ORPATHYS cpr pell 100 mg (ec 04/26)

Principi attivi

Savolitinib

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina (E 460), idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, magnesio stearato.

Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Le compresse di ORPATHYS 100 mg sono compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore giallo, con dimensioni di circa 12 x 6 mm, con la scritta «SAV 100» impressa su un lato e lisce sull'altro lato.

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene una dose da 100 mg di savolitinib.

ORPATHYS è indicato in combinazione con osimertinib nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che presenta una mutazione di EGFR e una sovraespressione e/o amplificazione di MET, andati incontro a progressione durante o dopo il trattamento con osimertinib (cfr. «Posologia/impiego»).

A causa dell'incompletezza della documentazione in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria senza oneri particolari.

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto in terapie oncologiche.

I pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico e sovraespressione e/o amplificazione di MET da avviare al trattamento con ORPATHYS devono essere selezionati utilizzando test convalidati che dimostrino la sovraespressione e/o amplificazione di MET. La sovraespressione di MET è definita come presenza di ≥90% delle cellule tumorali con intensità della colorazione immunoistochimica 3+. L'amplificazione di MET è definita come presenza di ≥10 copie del gene MET nelle cellule tumorali.

Deve essere stata determinata la positività dello stato mutazionale di EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell'esone 21) deve essere stato dimostrato. Per l'inizio della terapia con ORPATHYS non è necessaria una nuova verifica dello stato mutazionale di EGFR.

Posologia abituale

La dose raccomandata di ORPATHYS è di 300 mg due volte al giorno da assumere (a distanza di circa 12 ore) per via orale. Le due dosi di ORPATHYS devono essere assunte ogni giorno possibilmente alla stessa ora. ORPATHYS deve essere assunto immediatamente dopo un pasto.

ORPATHYS viene usato in combinazione con osimertinib e la dose raccomandata di osimertinib è di 80 mg per via orale una volta al giorno. La dose di osimertinib deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora, insieme alla dose di ORPATHYS del mattino o della sera. Cfr. anche l'informazione professionale di osimertinib.

ORPATHYS è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e non devono essere masticate, frantumate, disciolte o divise per garantire l'assunzione dell'intera dose. ORPATHYS non deve essere assunto se le compresse sono frantumate, scheggiate o comunque non integre.

Durata della terapia

I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Dose saltata

Se il paziente vomita dopo l'assunzione di ORPATHYS o se salta una dose, deve assumere la dose successiva al successivo orario previsto.

Se si salta una dose di osimertinib usato in combinazione con ORPATHYS, si deve assumere questa dose in un momento successivo, a meno che l'assunzione della dose successiva non sia prevista entro 12 ore.

Aggiustamenti della dose

A seconda della sicurezza e tollerabilità individuale, può essere necessario sospendere una dose e/o ridurre la dose. La dose di ORPATHYS può essere ridotta al massimo due volte. Gli aggiustamenti della dose di ORPATHYS raccomandati in caso di effetti collaterali sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: Riduzioni raccomandate della dose di ORPATHYS in caso di effetti collaterali

Gli aggiustamenti della dose di ORPATHYS raccomandati in presenza di determinati effetti collaterali sono riportati nella Tabella 2. Per informazioni sugli aggiustamenti della dose di osimertinib, si rimanda alla relativa informazione professionale.

Tabella 2: Riduzioni raccomandate della dose di ORPATHYS in presenza di determinati effetti collaterali

Somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 e inibitori del CYP1A2

Induttori potenti del CYP3A4: Evitare l'uso concomitante di induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina e fenitoina) (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Inibitori potenti e moderati del CYP1A2: Evitare l'uso concomitante di inibitori potenti e moderati del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina e ciprofloxacina) durante il trattamento con ORPATHYS. Se ciò non è possibile, ridurre la dose di ORPATHYS a 100 mg due volte al giorno in caso di somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP1A2 e a 200 mg due volte al giorno in caso di somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP1A2 (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Modo di somministrazione

ORPATHYS deve essere assunto immediatamente dopo un pasto.

Le compresse devono essere ingerite intere con acqua e non devono essere masticate, frantumate, disciolte o divise. ORPATHYS non deve essere assunto se le compresse sono frantumate, scheggiate o comunque non integre.

Particolari gruppi di pazienti

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo non si raccomandano aggiustamenti della dose. Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti con disturbo severo della funzionalità renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati per i pazienti con malattia renale terminale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo lieve e moderato della funzionalità epatica non è necessaria alcuna riduzione della dose. Per i pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica è necessaria cautela, poiché i dati disponibili sono limitati. ORPATHYS non è stato studiato in pazienti con disturbo severo della funzionalità epatica e non è raccomandato in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di ORPATHYS nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nei pazienti anziani (≥65 anni).

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie riportate nella rubrica «Sostanze ausiliarie» (cfr. la rubrica «Ipersensibilità/reazioni allergiche» in «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lesione epatica indotta da medicamenti

Nei pazienti trattati in studi clinici con ORPATHYS in monoterapia e in combinazione con osimertinib si sono verificati aumenti delle transaminasi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), in particolare nelle prime 6 settimane di trattamento. Prima dell'introduzione dei controlli settimanali è stato segnalato un decesso per lesione epatica indotta da medicamenti in un paziente che era stato trattato con ORPATHYS 600 mg una volta al giorno in monoterapia. I test della funzionalità epatica (con ALT, AST e bilirubina totale) devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con ORPATHYS, a intervalli settimanali nei primi 3 mesi di trattamento e in seguito a intervalli mensili o come clinicamente indicato. In base ai parametri epatici, ORPATHYS deve essere sospeso, somministrato con dose ridotta o interrotto definitivamente(cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Ipersensibilità/reazioni allergiche

Nei pazienti che nell'ambito di studi clinici sono stati trattati con ORPATHYS in monoterapia e in combinazione con osimertinib si sono verificate gravi reazioni da ipersensibilità (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), ciò tipicamente nelle prime 6 settimane di trattamento. Le reazioni da ipersensibilità comprendono in genere un insieme di sintomi che indicano l'interessamento di diversi organi, come ad es. febbre e/o eruzione cutanea associate ad altri sintomi quali brividi, sintomi simil-influenzali, prurito, vomito, alterazioni dei parametri epatici, citopenia, mialgia e/o artralgia nonché ipotensione, e possono essere scambiate per infezioni.

Nei pazienti che presentano gravi reazioni da ipersensibilità, compreso un peggioramento dei sintomi in termini di numero e gravità, verosimilmente dovute a ipersensibilità associata a savolitinib, sono indicati un intervento immediato secondo la prassi locale e l'interruzione del trattamento.

I sintomi di un'ipersensibilità, ipotensione compresa, possono essere più gravi se il trattamento con savolitinib viene ripreso dopo essere stato interrotto, in particolare nelle prime 6 settimane di trattamento. Se la diagnosi di ipersensibilità è incerta o se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio, il trattamento con savolitinib può essere ripreso con la stessa dose in una struttura che disponga dell'attrezzatura necessaria per il trattamento delle reazioni da ipersensibilità gravi.

Il paziente deve essere invitato a rivolgersi immediatamente al proprio medico, qualora sussista il sospetto di sintomi da ipersensibilità, e a riprendere il trattamento solo sotto supervisione medica.

In uno studio clinico di determinazione della dose nel carcinoma polmonare, condotto con savolitinib 600 mg una volta al giorno in combinazione con osimertinib, è stato segnalato un decesso dovuto a sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Se un paziente manifesta SJS, savolitinib deve essere interrotto immediatamente e si deve avviare una terapia adeguata. Cfr. anche l'informazione professionale completa di osimertinib.

Prolungamento del QTc

Nell'ambito di studi clinici è stato segnalato un prolungamento del QTc in un numero limitato di pazienti e in singoli casi sono stati osservati eventi fatali per i quali una correlazione causale con savolitinib non può essere esclusa (cfr. le rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). Negli studi clinici non sono stati inclusi pazienti con QTc basale >470 ms nelle donne e >450 ms negli uomini, né pazienti con sindrome congenita del QTc lungo. Nei pazienti a rischio di prolungamento del QTc, compresi quelli con noti squilibri elettrolitici, insufficienza congestizia o in trattamento concomitante con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc, si raccomanda un monitoraggio come clinicamente indicato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Cfr. anche l'informazione professionale di osimertinib.

Eventi tromboembolici venosi (VTE)

Nell'ambito di studi clinici si sono verificati eventi tromboembolici venosi (VTE), incluse trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, con ORPATHYS in combinazione con osimertinib (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Nei pazienti ad alto rischio si raccomanda una profilassi anticoagulante, a discrezione del medico prescrittore e in base alle linee guida locali, per prevenire i VTE di prima comparsa e le recidive. L'uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato a causa di potenziali interazioni.

ILD/Polmonite

Negli studi clinici si sono verificati casi di ILD/polmonite con ORPATHYS in combinazione con osimertinib (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi polmonari indicativi di ILD. Se si osservano segni o sintomi polmonari di nuova comparsa o in peggioramento, indicativi di ILD, il trattamento con ORPATHYS e osimertinib deve essere sospeso e si deve effettuare un accertamento diagnostico completo. In caso di ILD/polmonite confermata, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Eventi cardiaci

Negli studi clinici, con ORPATHYS in combinazione con osimertinib si sono verificati eventi cardiaci (definiti come insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta e insufficienza cardiaca destra) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con fattori di rischio cardiaci che ricevono ORPATHYS in combinazione con osimertinib è indicato un monitoraggio cardiaco comprendente la valutazione della LVEF prima e durante il trattamento.

Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi cardiaci rilevanti durante il trattamento, è necessaria una valutazione della LVEF. In caso di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ORPATHYS e osimertinib devono essere interrotti definitivamente (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Test di gravidanza

Nelle donne in età fertile si deve effettuare un test di gravidanza prima dell'avvio del trattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Effetti di altri medicamenti su ORPATHYS

Sulla base di test in vitro su microsomi epatici, epatociti e incubazioni con S9, savolitinib viene metabolizzato prevalentemente da enzimi CYP450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e da enzimi non-CYP450 (aldeide ossidasi) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

In vitro, è stato dimostrato che savolitinib è un substrato sia della glicoproteina P (P‑gp) che della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), ma non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e 1B3. È improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con gli inibitori della P-gp e della BCRP.

Tabella 3: Interazioni farmacologiche con ORPATHYS che hanno effetti su savolitinib

Effetti di ORPATHYS su altri medicamenti

In vitro è stata studiata la potenziale inibizione da parte di savolitinib degli enzimi CYP, responsabili della metabolizzazione del medicamento, a concentrazioni fino a 300 µM. In queste condizioni, savolitinib è un inibitore in vitro di CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4. Non è un inibitore (valori IC₅₀ >300 µM) di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19 o CYP2E1. Il metabolita principale di savolitinib (M8) è un inibitore in vitro del CYP2C8 e del CYP2D6, ma non è un inibitore di tutti i CYP studiati. In vitro, M44 (un metabolita circolante principale di savolitinib) non è un inibitore dei CYP studiati.

Dati clinici dimostrano che savolitinib non inibisce il CYP3A4 e che è possibile la somministrazione concomitante con un substrato del CYP3A4 (Tabella 4). Non sono disponibili dati clinici sulla potenziale inibizione, mediata da savolitinib, di altri enzimi presi in esame; la somministrazione concomitante di substrati del CYP2C8, del CYP2C9 e del CYP2D6 deve essere evitata.

In vitro è stata studiata la potenziale inibizione da parte di savolitinib di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15, a concentrazioni fino a 300 µM. In queste condizioni, savolitinib è un debole inibitore di UGT1A1 e UGT2B15. È improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con i substrati di UGT1A1 e UGT2B15. M8 non è un inibitore di UGT1A1 o UGT2B7, altri UGT non sono stati studiati. La potenziale inibizione di UGT da parte di M44 non è stata studiata.

Savolitinib è un induttore in vitro dell'mRNA di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 negli epatociti umani. La potenziale induzione in vitro del CYP da parte di M8 e M44 non è stata studiata. Non sono disponibili dati clinici sull'induzione del CYP mediata da savolitinib.

Savolitinib è un inibitore in vitro di P‑gp, BCRP, OATPB1, OATP1B3, MATE1 e MATE2‑K, ma non è un inibitore di OAT1, OAT3, BSEP e OCT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti. M8 è un inibitore in vitro di MATE1 e OCT2, ma non di P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE2‑K, OAT1 e OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. M44 non è un inibitore in vitro di P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2‑K, OAT1, OAT3 e OCT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Sulla base dei dati in vitro, non possono essere escluse interazioni clinicamente rilevanti con substrati i cui processi farmacocinetici dipendono da P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2-K (Tabella 4).

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Tabella 4: Interazioni farmacologiche con ORPATHYS che possono avere effetti su altri medicamenti

Intervallo QT

Poiché savolitinib può prolungare l'intervallo QT, la somministrazione concomitante di medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o di medicamenti che possono causare torsione di punta va valutata accuratamente.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento con ORPATHYS. Nelle donne in età fertile deve essere eseguito un test di gravidanza prima dell'avvio del trattamento, e il test deve essere negativo. Il test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli regolari per l'intera durata del trattamento.

Contraccezione per uomini e donne

I pazienti devono essere istruiti a utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale altamente efficace durante il trattamento con ORPATHYS e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Finora non sono disponibili dati sull'uso di savolitinib in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). L'uso di ORPATHYS durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive non è consigliato.

Allattamento

Non è noto se savolitinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa del potenziale rischio per il lattante, si raccomanda alle donne di evitare, per quanto possibile, l'allattamento durante il trattamento con ORPATHYS.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ORPATHYS sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato che savolitinib ha effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili e che potrebbe compromettere la fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Salvo diversamente indicato, la popolazione valutabile ai fini della sicurezza, descritta nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali», si riferisce all'esposizione a ORPATHYS di 1171 pazienti che avevano ricevuto ORPATHYS in monoterapia (n = 574) o in combinazione con osimertinib (n = 597) per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e altri tumori, trattati in base a differenti schemi posologici.

Nella Tabella 5 è riportato il profilo di sicurezza di 597 pazienti con NSCLC trattati nello studio SAVANNAH con differenti schemi posologici giornalieri, compreso ORPATHYS 300 mg due volte al giorno in combinazione con osimertinib 80 mg una volta al giorno. Tra i pazienti sottoposti alla terapia di combinazione, il 48% aveva ricevuto il trattamento per almeno 6 mesi e il 24% per più di un anno.

Il presente profilo di sicurezza può essere riconducibile a ORPATHYS, osimertinib o a entrambi i medicamenti e rappresenta il profilo di sicurezza della terapia di combinazione.

Nei pazienti trattati con ORPATHYS in combinazione con osimertinib (n = 597), gli effetti indesiderati più comuni (segnalati con frequenza ≥20%) sono stati edema periferico (47%), nausea (43%), stanchezza (34%), eruzione cutanea (29%), vomito (25%), diarrea (24%), appetito ridotto (23%) e paronichia (23%).

Nel 16% dei pazienti sono stati segnalati effetti indesiderati gravi. Gli effetti indesiderati gravi più comuni, che si sono manifestati in ≥1% dei pazienti, sono stati eventi tromboembolici venosi (6%), piressia (3%), malattia polmonare interstiziale (2%) e vomito (1%).

Nel 17% dei pazienti sono state segnalate riduzioni della dose di ORPATHYS a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni (segnalati con frequenza ≥2%) che hanno portato a una riduzione della dose di ORPATHYS sono stati edema periferico (6%), nausea (3%) e stanchezza (2%).

Nel 12% dei pazienti, ORPATHYS è stato interrotto definitivamente a causa degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni (segnalati con frequenza ≥2%) che hanno portato all'interruzione della terapia sono stati malattia polmonare interstiziale (2%) e piressia (2%).

Sintesi degli effetti indesiderati del medicamento

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA. All'interno delle singole classi sistemico-organiche, i termini preferiti sono indicati in ordine di frequenza decrescente e poi di gravità decrescente. La frequenza degli effetti indesiderati viene definita in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5: Effetti indesiderati (savolitinib (diversi schemi posologici) 300 mg due volte al giorno in combinazione con osimertinib 80 mg una volta al giorno) (n = 597))

1. Amilasi aumentata comprende i PT amilasi aumentata e iperamilasemia.
   Creatinina ematica aumentata comprende i PT creatinina ematica aumentata e ipercreatininemia.
   Cute secca comprende i PT cute secca e fissurazioni cutanee.
   Stanchezza comprende i PT stanchezza, malessere e astenia.
   Malattia polmonare interstiziale comprende i PT malattia polmonare interstiziale, polmonite e polmonite organizzata.
   Parametri epatici comprende i PT parametri epatici aumentati e ipertransaminasemia.
   Conta dei neutrofili diminuita comprende i PT conta dei neutrofili diminuita e neutropenia.
   Edema periferico comprende i PT edema, edema periferico, edema localizzato, gonfiore periferico, tumefazione del viso, edema scrotale, edema della faccia, edema generalizzato ed edema genitale.
   Paronichia comprende i PT paronichia, patologia delle unghie, distrofia ungueale e infezione ungueale.
   Piressia comprende i PT piressia e iperpiressia.
   Stomatite comprende i PT stomatite, ulcerazione della bocca e infiammazione della mucosa.
   Eruzione cutanea comprende i PT eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite, dermatite acneiforme, tossicità cutanea, follicolite, eritema, dermatite e bollosa.
   Trombocitopenia comprende i PT conta piastrinica diminuita e trombocitopenia.
   Tromboembolia venosa comprende i PT trombosi venosa profonda, embolia, trombosi della vena ascellare, trombosi della vena giugulare, trombosi venosa superficiale, embolia polmonare.

Descrizione di specifici effetti indesiderati (studio SAVANNAH: savolitinib 300 mg due volte al giorno in combinazione con osimertinib 80 mg una volta al giorno)

Lesione epatica indotta da medicamenti

Nello studio SAVANNAH, una lesione epatica da medicamenti ha portato all'interruzione della terapia nell'1% dei pazienti. Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in genere entro le prime 6 settimane di trattamento. Non sono stati riportati casi fatali di lesione epatica. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di tossicità epatica ed eventualmente trattati come raccomandato nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Ipersensibilità/reazioni allergiche

Nello studio SAVANNAH non vi sono stati casi di interruzione della terapia a causa di ipersensibilità, né sono stati riportati casi fatali di ipersensibilità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prolungamento del QTc

Nello studio SAVANNAH, il prolungamento del QTc ha portato a una riduzione della dose di ORPATHYS nell'1% dei pazienti (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

L'incidenza di TEV è stata del 25% nello studio SAVANNAH (n = 101), del 6% negli studi con savolitinib in monoterapia (n = 574) e del 15,9% negli studi clinici con ORPATHYS in combinazione con osimertinib (n = 597).

Nello studio SAVANNAH si sono verificati eventi TEV di grado ≥3 nel 7% dei pazienti, e un paziente ha manifestato un evento TEV fatale (1%). L'1% dei pazienti presentava TEV che hanno portato all'interruzione definitiva di ORPATHYS (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

ILD/Polmonite

Dallo studio SAVANNAH sono stati esclusi i pazienti con ILD/polmonite pregressa o attiva.

La ILD/polmonite ha portato alla sospensione del trattamento con ORPATHYS nel 2% dei pazienti e all'interruzione definitiva di ORPATHYS nel 2% dei pazienti. Non si sono verificati eventi fatali di ILD/polmonite (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi cardiaci (incluse insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, frazione di eiezione ridotta e insufficienza cardiaca destra)

Dal braccio ORPATHYS 300 mg BID + osimertinib dello studio SAVANNAH sono stati esclusi i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (grado ≥2 New York Heart Association [NYHA]). Gli eventi cardiaci non hanno richiesto la sospensione del trattamento con ORPATHYS in nessun paziente e hanno portato all'interruzione definitiva di ORPATHYS nell'1% dei pazienti. Nell'1% dei pazienti si sono verificati eventi cardiaci fatali (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio di ORPATHYS, non esiste un trattamento specifico. È necessario sottoporre a monitoraggio il paziente, adottando misure generali di supporto e trattando gli eventuali sintomi.

Codice ATC

L01EP03

Meccanismo d'azione

Savolitinib è un composto potente, altamente selettivo, a basso peso molecolare, che penetra nel sistema nervoso centrale (SNC) e inibisce la chinasi MET a livello enzimatico e cellulare. L'inibizione di MET causa la soppressione di importanti vie di trasmissione del segnale, incluse le vie RAS/MAPK e PI3K/AKT coinvolte nella proliferazione, sopravvivenza e migrazione cellulare; in vitro, questo porta all'inibizione delle linee cellulari con sovraespressione o amplificazione di MET. Inoltre, l'inibizione di MET rende le cellule con sovraespressione o amplificazione di MET/EGFRm+ sensibili all'inibizione dell'EGFR.

Negli studi non clinici, savolitinib come singolo principio attivo ha presentato attività antitumorale nei confronti di tumori con attivazione costitutiva di MET. Inoltre, in un modello di xenotrapianto ottenuto da pazienti caratterizzato da amplificazione di MET e resistenza a osimertinib, la combinazione di savolitinib e osimertinib ha portato alla regressione del tumore, mentre con savolitinib in monoterapia è stata osservata solo un'inibizione significativa della crescita tumorale.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

Gli effetti di savolitinib sul prolungamento dell'intervallo QTc sono stati valutati in uno studio TQT in soggetti sani trattati con savolitinib alla dose di 600 mg. In base ai dati ottenuti, con 600 mg di savolitinib, il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 90% per il ΔQTcF massimo medio è stato di 12,18 ms.

Efficacia clinica

L'efficacia di ORPATHYS in combinazione con osimertinib è stata valutata nello studio SAVANNAH, uno studio multicentrico di fase II con più coorti, che ha incluso adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, con mutazione di EGFR e sovraespressione e/o amplificazione di MET, andati incontro a progressione durante o dopo il trattamento con osimertinib.

Uno dei presupposti era la presenza di NSCLC con sovraespressione e/o amplificazione di MET dimostrata in un laboratorio centrale su campioni tumorali, e di progressione della malattia durante o dopo la terapia con osimertinib. Tra i pazienti inclusi nello studio, la popolazione valutabile ai fini dell'efficacia era composta da 80 pazienti affetti da NSCLC con sovraespressione di MET (≥90% delle cellule tumorali con colorazione IHC 3+) e/o amplificazione di MET (≥10 copie del gene MET alla FISH), trattati con 300 mg di savolitinib due volte al giorno in combinazione con 80 mg di osimertinib una volta al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino al riscontro, da parte del medico sperimentatore, dell'assenza di un ulteriore beneficio clinico dopo la progressione della malattia secondo RECIST 1.1. Lo stato tumorale è stato valutato ogni 6 settimane durante i primi 7 mesi e in seguito ogni 8 settimane o fino alla progressione della malattia (a seconda di quale evento si è verificato per primo). I pazienti della popolazione valutabile ai fini dell'efficacia dovevano presentare una progressione della malattia documentata radiologicamente dopo il trattamento con osimertinib. Tutti i pazienti della popolazione valutabile ai fini dell'efficacia avevano ricevuto una precedente linea di terapia con osimertinib. I pazienti con malattia metastatica precedentemente trattati con chemioterapia e/o immunoterapia sono stati esclusi dalla popolazione valutabile ai fini dell'efficacia.

La popolazione valutabile ai fini dell'efficacia presentava le seguenti caratteristiche al basale: età mediana 66 anni (intervallo: 29-83 anni), 51% di età ≥65 anni, 14% di età ≥75 anni, 70% donne, 71% bianchi, 26% asiatici; il 53% non aveva mai fumato, nel 95% il tumore era un adenocarcinoma all'esame istologico, il 98% aveva una malattia metastatica, il 40% aveva un Performance Status OMS (Organizzazione mondiale della sanità)/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, il 60% aveva un Performance Status di 1 e nel 39% sono state riscontrate metastasi nel SNC all'inclusione nello studio.

L'endpoint primario era il tasso di risposta oggettiva (Objective Response Rate, ORR; remissione completa [CR] o remissione parziale [PR]), valutato dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1. Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR), stabilito tramite valutazione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), la durata della risposta (Duration of Response, DOR) secondo la valutazione del medico sperimentatore e la BICR nonché gli esiti riferiti dal paziente (Patient-Reported Outcomes, PRO).

I risultati di efficacia dello studio SAVANNAH per la popolazione valutabile ai fini dell'efficacia, secondo la valutazione del medico sperimentatore e la valutazione centrale indipendente in cieco (BICR), sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia dello studio SAVANNAH secondo la valutazione del medico sperimentatore e la BICR

BICR, valutazione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review); IC, intervallo di confidenza; CR, remissione completa (Complete Remission); DOR, durata della risposta (Duration of Response); ORR, tasso di risposta oggettiva (Objective Response Rate); PR, remissione parziale (Partial Response)

La risposta richiede una conferma dopo 4 settimane.

* Calcolata con il metodo di Kaplan-Meier.

I risultati di efficacia sono stati coerenti in altri sottogruppi predefiniti, comprendenti origine etnica (asiatica, non asiatica), sesso (maschile, femminile), età (<65 anni, ≥65 anni) e presenza di metastasi cerebrali all'ingresso nello studio (sì, no).

Una BICR dell'efficacia nel sistema nervoso centrale (SNC) secondo i criteri RECIST 1.1 è stata condotta in 14 pazienti nei quali, all'inizio dello studio, erano state riscontrate metastasi nel SNC alla RM cerebrale. È stato riscontrato un ORR nel SNC del 43% (6/14 pazienti; IC 95%: 17,7, 71,1).

Assorbimento

Dopo una singola dose compresa tra 100 e 1000 mg, l'assorbimento di savolitinib è stato rapido con tutte le dosi e in tutti i regimi la media geometrica (dal minimo al massimo) del T_max è risultata compresa tra 0,95 e 4 ore (0,5-8 ore).

I valori medi della C_max e dell'AUC aumentavano rispettivamente del 3% e 17% rispetto allo stato di digiuno quando, entro 30 minuti dalla somministrazione di 600 mg di savolitinib, veniva consumato un pasto ricco di grassi (tenore di grassi ≥50% su un totale di 800–1000 kcal).

La biodisponibilità assoluta di savolitinib è del 69%.

Distribuzione

Nell'uomo, il legame con le proteine plasmatiche di savolitinib in vitro è stato del 71,3% e non è risultato concentrazione-dipendente. Il volume di distribuzione tipico, stimato con un modello di farmacocinetica di popolazione, è di 173 L.

In soggetti sani, il 29% della frazione plasmatica libera di savolitinib e lo 0,80% della dose somministrata hanno raggiunto il cervello.

Metabolismo

Sulla base di studi su microsomi epatici e frazioni S9 in vitro, savolitinib viene metabolizzato da diversi enzimi, tra cui entrambi gli enzimi del CYP450 (soprattutto CYP1A2) e alcuni enzimi non CYP (aldeide ossidasi, UDP-glucuronosil-transferasi). Nel plasma umano, savolitinib costituiva il 22,4% del materiale riferito al principio attivo e i metaboliti M8 (demetilazione e glucuronazione) e M44 (monossidazione a livello dell'anello pirazinico e glucuronazione) costituivano in media rispettivamente il 36% e 13% dell'AUC riferita al principio attivo. Altri otto metaboliti costituivano insieme il restante 29% del materiale riferito al principio attivo, ciascuno per una parte < 10%. Sulla base dei risultati hADME, savolitinib viene probabilmente eliminato dopo essere stato metabolizzato prevalentemente dal CYP1A2 (fm~32,3%) e in misura minore attraverso altre vie metaboliche quali CYP2C19 (fm~13,5%), CYP2D6 (fm~7,6%), CYP3A4 (fm~9,1%) e AO (fm~18,4%).

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di savolitinib sono diminuite nel tempo. L'emivita media di savolitinib, stimata sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, è stata di circa 4 ore e la clearance orale (CL/F) è stata pari a 31,7 (L/h).

Più della metà della dose di savolitinib somministrata è stata eliminata con le urine (55,7%) e una parte minore con le feci (38,4%). La frazione immodificata di savolitinib era modesta e costituiva in media il 4% della dose escreta.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dosaggio compreso tra 100 mg e 1000 mg una volta al giorno, l'esposizione a savolitinib è aumentata in modo proporzionale alla dose. Dopo dosi multiple somministrate due volte al giorno (da 300 mg a 500 mg), l'esposizione a savolitinib è aumentata in misura più che proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Effetti dell'età, del sesso, dell'origine etnica, del peso corporeo, del valore basale di albumina e dello stato di fumatore:

Nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di savolitinib in base all'età (l'età mediana (minimo-massimo) era di 63 (23-92) anni), al sesso (donne (n = 514), uomini (n = 484)), all'origine etnica (bianchi (n = 404), asiatici (n = 556), neri o afroamericani (n = 14) e altri (n = 24)), al peso corporeo (il peso corporeo mediano (minimo-massimo) era di 62,3 (36-177) kg), al valore di albumina al basale (il valore di albumina mediano al basale (minimo-massimo) era di 39,6 (19,0-54,0) (g/L), allo stato di fumatore (fumatori attuali = 42, ex fumatori = 267, non fumatori = 457, stato non noto = 232).

Effetti della funzionalità renale: In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di 437 pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (CLcr da 60 a <90 mL/min), 223 pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (CLcr da 30 a <60 mL/min), 7 pazienti con disturbo severo della funzionalità renale (CLcr da 15 a <30 mL/min) e 331 pazienti con funzionalità renale normale (CLcr ≥90 mL/min), la clearance (e l'esposizione) apparente di savolitinib era simile; la massima riduzione del CL/F è stata del 22% nel gruppo con disturbo severo della funzionalità renale rispetto al gruppo con funzionalità renale normale. La farmacocinetica di savolitinib nei pazienti con malattia renale terminale (CLcr <15 mL/min) non è nota.

Effetti della funzionalità epatica: L'analisi farmacocinetica di popolazione secondo i criteri NCI-ODWG non ha mostrato variazioni significative dell'esposizione a savolitinib in caso di disturbo della funzionalità epatica lieve ((bilirubina totale da ≥ ULN a 1,5 x ULN e AST > ULN, n = 113) o moderato (bilirubina totale tra 1,5 e 3 x ULN e qualsiasi valore di AST, n = 4) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale (n = 881) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). La farmacocinetica di savolitinib nei pazienti con disturbo severo della funzionalità epatica (bilirubina totale da 3 a 10 x ULN e qualsiasi valore di AST) non è nota.

Tossicità per somministrazione ripetuta

A esposizioni plasmatiche totali (AUC) pari o superiori a 33 volte la dose clinica prevista, sono state osservate infiammazione del miocardio/epicardio (ratti) e degenerazione miocardica (ratti e cani). Con esposizioni pari o superiori a 3 volte la dose clinica prevista è stata osservata cardiomiopatia progressiva cronica nel ratto dopo somministrazione prolungata.

Dopo esposizione cronica nel ratto, a esposizioni plasmatiche totali pari o superiori a 10 volte la dose clinica prevista, sono state osservate alterazioni renali (dilatazione reversibile dei tubuli renali, iperplasia uroteliale, ipertrofia epiteliale dei dotti collettori e atrofia dei tubuli) e delle vie urinarie (iperplasia epiteliale [con o senza infiltrati di cellule infiammatorie] nella vescica e negli ureteri, in associazione a calcoli vescicali).

Mutagenicità e cancerogenicità

Savolitinib non è risultato genotossico né in vitro né in vivo.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicità riproduttiva

Tossicità embrio-fetale/tossicità per lo sviluppo

Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti con savolitinib somministrato per via orale a ratti e conigli hanno mostrato effetti sul peso delle madri, ridotto peso fetale, ridotta sopravvivenza fetale e aumento delle malformazioni e/o varianti con esposizioni plasmatiche totali 5 volte (coniglio) e 0,7 volte (ratti) superiori rispetto all'esposizione plasmatica raggiunta nell'essere umano con una dose clinica.

Fertilità

A esposizioni plasmatiche totali pari o superiori a 3 volte o la dose clinica prevista, nei cani sono stati osservati degenerazione dei tubuli seminiferi/residui cellulari nell'epididimo. A esposizioni plasmatiche totali pari o superiori a 33 volte la dose clinica prevista, nei ratti sono state osservate alterazioni degli organi riproduttivi (atrofia dell'epitelio prostatico, uterino, cervicale e vaginale e marcata atresia follicolare nell'ovaio).

Uno studio di tossicità combinato sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo embrionale precoce con somministrazione orale nel ratto ha mostrato una riduzione della fertilità e una riduzione del numero di feti vivi a esposizioni plasmatiche totali delle madri circa 18 volte superiori alla dose clinica prevista. La valutazione separata dei maschi a esposizioni plasmatiche 17 volte superiori non ha mostrato effetti sulla fertilità maschile.

Incompatibilità

Non applicabile.

Influenza sui metodi diagnostici

Se si prende in considerazione l'uso di ORPATHYS in combinazione con osimertinib, la sovraespressione o amplificazione di MET deve essere determinata su campioni tumorali utilizzando un test convalidato (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alle prescrizioni nazionali.

70151 (Swissmedic)

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Ottobre 2025