TAKHZYRO sol inj 300 mg/2ml stylo pré (ec 05/26)

Principi attivi

Lanadelumabum.

Sostanze ausiliarie

Dinatrii phosphas dihydricus, acidum citricum monohydricum, L-histidinum, natrii chloridum, polysorbatum 80, aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio 7 mg/2 ml circa o 3,5 mg/1 ml.

Soluzione per iniezione in siringa preriempita o in penna preriempita per somministrazione sottocutanea

Ogni siringa preriempita da 2 ml contiene 300 mg di lanadelumab (150 mg/ml).

Ogni siringa preriempita da 1 ml contiene 150 mg di lanadelumab (150 mg/ml).

Ogni penna preriempita da 2 ml contiene 300 mg di lanadelumab (150 mg/ml).

Lanadelumab è un anticorpo monoclonale, ricombinante, completamente umano del tipo IgG1, prodotto da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO).

TAKHZYRO è impiegato per la prevenzione a lungo termine degli attacchi di angioedema ereditario (HAE) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni.

Generale

La prevenzione deve essere iniziata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di HAE.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Posologia

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

La dose consigliata è di 300 mg, da somministrare per via sottocutanea ogni 2 settimane. Un intervallo della dose di 300 mg ogni 4 settimane è altrettanto efficace e può essere preso in considerazione quando il paziente è ben controllato da oltre 6 mesi (ad es. non ha più avuto attacchi).

Si deve avvertire il paziente che, nel caso dimentichi una dose di TAKHZYRO, è necessario assumere la dose dimenticata non appena possibile assicurandosi che trascorrano almeno 10 giorni tra una somministrazione e l'altra.

Bambini di età compresa tra 6 e <12 anni

La dose consigliata è di 150 mg, da somministrare per via sottocutanea ogni 2 settimane. Un intervallo della dose di 150 mg ogni 4 settimane può essere preso in considerazione quando il paziente è ben controllato da oltre 6 mesi (ad es. non ha più avuto attacchi). Si deve avvertire il caregiver che, nel caso venga dimenticata una dose di TAKHZYRO, è necessario somministrare la dose dimenticata non appena possibile assicurandosi che trascorrano almeno 10 giorni tra una somministrazione e l'altra (da 6 a <12 anni).

Bambini di età compresa tra 2 e <6 anni

La dose consigliata è di 150 mg, da somministrare per via sottocutanea ogni 4 settimane.

Si deve avvertire il caregiver che, nel caso venga dimenticata una dose di TAKHZYRO, è necessario somministrare la dose dimenticata non appena possibile assicurandosi che trascorrano almeno 24 giorni tra una somministrazione e l'altra (da 2 a <6 anni).

Bambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni

La penna preriempita non è stata studiata, e pertanto non deve essere utilizzata, nei bambini di età compresa tra 2 e meno di 12 anni.

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso del medicamento nei pazienti di età superiore a 65 anni. Tali dati indicano che non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati eseguiti studi su pazienti con ridotta funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati eseguiti studi su pazienti con ridotta funzionalità renale. (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di TAKHZYRO sono state studiate in due gruppi pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni e tra 6 e <12 anni nello studio SPRING.

Il paziente più giovane incluso nello studio aveva 3,5 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di TAKHZYRO sono state dimostrate mediante modellazione e simulazione farmacocinetica e farmacodinamica per l'intera fascia di età compresa tra 2 e <12 anni.

Nello studio, i pazienti sono stati trattati con TAKHZYRO per 12 mesi (cfr. «Efficacia clinica»).

Modo di somministrazione

TAKHZYRO è solo per somministrazione sottocutanea (s.c.).

Ogni siringa preriempita o ogni penna preriempita di TAKHZYRO è esclusivamente monouso.

Le istruzioni per la somministrazione sono fornite nella rubrica «Altre indicazioni» e nelle Informazioni destinate al paziente (foglietto illustrativo).

TAKHZYRO può essere auto-somministrato o somministrato da un medico/professionista sanitario o da un caregiver. Il paziente o il caregiver può somministrare TAKHZYRO solo dopo aver ricevuto istruzioni sulla tecnica di iniezione sottocutanea da un medico/professionista sanitario.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Come per tutti gli anticorpi monoclonali possono presentarsi reazioni gravi con, ad es., calo di pressione, tachicardia, capogiri, dispnea, nausea, orticaria e altri sintomi cutanei. In caso di grave reazione di ipersensibilità, la somministrazione di TAKHZYRO deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Interferenza con test di coagulazione

Lanadelumab può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) a causa dell'interazione di lanadelumab con il saggio aPTT. I reagenti utilizzati nel test di laboratorio aPTT innescano la coagulazione intrinseca attraverso l'attivazione della callicreina plasmatica nel sistema di contatto. Lanadelumab può aumentare l'aPTT in questo saggio. Nessuno degli aumenti dell'aPTT in pazienti trattati con TAKHZYRO era associato a eventi indesiderati di sanguinamento anomalo. Non ci sono state differenze nel Rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio - INR) tra i gruppi di trattamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di soluzione, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi di determinazione delle interazioni. Gli anticorpi non vengono metabolizzati nel fegato e pertanto sono improbabili interazioni mediate dagli enzimi CYP.

Gravidanza

Non sono disponibili dati o sono disponibili solo dati molto limitati sull'uso di lanadelumab in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva o dello sviluppo (cfr. «Dati preclinici»). Non può essere escluso un rischio per le donne in gravidanza o per il feto. TAKHZYRO non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se lanadelumab sia escreto nel latte materno.

Un rischio per il neonato/bambino non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare/interrompere il trattamento con TAKHZYRO, tenendo conto dei benefici dell'allattamento per il bambino e dei benefici della terapia per la madre.

I dati farmacocinetici disponibili riguardanti le scimmie cynomolgus hanno dimostrato che lanadelumab passa nel latte materno solo in quantità minima, circa lo 0,2% della concentrazione plasmatica della madre, cfr. «Dati preclinici».

Fertilità

L'effetto di TAKHZYRO sulla fertilità non è stato studiato negli essere umani. Lanadelumab non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile nelle scimmie cynomolgus, cfr. «Dati preclinici».

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di lanadelumab è stata valutata in uno studio clinico di Fase 1a randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su soggetti sani; in uno studio clinico di Fase 1b randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a dosi multiple crescenti, condotto su pazienti con HAE; in uno studio pivot di Fase 3 (studio HELP) randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo; e in uno studio in aperto, non controllato (studio HELP a lungo termine), che ha incluso sia partecipanti allo studio HELP (pazienti rollover), sia soggetti aggiuntivi affetti da HAE (pazienti non-rollover). 257 soggetti (233 pazienti con HAE e 24 volontari sani) hanno ricevuto almeno una dose di lanadelumab.

I dati di sicurezza seguenti si basano sullo studio HELP e sullo studio HELP di estensione a lungo termine. In totale hanno ricevuto lanadelumab 220 partecipanti ad uno o ad entrambi gli studi.

Gli effetti indesiderati associati a TAKHZYRO più comunemente osservati nei partecipanti agli studi affetti da HAE sono stati: reazioni nella sede di iniezione, tra cui dolore nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione e lividi nella sede di iniezione. Di queste reazioni alla sede di iniezione, il 97% era di lieve intensità, il 90% si è risolto entro 1 giorno dall'esordio con una durata mediana di 6 minuti.

Nello studio HELP sono state osservate una reazione di ipersensibilità leggera ed una moderata in un partecipante che ha concluso lo studio in corso ed è poi passato allo studio HELP a lungo termine.

Elenco degli effetti indesiderati

L'elenco seguente riassume gli effetti indesiderati osservati nello studio HELP, al quale hanno partecipato 84 soggetti trattati con almeno una dose di TAKHZYRO. Gli effetti indesiderati che derivano esclusivamente da segnalazioni dopo l'introduzione sul mercato sono contrassegnati da un asterisco (*).

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea maculo-papulare.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (52%), soprattutto con dolore, arrossamento, lividi, prurito o eruzione cutanea.

Frequenza non nota: orticaria in sede di iniezione*.

Patologie epatobiliari

Comune: alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata.

I dati di sicurezza dello studio HELP a lungo termine si sono dimostrati in linea con quelli dello studio HELP.

Bambini e adolescenti

La sicurezza di TAKHZYRO è stata valutata in un sottogruppo di 23 soggetti di età compresa tra 12 e <18 anni a una dose di 300 mg/2 ml (studi HELP).

I risultati dell'analisi del sottogruppo sono stati coerenti con i risultati complessivi dello studio per tutti i soggetti, per cui si può dedurre che la sicurezza e la tollerabilità di lanadelumab sono simili nei bambini (dai 12 anni) e negli adulti.

La sicurezza di TAKHZYRO è stata valutata anche a una dose di 150 mg/1 ml in uno studio con 21 soggetti di età compresa tra 2 e <12 anni (studio SPRING). Non sono stati riscontrati nuovi effetti collaterali. I risultati di sicurezza e tollerabilità nei bambini e negli adolescenti (da 2 a <18 anni) sono stati coerenti con i risultati complessivi dello studio per tutti i soggetti (cfr. «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Immunogenicità

Nello studio HELP dieci (12%) dei partecipanti trattati con lanadelumab e due (5%) di quelli trattati con placebo hanno avuto nel corso della terapia almeno un test positivo per gli anticorpi anti-lanadelumab (ADA, anticorpi anti medicamento), e tutti i titoli anticorpali erano bassi (26 settimane). Il quadro di ADA osservato è stato transitorio in 2 dei 10 soggetti che hanno ricevuto lanadelumab e in 1 dei 2 che hanno ricevuto placebo. In tre partecipanti trattati con lanadelumab e in 1 trattato con placebo, tutti positivi per ADA, erano già stati riscontrati in precedenza titoli anticorpali bassi. Due partecipanti trattati con 150 mg di lanadelumab alla settimana hanno presentato bassi titoli di ADA neutralizzanti.

Nello studio SPRING, 3 dei 20 pazienti trattati con lanadelumab (15%), tutti appartenenti al gruppo 6-<12 anni, hanno sviluppato anticorpi anti-lanadelumab (dopo 52 settimane). La formazione osservata di ADA è stata transitoria in tutti e 3 i pazienti. Nessuno di questi pazienti aveva anticorpi preesistenti. In un paziente erano presenti anticorpi neutralizzanti.

Lo sviluppo di ADA, compresi gli anticorpi neutralizzanti contro TAKHZYRO, non sembra influenzare negativamente i profili farmacocinetici (PK) e di farmacodinamica (PD) o la risposta clinica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non vi sono esperienze cliniche di sovradosaggio di TAKHZYRO.

Codice ATC

B06AC05

Categoria farmacoterapeutica: medicamento per l'impiego nell'angioedema ereditario, anticorpo monoclonale.

Meccanismo d'azione

Lanadelumab è un anticorpo monoclonale completamente umano (IgG1/catena leggera K), ottenuto con tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Lanadelumab inibisce l'attività proteolitica della callicreina plasmatica attiva senza legare la precallicreina, il precursore inattivo della callicreina nel sangue. L'aumento dell'attività della callicreina plasmatica porta ad attacchi di angioedema nei pazienti con HAE. Attraverso la proteolisi del chininogeno ad alto peso molecolare (HMWK) si genera HMWK clivato (cHMWK) e bradichinina, un potente vasodilatatore, che aumenta la permeabilità vascolare e dà luogo agli edemi e al dolore della HAE. Nei pazienti affetti da HAE è stato dimostrato che, a causa della mancanza o di una disfunzione dell'inibitore C1 (C1-INH), è presente un'elevata attività della callicreina plasmatica sia durante gli attacchi di HAE che nei periodi intermedi: tale attività è indirettamente misurabile con la quantità di cHMWK. Lanadelumab fornisce un controllo sostenuto dell'attività della callicreina plasmatica e limita quindi la generazione di bradichinina in pazienti con HAE.

Farmacodinamica

In pazienti adulti e adolescenti (da 12 a <18 anni), è stata dimostrata un'inibizione dipendente dalla concentrazione della callicreina plasmatica, misurata come riduzione dei livelli di cHMWK, dopo somministrazione sottocutanea di TAKHZYRO 150 mg ogni 4 settimane, 300 mg ogni 4 settimane o 300 mg ogni 2 settimane in pazienti con HAE.

In bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (150 mg ogni 4 settimane) e tra 6 e 12 anni (150 mg ogni 2 settimane), la variazione percentuale media osservata dei livelli di cHMWK rispetto al basale è risultata comparabile al valore misurato negli adulti e negli adolescenti (da 12 a <18 anni).

Efficacia clinica

Studio HELP

L'efficacia e la sicurezza di TAKHZYRO per la prevenzione a lungo termine di attacchi di angioedema e per il controllo dei sintomi della HAE nei partecipanti allo studio (di età pari o superiore a 12 anni) sono state dimostrate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli.

Lo studio HELP ha arruolato 125 adulti e adolescenti (da 12 a <18 anni) con HAE sintomatica di tipo I o II. I partecipanti sono stati randomizzati a uno di quattro gruppi di trattamento paralleli, stratificati per tasso di attacchi basale ed assegnati nel rapporto 3:2:2:2 ad un trattamento di 26 settimane (placebo, lanadelumab 150 mg ogni 4 settimane, lanadelumab 300 mg ogni 4 settimane o lanadelumab 300 mg ogni 2 settimane per iniezione sottocutanea). Era ammesso l'uso di medicamenti d'emergenza per trattare attacchi acuti.

I criteri di esclusione dallo studio comprendevano un aumento dell'AST o dell'ALT >3 volte o della bilirubina >2 volte (ad eccezione della sindrome di Gilbert) il limite superiore della norma, e l'esposizione ad un ACE-inibitore nelle 4 settimane precedenti lo screening.

L'età media (mediana) della popolazione in studio era di 42 anni (da 12 a 73 anni); 88 soggetti erano di sesso femminile (70%). Una storia di attacchi di angioedema laringeo è stata riportata nel 65% (81 su 125) dei soggetti e il 56% (70 su 125) era in precedente profilassi a lungo termine (LTP). Durante il periodo di run-in dello studio, nel 52% (65 su 125) dei soggetti sono stati osservati ≥3 attacchi di HAE/mese.

Tutti i gruppi di trattamento con TAKHZYRO hanno ottenuto riduzioni clinicamente e statisticamente significative della percentuale media di attacchi rispetto al placebo su tutti gli endpoint primari e secondari della popolazione Intent-to-Treat (ITT (p<0,001) (Tabella 1).

Tabella 1. Risultati delle misure di efficacia primaria e secondaria – Popolazione ITT

La riduzione media della percentuale di attacchi è stata costantemente più alta tra i gruppi di trattamento con TAKHZYRO rispetto al placebo, indipendentemente da una storia precedente di profilassi a lungo termine, attacchi laringei al baseline o percentuale di attacchi durante il periodo di run-in dello studio.

La percentuale di soggetti liberi da attacchi nell'intero periodo di trattamento di 26 settimane è stata del 44% nel gruppo con TAKHZYRO 300 mg ogni 2 settimane, 31% con TAKHZYRO 300 mg ogni 4 settimane e 39% con TAKHZYRO 150 mg ogni 4 settimane, rispetto al 2% dei pazienti del gruppo placebo.

La percentuale di pazienti liberi da attacchi nelle 16 settimane di trattamento allo steady-state è stata del 77% nel gruppo TAKHZYRO 300 mg ogni 2 settimane, 45% nel gruppo TAKHZYRO 300 mg ogni 4 settimane e 54% nel gruppo TAKHZYRO 150 mg ogni 4 settimane, rispetto al 3% dei pazienti del gruppo placebo.

Il 100% dei partecipanti che hanno ricevuto 300 mg ogni due o quattro settimane e l'89% di quelli che hanno ricevuto 150 mg ogni quattro settimane hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% delle percentuali di attacchi di HAE rispetto alla fase di run-in.

TAKHZYRO ha ridotto la percentuale di soggetti con gravi attacchi di HAE nel corso delle 26 settimane di trattamento come segue: al 18% dei partecipanti trattati con lanadelumab 150 mg ogni 4 settimane, al 14% dei partecipanti trattati con 300 mg ogni 4 settimane, al 7% dei partecipanti trattati con 300 mg ogni 2 settimane, rispetto al 34% dei partecipanti trattati con placebo.

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata utilizzando il questionario Angioedema Quality of Life (AE-QoL). Rispetto al gruppo placebo, una percentuale maggiore di pazienti trattati con TAKHZYRO ha ottenuto un miglioramento della qualità di vita, misurata sulla differenza minima clinicamente importante (MCID) di ≥6 del valore totale AE-QoL.

Studio a lungo termine HELP

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica (PK) a lungo termine di TAKHZYRO per la profilassi degli attacchi di HAE sono state valutate in uno studio a lungo termine, in aperto e non controllato, di estensione dello studio HELP.

Questo studio ha incluso un totale di 212 soggetti adulti e adolescenti (età da 12 a <18 anni) che hanno ricevuto almeno una dose di lanadelumab 300 mg ogni due settimane, di cui 109 soggetti entrati nello studio come soggetti rollover dallo studio HELP. Indipendentemente dalla loro precedente randomizzazione, i soggetti inclusi come soggetti rollover dallo studio HELP hanno ricevuto una dose singola di lanadelumab 300 mg all'inizio dello studio e successivamente nessun altro trattamento fino all'insorgenza di un attacco di HAE. Dopo il primo attacco di HAE, tutti i soggetti hanno ricevuto un trattamento in aperto con lanadelumab 300 mg ogni 2 settimane. Lo studio ha incluso inoltre 103 soggetti che non erano soggetti rollover dallo studio HELP (inclusi 19 soggetti provenienti dallo studio di fase 1b) e che avevano una percentuale di attacchi al basale storica di ≥1 attacco ogni 12 settimane e diagnosi confermata di HAE di tipo I o di tipo II. I soggetti non-rollover hanno ricevuto lanadelumab 300 mg ogni 2 settimane all'inizio dello studio. L'età mediana (range) della popolazione in studio era di 43 anni (da 12 a 76) e il 67% dei soggetti era di sesso femminile. La maggior parte dei soggetti trattati in questo studio (173/212; 81,6%) ha ricevuto il trattamento per un periodo di almeno 30 mesi (in qualità di soggetti rollover e non-rollover). Il tempo medio (DS) nello studio HELP a lungo termine è stato di 29,6 (8,20) mesi.

Nello studio HELP a lungo termine è stata rilevata una riduzione sostenuta dei tassi di attacco rispetto al basale; nei gruppi con soggetti rollover e non-rollover è stata osservata una risposta simile a TAKHZYRO (92,4% e 82,0%), con un tasso di riduzione complessivo dell'87,4%. Al momento dell'analisi finale, i tassi medi di attacco per i soggetti rollover avevano continuato a diminuire e variavano da 0,08 a 0,26 attacchi al mese. Inoltre, il tempo medio (DS) privo di attacchi è stato di 415,0 (346,1) giorni. Un tempo massimo libero da attacchi di almeno 6 e almeno 12 mesi è stato riscontrato, rispettivamente, nell'81,8% e nel 68,9% dei pazienti.

Studio SPRING

La sicurezza e l'efficacia di TAKHZYRO per la profilassi degli attacchi di HAE in soggetti di età compresa tra 2 e <12 anni sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto (studio SPRING).

Lo studio ha incluso 21 bambini con una percentuale di attacchi al basale ≥1 attacco ogni 3 mesi (12 settimane) e con diagnosi confermata di HAE di tipo I o tipo II. Il periodo di trattamento, di 52 settimane totali, è stato suddiviso in due fasi, A e B, di uguale durata. Nella fase di trattamento A, i partecipanti, di età compresa tra 2 e <6 anni (n=4) e tra 6 e <12 anni (n=17), hanno ricevuto rispettivamente lanadelumab 150 mg ogni 4 settimane e 150 mg ogni 2 settimane. Nella fase di trattamento B, i soggetti del gruppo di età 2-<6 anni hanno continuato a ricevere lo stesso regime posologico, mentre i soggetti del gruppo di età 6-<12 anni avevano la possibilità di passare a 150 mg ogni 4 settimane, se ben controllati (ossia senza attacchi) per 26 settimane di trattamento con lanadelumab. Sette partecipanti di età compresa tra 6 e <12 anni sono passati a 150 mg ogni 4 settimane nella fase di trattamento B e un partecipante di età compresa tra 2 e <6 anni è passato a 150 mg ogni 2 settimane nella fase di trattamento B a seguito di attacchi ricorrenti (aveva 6 anni al momento del passaggio).

L'età mediana (range) della popolazione in studio era di 8,7 anni (da 3,5 a 10,9) e 12 partecipanti (57,1%) erano di sesso femminile. L'età mediana (range) alla prima insorgenza di un attacco di HAE era di 2,0 anni (da 0 a 9). Il regime posologico di TAKHZYRO ha prodotto in entrambi i gruppi di età una riduzione marcata e clinicamente significativa della percentuale media di attacchi di HAE rispetto al basale e una percentuale sostanziale di partecipanti senza attacchi (Tabella 2). I risultati dell'analisi indicano che TAKHZYRO è sicuro ed efficace nei bambini (da 2 a <12 anni), cfr. la tabella seguente.

Tabella 2. Risultati delle misure di efficacia

La farmacocinetica a dose singola e multipla di lanadelumab è stata studiata in adulti e adolescenti (da 12 a <18 anni) con HAE. Per caratterizzare la farmacocinetica di lanadelumab è stata eseguita un'analisi farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di lanadelumab ha mostrato un rapporto lineare dose-esposizione con dosi fino a 400 mg e un'esposizione riproducibile dopo somministrazione sottocutanea fino a 12 mesi. La biodisponibilità assoluta di lanadelumab dopo somministrazione sottocutanea non è stata determinata. Nello studio HELP, i pazienti trattati con 300 mg ogni 2 settimane hanno presentato l'area media (DS) sotto la curva nell'intervallo di dosaggio allo stato stazionario (AUC_tau,_ss), la concentrazione massima allo stato stazionario (C_max,_ss) e la concentrazione minima allo stato stazionario (C_min,_ss) di 408 μg*giorno/ml (138), 34,4 μg/ml (11,2) e 25,4 μg/ml (9,18), rispettivamente. Il tempo previsto per raggiungere la concentrazione allo stato stazionario era di circa 70 giorni.

Non ci sono differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione tra TAKHZYRO siringa preriempita 300 mg e penna preriempita 300 mg.

Assorbimento

Dopo somministrazione s.c., il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di circa 5 giorni. La sede dell'iniezione sottocutanea (coscia, braccio o addome) e l'autoiniezione non hanno influenzato l'assorbimento di lanadelumab.

Distribuzione

Il volume medio (DS) di distribuzione di lanadelumab nei pazienti con HAE è di 14,5 litri (4,53). Lanadelumab è un anticorpo monoclonale terapeutico e non si prevede che si leghi alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Non vi sono dati disponibili.

Eliminazione

Lanadelumab ha una clearance corporea totale (SD) di 0,0297 l/h (0,0124) e un'emivita di eliminazione terminale di circa 14 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di lanadelumab in gruppi

di pazienti speciali, suddivisi per sesso, età, stato di gravidanza o presenza di insufficienza

renale o epatica.

In un'analisi farmacocinetica di popolazione, dopo aver corretto il peso corporeo, non si è evidenziata alcuna influenza di sesso o età (da 2 a 75 anni) sulla clearance o sul volume di distribuzione di lanadelumab.

Sebbene il peso corporeo sia stato identificato come una covariata importante che descrive la variabilità della clearance, un regime posologico di 300 mg ogni 2 settimane ha fornito un'esposizione sufficiente per l'indicazione (cfr. «Proprietà/effetti»).

Disturbi della funzionalità renale e epatica

Poiché gli anticorpi monoclonali IgG vengono principalmente eliminati tramite catabolismo intracellulare, non si prevede che un disturbo della funzionalità renale o epatica influenzi la clearance di lanadelumab.

A conferma di questo, in un'analisi farmacocinetica di popolazione, un disturbo della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] stimata: da 60 a 89 ml/min/1,73 m² [lieve, N = 98] e da 30 a 59 ml/min/1,73 m² [moderata, N = 9]) non ha avuto effetto sulla clearance o sul volume di distribuzione di lanadelumab.

Bambini

Nella Tabella 3 e nella Tabella 4 è riportata l'esposizione totale (ossia la C_media,ss) a lanadelumab dopo somministrazione sottocutanea di 150 mg ogni 4 settimane (da 2 a <6 anni) e 150 mg ogni 2 settimane (da 6 a <12 anni) rispetto a pazienti adulti (≥18 anni) e pediatrici (da 12 a <18 anni) trattati con TAKHZYRO 300 mg ogni 2 settimane.

Tabella 3. Rapporti delle medie geometriche dei parametri di esposizione in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni vs gruppi di età 12-<18 anni e ≥18 anni

Tabella 4. Rapporti delle medie geometriche dei parametri di esposizione in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <12 anni vs gruppi di età 12-<18 anni e ≥18 anni

In studi condotti su ratti (fino a 28 giorni) e scimmie cynomolgus (fino a 6 mesi) trattati con un'iniezione s.c. a settimana, lanadelumab è stato ben tollerato a dosi fino a 50 mg/kg inclusi (dose massima testata) e nessuna tossicità di organo è stata identificata. Dopo 6 mesi di somministrazione le esposizioni delle scimmie cynomolgus, misurate mediante l'AUC, sono state circa 23 volte maggiori di quelle osservate a 300 mg ogni 2 settimane.

Dato che lanadelumab è un anticorpo monoclonale che non interagisce direttamente con il DNA o con altro materiale cromosomico, non è stata condotta alcuna valutazione di genotossicità.

La cancerogenicità non è stata valutata negli animali in quanto, in base alle evidenze disponibili, lanadelumab è considerato a basso rischio di cancerogenicità.

Gli effetti di lanadelumab sulla fertilità sono stati valutati in scimmie cynomolgus sessualmente

mature. In uno studio di 13 settimane la somministrazione s.c. di 10 o 50 mg/kg (dose massima testata) di lanadelumab una volta a settimana non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile delle scimmie. Nello studio di fertilità le esposizioni, misurate mediante l'AUC, nelle scimmie cynomolgus sessualmente mature sono state circa 22 volte maggiori di quelle osservate a 300 mg ogni 2 settimane.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale (ePPND) su scimmie cynomolgus gravide che hanno ricevuto una volta a settimana dosi di 10 o 50 mg/kg (dose massima testata), non sono stati osservati effetti correlati a lanadelumab su gravidanza e parto, sviluppo embrionale fetale, sopravvivenza, crescita e/o sviluppo postnatale della prole. Nello studio ePPND le esposizioni, misurate mediante l'AUC, sono state circa 33 volte maggiori di quelle osservate a 300 mg ogni 2 settimane.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

Conservare la soluzione per iniezione (siringa preriempita o penna preriempita) nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione per iniezione (siringa preriempita o penna preriempita) può essere conservata nella scatola originale per un singolo periodo di 14 giorni a temperatura inferiore a 25 °C. Non rimettere TAKHZYRO in frigorifero dopo averlo conservato a temperatura ambiente.

Takhzyro è disponibile in siringhe preriempite o penna preriempita, privi di conservanti, monouso.

Prima dell'uso, la soluzione per iniezione di TAKHZYRO deve essere ispezionata visivamente.

Le soluzioni dall'aspetto scolorito non devono essere impiegate.

Non utilizzare soluzioni per iniezione contenenti particelle visibili.

Evitare di agitare in maniera vigorosa.

Passaggi per la somministrazione

Siringa preriempita

Prelevare le siringhe preriempite dal frigorifero e attendere 15 -30 minuti prima di praticare l'iniezione, fino a quando la soluzione raggiunge la temperatura ambiente. Iniettare TAHKZYRO per via sottocutanea nell'addome o nella coscia. Se l'iniezione viene praticata da un medico/professionista sanitario o da un caregiver, la dose può anche essere somministrata per via sottocutanea nel braccio.

La siringa preriempita è monouso. Smaltire la siringa preriempita dopo l'iniezione.

Penna preriempita

Prelevare dal frigorifero la penna preriempita e attendere 30 minuti prima di praticare l'iniezione, fino a quando la soluzione raggiunge la temperatura ambiente. Iniettare TAHKZYRO per via sottocutanea nell'addome o nella coscia. Se l'iniezione viene praticata da un medico/professionista sanitario o da un caregiver, la dose può anche essere somministrata per via sottocutanea nel braccio.

Ogni penna preriempita è monouso. Smaltire la penna preriempita dopo l'iniezione.

Smaltire il medicamento inutilizzato o il materiale di scarto rispettando le norme nazionali.

Smaltire tutte le siringhe e le penne in un contenitore resistente alla perforazione.

68178, 70150 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Marzo 2026