YESINTEK conc perf 130 mg/26ml (ec 05/26)

Principi attivi

Ustekinumab, un anticorpo monoclonale umano IgG1κ prodotto in cellule Sp 2/02 (linea cellulare di mieloma murino) geneticamente modificate.

Sostanze ausiliarie

Yesintek 45 mg/0,5 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Yesintek 90 mg/1 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita:

Polisorbato 80, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 0,5 ml o 1 ml.

Yesintek 130 mg/26 ml, concentrato per soluzione per infusione:

Sodio edetato, polisorbato 80, L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, L-metionina, saccarosio, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili q.s. ad solutionem per 26 ml.

Yesintek 45 mg/0,5 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 0,5 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Yesintek 90 mg/1 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Yesintek 130 mg/26 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 26 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo:

Yesintek 45 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene 45 mg di ustekinumab.

Yesintek 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita da 1,0 ml contiene 90 mg di ustekinumab.

Concentrato per soluzione per infusione per uso endovenoso:

Yesintek 130 mg di concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino da 26 ml contiene 130 mg di ustekinumab.

Psoriasi a placche

Yesintek trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti e pazienti pediatrici a partire dai 6 anni e con peso corporeo di almeno 60 kg affetti da psoriasi a placche moderata o grave nei quali altre terapie sistemiche o PUVA-terapia non hanno dato risposta, sono controindicate o non sono state tollerate.

Artrite psoriasica

Yesintek trova indicazione come monoterapia o in associazione con metotrexato (MTX) nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite psoriasica attiva quando è stata insufficiente la risposta a una precedente terapia con antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Yesintek migliora la funzionalità fisica dei pazienti affetti da artrite psoriasica.

Morbo di Crohn

Yesintek trova indicazione nel trattamento di pazienti adulti affetti da morbo di Crohn di grado moderato o severo in fase attiva in cui le terapie convenzionali oppure il trattamento con un antagonista del TNFα non hanno prodotto o non producono più una risposta soddisfacente, sono controindicati o non sono stati tollerati.

Yesintek deve essere utilizzato sotto la guida e la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento nelle aree terapeutiche indicate.

Yesintek è disponibile sotto forma di siringa preriempita da 45 mg e 90 mg, da somministrare per via sottocutanea. Pertanto, non può essere somministrato a bambini e adolescenti con peso corporeo <60 kg che necessitano di una dose inferiore alla dose completa da 45 mg. Per la somministrazione di dosi inferiori a 45 mg, si devono utilizzare altri prodotti a base di ustekinumab.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Adulti (18-64 anni)

Psoriasi a placche

Per il trattamento della psoriasi a placche, Yesintek è somministrato per via sottocutanea.

La dose consigliata di Yesintek è di 45 mg come iniezione sottocutanea, seguita da un'altra dose di 45 mg dopo 4 settimane, e poi ogni 12 settimane. In alternativa, nei pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg, possono essere somministrati 90 mg (cfr. «Efficacia clinica»). La dose da 45 mg si è dimostrata efficace anche nei pazienti con un peso corporeo >100 kg, ma la dose da 90 mg è stata più efficace in questi pazienti.

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Artrite psoriasica

Per il trattamento dell'artrite psoriasica, Yesintek è somministrato per via sottocutanea.

La dose consigliata di Yesintek è di 45 mg, somministrati sotto forma di iniezione sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane. In caso di risposta insufficiente, la dose può essere aumentata a 90 mg.

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Morbo di Crohn

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose singola endovenosa (e.v.) di Yesintek calcolata in base al peso corporeo (tabella 1).

Tabella 1: dose endovenosa iniziale di Yesintek^a

^a Dose raccomandata (circa 6 mg/kg)

La prima dose sottocutanea di Yesintek 90 mg deve essere somministrata 8 settimane dopo la dose endovenosa. Dopodiché si raccomanda la somministrazione ogni 12 settimane. I pazienti con una risposta inadeguata possono trarre beneficio da una riduzione a 8 settimane dell'intervallo tra le dosi di Yesintek (ustekinumab) (cfr. «Efficacia clinica»). In alternativa, nei pazienti con un elevato carico di malattia secondo la valutazione clinica, con segni di infiammazione della mucosa e infiammazione sistemica, si può prendere in considerazione una somministrazione iniziale ogni 8 settimane.

Durante il trattamento con Yesintek è possibile continuare a utilizzare immunomodulatori e/o corticosteroidi. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con Yesintek, i corticosteroidi possono essere ridotti o interrotti di conseguenza.

Nei pazienti trattati ogni 8 settimane che non mostrano indicazioni di un beneficio terapeutico entro 16 settimane, occorre valutare l'interruzione del trattamento.

Bambini e adolescenti ≥6 anni e con peso corporeo ≥60 kg

Psoriasi a placche

Le dosi raccomandate di Yesintek in base al peso corporeo sono riportate nella tabella 2.

Yesintek deve essere somministrato per via sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane.

Tabella 2: dosi di Yesintek raccomandate nei bambini e negli adolescenti con psoriasi

* Yesintek non è disponibile per pazienti che necessitano di una dose inferiore alla dose completa di 45 mg.

Per Yesintek non è disponibile alcuna forma farmaceutica che consenta di somministrare una posologia basata sul peso corporeo nei pazienti pediatrici con peso inferiore a 60 kg. I pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg devono essere trattati con un altro prodotto a base di ustekinumab, una soluzione iniettabile da 45 mg in flaconcino che consenta di somministrare una posologia esatta in mg/kg basata sul peso corporeo. Solo i pazienti con peso corporeo pari o superiore a 60 kg possono essere trattati con la dose fissa in siringa preriempita.

Nei pazienti che non mostrano una risposta dopo 28 settimane di trattamento si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica/renale

Non sono stati effettuati studi con ustekinumab in queste popolazioni di pazienti. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani (≥65 anni)

La posologia, il modo e la durata d'utilizzo corrispondono a quelli per gli adulti (18-64 anni).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e sull'efficacia di ustekinumab in bambini affetti da psoriasi a placche di età inferiore ai 6 anni. Pertanto, l'uso di Yesintek in bambini di età inferiore ai 6 anni è sconsigliato.

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab per il trattamento del morbo di Crohn nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Modo di somministrazione

Uso sottocutaneo

Yesintek è destinato per l'uso sotto la guida e la supervisione di un medico. Dopo un'adeguata formazione alla tecnica di iniezione sottocutanea e allo smaltimento, i pazienti o coloro che li assistono possono effettuare l'iniezione di Yesintek, se il medico curante lo ritiene opportuno e se viene garantito il necessario monitoraggio medico.

Nei bambini e negli adolescenti, Yesintek deve essere somministrato da un operatore sanitario.

Per istruzioni complete sulla somministrazione sottocutanea di Yesintek, si rimanda al relativo foglietto illustrativo. I pazienti o coloro che li assistono devono essere istruiti a somministrare la quantità prescritta di Yesintek per via sottocutanea seguendo le istruzioni contenute nel foglietto illustrativo.

Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso. I pazienti possono incontrare resistenza durante l'iniezione. È importante istruire i pazienti a iniettare l'intera quantità per ricevere 45 mg o 90 mg di Yesintek.

Yesintek non deve essere iniettato in aree in cui la cute è sensibile, contusa, arrossata, indurita, ispessita, desquamata o interessata dalla psoriasi.

Per ulteriori indicazioni sulla preparazione e le misure precauzionali specifiche da adottare durante la manipolazione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Infusione endovenosa

Yesintek da 130 mg è indicato solo per la somministrazione tramite infusione endovenosa. L'infusione endovenosa di Yesintek deve essere effettuata da un operatore sanitario qualificato.

Per la preparazione per l'uso, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Grave ipersensibilità al principio attivo ustekinumab o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Infezioni attive clinicamente rilevanti (p. es. tubercolosi attiva, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Ustekinumab è un immunosoppressore selettivo e in alcune circostanze può aumentare il rischio di infezioni e portare alla riattivazione di infezioni latenti.

Nei pazienti trattati con ustekinumab nell'ambito di studi clinici sono state osservate gravi infezioni batteriche e virali nonché infezioni fungine (cfr. «Effetti indesiderati» - «Infezioni»).

In pazienti trattati con ustekinumab sono state riportate infezioni opportunistiche, inclusa la riattivazione della tubercolosi, altre infezioni batteriche opportunistiche (incluse infezione da micobatteri atipici, meningite da Listeria, polmonite da Legionella e nocardiosi), infezioni micotiche opportunistiche, infezioni virali opportunistiche (inclusa encefalite causata da herpes simplex 2) e infezioni parassitarie (inclusa toxoplasmosi oculare).

Yesintek non può essere somministrato in pazienti con un'infezione attiva clinicamente rilevante. È richiesta prudenza quando si valuta l'impiego di ustekinumab in pazienti con una storia di infezioni croniche o recidivanti.

Prima dell'inizio della terapia con Yesintek, bisogna verificare se il paziente presenta un'infezione tubercolare. Yesintek non deve essere somministrato nei pazienti con tubercolosi attiva. In presenza di un'infezione tubercolare latente, prima della somministrazione di ustekinumab deve essere avviato un trattamento adeguato. La somministrazione di una terapia antitubercolare prima dell'impiego di ustekinumab deve essere valutata anche nei pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia stata confermata la somministrazione di un trattamento adeguato. I pazienti trattati con ustekinumab devono essere attentamente monitorati durante e dopo il trattamento per rilevare i sintomi di una tubercolosi attiva.

I pazienti devono essere invitati a consultare un medico se compaiono sintomi che indicano un'infezione. Se insorge un'infezione grave, i pazienti devono essere sorvegliati attentamente e ustekinumab non deve essere somministrato prima della risoluzione dell'infezione.

Tumori maligni

Ustekinumab è un immunosoppressore selettivo, e i principi attivi immunosoppressivi possono aumentare il rischio di tumori maligni. Negli studi clinici, alcuni pazienti in trattamento con ustekinumab hanno sviluppato tumori maligni cutanei e non cutanei (cfr. «Effetti indesiderati – Tumori maligni»).

Non sono stati effettuati studi su ustekinumab in pazienti con anamnesi di tumori maligni. Si raccomanda cautela quando si valuta l'impiego di ustekinumab in pazienti con anamnesi di tumori maligni oppure la prosecuzione del trattamento in pazienti che hanno sviluppato un tumore maligno durante la terapia con ustekinumab.

Tutti i pazienti, soprattutto quelli di età superiore ai 60 anni e i pazienti che hanno ricevuto in passato terapie immunosoppressive prolungate o trattamenti PUVA, devono essere monitorati per la comparsa di cancro cutaneo (cfr. «Effetti indesiderati - Tumori maligni»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Un caso di RPLS è stato osservato durante il programma di sviluppo clinico, nel quale sono stati inclusi 3523 pazienti trattati con ustekinumab. Un paziente che nell'arco di circa 2 anni aveva ricevuto 12 dosi di ustekinumab ha sviluppato mal di testa, attacchi convulsivi e confusione. Di conseguenza, non sono state somministrate ulteriori iniezioni di ustekinumab e il paziente si è ripreso completamente con un trattamento adeguato.

La RPLS è una malattia neurologica che non è causata da demielinizzazione o da patogeni conosciuti. La RPLS può manifestarsi con mal di testa, attacchi convulsivi, confusione e disturbi visivi. La RPLS è stata associata alle seguenti condizioni: pre-eclampsia, eclampsia, ipertensione acuta, citostatici e immunosoppressori. Sono stati descritti dei casi con esito mortale.

Se si sospetta una RPLS, la somministrazione di ustekinumab deve essere interrotta e si deve iniziare un trattamento adeguato.

Reazioni di ipersensibilità

I dati della sorveglianza post-marketing hanno indicato l'insorgenza di gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi e angioedema, in alcuni casi diversi giorni dopo il trattamento. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità bisogna avviare una terapia adeguata e il trattamento con ustekinumab deve essere interrotto (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riferiti casi di alveolite allergica, polmonite eosinofila e polmonite organizzata non infettiva insorti durante il trattamento con ustekinumab. Il quadro clinico comprendeva tosse, dispnea e infiltrati interstiziali dopo l'uso di 1-3 dosi. Come conseguenze gravi si sono avuti insufficienza respiratoria e ricovero prolungato. Un miglioramento è stato riferito dopo l'interruzione di ustekinumab e anche, in alcuni casi, dopo la somministrazione di corticosteroidi. Una volta esclusa un'infezione e confermata la diagnosi, ustekinumab deve essere interrotto e si deve somministrare un trattamento adeguato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Immunizzazione

Non è al momento conosciuto, in quale misura ustekinumab influenzi la risposta immunitaria dopo vaccinazione. Le vaccinazioni standard raccomandate dovrebbero aver luogo se possibile prima dell'inizio del trattamento.

In particolare, durante il trattamento con ustekinumab non dovrebbero essere somministrati vaccini contenenti virus o batteri vivi (come ad esempio il bacillo di Calmette-Guérin [BCG]).

Non esistono dati concernenti la trasmissione secondaria di infezioni per mezzo di vaccini vivi in pazienti trattati con ustekinumab. A causa del rischio potenziale di trasmissione di patogeni al paziente da persone che abitano nella stessa economia domestica o da altre persone a stretto contatto con il paziente, è richiesta prudenza nell'utilizzo di alcuni vaccini vivi in persone che abitano nella stessa economia domestica oppure in altre persone di contatto vicine ai pazienti in trattamento con ustekinumab.

Se fossero somministrati dei vaccini inattivati durante il trattamento con ustekinumab, la risposta immunitaria causata potrebbe non essere sufficiente per impedire lo sviluppo della malattia.

Il trattamento a lungo termine con ustekinumab non riduce la risposta immunitaria umorale al polisaccaride pneumococcico o al vaccino antitetanico (cfr. «Farmacodinamica» - «Immunizzazioni») rispetto ai pazienti psoriasici non sottoposti a terapie sistemiche.

Una vaccinazione con virus o batteri viventi può essere effettuata non prima di 15 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose di ustekinumab.

Il trattamento con ustekinumab può essere continuato non prima di 2 settimane dopo la vaccinazione. Per ulteriori informazioni e chiarimenti concernenti l'uso concomitante di immunosoppressori dopo la vaccinazione, i medici prescriventi dovrebbero consultare l'informazione professionale dei singoli vaccini.

La somministrazione di vaccini vivi (p. es. il vaccino BCG) a lattanti esposti a ustekinumab in utero non è raccomandata nei primi sei mesi dopo la nascita o fino a quando i livelli sierici di ustekinumab nei lattanti non sono più rilevabili (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). Se esiste un chiaro beneficio clinico per il singolo lattante, si può prendere in considerazione di anticipare la somministrazione di un vaccino vivo se i livelli sierici di ustekinumab non sono rilevabili nel lattante.

Trattamento concomitante immunosoppressivo, fototerapia e irraggiamento solare intensivo

Negli studi sulla psoriasi non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di ustekinumab in combinazione con principi attivi immunosoppressivi o con la fototerapia. Negli studi sull'artrite psoriasica, l'uso concomitante di MTX non sembra avere influito sulla sicurezza o sull'efficacia di ustekinumab.

Negli studi sul morbo di Crohn e sulla colite ulcerosa, l'uso concomitante di immunomodulatori (6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA), MTX) o corticosteroidi non sembra avere influito sulla sicurezza o l'efficacia di ustekinumab.

Si raccomanda cautela quando si valuta l'uso concomitante di ustekinumab con immunosoppressori o il passaggio da altri immunosoppressori biologici a ustekinumab (cfr. «Farmacocinetica - Popolazioni speciali»).

In caso di passaggio da altri biologici a ustekinumab, prevedere un periodo di washout di durata sufficiente. L'uso in concomitanza con altri biologici è sconsigliato.

È opportuno evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare le normali misure di protezione solare, tra cui l'applicazione di una crema solare.

Immunoterapia allergene specifica

Ustekinumab non è stato valutato in pazienti sottoposti a immunoterapia allergene specifica. Ustekinumab potrebbe influenzare queste terapie. Si raccomanda cautela nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto un'immunoterapia allergene specifica, specificamente contro l'anafilassi.

Reazioni cutanee gravi

Nei pazienti con psoriasi è stata segnalata l'insorgenza di dermatite esfoliativa (eritrodermia) dopo il trattamento con ustekinumab (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con psoriasi a placche, il naturale decorso della malattia può portare allo sviluppo di una psoriasi eritrodermica, i cui sintomi sono clinicamente indistinguibili da quelli di una dermatite esfoliativa. Nell'ambito degli esami di controllo per la psoriasi, i medici devono ricercare i sintomi di una psoriasi eritrodermica o dermatite esfoliativa. In presenza di tali sintomi, va avviata una terapia adeguata. Se si sospetta una reazione al medicamento, ustekinumab deve essere interrotto.

Condizioni correlate al lupus

In pazienti trattati con ustekinumab sono stati riportati casi di condizioni correlate al lupus, inclusi lupus eritematoso cutaneo e sindrome simil-lupoide. In caso di lesioni, specialmente in aree della pelle esposte al sole o in presenza di artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico. Se viene confermata la diagnosi di condizione correlata al lupus, ustekinumab deve essere interrotto, e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Eventi cardiovascolari

Eventi cardiovascolari, tra cui infarti miocardici e accidenti cerebrovascolari, sono stati osservati in pazienti psoriasici trattati con ustekinumab in uno studio osservazionale di post-marketing. I fattori di rischio per le malattie cardiovascolari devono essere regolarmente valutati durante il trattamento con ustekinumab.

Adolescenti e bambini dai 6 anni

Per le raccomandazioni riguardanti le vaccinazioni, inclusa la somministrazione di vaccini vivi virali o batterici, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Immunizzazione».

Pazienti anziani (≥65 anni)

Dei 6710 pazienti esposti a ustekinumab, 353 avevano almeno 65 anni (183 pazienti con psoriasi, 69 con artrite psoriasica, 58 con morbo di Crohn e 43 con colite ulcerosa). Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti legate all'età in termini di clearance o volume di distribuzione.

Sebbene negli studi clinici nelle indicazioni omologate non siano state osservate, nel complesso, differenze in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani, il limitato numero di pazienti di età ≥65 anni non consente di trarre conclusioni su una risposta diversa da quella dei pazienti più giovani.

Sostanze ausiliarie

Sodio

Yesintek 130 mg, concentrato per soluzione per infusione, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Yesintek è tuttavia diluito in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per l'infusione. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» - «Infusione endovenosa»).

In un'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata riscontrata alcuna influenza del tabacco o dell'alcol sulla farmacocinetica di ustekinumab.

I risultati di uno studio di fase 1 in pazienti con morbo di Crohn attivo indicano che non sono attese interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in combinazione con substrati del CYP450.

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nell'esposizione alla caffeina (substrato del CYP1A2), al warfarin (substrato del CYP2C9), all'omeprazolo (substrato del CYP2C19), al destrometorfano (substrato del CYP2D6) o al midazolam (substrato del CYP3A) con l'uso concomitante di ustekinumab alla dose raccomandata approvata in pazienti con morbo di Crohn (corrispondente alla dose più alta approvata).

Non si devono somministrare vaccini vivi in concomitanza con ustekinumab. Per i lattanti esposti a ustekinumab in utero, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab in combinazione con principi attivi immunosoppressivi o con la fototerapia non sono state studiate. Si raccomanda cautela quando si valuta l'uso concomitante di ustekinumab con immunosoppressori.

Gravidanza

Gli studi su scimmie gravide non indicano effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (cfr. «Dati preclinici»).

Ustekinumab attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero di lattanti nati da pazienti trattate con ustekinumab durante la gravidanza.

Gli effetti clinici non sono noti, tuttavia il rischio di infezione nei lattanti esposti a ustekinumab in utero può essere aumentato dopo la nascita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I dati relativi a gravidanze, raccolte in modo prospettico, esposte a ustekinumab che hanno portato a nati vivi con esiti noti e che includevano più di 450 gravidanze esposte durante il primo trimestre non consentono di trarre conclusioni circa un aumento del rischio di malformazioni nel neonato. I dati di uno studio osservazionale, basato su un registro scandinavo, con 31 nascite hanno mostrato un lieve aumento numerico del rischio di anomalie congenite (9,7% vs 7,8%, OR non aggiustato 1,27, IC 95% 0,25-4,13) e infezioni (41,9 vs 28,1%, OR non aggiustato 1,85, IC 95% 0,83-4,01) nei bambini nati da donne trattate con ustekinumab durante la gravidanza rispetto alle donne in terapia con un medicamento non biologico. Dati i limiti metodologici dello studio, questi dati vanno interpretati con cautela.

Complessivamente, i dati provenienti da studi osservazionali, dalla farmacovigilanza nonché da case report pubblicati e studi di coorte non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita, pattern di anomalie gravi o lievi o aborti spontanei.

Yesintek può essere utilizzato durante la gravidanza se il beneficio è chiaramente superiore al rischio. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 15 settimane dopo il trattamento.

Allattamento

Dati limitati provenienti dalla letteratura pubblicata suggeriscono che ustekinumab è escreto in quantità molto ridotte nel latte materno umano. Non è noto se, dopo l'assunzione, ustekinumab venga assorbito a livello sistemico. Data la possibilità di reazioni avverse nei bambini allattati con latte materno, occorre decidere se sospendere l'allattamento durante e fino a 15 settimane dopo il trattamento o se sospendere il trattamento, tenendo in considerazione sia i benefici dell'allattamento per il lattante sia i benefici della terapia con Yesintek per la madre.

Fertilità

Gli effetti di ustekinumab sulla fertilità umana non sono stati studiati. Uno studio di tossicità sui topi non ha mostrato effetti indesiderati sui parametri della fertilità femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non è noto se ustekinumab possa compromettere la fertilità.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Dati di studi clinici sugli adulti (psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa)

I dati di sicurezza descritti di seguito si basano sull'esposizione a ustekinumab di 6710 pazienti adulti (4135 con psoriasi e/o artrite psoriasica, 1749 con morbo di Crohn e 826 con colite ulcerosa) in 14 studi di fase 2 e di fase 3.

Questi dati si riferiscono alle esposizioni a ustekinumab nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici di almeno 1 anno, 2 anni o 4 anni (rispettivamente 3648, 2871 e 2194 pazienti con psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn o colite ulcerosa) e a esposizioni di almeno 5 anni (rispettivamente 1148 pazienti con psoriasi, artrite psoriasica e morbo di Crohn).

Gli eventi indesiderati più comuni (>5%) nelle fasi controllate degli studi clinici su ustekinumab in tutte le indicazioni sono stati rinofaringite e cefalea. La maggior parte di questi eventi sono stati classificati come lievi e non è stato necessario interrompere la terapia. Nel complesso, il profilo di sicurezza di ustekinumab nei pazienti è stato simile in tutte le indicazioni.

Nella tabella 3 di seguito sono riportati gli effetti indesiderati insorti durante gli studi clinici o dopo l'introduzione sul mercato. La frequenza di questi eventi si basa sugli effetti indesiderati osservati nelle fasi controllate.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza in base alla seguente convenzione:

molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1'000, <1/100),

raro (≥1/10'000, <1/1'000),

molto raro (≤1/10'000),

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Elenco degli effetti indesiderati

* effetti indesiderati segnalati dopo l'introduzione sul mercato.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni

Negli studi controllati con placebo su pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa, la frequenza di infezioni o infezioni gravi nei pazienti trattati con ustekinumab e nei pazienti che avevano ricevuto placebo è stata paragonabile. Durante la fase controllata con placebo degli studi clinici su pazienti affetti da psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa, il tasso di infezioni è stato di 1,36 per anno-paziente di follow-up nei pazienti che avevano ricevuto ustekinumab e di 1,34 nei pazienti trattati con placebo. Infezioni gravi sono insorte con una frequenza di 0,03 in entrambi i gruppi di pazienti, ovvero sia in quelli trattati con ustekinumab che in quelli trattati con placebo.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici su psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa (in totale, 15227 anni-paziente di esposizione in 6710 pazienti e un follow-up mediano di 1,2 anni: 1,7 anni per gli studi sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica; 0,6 anni per gli studi sul morbo di Crohn e 2,3 anni per gli studi sulla colite ulcerosa), nei pazienti trattati con ustekinumab il tasso di infezioni è stato di 0,85 per anno-paziente di follow-up, mentre il tasso di infezioni gravi, tra cui polmonite, ascesso perianale, cellulite, diverticolite, gastroenterite e infezione virale era di 0,02 per anno-paziente di follow-up (289 infezioni gravi in 15227 anni-paziente di follow-up).

Negli studi clinici, i pazienti con tubercolosi latente che ricevevano in concomitanza isoniazide non hanno sviluppato tubercolosi.

Tumori maligni

Nelle fasi controllate con placebo degli studi clinici su psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa, l'incidenza di tumori maligni (esclusi carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose) è stata di 0,11 per 100 anni-paziente di follow-up nei pazienti trattati con ustekinumab, e 0,23 nei pazienti che avevano ricevuto placebo.

L'incidenza di tumori maligni cutanei diversi dal melanoma (carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose) è stata di 0,43 per 100 anni-paziente nei pazienti trattati con ustekinumab e di 0,46 per 100 anni-paziente nei pazienti che avevano ricevuto placebo.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi clinici su psoriasi, artrite psoriasica, morbo di Crohn e colite ulcerosa (in totale, 15205 anni-paziente di esposizione in 6710 pazienti e un follow-up mediano di 1,2 anni: 1,7 anni per gli studi sulla psoriasi e l'artrite psoriasica; 0,6 anni per gli studi sul morbo di Crohn e 2,3 anni per gli studi sulla colite ulcerosa), l'incidenza di tumori maligni, esclusi carcinomi basocellulari e carcinomi a cellule squamose, nei pazienti trattati con ustekinumab è stata di 0,50 per 100 anni-paziente di follow-up.

L'incidenza standardizzata di queste neoplasie maligne nella popolazione generale degli Stati Uniti (secondo la banca dati SEER) è di 0,94 [intervallo di confidenza al 95%: 0,73; 1,18], corretta per età, sesso e razza, ed è paragonabile all'incidenza riportata nei pazienti trattati con ustekinumab.

L'incidenza di tumori maligni cutanei diversi dal melanoma nei pazienti trattati con ustekinumab è stata di 0,46 per 100 anni-paziente di follow-up. Il rapporto tra pazienti con carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose (3:1) era paragonabile al rapporto atteso nella popolazione generale degli Stati Uniti (secondo la banca dati SEER, corretto per età, sesso e razza). A parte i tumori cutanei non melanoma, i tumori maligni più comuni sono stati: cancro prostatico, melanoma, cancro del colon-retto e cancro mammario.

Reazioni di ipersensibilità e reazioni all'infusione

Uso sottocutaneo

Durante le fasi controllate degli studi clinici su ustekinumab nella psoriasi e nell'artrite psoriasica, l'1% dei pazienti ha sviluppato esantema o orticaria.

Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi e angioedema.

Uso endovenoso

Negli studi sulla terapia di induzione endovenosa per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa non sono state segnalate reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni all'infusione. In questi studi hanno sviluppato eventi indesiderati durante l'infusione o entro un'ora dall'infusione il 2,2% dei 785 pazienti dei gruppi placebo e l'1,9% dei 790 pazienti trattati con la dose raccomandata di ustekinumab.

Immunogenicità

Negli studi clinici sulla psoriasi e sull'artrite psoriasica, fino al 12,4% dei pazienti trattati con ustekinumab ha sviluppato anticorpi contro ustekinumab.

Nei pazienti positivi al test per gli anticorpi contro ustekinumab, l'efficacia era tendenzialmente ridotta; la positività agli anticorpi non esclude tuttavia una risposta clinica. La maggior parte dei pazienti positivi al test per gli anticorpi contro ustekinumab presentava anticorpi neutralizzanti. Negli studi clinici sul morbo di Crohn e sulla colite ulcerosa, rispettivamente il 2,9% e il 4,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro ustekinumab dopo un trattamento con ustekinumab di circa un anno. Non è stata osservata alcuna correlazione apparente tra lo sviluppo di anticorpi contro ustekinumab e l'insorgenza di reazioni nel sito di iniezione.

Dati di studi clinici su pazienti pediatrici affetti da psoriasi

La sicurezza di ustekinumab è stata studiata in 2 studi clinici di fase 3 su pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche da moderata a grave. Nel primo studio sono stati trattati 110 pazienti di età compresa tra i 12 e i 17 anni per un periodo fino a 60 settimane (CADMUS) e nel secondo studio 44 pazienti di età compresa tra i 6 e gli 11 anni per un periodo fino a 56 settimane (CADMUS Jr.). In generale, gli eventi indesiderati segnalati in entrambi gli studi sono risultati paragonabili a quelli di studi precedenti su adulti affetti da psoriasi a placche. I dati relativi alla sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti sono limitati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole endovenose fino a 6 mg/kg senza che insorgesse una tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare i pazienti per rilevare segni di reazioni indesiderate, e di avviare tempestivamente un'opportuna terapia sintomatica.

Codice ATC

L04AC05

Yesintek è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che si lega specificamente alla subunità comune (p40) delle citochine umane interleuchina (IL)-12 e IL-23. Ustekinumab inibisce l'attività biologica di IL-12 e IL-23 umane, impedendo il legame di p40 alla proteina recettoriale IL‑12Rβ1 sulla superficie delle cellule immunitarie. Ustekinumab non può legarsi a IL-12 o a IL-23 se queste sono già legate ai recettori IL-12Rβ1 sulla superficie cellulare. Quindi è improbabile che ustekinumab favorisca una citotossicità complemento-dipendente o anticorpo-dipendente nei confronti di cellule che esprimono recettori di IL-12 e/o IL-23.

IL-12 e IL-23 sono citochine eterodimeriche che vengono secrete da cellule presentanti l'antigene attivate, come macrofagi e cellule dendritiche. IL-12 stimola le cellule natural killer (NK), contribuisce in maniera determinante al differenziamento delle cellule T CD4+ in Th1 (fenotipo T-helper 1) e stimola la produzione di interferone gamma (IFNγ). IL-23 induce il pathway T-helper 17 (Th17) e promuove la secrezione di IL-17A, IL-21 e IL-22. Nella cute e nel sangue dei pazienti affetti da psoriasi si riscontrano livelli elevati di IL-12 e IL-23. La concentrazione di IL-12/23p40 nel siero dei pazienti affetti da APs è più elevata che nei soggetti sani; questo indica un possibile ruolo di IL-12 e IL-23 nella fisiopatologia delle malattie infiammatorie psoriasiche. Alcuni polimorfismi genetici nei geni IL23A, IL23R e IL12B determinano una maggiore suscettibilità a queste malattie. IL-12 e IL-23 sono espresse in quantità elevate nelle lesioni cutanee psoriasiche, e l'induzione di IFNγ mediata da IL-12 è correlata con l'attività di malattia nella psoriasi.

Nei pazienti con morbo di Crohn, le concentrazioni di IL-12 e IL-23 sono elevate nell'intestino e nei linfonodi. Sono state identificate associazioni significative tra il morbo di Crohn e polimorfismi genetici nei geni IL23R e IL12B; questo suggerisce un possibile ruolo causale della segnalazione mediata da IL-12/23 nella malattia. Questa ipotesi è supportata anche da dati preclinici ottenuti in modelli murini di malattia infiammatoria intestinale, dai quali si evince che la segnalazione mediata da IL-12/23 è necessaria per il deterioramento dei tessuti intestinali. IL-12 e IL-23 sono coinvolte nell'attivazione delle cellule Th1 e Th17 e contribuiscono quindi all'aumento delle concentrazioni sistemiche e mucosali di IFNγ, IL-17A e TNFα, sostenendo l'infiammazione cronica dell'intestino e il danno epiteliale.

È probabile che, legandosi alla subunità condivisa p40 di IL-12 e IL-23, ustekinumab eserciti i suoi effetti clinici nella psoriasi, nell'artrite psoriasica e nel morbo di Crohn interrompendo i pathway citochinici Th1 e Th17, che svolgono un ruolo centrale nella patogenesi di queste malattie.

Farmacodinamica

Immunizzazione

Durante la fase di estensione di uno studio di fase 3 (PHOENIX 2), i pazienti (n = 59) trattati con ustekinumab per almeno 3,5 anni hanno mostrato risposte anticorpali ai vaccini pneumococcici polisaccaridici (23-valenti) e ai vaccini antitetanici paragonabili a quelle dei pazienti psoriasici non sottoposti a terapie sistemiche del gruppo di controllo (n = 54). La risposta è stata valutata per 14 sierotipi.

Il 96,6% dei pazienti trattati con ustekinumab e il 92,6% dei pazienti del gruppo di controllo hanno ottenuto, dopo l'immunizzazione con il vaccino pneumococcico, un aumento di almeno 2 volte dei livelli anticorpali per almeno 7 dei 14 sierotipi pneumococcici. Nei 14 sierotipi testati, la risposta anticorpale dei due gruppi è stata simile.

Nel gruppo trattato con ustekinumab e nel gruppo di controllo, il 100% dei pazienti ha ottenuto titoli anticorpali protettivi (≥0,1 UI/ml) contro il tetano.

Efficacia clinica

Psoriasi a placche (adulti)

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab sono state valutate in 2 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase 3 su 1996 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave (PHOENIX 1 e PHOENIX 2).

I pazienti di entrambi gli studi soffrivano di psoriasi a placche cronica (durata >6 mesi) con superficie corporea colpita (Body Surface Area, BSA) ≥10% e punteggio PASI ≥12, ed erano candidati a una terapia sistemica o alla fototerapia. Il 55,4% dei pazienti di PHOENIX 1 e il 55,9% dei pazienti di PHOENIX 2 erano stati esposti in precedenza a terapie sistemiche convenzionali, mentre il 51,2% dei pazienti di PHOENIX 1 e il 37,9% dei pazienti di PHOENIX 2 erano già stati esposti a terapie biologiche. Durante lo studio non erano consentite terapie antipsoriasiche concomitanti, tranne l'applicazione di corticosteroidi topici poco potenti sul viso e sull'inguine dopo la settimana 12.

L'endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti con un miglioramento ≥75% del punteggio PASI (PASI 75) nella settimana 12 rispetto al basale.

Gli endpoint secondari di PHOENIX 1 erano la valutazione del medico (Physician's Global Assessment, PGA), il Dermatology Life Quality Index (DLQI), l'SF-36 (un questionario sulla salute), il Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) e la scala analogica visiva per il prurito (VAS prurito). Quelli di PHOENIX 2 erano: PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) e un questionario sulla compromissione della capacità lavorativa (Work Limitations Questionnaire, WLQ).

PHOENIX 1

PHOENIX 1 ha studiato la sicurezza e l'efficacia di ustekinumab rispetto al placebo in 766 pazienti con psoriasi a placche, e l'efficacia della terapia di mantenimento con somministrazione ogni 12 settimane nei pazienti con risposta PASI 75.

I pazienti randomizzati al trattamento con ustekinumab hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 0 e 4, e poi la stessa dose ogni 12 settimane. I pazienti che secondo randomizzazione avevano ricevuto placebo nelle settimane 0 e 4, sono passati a ustekinumab e hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 12 e 16, e poi ogni 12 settimane.

Terapia di mantenimento (ogni 12 settimane)

Per valutare il beneficio terapeutico della terapia di mantenimento con ustekinumab, i pazienti che erano stati inizialmente randomizzati al trattamento con ustekinumab e che presentavano una risposta PASI 75 alla 28^a e alla 40^a settimana sono stati nuovamente randomizzati e assegnati alla terapia di mantenimento con ustekinumab ogni 12 settimane o al trattamento con placebo (cioè all'interruzione della terapia).

Se i pazienti randomizzati al trattamento con placebo alla settimana 40 perdevano almeno il 50% del miglioramento PASI ottenuto, ricevevano nuovamente ustekinumab secondo lo schema posologico iniziale.

Aggiustamento dell'intervallo di somministrazione (ogni 8 settimane)

Nella settimana 28, la terapia è stata interrotta nei pazienti che non avevano risposto al trattamento, mentre nei pazienti che avevano parzialmente risposto al trattamento (miglioramento del punteggio PASI ≥50% ma <75% rispetto al basale) l'intervallo di somministrazione è stato ridotto a 8 settimane.

Nei pazienti che presentavano una risposta PASI 75 alla settimana 28, ma una risposta parziale o assente alla settimana 40 (miglioramento rispetto al basale del punteggio PASI <50%), l'intervallo di somministrazione è stato ridotto a 8 settimane.

Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 76 settimane dopo la prima somministrazione del medicamento sperimentale.

PHOENIX 2

PHOENIX 2 ha studiato la sicurezza e l'efficacia di ustekinumab rispetto al placebo in 1230 pazienti con psoriasi a placche. I pazienti randomizzati al trattamento con ustekinumab hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 0 e 4, e poi un'altra dose alla settimana 16. I pazienti che secondo randomizzazione avevano ricevuto placebo nelle settimane 0 e 4, sono passati a ustekinumab e hanno ricevuto dosi di 45 mg o 90 mg nelle settimane 12 e 16. I pazienti sono stati seguiti fino alla settimana 52.

Caratteristiche della malattia al basale: PHOENIX 1 e 2

In generale, le caratteristiche della malattia al basale erano simili in tutti i gruppi di trattamento in entrambi gli studi; il punteggio PASI mediano al basale era 17-18, la BSA mediana al basale ≥20 e il DLQI mediano 10-12. Circa un terzo (PHOENIX 1) e un quarto (PHOENIX 2) dei pazienti soffriva di APs (artrite psoriasica).

Efficacia in PHOENIX 1 e 2

In entrambi gli studi, il numero di pazienti che presentavano una risposta PASI 75 alla settimana 12 era significativamente superiore nel gruppo randomizzato al trattamento con ustekinumab che nel gruppo che aveva ricevuto placebo (p <0,001).

Tabella 4: riepilogo della risposta clinica in PHOENIX 1 e PHOENIX 2

^a p<0,001 per 45 mg o 90 mg rispetto al placebo.

^b alla settimana 24.

Anche altri endpoint secondari, tra cui SF-36, HADS, WLQ e VAS prurito, sono migliorati significativamente in entrambi i gruppi di trattamento (ustekinumab 45 mg e 90 mg).

Andamento della risposta nel tempo

In PHOENIX 1, un significativo incremento del tasso di risposta clinica (PASI 50) e un miglioramento della qualità della vita (DLQI) rispetto al placebo (p<0,001) sono stati osservati già nella settimana 2. Nello studio PHOENIX 1, la risposta massima nei gruppi trattati con ustekinumab 45 mg e 90 mg è stata ottenuta generalmente entro la settimana 24, con il 76% dei pazienti del gruppo 45 mg e l'85% dei pazienti del gruppo 90 mg che presentavano una risposta PASI 75; i tassi di risposta sono rimasti essenzialmente invariati fino alla settimana 36.

Efficacia nei sottogruppi

L'efficacia di ustekinumab è stata significativamente superiore al placebo (p <0,001) in tutti i sottogruppi (definiti in base alle caratteristiche al basale, alle caratteristiche cliniche della malattia [inclusi pazienti con una storia di artrite psoriasica] e ai trattamenti precedenti [inclusi pazienti con risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione a terapie sistemiche, tra cui ciclosporina, metotrexato e PUVA]).

In un'analisi predefinita dell'efficacia sulla base del peso corporeo, non è stato osservato un pattern di risposta coerente nei pazienti ≤100 kg. La dose da 45 mg si è dimostrata efficace anche nei pazienti con un peso corporeo >100 kg, ma i tassi di risposta PASI 75 sono stati più elevati con la dose da 90 mg che con quella da 45 mg.

Terapia di mantenimento

In PHOENIX 1, alla settimana 40, 162 pazienti con risposta PASI 75 sono stati randomizzati al trattamento con ustekinumab (dose di mantenimento ogni 12 settimane) e 160 al trattamento con placebo (cioè all'interruzione della terapia). Il mantenimento della risposta PASI 75 è stato significativamente superiore con la terapia a lungo termine rispetto all'interruzione del trattamento (p<0,001). Sono stati osservati risultati simili con entrambe le dosi di ustekinumab. Alla settimana 52 presentava una risposta PASI 75 l'89% dei pazienti che alla seconda randomizzazione erano stati assegnati alla terapia di mantenimento, contro il 63% dei pazienti che dopo la seconda randomizzazione avevano ricevuto placebo (e nei quali pertanto la terapia era stata interrotta) (p<0,001). Alla settimana 76 (dopo 18 mesi) presentava una risposta PASI 75 l'84% dei pazienti randomizzati nuovamente alla terapia di mantenimento, contro il 19% dei pazienti randomizzati nuovamente al trattamento con placebo (interruzione della terapia). Dopo 3 anni (alla settimana 148) presentava una risposta PASI 75 l'82% dei pazienti randomizzati nuovamente alla terapia di mantenimento. Dopo 5 anni (settimana 244) presentava una risposta PASI 75 l'80% dei pazienti randomizzati nuovamente alla terapia di mantenimento.

Aggiustamento dell'intervallo di somministrazione

In PHOENIX 1, circa il 40-50% dei pazienti che alla settimana 28 presentavano una risposta parziale con la somministrazione ogni 12 settimane ha ottenuto una risposta PASI 75 dopo la riduzione a 8 settimane dell'intervallo di somministrazione, e questa percentuale di risposta PASI 75 si è mantenuta fino alla settimana 52. Una percentuale paragonabile di pazienti con risposta PASI 75 alla settimana 28 ma con risposta parziale o assente alla settimana 40 ha ottenuto una risposta PASI 75 dopo la riduzione a 8 settimane dell'intervallo di somministrazione.

Efficacia del ritrattamento

In PHOENIX 1, i pazienti che perdevano almeno il 50% del proprio miglioramento PASI dopo l'interruzione della terapia ricevevano ustekinumab secondo lo schema posologico iniziale. Il ritrattamento con ustekinumab ha permesso di ottenere nuovamente una risposta PASI 75 entro 8 settimane dall'inizio del ritrattamento nel 71% dei pazienti valutati ed entro 12 settimane nell'85% dei pazienti valutati.

Studio ACCEPT

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab ed etanercept sono state confrontate in uno studio multicentrico randomizzato, in singolo cieco, controllato con medicamento attivo (ACCEPT). I partecipanti avevano almeno 18 anni di età, soffrivano di psoriasi a placche cronica (presente da >6 mesi) con una percentuale di superficie corporea colpita pari o superiore al 10%, un punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 e un punteggio PGA (Physician Global Assessment) ≥3, ed erano candidati alla fototerapia o a una terapia sistemica. In questi pazienti, la risposta a una terapia con ciclosporina, metotrexato (MTX) o PUVA era stata insufficiente, oppure la terapia non era stata tollerata o era controindicata. Complessivamente, sono stati inclusi nello studio 903 pazienti.

Lo studio ACCEPT ha confrontato l'efficacia di ustekinumab ed etanercept e ha valutato la sicurezza di ustekinumab ed etanercept in pazienti con psoriasi da moderata a grave. La fase dello studio controllata con medicamento attivo è durata dalla settimana 0 alla settimana 12. In questa fase i pazienti sono stati randomizzati e assegnati al trattamento con 50 mg di etanercept due volte a settimana, 45 mg di ustekinumab nelle settimane 0 e 4 o 90 mg di ustekinumab nelle settimane 0 e 4. Lo studio è stato concepito per valutare l'efficacia di ciascuna dose di ustekinumab rispetto a etanercept in termini di percentuale di pazienti con risposta PASI 75 (endpoint primario) nelle prime 12 settimane di trattamento. Ustekinumab si è dimostrato superiore anche in diversi endpoint secondari (cfr. tabella 5).

Nelle analisi predefinite dello studio ACCEPT relative all'efficacia in base al peso corporeo, nei pazienti ≤100 kg è stato riscontrato solo un miglioramento minimo con la somministrazione di 90 mg di ustekinumab. Nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, con la somministrazione di 90 mg sono stati osservati tassi di risposta PASI 75 più elevati che con la somministrazione di 45 mg (cfr. tabella 6).

Tabella 5: riepilogo della risposta clinica alla settimana 12 nello studio ACCEPT

^a p<0,001 per ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto a etanercept.

^b p=0,012 per ustekinumab 45 mg rispetto a etanercept.

Psoriasi a placche (adolescenti 12-17 anni)

L'efficacia di ustekinumab è stata studiata in 110 adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 3 (CADMUS). I pazienti sono stati randomizzati alla somministrazione mediante iniezione sottocutanea di placebo (n = 37), della dose raccomandata di ustekinumab (n = 36) (cfr. «Posologia/impiego») o della metà della dose raccomandata di ustekinumab (n = 37) nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane (q12w). Nei pazienti <60 kg la dose è stata adattata al peso corporeo (0,75 mg/kg per la dose raccomandata e 0,375 mg/kg per la metà della dose raccomandata). Alla settimana 12, i pazienti che avevano ricevuto placebo sono passati al trattamento con la dose raccomandata o con la metà della dose raccomandata.

Erano idonei alla partecipazione allo studio i pazienti con PASI ≥12, PGA ≥3 e almeno il 10% di BSA affetta, e che erano candidati a una terapia sistemica o alla fototerapia. Il 43,2% dei pazienti del gruppo placebo e il 47,2% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di ustekinumab avevano già ricevuto in precedenza una terapia sistemica convenzionale. Il 13,5% dei pazienti del gruppo placebo e l'8,3% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di ustekinumab avevano ricevuto una terapia biologica.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con punteggio PGA 0 (risoluzione) o 1 (lesioni minime) alla settimana 12. Gli endpoint secondari comprendevano: PASI 75, PASI 90, variazione del Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) e variazione del punteggio Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) complessivo alla settimana 12 rispetto al basale. Alla settimana 12, i pazienti trattati con ustekinumab mostravano un miglioramento significativamente maggiore rispetto al gruppo placebo della psoriasi e della qualità della vita correlata alla salute.

L'efficacia è stata monitorata in tutti i pazienti per 52 settimane dopo la prima somministrazione del medicamento sperimentale. Alla prima visita nella settimana 4 è stata riscontrata una differenza nella percentuale di pazienti con punteggio PGA 0 (risoluzione) o 1 (lesioni minime) e nella percentuale di pazienti con risposta PASI 75 tra il gruppo trattato con ustekinumab e il gruppo trattato con placebo; questa differenza ha raggiunto la massima entità nella settimana 8. I miglioramenti in termini di PGA, PASI, CDLQI e PedsQL sono stati mantenuti per tutto il periodo di osservazione, fino alla settimana 52.

In alcuni endpoint secondari, la dose raccomandata ha mostrato una superiorità in termini numerici rispetto alla metà della dose raccomandata.

Psoriasi a placche – Pazienti pediatrici (bambini 6-11 anni)

L'efficacia di ustekinumab è stata esaminata in 44 pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e gli 11 anni affetti da psoriasi a placche da moderata a grave in uno studio di fase 3 in aperto, a braccio singolo, multicentrico (CADMUS Jr.). I pazienti (n = 44) sono stati trattati con la dose raccomandata di ustekinumab (cfr. «Posologia/impiego») mediante un'iniezione sottocutanea alle settimane 0 e 4, e in seguito con iniezioni ogni 12 settimane (q12w).

Le caratteristiche della malattia dei pazienti inclusi nello studio all'inizio dello studio (basale) sono riportate nella tabella 6. Soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio quei pazienti che avevano un PASI ≥12, PGA ≥3 e almeno il 10% della superficie corporea colpito, e per i quali era indicata una terapia sistemica o la fototerapia. Circa il 23% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia sistemica convenzionale o con biologici.

Tabella 6: caratteristiche della malattia nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e gli 11 anni al momento dell'inclusione nello studio (basale);CADMUS Jr.

^* I dati si riferiscono alla dose raccomandata di ustekinumab.

^** CDLQI: strumento in ambito dermatologico per la valutazione dell'impatto di un problema cutaneo sulla qualità della vita in riferimento alla salute nei pazienti pediatrici. Un punteggio (score) elevato è indice di un impatto negativo più pronunciato sulla qualità della vita in riferimento alla salute.

Endpoint primario è stata la percentuale di pazienti che alla settimana 12 avevano ottenuto un punteggio PGA azzerato (0) o minimo (1). Facevano parte degli endpoint secondari PASI 75, PASI 90 e la variazione del CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) alla settimana 12 rispetto al valore iniziale (basale). Alla settimana 12 i pazienti trattati con ustekinumab hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante della psoriasi e della qualità della vita in riferimento alla salute (Tabella 7).

Tabella 7: sommario degli endpoint primari e secondari alla settimana 12 e alla settimana 52: CADMUS Jr. (età: 6-11 anni)

^* Il CDLQI è uno strumento in ambito dermatologico per la valutazione dell'impatto di un problema cutaneo sulla qualità della vita in riferimento alla salute nei pazienti pediatrici. Un CDLQI di 0 o 1 indica che non vi è alcun impatto sulla qualità della vita del bambino.

Per tutti i pazienti è stato effettuato un follow-up di una durata fino a 52 settimane dopo la prima somministrazione del medicamento dello studio. L'efficacia misurata con l'ottenimento di un punteggio PGA di 0 o 1 è stata registrata già alla prima visita dello studio a 4 settimane dall'inclusione (basale), ed è aumentata fino alla settimana 16 per poi assestarsi su un valore relativamente stabile fino alla settimana 52. I miglioramenti di PGA, PASI e CDLQI si sono mantenuti fino alla settimana 52.

Artrite psoriasica (APs)

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab sono state valutate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo di fase 3 (PSUMMIT I e PSUMMIT II). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ustekinumab 45 mg, ustekinumab 90 mg o placebo, somministrato sotto forma di iniezione sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e poi ogni 12 settimane (q12w). L'endpoint primario era la riduzione dei segni clinici e sintomi dell'artrite psoriasica (APs), misurata come percentuale di pazienti con risposta ACR 20 alla settimana 24. Gli endpoint secondari erano le variazioni rispetto al valore basale del Disability Index dell'Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), delle risposte PASI 75, ACR 50 e ACR 70 e del punteggio radiologico complessivo di mani e piedi alla settimana 24. I dati di efficacia sono stati raccolti e analizzati fino alla settimana 52 in entrambi gli studi e fino alla settimana 100 in PSUMMIT I.

In questi studi sono stati inclusi 927 (PSUMMIT I, n = 615; PSUMMIT II, n = 312) pazienti adulti (≥18 anni) affetti da artrite psoriasica attiva (≥5 articolazioni gonfie e ≥5 articolazioni dolenti nonostante il trattamento con antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e/o antinfiammatori non steroidei (FANS)). L'impiego di metotrexato durante lo studio era consentito, ma non richiesto. Circa il 50% dei pazienti è rimasto su dosi stabili di mantenimento di MTX (≤25 mg/settimana). Rispettivamente l'80% e l'86% dei pazienti in PSUMMIT I e PSUMMIT II aveva ricevuto in precedenza un trattamento con DMARD.

Dallo studio PSUMMIT I sono stati esclusi i pazienti trattati con una terapia anti-TNFα (fattore di necrosi tumorale α) prima della prima dose del medicamento sperimentale. In PSUMMIT II, la maggioranza dei pazienti (58%, n = 180) aveva ricevuto in precedenza almeno 8 settimane di trattamento con uno o più medicamenti anti-TNFα (14 settimane per infliximab) o aveva interrotto un tale trattamento in un qualsiasi momento perché non tollerato. Più del 70% dei pazienti precedentemente trattati con un medicamento anti-TNFα aveva interrotto il trattamento perché inefficace o non tollerato.

Sono stati inclusi pazienti con tutti i sottotipi di artrite psoriasica, comprese artrite poliarticolare senza segni di noduli reumatoidi (39%, n = 362), spondilite con artrite periferica (28%, n = 255), artrite periferica asimmetrica (21%, n = 193), artrite delle articolazioni interfalangee distali (DIP) (12%, n = 112) e artrite mutilante (0,5%, n = 5). In questi studi, rispettivamente più del 70% e il 40% dei pazienti presentava entesite o dattilite all'inizio del trattamento.

In entrambi gli studi, nei gruppi ustekinumab 45 mg e 90 mg una percentuale significativamente maggiore di pazienti rispetto al gruppo placebo ha ottenuto risposte ACR 20 e ACR 50 alla settimana 24 (cfr. tabella 8). Nei gruppi ustekinumab 45 mg e 90 mg, una risposta ACR 70 è stata riscontrata in una percentuale di pazienti significativamente maggiore (PSUMMIT I) o in una percentuale di pazienti più elevata in termini numerici (PSUMMIT II, p=NS) rispetto al gruppo placebo (cfr. tabella 8).

I principali risultati di efficacia sono riportati nella tabella 8.

Una risposta ACR 20 era rilevabile a partire dalla settimana 4, e i tassi di risposta ACR 20/50/70 hanno raggiunto la massima entità nelle settimane 20 e 24. Le risposte ACR 20, 50 e 70 sono state mantenute fino alla settimana 52 (PSUMMIT I e PSUMMIT II) o fino alla settimana 100 (PSUMMIT I).

In PSUMMIT I, alla settimana 100 è stata ottenuta una risposta ACR 20 rispettivamente nel 57% e nel 64% dei pazienti trattati con 45 mg e 90 mg. In PSUMMIT II, alla settimana 52 è stata ottenuta una risposta ACR 20 rispettivamente nel 47% e nel 48% dei pazienti trattati con 45 mg e 90 mg.

Anche la percentuale di pazienti che alla settimana 24 presentavano una risposta secondo i criteri PsARC modificati o una remissione DAS28-CRP era significativamente più elevata con ustekinumab che con il placebo. Un'eccezione è stata la remissione DAS28-CRP nel gruppo trattato con 45 mg in PSUMMIT II. Le risposte DAS28-CRP e PsARC sono state mantenute fino alla settimana 52 in entrambi gli studi e fino alla settimana 100 in PSUMMIT I.

In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti psoriasici con lesioni su ≥3% della superficie corporea all'inizio dello studio, e che alla settimana 24 presentavano un miglioramento ≥75% del punteggio PASI, era significativamente più elevata nei gruppi trattati con ustekinumab 45 mg e 90 mg che nel gruppo placebo. La risposta è stata mantenuta fino alla settimana 52 o alla settimana 100.

Nel gruppo ustekinumab, la percentuale di pazienti con spondilite e artrite periferica come sintomi primari che hanno ottenuto un miglioramento dell'indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice di Bath per la valutazione dell'attività di malattia nella spondilite anchilosante) alla settimana 24 è stata più elevata che nel gruppo placebo.

Tabella 8: numero di pazienti con risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70, PsARC, PASI 75, PASI 90 e remissione DAS28-CRP alla settimana 24

^a p<0,001

^b p<0,05

^c p=NS

** I pazienti con remissione DAS28 comprendono i pazienti con punteggio DAS28<2,6 in una visita.

Con ustekinumab 45 mg e 90 mg, anche le risposte ACR e PASI nei singoli gruppi di peso (≤100 kg e >100 kg) sono state sempre superiori rispetto al placebo. La risposta osservata con ustekinumab è stata paragonabile, indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevessero o meno una terapia concomitante con MTX. Anche nei pazienti che avevano ricevuto ustekinumab dopo un precedente trattamento con medicamenti anti-TNFα, la risposta alla settimana 24 era migliore che nei pazienti del gruppo placebo (risposta ACR 20 alla settimana 24 con somministrazione di 45 mg e 90 mg: rispettivamente 37% (IC 95%: 24,5; 48,9) e 34% (IC 95%: 22,3; 46,7), contro il 15% nel gruppo placebo (IC 95%: 5,7; 23,3); p <0,05). La risposta è stata mantenuta fino alla settimana 52.

Il trattamento con ustekinumab ha portato a miglioramenti significativamente superiori rispetto al placebo in ogni componente ACR.

Entesite e dattilite

In PSUMMIT I, nei pazienti che presentavano un'entesite e/o dattilite all'inizio del trattamento è stato osservato, alla settimana 24, un significativo miglioramento dei punteggi entesite e dattilite nei gruppi ustekinumab 45 mg e 90 mg rispetto al gruppo placebo.

In PSUMMIT II, con ustekinumab 90 mg è stato osservato, alla settimana 24, un miglioramento significativo del punteggio entesite e un miglioramento in termini numerici del punteggio dattilite (p = NS) rispetto al placebo. In entrambi gli studi, i miglioramenti dei punteggi entesite e dattilite sono stati mantenuti fino alla settimana 52 ovvero fino alla settimana 100.

Risposta radiologica

Il danno strutturale alle mani e ai piedi è stato espresso come variazione rispetto al basale del punteggio di van der Heijde-Sharp (punteggio vdHS) totale, modificato per l'APs con l'aggiunta delle articolazioni interfalangee distali (DIP) delle mani. È stata condotta un'analisi integrata che ha combinato i dati di 927 pazienti degli studi PSUMMIT I e PSUMMIT II.

Ustekinumab ha determinato una diminuzione statisticamente significativa rispetto al placebo del tasso di progressione del danno strutturale, misurato come variazione dal basale alla settimana 24 del punteggio vdH-S totale modificato (il punteggio medio ± SD era 0,97 ± 3,85 nel gruppo placebo e 0,40 ± 2,11 e 0,39 ± 2,40 nei gruppi ustekinumab 45 mg (p <0,05) e ustekinumab 90 mg (p <0,001)). Questo risultato rispecchiava principalmente i dati dello studio PSUMMIT I, in cui sono stati inclusi solo pazienti che non avevano ricevuto in precedenza trattamenti anti-TNFα.

L'effetto era indipendente dall'uso concomitante di metotrexato ed è stato mantenuto fino alla settimana 52 (analisi integrata) o 100 (PSUMMIT I). Sulla base dei dati disponibili, un effetto favorevole di ustekinumab sulla progressione del danno strutturale in pazienti precedentemente trattati con anti-TNFα non è stato provato.

Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute

Il trattamento con ustekinumab ha determinato un significativo miglioramento della funzionalità fisica alla settimana 24 (sulla base dell'HAQ-DI). Anche la percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente rilevante (di ≥0,3 rispetto al basale) dell'indice di disabilità dell'HAQ era significativamente più elevata con ustekinumab che con il placebo. I miglioramenti rispetto al basale dell'HAQ-DI sono stati mantenuti fino alla settimana 52 ovvero fino alla settimana 100.

Nei gruppi di trattamento con ustekinumab, i valori di DLQI alla settimana 24 erano migliorati significativamente rispetto al gruppo placebo, e sono stati mantenuti fino alla settimana 52 o alla settimana 100. Nello studio PSUMMIT II, con ustekinumab è stato riscontrato alla settimana 24 un miglioramento significativo e clinicamente rilevante degli indici FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; valutazione funzionale della terapia per la patologia cronica - fatigue) rispetto al placebo. I miglioramenti dei punteggi FACIT-F sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab sono state valutate in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su pazienti adulti con morbo di Crohn attivo da moderato a grave (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 e ≤450). Il programma clinico comprendeva 2 studi con una terapia di induzione endovenosa della durata di 8 settimane (UNITI-1 e UNITI-2) e un successivo studio randomizzato di 44 settimane con una terapia di mantenimento sottocutanea (IM-UNITI), per un totale di 52 settimane di terapia.

Agli studi UNITI-1 e UNITI-2 hanno partecipato complessivamente 1409 pazienti (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). In entrambi gli studi era consentito il trattamento concomitante dei pazienti con composti 5-ASA, immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato), corticosteroidi e/o antibiotici per via orale. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto nella settimana 0 ustekinumab – a una dose di 130 mg oppure di circa 6 mg/kg di peso corporeo (tabella 1) – o un placebo per via endovenosa.

L'endpoint primario era la risposta clinica (definita come riduzione del punteggio CDAI di ≥100 punti o punteggio CDAI <150) alla settimana 6. Gli endpoint secondari comprendevano la remissione clinica (CDAI <150) e la risposta clinica alla settimana 8.

I pazienti di UNITI-1 non avevano risposto a una precedente terapia anti-TNFα o non l'avevano tollerata. In circa il 48% dei pazienti, una precedente terapia anti-TNFα era stata inefficace; nel 52% dei pazienti, due o tre precedenti terapie anti-TNFα erano state inefficaci (rispettivamente 40,8% e 10,4%). Nel 29,1% dei partecipanti a questo studio è stata riscontrata una risposta iniziale insufficiente ad almeno una terapia anti-TNFα (non responder primari); il 69,4% dei pazienti aveva risposto inizialmente ma non aveva mantenuto la risposta ad almeno una terapia anti-TNFα (non responder secondari). Il 36,4% dei pazienti non aveva tollerato una o più terapie anti-TNFα.

Nei pazienti di UNITI-2, almeno una terapia convenzionale (corticosteroidi o immunomodulatori) era stata inefficace e non erano ancora state somministrate terapie anti-TNFα (nel 68,6%) o era stata somministrata una precedente terapia anti-TNFα, che non era stata inefficace (nel 31,4%).

Sia in UNITI-1 che in UNITI-2, nei gruppi trattati con ustekinumab la percentuale di pazienti che presentavano una risposta clinica o una remissione clinica era significativamente più elevata che nel gruppo placebo (tabella 9).

In questi studi di induzione, l'efficacia è stata maggiore e più duratura nel gruppo con dosaggio scalare (~ 6 mg/kg) che nel gruppo trattato con la dose da 130 mg. Pertanto, per l'induzione endovenosa si raccomanda il dosaggio scalare.

Nei pazienti trattati con ustekinumab, la risposta clinica e la remissione erano significative già alla settimana 3, e hanno continuato a migliorare fino alla settimana 8 inclusa.

Tabella 9: induzione della risposta clinica e della remissione clinica in UNITI-1* e UNITI-2**

La risposta clinica è definita come riduzione del punteggio CDAI di almeno 100 punti o punteggio CDAI <150; la remissione clinica è definita come punteggio CDAI <150.

* Dopo il fallimento delle terapie anti-TNFα.

** Dopo il fallimento delle terapie convenzionali.

^a p<0,001

^b p<0,01

Lo studio sulla terapia di mantenimento (IM-UNITI) ha valutato 388 pazienti che in UNITI-1 o UNITI-2 avevano mostrato alla settimana 8 una risposta clinica all'induzione con ustekinumab. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto per 44 settimane una terapia di mantenimento sottocutanea con 90 mg di ustekinumab – somministrati ogni 8 settimane oppure ogni 12 settimane – o un placebo. L'endpoint primario era la remissione clinica, definita come punteggio CDAI <150 punti dopo 44 settimane.

Nei gruppi trattati con ustekinumab, la percentuale di pazienti con remissione clinica e risposta clinica alla settimana 44 era significativamente più elevata che nel gruppo placebo (tabella 10). Nei pazienti con un minore carico infiammatorio sistemico (CRP ≤10 mg/l) all'inizio della terapia di induzione o della terapia di mantenimento, l'efficacia della somministrazione ogni 12 settimane è stata simile a quella della somministrazione ogni 8 settimane.

Tabella 10: risposta clinica e remissione clinica in IM-UNITI alla settimana 44 (52 settimane dopo l'inizio della somministrazione della dose di induzione)

La risposta clinica è definita come riduzione del punteggio CDAI di almeno 100 punti o punteggio CDAI <150; la remissione clinica è definita come punteggio CDAI <150.

* Il gruppo placebo era composto da pazienti che avevano risposto a ustekinumab e che all'inizio della terapia di mantenimento erano stati randomizzati nel gruppo placebo.

† Pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica a ustekinumab all'inizio della terapia di mantenimento.

‡ Definita come remissione clinica nelle settimane 36, 40 e 44.

^a p<0,01

^b p<0,05

^c Analisi post-hoc

Aggiustamento della frequenza di somministrazione

Nello studio IM-UNITI era consentito aumentare la frequenza di somministrazione; quindi i pazienti che non avevano mantenuto la risposta a ustekinumab con la somministrazione ogni 12 settimane hanno ricevuto il trattamento a intervalli di 8 settimane. 16 settimane dopo l'aggiustamento della frequenza di somministrazione, il 41,4% di questi pazienti aveva ottenuto una remissione clinica.

Ritrattamento

I pazienti che avevano risposto alla terapia di induzione con ustekinumab e che all'inizio dello studio sulla terapia di mantenimento erano stati randomizzati al gruppo placebo hanno ricevuto, dopo la perdita della risposta, 90 mg di ustekinumab per via sottocutanea ogni 8 settimane. 16 settimane dopo aver ricevuto la prima dose sottocutanea di ustekinumab, il 70,6% di questi pazienti aveva ottenuto una risposta clinica e il 39,2% una remissione clinica.

Risposta ritardata

I pazienti che negli studi di induzione UNITI-1 e UNITI-2 non avevano ottenuto alla settimana 8 una risposta clinica all'induzione con ustekinumab (476 pazienti) sono stati inclusi nella parte non randomizzata dello studio di mantenimento (IM-UNITI) e trattati con un'iniezione sottocutanea di 90 mg di ustekinumab. Dopo 8 settimane, il 50,5% di questi pazienti aveva ottenuto una risposta clinica e ha continuato a ricevere dosi di mantenimento ogni 8 settimane. Alla settimana 44, la maggior parte dei pazienti che avevano proseguito la terapia di mantenimento aveva mantenuto la risposta (68,1%) o ottenuto una remissione (50,2%). Questi numeri erano paragonabili a quelli dei pazienti che avevano risposto a ustekinumab già durante la terapia di induzione.

Terapia di mantenimento a lungo termine

In IM-UNITI, i pazienti che avevano partecipato allo studio fino al termine della settimana 44 avevano la possibilità di continuare il trattamento in un'estensione dello studio. Nei 567 pazienti che hanno partecipato allo studio di estensione e sono stati trattati con ustekinumab, la remissione clinica e la risposta clinica sono state generalmente mantenute fino alla settimana 252 inclusa. I risultati sono stati paragonabili nei pazienti che non avevano risposto a precedenti terapie anti-TNF e negli altri pazienti.

Guarigione endoscopica della mucosa

La guarigione endoscopica della mucosa è stata valutata in un sottostudio su 252 pazienti. Nell'ottava settimana dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di induzione, la regressione dell'infiammazione della mucosa rispetto all'inizio dello studio, misurata come punteggio endoscopico semplificato di attività della malattia per il morbo di Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), è stata maggiore nei pazienti trattati con ustekinumab che nei pazienti del gruppo placebo (3,0 vs 0,7; p = 0,009).

Indicatori della qualità della vita correlata alla salute

Il miglioramento della qualità della vita generale e correlata alla salute, specifica per la malattia, è stato valutato utilizzando il questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), uno strumento specifico per la malattia. Alla settimana 8, sia in UNITI-1 che in UNITI-2 una percentuale più elevata di pazienti trattati con ustekinumab presentava un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di questo punteggio. Nei pazienti trattati con ustekinumab, il miglioramento del punteggio totale IBDQ è stato mantenuto fino alla settimana 44.

Il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute, misurata mediante il questionario IBDQ, è stato generalmente mantenuto durante l'estensione dello studio, fino alla settimana 252 inclusa.

Qualità della vita correlata alla salute

La qualità della vita correlata alla salute è stata determinata attraverso il questionario per le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) e i questionari SF-36 ed EuroQoL-5D (EQ-5D). Alla settimana 8 di UNIFI-induzione, i pazienti che avevano ricevuto ustekinumab mostravano miglioramenti clinicamente rilevanti e significativamente superiori rispetto al placebo nel punteggio totale IBDQ, nell'EQ-5D e nell'EQ-5D-VAS, nonché nel punteggio complessivo SF-36 in termini di componenti mentali e fisiche. I pazienti trattati con ustekinumab hanno mantenuto questi miglioramenti fino alla settimana 44 inclusa.

I pazienti che avevano ricevuto ustekinumab hanno mostrato miglioramenti significativamente superiori rispetto ai pazienti trattati con placebo in termini di produttività lavorativa, come dimostrato da una maggiore riduzione della compromissione complessiva in ambito lavorativo e della compromissione delle attività nel questionario WPAI-GH.

Il miglioramento della qualità della vita correlata alla salute misurata mediante IBDQ e SF-36 è stato generalmente mantenuto fino alla settimana 200.

Assorbimento

Il tempo mediano di raggiungimento della concentrazione sierica massima (t_max) dopo una singola somministrazione sottocutanea di 90 mg in soggetti sani era di 8,5 giorni. I valori mediani di t_max di ustekinumab dopo una singola somministrazione sottocutanea di 45 mg o 90 mg in pazienti psoriasici erano paragonabili a quelli dei soggetti sani.

La biodisponibilità assoluta stimata di ustekinumab dopo una singola somministrazione sottocutanea in pazienti psoriasici era del 57,2%. Dopo la somministrazione della dose di induzione endovenosa raccomandata, la concentrazione massima mediana di ustekinumab nel siero era di 126,1 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn.

Distribuzione

Il volume di distribuzione mediano durante la fase terminale (Vz) dopo una singola somministrazione endovenosa in pazienti psoriasici era di 57-83 ml/kg. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione di ustekinumab allo stato stazionario era di 4,62 l nei pazienti con morbo di Crohn.

Metabolismo

Le precise vie metaboliche di ustekinumab non sono note.

Eliminazione

La clearance (CL) sistemica mediana dopo una singola somministrazione endovenosa in pazienti psoriasici era compresa tra 1,99 e 2,34 ml/d/kg.

L'emivita (t½) mediana di ustekinumab nei pazienti con morbo di Crohn, psoriasi e/o artrite psoriasica è stata di circa 3 settimane, con un intervallo di 15-32 giorni in tutti gli studi sulla psoriasi. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con morbo di Crohn, la clearance di ustekinumab era di 0,19 l/die, mentre l'emivita era di circa 19 giorni.

Dose singola vs dosi ripetute

I profili concentrazione sierica-tempo di ustekinumab dopo la somministrazione sottocutanea di dosi singole o ripetute erano generalmente prevedibili. Nei pazienti affetti da psoriasi, le concentrazioni sieriche di ustekinumab allo stato stazionario dopo la somministrazione iniziale sottocutanea nelle settimane 0 e 4 e la successiva somministrazione ogni 12 settimane sono state raggiunge alla settimana 28. La concentrazione mediana di valle allo stato stazionario era compresa tra 0,21 μg/ml e 0,26 μg/ml (45 mg) ovvero tra 0,47 μg/ml e 0,49 μg/ml (90 mg).

La concentrazione sierica mediana di picco di ustekinumab dopo la somministrazione endovenosa raccomandata della dose di induzione era di 126 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn. A partire dalla settimana 8 è stata somministrata una dose di mantenimento sottocutanea di 90 mg di ustekinumab a intervalli di 8 o 12 settimane. Con la somministrazione sottocutanea ogni 8 o 12 settimane non si è avuto alcun accumulo apparente nel tempo della concentrazione sierica di ustekinumab.

In seguito alla somministrazione di una dose di mantenimento sottocutanea di 90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane, la concentrazione mediana di valle allo stato stazionario era compresa tra 1,97 μg/ml e 2,24 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn. In seguito alla somministrazione di una dose di mantenimento sottocutanea di 90 mg di ustekinumab ogni 12 settimane, la concentrazione mediana di valle allo stato stazionario era compresa tra 0,61 μg/ml e 0,76 μg/ml nei pazienti con morbo di Crohn.

Le concentrazioni di valle di ustekinumab allo stato stazionario dopo la somministrazione di 90 mg di ustekinumab ogni 8 settimane erano associate a tassi di remissione clinica più elevati rispetto alle concentrazioni di valle allo stato stazionario dopo la somministrazione di 90 mg ogni 12 settimane.

Aggiustamento della frequenza di somministrazione

Sulla base di dati osservazionali e analisi farmacocinetiche di popolazione, i partecipanti agli studi randomizzati affetti da morbo di Crohn che non rispondevano più al trattamento presentavano nel corso del tempo concentrazioni sieriche di ustekinumab inferiori a quelle dei partecipanti agli studi che continuavano a rispondere al trattamento. Nel morbo di Crohn, l'aggiustamento della dose da 90 mg ogni 12 settimane a 90 mg ogni 8 settimane è stato associato a un aumento della concentrazione sierica di valle di ustekinumab e a un corrispondente aumento dell'efficacia.

Influenza del peso corporeo sulla farmacocinetica

La concentrazione sierica di ustekinumab nei pazienti con psoriasi e/o artrite psoriasica è stata influenzata dal peso corporeo. Nell'ambito di ciascun dosaggio (45 mg o 90 mg), i pazienti con un peso corporeo elevato (>100 kg) presentavano concentrazioni sieriche mediane di ustekinumab inferiori rispetto ai pazienti con un peso inferiore (≤100 kg). Nel confronto tra i diversi dosaggi, tuttavia, le concentrazioni mediane di valle di ustekinumab nei pazienti con peso più elevato (>100 kg) del gruppo 90 mg erano paragonabili a quelle dei pazienti con peso inferiore (≤100 kg) del gruppo 45 mg. Nei pazienti affetti da morbo di Crohn, il peso corporeo ha influenzato la clearance e il volume di distribuzione di ustekinumab. Tuttavia, il peso corporeo ha avuto un'influenza minima sulle concentrazioni sieriche di ustekinumab allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati farmacocinetici di pazienti con insufficienza renale.

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

Non sono stati effettuati studi specifici su pazienti anziani. L'analisi farmacocinetica di popolazione (che ha utilizzato dati di pazienti con psoriasi) non ha mostrato cambiamenti rilevabili nelle stime di CL/F e V/F nei pazienti di ≥65 anni.

Bambini e adolescenti (dai 6 ai 17 anni)

La farmacocinetica di ustekinumab in bambini e adolescenti con psoriasi di età compresa tra i 6 e i 17 anni trattati con la dose raccomandata era generalmente paragonabile alla farmacocinetica in pazienti adulti affetti da psoriasi.

Altri gruppi di pazienti

Nei pazienti asiatici è stata osservata una maggiore esposizione sistemica a ustekinumab, dovuta al loro peso corporeo inferiore. Tuttavia, una volta tenuto conto della differenza di peso, l'esposizione sistemica a ustekinumab è stata generalmente paragonabile nei pazienti asiatici e non asiatici con psoriasi o morbo di Crohn.

La farmacocinetica di ustekinumab non è stata influenzata dall'uso concomitante di MTX, FANS, 6-mercaptopurina, azatioprina e corticosteroidi orali nei pazienti con artrite psoriasica o morbo di Crohn, né da una precedente esposizione ad antagonisti del TNFα in pazienti con artrite psoriasica o morbo di Crohn.

I dati preclinici degli studi su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano (p. es. tossicità d'organo).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nelle scimmie non sono insorti effetti indesiderati a esposizioni rispettivamente 179 e 29 volte più elevate della concentrazione sierica massima nell'uomo dopo la somministrazione settimanale di 90 mg mediante iniezione sottocutanea o la somministrazione e.v. di 6 mg/kg.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi non clinici per studiare il potenziale mutageno di ustekinumab.

Cancerogenicità

Poiché nei roditori, diversamente che nell'uomo, ustekinumab non neutralizza IL-12/23, non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ustekinumab.

Topi geneticamente modificati in modo da non esprimere IL-12 e IL-23 o da esprimere solo IL-12 hanno sviluppato un cancro della pelle indotto da raggi UV più precocemente e con maggiore frequenza rispetto ai topi wild-type. La rilevanza per il rischio di neoplasie maligne nell'uomo di questi risultati sperimentali in modelli murini non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Nei topi femmine è stato condotto uno studio di fertilità con un anticorpo analogo, che si lega a IL-12 e IL-23 e inibisce l'attività di queste citochine nei topi. La somministrazione per via sottocutanea due volte a settimana o per via endovenosa una volta a settimana dell'anticorpo contro le forme murine di IL-12/23 è stata ben tollerata a dosi fino a 50 mg/kg, e non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri della fertilità femminile.

In uno studio su scimmie gravide, non sono stati osservati effetti nocivi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale a esposizioni rispettivamente 150 e 21 volte più elevate della concentrazione sierica massima nell'uomo dopo la somministrazione settimanale di 90 mg mediante iniezione sottocutanea o la somministrazione e.v. di 6 mg/kg.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve miscelare con altri medicamenti.

Yesintek 130 mg, concentrato per soluzione per infusione

Per la preparazione della soluzione per infusione, la diluizione deve essere effettuata esclusivamente con soluzione di NaCl allo 0,9%.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Yesintek 45 mg o 90 mg, soluzione iniettabile in siringa preriempita

Conservare in frigorifero (2-8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Se necessario, le singole siringhe preriempite di Yesintek possono essere conservate per una volta per un periodo di tempo fino a 30 giorni nella confezione originale a temperatura ambiente (fino a 30°C). La data del giorno in cui la siringa preriempita viene tolta dal frigorifero e la nuova data di scadenza vanno annotate negli appositi spazi sulla scatola pieghevole. La nuova data di scadenza non deve oltrepassare la data di scadenza originale stampata sulla confezione. Una volta che una siringa preriempita è stata conservata a temperatura ambiente, non deve essere rimessa in frigorifero. Se la siringa preriempita conservata a temperatura ambiente non viene utilizzata entro 30 giorni, deve essere smaltita.

Non congelare. Non scuotere.

Yesintek 130 mg, concentrato per soluzione per infusione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare. Non scuotere.

La soluzione per infusione diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 12 ore a una temperatura di 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Non congelare.

Eliminare i residui non utilizzati della soluzione per infusione.

Indicazioni per la manipolazione

Uso sottocutaneo

Prima dell'iniezione, Yesintek deve essere tolto dal frigorifero e portato a temperatura ambiente (circa 30 minuti). Prima della somministrazione, la soluzione iniettabile di ogni siringa preriempita di Yesintek deve essere controllata visivamente per escludere la presenza di parti solide o alterazioni cromatiche.

La soluzione è da chiara a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro e può contenere poche, piccole particelle di proteine trasparenti o bianche. Quest'aspetto non è inusuale per le soluzioni contenenti proteine. Il medicamento non deve essere utilizzato se la soluzione ha una colorazione anomala, è torbida o presenta particelle estranee in sospensione.

Yesintek non contiene conservanti, quindi i residui di medicamento non utilizzati presenti nella siringa preriempita non possono essere usati e devono essere smaltiti.

Le siringhe preriempite e gli aghi non devono mai essere riutilizzati. Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Yesintek è ottenibile anche come soluzione sterile in siringa preriempita per uso singolo. La siringa preriempita è costituita da vetro (tipo 1) con ago fisso e protezione dell'ago. L'ago è dotato di un dispositivo di sicurezza passivo.

Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione sottocutanea di Yesintek, consultare il relativo foglietto illustrativo.

Infusione endovenosa

Yesintek 130 mg concentrato è disponibile come soluzione sterile in flaconcino di vetro di tipo 1 per uso singolo. Il flaconcino è sigillato con un tappo rivestito.

Il concentrato è limpido e incolore o di colore giallo chiaro e non contiene conservanti.

Preparazione della soluzione per infusione - istruzioni per la diluizione del concentrato:

Yesintek 130 mg concentrato deve essere diluito e preparato per la somministrazione endovenosa da un operatore sanitario con impiego della tecnica asettica.

1. Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Yesintek necessari in base al peso corporeo del paziente (cfr. tabella 1 in «Posologia/impiego»). Ogni flaconcino da 26 ml di Yesintek contiene 130 mg di ustekinumab. Il concentrato viene diluito con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% in una sacca per infusione da 250 ml.
2. Prelevare ed eliminare un volume di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% dalla sacca di infusione da 250 ml equivalente al volume di Yesintek da aggiungere (ossia 52 ml di soluzione di cloruro di sodio per 2 flaconcini di Yesintek, 78 ml per 3 flaconcini, 104 ml per 4 flaconcini).
3. Quindi aggiungere lentamente alla sacca di infusione da 250 ml l'intero volume di Yesintek. Miscelare delicatamente la soluzione.
4. La soluzione diluita deve essere controllata visivamente prima della somministrazione. Non utilizzare la soluzione se sono visibili particelle in sospensione, alterazioni cromatiche o particelle estranee.
5. Utilizzare solo set per infusione con filtri in linea sterili, non pirogeni e con una ridotta capacità di legame alle proteine (dimensione dei pori 0,2 micron).
6. Yesintek non deve essere infuso insieme ad altri preparati attraverso lo stesso accesso endovenoso.
7. Somministrare la soluzione per infusione nell'arco di almeno un'ora. La soluzione per infusione diluita può essere conservata per un massimo di quattro ore a temperatura ambiente prima dell'infusione.
8. Ogni flaconcino è esclusivamente monouso. La soluzione per infusione o il concentrato non utilizzati devono essere eliminati e smaltiti secondo le prescrizioni locali.

70329, 70330 (Swissmedic)

Medius AG, 4132 Muttenz

Settembre 2025