EZMEKLY caps 1 mg (ec 06/26)

Principi attivi

Mirdametinibum

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida: cellulosum microcristallinum (E460), carmellosum natricum conexum (E468), magnesii stearas (E572).

Guscio della capsula rigida: gelatina (E441), titanii dioxidum (E171), ferri oxidum flavum (E172), caeruleum brillante (E133).

Inchiostro di stampa: kalii hydroxidum (E525), propylenglycolum (E1520), aqua purificata, lacca (E904), titanii dioxidum (E171).

Ezmekly 1 mg, capsule rigide: ogni capsula rigida contiene al massimo 0,6 mg di sodio.

Ezmekly 2 mg, capsule rigide: ogni capsula rigida contiene al massimo 1,2 mg di sodio.

Ezmekly 1 mg, capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 1 mg di mirdametinib.

Capsula rigida di misura 3 (circa 16 mm × 6 mm), composta da un corpo opaco di colore verde chiaro e da un cappuccio con la scritta «MIR 1 mg» stampata con inchiostro bianco.

Ezmekly 2 mg, capsule rigide

Ogni capsula rigida contiene 2 mg di mirdametinib.

Capsula rigida di misura 1 (circa 19 mm × 7 mm) composta da un corpo opaco di colore bianco e da un cappuccio opaco di colore blu-verde con la scritta «MIR 2 mg» stampata con inchiostro bianco.

Ezmekly è indicato in monoterapia per il trattamento di neurofibromi plessiformi (PN, plexiform neurofibromas) sintomatici non operabili in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni, con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1).

A causa dell’incompletezza della documentazione in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione senza oneri particolari.

Il trattamento con Ezmekly deve essere iniziato da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con tumori correlati alla NF1.

Posologia

La posologia raccomandata di Ezmekly è 2 mg/m² di superficie corporea (BSA), due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per i primi 21 giorni di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose massima è 4 mg due volte al giorno (cfr. Tabella 1).

Per i bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere, Ezmekly è anche disponibile nella formulazione in compresse dispersibili da 1 mg che possono essere disperse in acqua. La posologia raccomandata per pazienti con BSA inferiore a 0,40 m² non è stata stabilita.

Tabella 1: Posologia raccomandata in base alla superficie corporea

Durata del trattamento

Il trattamento con Ezmekly deve continuare fino alla progressione del PN o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dose saltata

Se viene saltata una dose di Ezmekly, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva, ma continuare con la dose successiva programmata.

Vomito

Se compare vomito dopo la somministrazione di Ezmekly, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva, ma continuare con la dose successiva programmata. Gestire il vomito come clinicamente indicato, compreso l'utilizzo di antiemetici.

Aggiustamenti della dose

Può essere necessaria la sospensione e/o la riduzione della dose o l'interruzione definitiva di Ezmekly in base alla sicurezza e alla tolleranza individuali (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Le riduzioni della posologia raccomandata sono riportate nella Tabella 2. Interrompere definitivamente il trattamento in pazienti che non sono in grado di tollerare Ezmekly dopo una riduzione della dose.

Tabella 2: Riduzioni della posologia raccomandata

La gestione dei pazienti che presentano effetti indesiderati associati a questo medicamento è descritta nella Tabella 3.

Tabella 3: Modifiche della posologia raccomandata in caso di effetti indesiderati

^a National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versione 5.0

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. I dati clinici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, sulla base di una analisi di farmacocinetica di popolazione. Ezmekly non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale severa (CrCL da ≥ 15 a < 30 ml/min) o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD), pertanto non possono essere fatte raccomandazioni sulla dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da > ULN a 1,5 x ULN o bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN), sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione. Ezmekly non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, pertanto non possono essere fatte raccomandazioni sulla dose (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Ezmekly nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono dimostrate.

Non sono disponibili dati.

Ezmekly non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni.

Modo di somministrazione

Ezmekly viene somministrato per via orale.

Le capsule rigide possono essere prese con o senza cibo (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Le capsule rigide Ezmekly vanno deglutite intere, con un po' d'acqua. Le capsule non devono essere masticate, rotte o aperte, per assicurare la somministrazione della dose intera.

Per i bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere, Ezmekly è anche disponibile nella formulazione in compresse dispersibili da 1 mg che possono essere disperse in acqua. Consultare l'informazione professionale di Ezmekly compresse dispersibili per il modo di somministrazione.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie menzionate nella rubrica «Composizione».

Tossicità oculare

I pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi nuovo disturbo della vista. RVO (occlusione della vena retinica) e RPED (distacco dell'epitelio pigmentato della retina) sono stati frequentemente segnalati in pazienti adulti che hanno ricevuto Ezmekly in studi clinici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Nei bambini, negli adolescenti e negli adulti è necessaria una valutazione oftalmologica completa prima dell'inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e in qualsiasi momento il paziente segnali disturbi della vista nuovi o in peggioramento, quali visione offuscata. In caso di effetti indesiderati oculari, il trattamento con mirdametinib deve essere sospeso e successivamente deve essere ridotta la dose o interrotto definitivamente in base alla severità dell'effetto indesiderato. Se viene diagnosticata la RVO, il trattamento con mirdametinib deve essere interrotto definitivamente. Se viene diagnosticato un RPED sintomatico, il trattamento con mirdametinib deve essere sospeso fino alla risoluzione e, quando il trattamento viene ripreso, la dose deve essere ridotta. Nei pazienti con diagnosi di RPED senza ridotta acuità visiva, il trattamento può essere continuato, ma deve essere eseguita una valutazione oftalmologica ogni 3 settimane fino alla risoluzione (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

Nello studio ReNeu si è verificata una riduzione asintomatica della LVEF ≥ 10% dal basale nel 16% dei pazienti adulti e nel 27% dei pazienti pediatrici. Tutti i casi di riduzione della LVEF nei pazienti adulti o pediatrici negli studi clinici erano asintomatici (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Non sono stati studiati i pazienti con storia di LVEF compromessa o una frazione di eiezione al basale che è inferiore al limite inferiore della norma (LLN) stabilito dalla struttura sanitaria. La LVEF deve essere valutata mediante ecocardiogramma prima di iniziare il trattamento per stabilire i valori basali, ogni 3 mesi durante il primo anno, e successivamente quando clinicamente indicato. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono avere una frazione di eiezione superiore all'LLN stabilito dalla struttura sanitaria.

La riduzione della LVEF può essere gestita mediante la sospensione del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Tossicità cutanea

Nello studio ReNeu sono stati segnalati effetti indesiderati cutanei, tra cui eruzione cutanea (dermatite acneiforme ed eruzioni non acneiformi), cute secca, prurito, eczema e alterazioni dei capelli o dei peli (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono contattare il medico o l'infermiere/a se manifestano qualsiasi reazione cutanea. Ai primi segni di tossicità cutanea, devono essere iniziate le cure di supporto, ad es. uso di creme emollienti. Il trattamento con mirdametinib deve essere sospeso, deve essere ridotta la dose o interrotto definitivamente in base alla severità dell'effetto indesiderato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Rischio di cancerogenicità

Non può essere escluso un potenziale rischio di cancerogenicità nell'uomo alle dosi utilizzate in clinica (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Mirdametinib non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive (cfr. le rubriche «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). Sia i pazienti di sesso maschile che femminile (in età fertile) devono essere informati della necessità di usare misure contraccettive efficaci.

Altri componenti con effetti noti

Ogni capsula rigida contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi di interazione clinica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di mirdametinib

Studi in vitro hanno mostrato che mirdametinib è metabolizzato da diversi enzimi, dalle uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) e dalle carbossilesterasi (CES). Non è stato effettuato alcuno studio clinico per valutare l'effetto di un forte induttore e di un forte inibitore di questi enzimi. Pertanto deve essere esercitata cautela quando mirdametinib viene usato contemporaneamente a medicamenti noti per indurre o inibire tali enzimi: probenecid, diclofenac (inibitori della UGT), rifampicina (induttore della UGT) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

I citocromi P450 non contribuiscono in maniera significativa al metabolismo di mirdametinib. Sulla base degli studi in vitro, mirdametinib è un substrato per i trasportatori BCRP e P-gp e il suo metabolita M15 è un substrato del trasportatore BCRP, ma è improbabile che questi effetti siano clinicamente rilevanti.

Mirdametinib e M15 non sono substrati dei trasportatori OATP1B1 e 1B3.

Effetti dei medicamenti che riducono l'acidità gastrica su mirdametinib

Non si prevede che l'associazione di mirdametinib con inibitori della pompa protonica, antiacidi, o antagonisti dei recettori H2 sia significativa dal punto di vista clinico poiché mirdametinib non presenta dissoluzione dipendente dal pH. Ezmekly può essere usato senza restrizioni insieme a medicamenti che modificano il pH gastrico (cioè antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica).

Influsso di mirdametinib sulla farmacocinetica di altre sostanze

Contraccettivi ormonali

L'effetto di mirdametinib sull'esposizione dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica non è stato valutato. Pertanto, alle donne che usano contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico deve essere raccomandato l'utilizzo di un metodo a barriera aggiuntivo (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Substrati di BCRP, OATP1B1 o OATP2B1

Il metabolita M22 di mirdametinib inibisce BCRP, OATP1B1 e OATP2B1 in vitro. L'effetto di questa inibizione a una concentrazione clinicamente rilevante è sconosciuto, ma si raccomanda cautela quando substrati di BCRP, OATP1B1 o OATP2B1 vengono somministrati in concomitanza con mirdametinib.

Studi in vitro

Mirdametinib, a concentrazioni terapeutiche in vitro, non induce gli enzimi del citocromo P450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4.

In vitro, mirdametinib, M15 e M22 non sono inibitori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Mirdametinib e M22 non inibiscono CYP2DC8 o CYP2C9. M15 è un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 in vitro, ma presenta un debole potenziale di inibizione a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In vitro, mirdametinib non è un inibitore delle isoforme UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15 a concentrazioni clinicamente rilevanti. In vitro, M15 non inibisce le isoforme UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 o UGT2B17. M15 è un inibitore di UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7 in vitro, ma presenta un debole potenziale di inibizione a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Studi in vitro suggeriscono che mirdametinib e il suo metabolita M15 non inibiscono BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. M22 non inibisce P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono essere avvertite che Ezmekly può causare danno fetale e che devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Ezmekly. Si raccomanda di eseguire un test di gravidanza sulle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento. Sia i pazienti di sesso maschile che femminile (in età fertile) devono essere informati della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e, rispettivamente, per 3 mesi e 6 mesi dopo l'ultima dose. L'effetto di mirdametinib sull'esposizione ai contraccettivi ormonali ad azione sistemica non è stato valutato. Pertanto, alle donne che usano contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico deve essere raccomandato l'utilizzo di un metodo a barriera aggiuntivo.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di mirdametinib in donne in gravidanza sono limitati. Nello studio ReNeu, una gravidanza riportata 31 giorni dopo l'ultima dose di mirdametinib ha portato a un aborto spontaneo durante il primo trimestre. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Ezmekly non va utilizzato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se una paziente o una partner di un paziente di sesso maschile che riceve Ezmekly inizia una gravidanza, deve essere messa al corrente del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se mirdametinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Non può essere escluso il rischio per i lattanti, pertanto l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Ezmekly e non deve essere ripreso per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati negli studi sugli animali, Ezmekly può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne in età fertile. La reversibilità degli effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili negli animali non è nota (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non vi sono dati sugli effetti di mirdametinib sulla fertilità negli esseri umani. Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto.

Non sono stati effettuati studi in merito. Ezmekly può avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con mirdametinib sono state segnalate stanchezza e visione offuscata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti che manifestano questi sintomi devono prestare attenzione nel guidare o usare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel gruppo di pazienti adulti con NF1, gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado sono stati: dermatite acneiforme (83%), diarrea (55%), nausea (55%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (47%), dolore muscoloscheletrico (41%), vomito (37%) e stanchezza (36%). Gli effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento in > 1 paziente adulto sono stati: dermatite acneiforme, diarrea, nausea, eruzione cutanea e vomito. Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati gravi: dolore addominale (3%), dolore muscoloscheletrico (1,3%) e occlusione della vena retinica (1,3%).

Nel gruppo di pazienti pediatrici con NF1, gli effetti indesiderati più comuni di qualsiasi grado sono stati: creatinfosfochinasi ematica aumentata (59%), diarrea (53%), dermatite acneiforme (43%), dolore muscoloscheletrico (41%), dolore addominale (40%), vomito (40%) e cefalea (36%). È stato segnalato il seguente effetto indesiderato grave: dolore muscoloscheletrico (1,7%).

Tabella degli effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di mirdametinib è stato determinato a partire dai dati di sicurezza combinati di una popolazione di 75 pazienti adulti e 58 pazienti pediatrici che avevano ricevuto una dose di 2 mg/m² due volte al giorno per i primi 21 giorni di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo gruppo di pazienti comprendeva 114 pazienti (58 adulti e 56 bambini) nello studio ReNeu (studio cardine) e 19 pazienti (17 adulti e 2 bambini) nello studio NF-106.

Nel gruppo dei pazienti adulti (N = 75), la durata mediana totale del trattamento con mirdametinib è stata di 18,7 mesi (intervallo: da 0,4 a 45,6 mesi).

Nel gruppo dei pazienti pediatrici (N = 58, tra cui 32 pazienti di età da ≥ 2 a 11 anni), la durata mediana totale del trattamento con mirdametinib è stata di 21,9 mesi (intervallo: da 1,6 a 40,1 mesi).

La Tabella 4 presenta gli effetti indesiderati identificati nella popolazione di analisi della sicurezza.

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All'interno di ciascuna SOC, i termini preferiti sono disposti in ordine decrescente di frequenza e poi di gravità. Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000) e frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4: Effetti indesiderati identificati nella popolazione di analisi della sicurezza

^a Il termine «dolore addominale» comprende dolore addominale e dolore addominale superiore.

^b Il termine «stomatite» comprende stomatite, ulcerazione della bocca e ulcera aftosa.

^c Il termine «eruzione cutanea» comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, esantema pustoloso, esantema eritematoso, eruzione cutanea papulare, esfoliazione cutanea, papula, eruzione cutanea maculare ed eruzione cutanea pruriginosa.

^d Il termine «dolore muscoloscheletrico» comprende dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore agli arti, dolore dorsale, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, artralgia e dolore osseo.

^e Il termine «edema periferico» comprende edema periferico e tumefazione periferica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Tossicità oculare

Nello studio ReNeu, è stata osservata occlusione della vena retinica (RVO) nel 3% dei pazienti adulti, tra cui RVO di grado 3 nell'1,7% dei pazienti che ha portato a interruzione definitiva del trattamento. Il distacco dell'epitelio pigmentato della retina (RPED) asintomatico di grado 1 si è verificato nell'1,7% dei pazienti ed è stato gestito senza modificare la dose. Nel 12% dei pazienti adulti è stata segnalata una visione offuscata. Il tempo mediano alla comparsa di tossicità oculare negli adulti è stato di 147 giorni. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 267 giorni. In questi pazienti adulti, il 38% ha segnalato la risoluzione della tossicità oculare mentre il 25% ha segnalato la risoluzione degli eventi con postumi.

Nel 7% dei pazienti pediatrici è stata segnalata una visione offuscata. Il tempo mediano alla comparsa della visione offuscata nei pazienti pediatrici è stato di 161 giorni. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 29 giorni. Tutti i pazienti pediatrici hanno segnalato la risoluzione degli eventi di visione offuscata (cfr. le rubriche «Posologia impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

Nello studio ReNeu, la riduzione asintomatica della LVEF è stata segnalata nel 16% dei pazienti adulti. Tra questi, solo uno ha riportato una LVEF < 50% che ha portato all'interruzione del trattamento seguita dal ritorno ai valori normali. Dei rimanenti pazienti adulti con riduzione della LVEF, cinque hanno interrotto il trattamento e un paziente ha ridotto la dose. Il tempo mediano alla comparsa della riduzione della LVEF negli adulti è stato di 70 giorni. La riduzione della LVEF si è risolta nell'89% dei pazienti adulti.

Nello studio ReNeu, la riduzione asintomatica della LVEF è stata segnalata nel 27% dei pazienti pediatrici. Di questi pazienti, uno ha riportato una LVEF < 50%, che è tornata ai valori normali senza modificare la dose. Un paziente ha riportato una riduzione della LVEF di grado 3 che si è risolta senza modificare la dose, e un altro paziente che ha riportato una riduzione della LVEF di grado 2 ha interrotto il trattamento. Gli eventi di riduzione della LVEF nei rimanenti 12 pazienti erano di grado 2 e non è stata intrapresa alcuna misura relativa al trattamento in studio. Il tempo mediano alla comparsa della riduzione della LVEF nei pazienti pediatrici è stato di 132 giorni. La riduzione della LVEF si è risolta nel 67% dei pazienti pediatrici (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità cutanea

Nello studio ReNeu, la dermatite acneiforme e le eruzioni cutanee non acneiformi si sono verificate nel 90% dei pazienti adulti. La dermatite acneiforme di grado 3 e altre eruzioni cutanee si sono verificate rispettivamente nel 9% e nell'1,7% dei pazienti adulti. Le eruzioni cutanee hanno portato all'interruzione del trattamento nel 10% dei pazienti adulti e a riduzioni della dose nel 10% dei pazienti adulti. Il tempo mediano alla comparsa dell'eruzione cutanea nei pazienti adulti è stato di 9 giorni. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 115 giorni. Di questi pazienti adulti, 33 (64%) hanno riportato risoluzione delle eruzioni cutanee, 3 (6%) hanno riportato risoluzione con postumi, e 8 (15%) hanno riportato che le eruzioni cutanee si stavano risolvendo.

Nello studio ReNeu, la dermatite acneiforme e le eruzioni cutanee non acneiformi si sono verificate nel 70% dei pazienti pediatrici. La dermatite acneiforme e un’eruzione cutanea non acneiforme di grado 3 si sono verificate rispettivamente nel 1,8% e nell’1,8% dei pazienti. Le eruzioni cutanee hanno portato all'interruzione del trattamento nel 4% dei pazienti pediatrici e a riduzioni della dose nel 4% dei pazienti pediatrici. La dermatite acneiforme si è verificata con una frequenza maggiore nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, mentre altre eruzioni cutanee si sono verificate con frequenza maggiore in pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni. Il tempo mediano alla comparsa dell'eruzione cutanea nei pazienti pediatrici è stato di 15 giorni. Il tempo mediano alla risoluzione è stato di 155 giorni. Di questi pazienti pediatrici, 27 (69%) hanno riportato risoluzione delle eruzioni cutanee e 3 (8%) hanno riportato che le eruzioni cutanee si stavano risolvendo (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dolore muscoloscheletrico

Nello studio ReNeu, il dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore agli arti, dolore dorsale, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico non cardiaco, artralgia, dolore osseo) è stato segnalato nel 41% dei pazienti adulti e nel 41% di quelli pediatrici. I medicamenti concomitanti usati per il trattamento del dolore muscoloscheletrico comprendevano medicamenti antinfiammatori non steroidei, analgesici non oppioidi e glucocorticoidi. Trattare il dolore muscoloscheletrico come indicato clinicamente.

AST e ALT aumentate

Nello studio ReNeu, gli aumenti di ALT sono stati osservati nel 9% dei pazienti adulti e nel 21% dei pazienti pediatrici. Allo stesso modo, gli aumenti di AST sono stati osservati nel 18% dei pazienti adulti e nel 9% dei pazienti pediatrici. Tutti gli eventi erano di intensità lieve o moderata, senza alcuna segnalazione di eventi di grado 3. Gli aumenti di ALT e AST non hanno portato ad alcuna riduzione della dose o interruzione temporanea o definitiva del trattamento. Monitorare e gestire gli aumenti di ALT e AST come indicato clinicamente.

Notifica degli effetti indesiderati sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è disponibile alcun trattamento specifico per il sovradosaggio. Se si verifica sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati attentamente per i segni e sintomi di effetti indesiderati e trattati con cure di supporto con monitoraggio appropriato quando necessario. La dialisi non è efficace nel trattamento del sovradosaggio.

Codice ATC

L01EE05

Meccanismo d'azione

Mirdametinib è un inibitore selettivo non competitivo delle proteinchinasi attivate da mitogeni 1 e 2 (MEK1 e 2). Mirdametinib blocca l'attività delle proteine MEK e la via di segnalazione RAS(sarcoma di ratto)-RAF(fibrosarcoma a rapido accrescimento)-MEK. Pertanto l'inibizione delle proteine MEK blocca la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali in cui è attivata la via di segnalazione RAF-MEK-ERK (chinasi regolata da segnali extracellulari).

Efficacia clinica

L'efficacia di mirdametinib è stata valutata in 114 pazienti nello studio ReNeu, uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 2, in pazienti di età ≥ 2 anni con PN sintomatici non operabili correlati alla NF1 che causa significativa morbilità. Un PN non operabile era definito come un PN che non può essere rimosso chirurgicamente in modo completo senza il rischio di importante morbilità a causa di incapsulamento o stretta prossimità a strutture vitali, invasività o alta vascolarizzazione del PN. I pazienti hanno ricevuto Ezmekly 2 mg/m² per via orale due volte al giorno per i primi 21 giorni di ciascun ciclo di 28 giorni fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Un totale di 58 pazienti adulti ha ricevuto Ezmekly. L'età mediana era di 34,5 anni (intervallo 18-69 anni), l'85% era caucasico, il 64% era di sesso femminile e il 3,4% aveva più di 65 anni. Circa la metà dei pazienti (53%) presentava un PN in progressione all'ingresso nello studio, il 48% aveva il tumore nella testa e nel collo e il 69% era stato sottoposto a un precedente intervento chirurgico. Tutti i pazienti presentavano morbilità significative. Le morbilità segnalate più comunemente erano dolore (90%), deturpazione o deformità importante (52%) e deficit motorio (40%).

Un totale di 56 pazienti pediatrici ha ricevuto Ezmekly: il 57% aveva un'età compresa tra 2 e 11 anni e il 43% tra 12 e 17 anni. L'età mediana era di 10,0 anni (intervallo 2-17 anni), il 66% era caucasico e il 54% era di sesso femminile. Metà dei partecipanti (50%) aveva il tumore nella testa e nel collo, la maggior parte dei partecipanti (63%) presentava PN in progressione all'ingresso nello studio e il 36% era stato sottoposto a un precedente intervento chirurgico. La maggior parte dei pazienti (96%) presentava morbilità significative. Le morbilità segnalate più comunemente erano dolore (70%), deturpazione o deformità importante (50%) e deficit motorio (27%).

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate) confermato, definito come percentuale di pazienti con risposta completa confermata (scomparsa del PN bersaglio) o risposta parziale confermata (riduzione ≥ 20% del volume di PN confermata in ulteriori valutazioni tumorali, circa ogni quattro cicli entro 2-6 mesi durante la fase di trattamento di 24 cicli). Lo stato di risposta tumorale è stato valutato mediante una revisione centrale indipendente in cieco, eseguita all'incirca ogni quattro cicli, tramite un'analisi volumetrica con risonanza magnetica (RM). Il tasso di risposta obiettiva è stato valutato mediante i criteri REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) con due valutazioni consecutive di risposta parziale o completa mediante revisione centrale indipendente in cieco entro 2-6 mesi nella fase di trattamento di 24 cicli.

Un obiettivo secondario di efficacia era quello di determinare la durata della risposta per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva confermata.

I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5. Il tempo mediano all'inizio della risposta è stato di 7,8 mesi (intervallo: da 4,0 mesi a 19,0 mesi) per la coorte di pazienti adulti e di 7,9 mesi (intervallo: da 4,1 mesi a 18,8 mesi) per la coorte di pazienti pediatrici. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta per nessuna delle due coorti.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio ReNeu

Abbreviazioni: DoR: durata della risposta; IC: intervallo di confidenza; REiNS: Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis.

^a La risposta obiettiva confermata era definita come due valutazioni consecutive di risposta parziale o di risposta completa valutata mediante una revisione centrale indipendente in cieco entro 2-6 mesi durante la fase di trattamento di 24 cicli.

^b I pazienti che non avevano una valutazione RM post-basale o con nessuna risposta obiettiva confermata sono stati considerati come non rispondenti al trattamento.

^c Ottenuto usando l'approccio Clopper-Pearson.

^d La durata della risposta (data di cut-off, giugno 2024) è stata valutata usando l'approccio di Kaplan-Meier.

Assorbimento

In seguito a dosi orali multiple di 2 mg/m² due volte al giorno, la media geometrica [coefficiente di variazione (CV) geometrico %] della concentrazione plasmatica massima (C_max) e dell'area sotto la curva all'ultima concentrazione quantificabile (AUC_last) in partecipanti adulti con PN correlati alla NF1 erano rispettivamente 188 (52%) ng/ml e 431 (43%) ng × h/ml. Dopo somministrazione orale, mirdametinib ha prodotto concentrazioni plasmatiche di picco allo stadio stazionario (T_max) circa un'ora dopo la somministrazione.

Effetti del cibo

In adulti sani che avevano ricevuto una dose singola di 20 mg, la somministrazione di mirdametinib con un pasto ad alto contenuto di grassi e altamente calorico ha portato alla riduzione del 43% della C_max, mentre l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) non era modificata in modo significativo (AUC_inf ridotta del 7%). Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (T_max) è stato ritardato di circa 3 ore. L'effetto sulla C_max non è considerato clinicamente rilevante a causa dell'assenza di effetto sull'esposizione complessiva.

Distribuzione

In seguito a una singola dose orale di 4 mg di [¹⁴C]mirdametinib in persone sane, il volume apparente medio di distribuzione di mirdametinib era di 255 l. Il tasso di legame alle proteine plasmatiche umane è > 99%. Mirdametinib è principalmente legato all'albumina sierica umana (> 99%). Il legame alla α1-glicoproteina acida (AAG) variava da 17,2% a 54,3%. Il rapporto sangue/plasma per mirdametinib è 0,61.

Metabolismo

Mirdametinib è altamente metabolizzato mediante glucuronidazione, idrolisi e ossidazione tramite gli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) e carbossilesterasi (CES), formando rispettivamente M22 (un metabolita secondario O-glucuronide) e M15 (un metabolita acido carbossilico). Meno del 10% è escreto non modificato.

Eliminazione

Negli adulti sani, in seguito a una dose singola da 4 mg di mirdametinib radiomarcato, il 68% della dose è stata recuperata nelle urine (0,7% non modificata) mentre il 27% è stata recuperata nelle feci (8,7% non modificata nelle urine e nelle feci). L'emivita terminale media è 28 ore. La clearance sistemica apparente (CL/F) è 6,34 l/h.

Linearità

Le esposizioni a mirdametinib, misurate mediante C_max e AUC_tau, generalmente aumentavano in modo proporzionale alla dose da 1 mg una volta al giorno o 2 volte al giorno e 30 mg 2 volte al giorno. Dalle analisi della farmacocinetica di popolazione è stata verificata una relazione lineare tra la dose e l'esposizione nell'intervallo di dose tra 1 mg e 20 mg di mirdametinib due volte al giorno. Il rapporto medio di accumulazione variava da 1,1 a 1,9 tra i livelli di dose da 1 a 30 mg. Le concentrazioni allo stato stazionario in pazienti con PN correlati alla NF1 vengono raggiunte in media circa 6 giorni dopo la somministrazione ripetuta.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base dell'analisi di farmacocinetica di popolazione, l'età (2-86 anni), il sesso e l'etnia (72% bianca, 11% nera o afro-americana, e 12% asiatica) non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di mirdametinib.

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi formali di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati disponibili in pazienti con insufficienza renale severa o con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD).

Agli studi clinici con mirdametinib hanno partecipato pazienti con clearance della creatinina indicativa di insufficienza renale lieve o moderata. L'analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che l'insufficienza renale lieve o moderata (stimata dalla clearance della creatinina) non ha un impatto sull'esposizione a mirdametinib.

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi formali di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica. Le analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con insufficienza epatica lieve non indicano effetti significativi sull'esposizione.

Popolazione pediatrica

Il profilo farmacocinetico nei bambini è simile a quello degli adulti.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza.

Genotossicità/cancerogenicità

Mirdametinib non era genotossico in un test di retromutazione batterica (test di Ames) o in un test in vitro di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, ma si è osservato un potenziale genotossico non chiaro nello studio in vivo sul micronucleo e sullo studio in vivo di aberrazioni cromosomiche nei ratti. Non poteva essere escluso un rischio di genotossicità nell'uomo alle dosi utilizzate in clinica.

Mirdametinib non era cancerogeno nei topi transgenici alla dose di 5 mg/kg/giorno (3 volte l'esposizione umana). Poiché non poteva essere escluso un rischio di genotossicità nell'uomo alle dosi utilizzate in clinica e poiché lo studio di 2 anni sulla cancerogenicità nel ratto è stato eseguito ad esposizioni al di sotto dell'esposizione clinica, non può essere escluso un rischio di cancerogenicità.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità orale per somministrazione ripetuta condotti per un massimo di 3 mesi nei ratti e nei cani, le tossicità primarie dovute all'inibizione di MEK erano nella cute e nel tratto digerente a dosi inferiori all'esposizione nell'uomo. Nello studio con mirdametinib di 3 mesi nel ratto, a dosi equivalenti all'incirca all'esposizione nell'uomo, i ratti hanno mostrato displasia della placca di crescita epifisaria del femore, ipocellularità metafisaria del midollo osseo delle ossa lunghe e ispessimento metafisario delle trabecole ossee delle ossa lunghe. I ratti maschi erano più sensibili a questi effetti. Questi effetti sull'osso non si osservavano in altre specie (cani, scimmie o topi). La reversibilità della displasia nella placca di crescita epifisaria non è stata valutata. Nei ratti, sono stati osservati mineralizzazione sistemica e problemi oculari (opacità della cornea e atrofia o assottigliamento dell'epitelio della cornea) negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta a dosi inferiori all'esposizione nell'uomo.

Sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici (ratti) e necrosi epatocellulare (ratti, topi e cani) ad esposizioni simili all'esposizione clinica. In uno studio di 2 settimane sulle scimmie cynomolgus, è stata osservata tossicità della cistifellea ad esposizioni > 2,5 volte l'esposizione nell'uomo.

Nello studio di 3 mesi sono stati osservati effetti sul sistema nervoso centrale nei cani ad esposizioni circa 1,5 volte l'esposizione nell'uomo; questi effetti nei cani, compresi compromissione dell'equilibrio e tremori, erano reversibili e non correlati a livello microscopico.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto, mirdametinib a una dose fino a 1,0 mg/kg/giorno (equivalente circa all'esposizione nell'uomo alla dose raccomandata in base alla AUC) non ha influenzato la capacità di accoppiamento o la fertilità in entrambi i sessi. In uno studio di 3 mesi di tossicologia a somministrazione ripetuta nei ratti, mirdametinib ha causato una riduzione del peso delle ovaie e un aumento delle cisti follicolari associati a una riduzione nel numero di corpi lutei a dosi ≥0,3 mg/kg/giorno (0,5 volte l'esposizione nell'uomo), nonché ipocellularità testicolare e riduzione del peso dell'epididimo alla dose di 1 mg/kg/giorno (2,1 volte l'esposizione nell'uomo).

In studi preliminari di tossicità per lo sviluppo embriofetale in femmine di ratto e coniglio gravide, la somministrazione orale di mirdametinib ha indotto perdita post impianto (riassorbimenti precoci e tardivi) e riduzione del peso corporeo dei feti ad esposizioni inferiori alle esposizioni nell'uomo alla dose raccomandata. Nello studio preliminare nel ratto, un solo feto aveva malformazioni agli arti a dosi 3,6 volte superiori alla dose raccomandata nell'uomo. Non sono stati condotti studi definitivi sullo sviluppo embriofetale e sullo sviluppo pre- e post-natale con mirdametinib.

Fototossicità

Uno studio di fototossicità in vitro sui fibroblasti di topo ha prodotto risultati non chiari per mirdametinib a concentrazioni significativamente più elevate rispetto alle esposizioni cliniche. Siccome mirdametinib non è stato rilevato nella pelle o negli occhi dei ratti, esiste un basso rischio di fototossicità nei pazienti che assumono questo medicamento.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

I medicamenti non utilizzati e i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni di legge locali.

70387 (Swissmedic)

Merck (Schweiz) AG, Zug, una filiale di Merck KGaA, Darmstadt, Germania

Marzo 2026