi immunomediati.

Altre informazioni

I dati non clinici relativi all'ialuronidasi umana ricombinante non indicano alcun rischio particolare per l'uomo sulla base di studi convenzionali sulla tossicità per somministrazione ripetuta, compresi gli endpoint farmacologici di sicurezza. Studi di tossicologia riproduttiva con rHuPH20 hanno evidenziato tossicità embrio-fetale nei topi in caso di elevata esposizione sistemica, ma nessun potenziale teratogeno.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dal punto di vista microbiologico, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, perché non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso prima dell'impiego ricadono sotto la responsabilità dell'utente e non dovrebbero di norma superare i 7 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, al riparo dalla luce, oppure 8 ore (dei 7 giorni totali di conservazione) a temperatura ambiente (≤25 °C), a condizione che la diluizione/ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La preparazione deve essere effettuata da personale qualificato secondo le norme di buona pratica di fabbricazione, in particolare per quanto riguarda l'asepsi.

OPDIVO sottocutaneo non deve essere somministrato per via endovenosa.

Preparazione della siringa

OPDIVO sottocutaneo è monouso e pronto all'uso.

OPDIVO sottocutaneo NON deve essere diluito o miscelato con altri medicamenti.

OPDIVO sottocutaneo è compatibile con polipropilene, policarbonato, polietilene, poliuretano, cloruro di polivinile, etilene-propilene fluorurato e acciaio inossidabile.

Potrebbe essere necessario più di un flaconcino di OPDIVO per via sottocutanea per somministrare la dose totale al paziente.

La dose prescritta per i pazienti adulti è di 600 mg o 1200 mg, indipendentemente dal peso corporeo, a seconda dell'indicazione (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

OPDIVO sottocutaneo deve essere una soluzione da trasparente a opalescente, da incolore a gialla. Prima dell'uso, effettuare un controllo visivo e scartare la soluzione se è del colore sbagliato o contiene particelle estranee che non consistono solo in poche particelle da traslucide a bianche.

Non agitare il flaconcino.

Sono necessari una siringa, un ago di trasferimento, un ago da iniezione (23G-25G) o un kit per iniezione sottocutanea (aghi cannula con alette/butterfly) per prelevare il medicamento dal flaconcino e iniettarlo per via sottocutanea.

Se deve essere somministrata una dose di 600 mg, lasciare che 1 flaconcino raggiunga la temperatura ambiente, quindi prelevare 5 ml di soluzione iniettabile di OPDIVO nella siringa.

Se deve essere somministrata una dose di 1200 mg, lasciare che 2 flaconcini raggiungano la temperatura ambiente, quindi aspirare 10 ml di OPDIVO sottocutaneo nella siringa.

L'ago per iniezione sottocutanea o il set per infusione sottocutanea (aghi cannula con alette/butterfly) deve essere fissato alla siringa immediatamente prima della somministrazione per evitare l'ostruzione.

Si raccomanda di utilizzare immediatamente la dose preparata.

Se è necessario conservarla, applicare un cappuccio alla siringa prima di riporla.

Se la soluzione viene conservata in frigorifero, lasciarla a temperatura ambiente prima della somministrazione.

Smaltire la soluzione non utilizzata rimasta nel flaconcino.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato o i materiali di rifiuto devono essere smaltiti conformemente alle norme locali.

70192 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Ottobre 2025