ESTELLE cpr pell (ec 04/26)

Principi attivi

Estradiolo valerato, dienogest.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con principio attivo (giallo scuro, rosa, giallo chiaro e marrone):

Lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, povidone K25, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Rivestimento:

Compresse rivestite con film di colore giallo scuro: Ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa rivestita con film di colore giallo scuro contiene 48 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film di colore rosa: Ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa rivestita con film di colore rosa contiene 47 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film di colore giallo chiaro: Ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E 171), talco, ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa rivestita con film di colore giallo chiaro contiene 46 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film di colore marrone: Ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa rivestita con film di colore marrone contiene 49 mg di lattosio monoidrato.

Compresse bianche placebo senza principio attivo: Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Rivestimento:

Alcool polivinilico, titanio diossido (E 171), macrogol 3350, talco.

1 compressa rivestita con film bianca contiene 40 mg di lattosio monoidrato.

Ogni confezione (28 compresse rivestite con film) contiene in questo ordine:

2 compresse rivestite con film di colore giallo scuro, ciascuna con 3 mg di estradiolo valerato.

5 compresse rivestite con film di colore rosa, ciascuna con 2 mg di estradiolo valerato e 2 mg di dienogest.

17 compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, ciascuna con 2 mg di estradiolo valerato e 3 mg di dienogest.

2 compresse rivestite con film di colore marrone, ciascuna con 1 mg di estradiolo valerato.

2 compresse rivestite con film di placebo, di colore bianco.

Contraccezione orale.

Trattamento di un'ipermenorrea in assenza di reperti organici patologici in donne che desiderano una contraccezione orale.

Nella decisione di prescrivere Estelle si dovrebbero prendere in considerazione gli attuali fattori di rischio individuali della singola donna, in particolare in relazione alle tromboembolie venose (TEV), e confrontare anche il rischio di TEV con l'assunzione di Estelle con quello di qualsiasi altro contraccettivo ormonale combinato (CHC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I CHC come Estelle dovrebbero essere prescritti esclusivamente da un medico con la necessaria esperienza, in grado di fornire alla paziente una spiegazione esaustiva dei vantaggi e degli svantaggi di tutti i metodi contraccettivi disponibili e di sottoporre la paziente, oltre a una visita medica generale, anche a una visita ginecologica.

In linea di massima, la prescrizione di un CHC dovrebbe avvenire nel rispetto delle direttive correnti della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SGGG).

Le compresse rivestite con film devono essere assunte ogni giorno, possibilmente sempre alla stessa ora del giorno, preferibilmente con un po' di liquido, nell'ordine indicato sulla confezione. L'assunzione delle compresse è continua per 28 giorni consecutivi. Ogni giorno si deve assumere una compressa rivestita con film. Ogni confezione successiva va iniziata il giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa rivestita con film della confezione precedente. Generalmente le emorragie da sospensione iniziano durante l'assunzione delle ultime compresse rivestite con film di una confezione e possono persistere ancora quando viene iniziata già la nuova confezione. In alcune donne, il sanguinamento inizia solo dopo l'assunzione delle prime compresse rivestite con film della nuova confezione.

Inizio dell'assunzione

Donne che nell'ultimo mese non hanno assunto contraccettivi ormonali

L'assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del ciclo naturale della donna (ovvero il 1° giorno di mestruazione).

Passaggio da un contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico

L'assunzione di Estelle dovrebbe iniziare il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente il principio attivo del COC assunto fino a quel momento. Qualora sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l'assunzione di Estelle dovrebbe iniziare nel giorno in cui viene rimosso l'ultimo anello o cerotto.

Passaggio da un monopreparato progestinico (minipillola, iniezione, impianto) o da un sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS)

Il passaggio da una minipillola può avvenire in qualunque giorno, nel caso di un impianto o di uno IUS a rilascio di progestinico al più presto nel giorno della sua rimozione e nel caso di un preparato iniettabile nel giorno in cui sarebbe prevista l'iniezione successiva. In tutti questi casi, nei primi 9 giorni di assunzione delle compresse rivestite con film occorre usare in via aggiuntiva un metodo di barriera.

Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

L'assunzione può iniziare immediatamente, senza bisogno di ulteriori misure contraccettive.

Dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza o un parto

Per le donne durante l'allattamento vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Nel decidere quando (re)iniziare l'assunzione di un COC come Estelle dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, occorre considerare che nel periodo post-partum il rischio di eventi tromboembolici venosi è maggiore (per un periodo fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, dopo un parto o un aborto nel 2° Trimestre, l'assunzione di Estelle 20 non deve iniziare prima del 21-28° giorno. Se l'assunzione inizia successivamente, nei primi 9 giorni di utilizzo è consigliato l'uso in via aggiuntiva di metodi contraccettivi non ormonali. Se nel frattempo si fossero già avuti rapporti sessuali, si deve escludere una gravidanza o attendere la prima mestruazione prima di iniziare l'assunzione.

Procedura in caso di dimenticanza della compressa

È possibile ignorare un'assunzione dimenticata di compresse rivestite con film di placebo (bianche). Queste dovrebbero però essere eliminate, per non prolungare inavvertitamente l'intervallo tra le assunzioni delle compresse rivestite con film attive.

Le seguenti raccomandazioni si riferiscono esclusivamente in caso di dimenticanza dell'assunzione delle compresse rivestite con film attive:

Se il ritardo nell'assunzione della compressa rivestita con film è inferiore a 12 ore, la protezione contraccettiva non è ridotta. La compressa rivestita con film va assunta immediatamente. Le successive compresse rivestite con film devono essere assunte nuovamente all'ora consueta.

Se il ritardo nell'assunzione di una compressa è superiore a 12 ore rispetto al momento consueto, la protezione contraccettiva può essere ridotta.

A seconda del giorno del ciclo in cui è stata dimenticata l'assunzione di una compressa rivestita con film contenente principio attivo, si devono utilizzare ulteriori misure contraccettive (ad es., un metodo di barriera come un preservativo) secondo i seguenti criteri:

Dal 1° al 17° giorno di assunzione

La compressa rivestita con film che è stata dimenticata deve essere assunta immediatamente, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse rivestite con film in un giorno. Le altre compresse rivestite con film devono essere assunte nuovamente ogni giorno all'ora consueta. Nei successivi 9 giorni si deve usare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale.

Dal 18° al 24° giorno di assunzione

Non vanno assunte ulteriori compresse rivestite con film della confezione iniziata, bensì si deve iniziare subito una nuova confezione di Estelle. Le altre compresse rivestite con film devono essere assunte nuovamente ogni giorno all'ora consueta. Nei successivi 9 giorni si deve usare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale.

Dal 25° al 26° giorno di assunzione

La compressa rivestita con film che è stata dimenticata deve essere assunta immediatamente, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse rivestite con film in un giorno. Le altre compresse rivestite con film devono essere assunte nuovamente ogni giorno all'ora consueta. Non è necessaria una contraccezione aggiuntiva.

Dal 27° al 28° giorno di assunzione

La compressa rivestita con film bianca che è stata dimenticata non deve più essere assunta, bensì può essere gettata via.

Le altre compresse rivestite con film devono essere assunte nuovamente ogni giorno all'ora consueta.

Non è necessaria una contraccezione aggiuntiva.

Non si devono assumere più di due compresse rivestite con film in un giorno.

Se l'inizio di una nuova confezione o l'assunzione di una compressa rivestita con film è stata dimenticata nei primi 3–9 giorni della confezione, sussiste la possibilità di una gravidanza in caso di rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti.

Più aumenta il numero di compresse rivestite con film (compresse con le due sostanze attive combinate nei giorni da 3 a 24) dimenticate e quanto più ciò accade in prossimità della fase con le compresse rivestite con film di placebo, maggiore è il rischio di una gravidanza.

Se l'assunzione delle compresse è stata dimenticata e in seguito, alla fine della confezione/all'inizio della nuova confezione non si sono presentati sanguinamenti da sospensione, occorre considerare l'eventualità di una gravidanza.

L'utilizzatrice deve essere avvisata che, ai fini di una contraccezione affidabile, è importante l'assunzione giornaliera regolare di Estelle e che, qualora venga dimenticata una compressa rivestita con film, si devono osservare rigorosamente le istruzioni contenute nell'Informazione destinata ai pazienti relativamente alla prosecuzione dell'assunzione delle compresse ed eventualmente anche le misure contraccettive necessarie.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali – indipendentemente dalla causa (ovvero anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.) – l'assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.

In caso di vomito entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa, si applicano le raccomandazioni relative all'assunzione dimenticata delle compresse (vedere rubrica «Procedura in caso di dimenticanza dell'assunzione»). Per poter proseguire con il consueto schema di assunzione, la/e compressa/e rivestita/e con film da assumere in via aggiuntiva va/vanno prelevate da una confezione di riserva.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di estradiolo valerato/dienogest sono state esaminate in donne a partire da 18 anni di età. Estelle non è indicato prima del menarca.

Indicazione della contraccezione: la posologia raccomandata per le adolescenti, se indicato, è la stessa delle pazienti adulte.

Indicazione dell'ipermenorrea: poiché non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza in questo gruppo d'età, l'utilizzo nelle adolescenti non è raccomandato.

Pazienti anziane

Estelle non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Estradiolo valerato/dienogest non è stato esaminato in donne con insufficienza renale. Le pazienti con insufficienza renale moderata o grave dovrebbero quindi essere trattate con particolare cautela.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Come tutti i preparati a base di ormoni sessuali, Estelle non deve essere utilizzato in donne con grave insufficienza epatica.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
  • Tromboembolia venosa – TEV in corso (anche in terapia anticoagulante) o in anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare)
  • Presenza di forti fattori di rischio per eventi di tromboembolia venosa come predisposizione ereditaria o acquisita a eventi tromboembolici venosi come, a es., resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C o carenza di proteina S
  • Concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
  • Eventi tromboembolici arteriosi in corso o pregressi e rispettivi prodromi (ad es. angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori, incidente cerebrovascolare)
  • Presenza di forti fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi come
    • diabete mellito con complicanze vascolari
    • ipertensione arteriosa grave
    • dislipoproteinemia grave
    • emicrania con sintomi neurologici focali (anche in anamnesi)
    • predisposizione ereditaria o acquisita a una tromboembolia arteriosa come, ad es., iperomocisteinemia o anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)
  • Concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»
• Grave malattia epatica in atto o pregressa, fintanto che i parametri della funzionalità epatica si mantengono alterati
• Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi
• Patologie maligne in corso o sospette a carico degli organi genitali o della mammella, se dipendenti dagli ormoni sessuali
• Sanguinamenti vaginali inspiegati
• Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie di Estelle.

L'utilizzo di un CHC aumenta il rischio di tromboembolie venose (TEV) e arteriose (TEA) rispetto al non utilizzo. Prima di qualunque prescrizione occorre considerare le avvertenze e le misure precauzionali descritte di seguito (cfr. «Rischio di tromboembolie venose» [TEV] e «Rischio di tromboembolie arteriose» [TEA]). È importante che la paziente sia informata in merito agli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, in particolare relativamente ai possibili sintomi di TEV e TEA e ai fattori di rischio vascolare noti, nonché alle misure da intraprendere in caso di sospetta trombosi (cfr. «Sintomi di una TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di una TEA»).

Il beneficio offerto dall'utilizzo di un CHC come Estelle dovrebbe essere soppesato rispetto alle malattie/ai rischi elencati di seguito – tenendo conto della gravità di ogni singolo fattore o della concomitanza di molteplici fattori – e discusso con ogni paziente prima di optare per l'assunzione di Estelle (vedere anche «Controindicazioni»). È inoltre necessario invitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli ivi contenuti.

Visita medica

Prima di iniziare o riprendere l'utilizzo di un CHC come Estelle, si deve raccogliere un'anamnesi personale e familiare dettagliata e, tenendo presenti le «Controindicazioni» e le «Avvertenze e misure precauzionali», eseguire una visita medica generale e una visita ginecologica approfondite per poter stabilire la presenza di malattie che necessitano di trattamento e i rispettivi fattori di rischio, nonché per escludere l'eventualità di una gravidanza. Queste visite includono generalmente la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome, degli organi pelvici (incl. l'esame citologico della cervice) e i pertinenti esami di laboratorio.

Durante l'utilizzo del CHC queste visite devono essere ripetute a intervalli regolari, stabilendone frequenza e tipo in base alla singola utilizzatrice e orientandosi alle direttive della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). A questi controlli si dovrebbero verificare nuovamente le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venose o arteriose, cfr. «Fattori di rischio per la TEV» e «Fattori di rischio per la TEA») poiché questi possono presentarsi per la prima volta durante l'uso di un CHC.

In particolare, prima di prescrivere Estelle nell'indicazione dell'ipermenorrea sono necessari un esame vaginale e cervicale con speculum e una valutazione ecografica dello spessore e della conformazione dell'endometrio al fine di escludere una causa organica dei disturbi emorragici.

Le seguenti avvertenze e misure precauzionali si basano su dati clinici ed epidemiologici di CHC contenenti etinilestradiolo. Non è generalmente noto se e in che misura questi dati possano essere generalizzati a un CHC contenente estradiolo o estradiolo valerato (come Estelle).

Motivi di interruzione immediata

L'utilizzatrice deve essere informata che, qualora si manifesti una delle suddette controindicazioni nonché al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare quanto prima un medico, il quale deciderà in merito all'ulteriore utilizzo del CHC:

• prima insorgenza o esacerbazione di una cefalea emicranica o maggiore frequenza di una cefalea insolitamente forte;
• improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione;
• primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di una TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di una TEA»);
• almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un'immobilizzazione (ad es. dopo un infortunio o un intervento);
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazione ripetuta);
• insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;
• forte dolore all'addome superiore o ingrossamento del fegato;
• gravi stati depressivi;
• gravidanza o sospetta gravidanza.

Rischio di tromboembolie venose (TEV)

L'utilizzo di qualsiasi CHC aumenta il rischio di TEV rispetto al non utilizzo. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio di TEV più basso in assoluto. Dati limitati indicano che estradiolo valerato/dienogest potrebbe comportare un rischio di TEV nel medesimo ordine di grandezza. Tuttavia, non è noto se rientri tra i CHC con il più rischio di TEV più basso in assoluto.

La decisione di utilizzare il medicamento dovrebbe essere presa solo dopo averne discusso con la paziente per assicurarsi che comprenda quanto segue:

• il rischio di TEV con l'assunzione di Estelle.
• il modo in cui i suoi fattori di rischio individuali preesistenti influenzano questo rischio.
• il massimo aumento del rischio di TEV nel primissimo anno di utilizzo (soprattutto nei primi 3 mesi).
• I dati disponibili indicano che questo aumentato rischio sussiste sia al primo utilizzo di un CHC sia alla ripresa dello stesso CHC o di un altro CHC (dopo un intervallo d'utilizzo di almeno 4 settimane o più).
• Estelle è un medicamento. In caso di infortunio o intervento chirurgico l'utilizzatrice deve informare i medici curanti che assume Estelle.

In un anno, circa 2 donne su 10'000 che non usano CHC e che non sono in gravidanza, sviluppano una TEV. In una singola donna, però, il rischio può essere significativamente superiore, a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere sotto).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili si stima che nell'arco di un anno circa 5-7 donne su 10'000 che utilizzano un CHC a base di levonorgestrel svilupperanno una TEV. Evidenze epidemiologiche limitate indicano che il rischio di TEV associato all'utilizzo di estradiolo valerato/dienogest potrebbe essere nel medesimo ordine di grandezza di quello di altri CHC, compresi i CHC a base di levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di TEV all'anno è inferiore al numero previsto durante una gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV è fatale nell'1-2% dei casi.

Molto raramente nelle utilizzatrici di CHC sono state osservate anche trombosi venose in sedi diverse dalle estremità, ad es. trombosi delle vene sinusali o trombosi in vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio per la TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di CHC può aumentare in misura marcata in presenza di fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto in caso di compresenza di molteplici fattori di rischio (vedere tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici venosi in presenza di una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEV. Estelle è controindicato se una donna presenta una concomitanza di diversi fattori di rischio che la espongono globalmente a un rischio elevato di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio per la TEV

Nota: anche un'immobilizzazione temporanea come, ad es., un viaggio in aereo con durata >4 ore, può costituire un fattore di rischio per una TEV, in particolare in pazienti che presentano altri fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo di varici e di tromboflebite superficiale nell'esordio o nella progressione di una trombosi venosa.

Occorre tenere presente che il rischio di eventi tromboembolici è maggiore nel periodo post-partum. Dati indicano che il rischio di trombosi può essere aumentato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di una TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

La paziente deve essere avvisata che, in presenza di uno o più dei seguenti sintomi, deve richiedere immediatamente assistenza medica e informare il personale medico specializzato che assume Estelle.

• I sintomi di una trombosi venosa profonda agli arti inferiori possono includere:
  • gonfiore unilaterale di una gamba o lungo una vena della gamba;
  • dolorabilità o dolore a una gamba, anche se avvertibili solo dalla posizione in piedi o durante il cammino;
  • maggiore sensazione di calore, arrossamento o alterata colorazione della pelle nella gamba colpita.
• I sintomi di un'embolia polmonare possono includere:
  • respiro corto a esordio improvviso, inspiegabile, respirazione accelerata o affanno; intolleranza agli sforzi;
  • comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con emottisi;
  • forte dolore toracico improvviso che può aumentare con la respirazione profonda;
  • forte stordimento, capogiro o ansia;
  • tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (come respiro corto o tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi più comuni o meno gravi (per es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolie arteriose (TEA)

Studi epidemiologici hanno inoltre associato l'utilizzo di contraccettivi ormonali a un aumentato rischio di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima di decidere di prescrivere Estelle, occorre informare la paziente di questo rischio e in particolare anche di come possa essere ulteriormente aumentato da fattori di rischio individuali eventualmente preesistenti.

Molto raramente nelle utilizzatrici di CHC sono state osservate anche trombosi in altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio per la TEA

Nelle utilizzatrici di CHC si osserva un aumentato rischio di incidente cerebrovascolare o di altre complicanze tromboemboliche arteriose, soprattutto in donne che già presentano fattori di rischio per tali malattie (vedere tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici arteriosi se è presente una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEA. Estelle è controindicato in pazienti che presentano un alto rischio di TEA a causa di un fattore di rischio grave o di molteplici fattori di rischio.

Tabella: Fattori di rischio per la TEA

Sintomi di TEA

La paziente deve essere avvisata che, in presenza di uno o più dei seguenti sintomi, deve richiedere immediatamente assistenza medica e informare il personale medico specializzato che assume Estelle.

• I sintomi di un incidente cerebrovascolare possono includere:
  • intorpidimento o debolezza improvvisi del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;
  • improvvisa confusione;
  • eloquio inintelligibile o problemi di comprensione;
  • improvvisi disturbi della vista in uno o entrambi gli occhi;
  • improvvisi disturbi del cammino;
  • capogiri;
  • disturbi dell'equilibrio o della coordinazione;
  • improvvisa cefalea, grave o prolungata, senza causa nota;
  • perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.
• I sintomi di un infarto miocardico possono includere:
  • dolore, malessere, sensazione di oppressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione o tensione al torace, a un braccio o retrosternale;
  • dolori che irradiano a schiena, mascella, collo, braccia o stomaco;
  • sensazione di gonfiore, disturbi di stomaco o conati di vomito;
  • sudorazione, nausea, vomito o capogiri;
  • estrema debolezza, ansia o respiro corto;
  • tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di un'occlusione vascolare possono includere:
  • improvviso dolore, gonfiore o lieve cianosi a un'estremità;
  • addome acuto.

Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche

Se si sospetta una predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche è indicato un accertamento della coagulazione fisiologica da parte di uno specialista che eventualmente richieda un esame di determinati parametri emostatici.

Patologie tumorali

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di carcinoma della cervice con l'uso a lungo termine di CHC (> 5 anni). La discussione rimane però controversa sul grado di influenza esercitato su questo risultato da altri fattori come un'infezione da papilloma virus umani (HPV) (fattore di rischio massimo), la frequenza di partecipazione allo screening cervicale o il comportamento sessuale.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento trascurabile del rischio relativo (RR) di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano CHC (RR = 1,24). Nei primi 10 anni successivi all'interruzione di un CHC, il rischio aggiuntivo scompare gradualmente. Poiché il cancro della mammella in donne sotto i 40 anni è raro, in donne che assumono un CHC o lo hanno assunto fino a poco tempo prima l'aumento del numero di diagnosi di cancro della mammella è piccolo rispetto al rischio globale di cancro della mammella. Questi studi non forniscono indicazioni di una relazione causale. L'aumento osservato del rischio può essere riconducibile sia a un'individuazione più precoce nelle utilizzatrici di CHC sia agli effetti biologici dei CHC o all'associazione di entrambi i fattori. Alla diagnosi, i casi di carcinoma mammario in donne che avevano assunto un CHC tendevano a essere in uno stadio meno avanzato rispetto a quelli di donne che non avevano ancora mai usato CHC.

In rari casi, in donne trattate con CHC sono stati segnalati tumori epatici benigni e ancor più raramente maligni. In singoli casi questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali potenzialmente fatali. Se in donne sotto CHC si manifestano gravi dolori addominali superiori, ingrossamento epatico o segni indicativi di un'emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrebbe essere presa prendere in considerazione la possibilità di un tumore epatico.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi contraccettivi ormonali (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicidario. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d'umore o altri sintomi di una depressione.

Le utilizzatrici con una depressione grave in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Estelle si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Efficacia ridotta

L'efficacia dei CHC può risultare ridotta, ad esempio nei seguenti casi: assunzione dimenticata di una compressa rivestita con film attiva (vedere rubrica «Procedura in caso di dimenticanza della compressa»), fastidi gastrointestinali durante l'assunzione delle compresse rivestite con film attive (vedere «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali») o un trattamento concomitante con altri medicamenti (vedere rubrica «Interazioni»).

Per lo schema di assunzione (preparato a 4 fasi), Estelle è più soggetto a errori di assunzione rispetto ai CHC monofasici, errori che a seconda del momento del ciclo possono portare a gravidanze indesiderate. Pertanto Estelle dovrebbe essere prescritto solo a donne da parte delle quale è possibile ipotizzare una compliance adeguata, e la paziente deve essere informata che è importante seguire correttamente le indicazioni per l'utilizzo contenute nell'Informazione destinata ai pazienti.

Controllo del ciclo

Con tutti i CHC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (perdite di sangue o metrorragie da interruzione), soprattutto nei primi mesi di utilizzo. Pertanto è opportuno eseguire un accertamento di un sanguinamento irregolare dopo un intervallo di adattamento di circa 3 cicli.

Se i sanguinamenti irregolari compaiono o persistono dopo precedenti cicli regolari, si dovrebbero prendere in considerazione cause non ormonali e sono indicate misure diagnostiche adeguate, ev. anche un curettage, al fine di escludere un tumore maligno o una gravidanza.

In alcune donne è possibile che durante la fase delle compresse rivestite con film di placebo non si presentino sanguinamenti da sospensione. Se il CHC è stato assunto come indicato in «Posologia/impiego», è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Se però, prima del primo sanguinamento da sospensione mancato, l'assunzione del CHC non è avvenuta conformemente a queste indicazioni o se il sanguinamento da sospensione è saltato per due volte consecutive, prima di proseguire con il CHC occorre escludere una gravidanza.

Ulteriori misure precauzionali

Le donne che usano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate in concomitanza con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum) poiché possono interferire con l'azione contraccettiva. Sono stati segnalati sanguinamenti intermestruali e singoli casi di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

Le donne affette da ipertrigliceridemia o con ipertrigliceridemia familiare possono presentare un aumentato rischio di pancreatite durante l'uso di CHC.

Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica. Per questo motivo occorre tenere sotto attenta osservazione le pazienti con disturbo della funzionalità cardiaca o renale. Le pazienti con insufficienza renale terminale dovrebbero essere tenute sotto stretto monitoraggio poiché con l'assunzione di Estelle la quantità di estrogeno circolante può risultare aumentata.

Benché con l'utilizzo di CHC le segnalazioni di aumenti trascurabili della pressione arteriosa siano relativamente frequenti, gli aumenti pressori clinicamente rilevanti sono rari. Se durante l'utilizzo di un CHC si verifica un aumento pressorio clinicamente significativo (dopo misurazione ripetuta), il CHC deve essere interrotto. Laddove appaia indicato, è possibile valutare l'opportunità di riutilizzare un CHC dopo che i valori pressori si sono normalizzati (con il trattamento).

Con l'utilizzo di CHC è stata riferita una ridotta tolleranza al glucosio. Pertanto, durante l'uso di un CHC, in particolare nei primi mesi, occorre monitorare attentamente le donne diabetiche e le donne con ridotta tolleranza al glucosio. Tuttavia non sono generalmente necessari aggiustamenti della terapia antidiabetica.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione del CHC fino alla normalizzazione dei valori della funzionalità epatica.

Alla ricomparsa di ittero colestatico, manifestatosi per la prima volta durante una gravidanza o durante un precedente utilizzo di ormoni steroidei sessuali, occorre interrompere il CHC.

In pazienti con epatite C che hanno utilizzato contemporaneamente un CHC contenente etinilestradiolo, con l'uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir è stato osservato un aumento dell'ALT (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma) con frequenza significativamente maggiore rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (vedere «Interazioni»). Aumenti simili dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Per contro, con l'utilizzo di altri estrogeni (in particolare estradiolo o estradiolo valerato), i valori di ALT sono risultati comparabili con quelli di pazienti non in terapia estrogenica. Dato il numero limitato di casi, è tuttavia richiesta cautela anche nella somministrazione concomitante di Estelle con una delle tre combinazioni di principi attivi sopra riportate.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Con l'utilizzo di contraccettivi ormonali sono state riferite colelitiasi nonché altre malattie a carico della colecisti (ad es. colecistite).

In donne con angioedema ereditario e/o acquisito, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.

Le seguenti malattie possono insorgere sia durante una gravidanza sia durante l'uso di un CHC o subire un effetto sfavorevole, ma i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni univoche sull'esistenza di un nesso causale con l'uso di un CHC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea minor; herpes gestazionale; perdita di udito da otosclerosi. Inoltre, l'uso di CHC è stato associato anche con l'insorgenza di enterite regionale di Crohn e colite ulcerosa.

In donne predisposte, l'uso di CHC può causare occasionalmente un cloasma, che viene ulteriormente potenziato da un'intensa esposizione solare. Pertanto, le donne che presentano una predisposizione non devono esporsi a un forte irraggiamento UV.

È stato dimostrato che l'assunzione regolare di acido folico prima e durante una gravidanza concorre a evitare difetti del tubo neuronale (spina bifida, anencefalia). Pertanto, una volta interrotta la contraccezione ormonale, per tutte le donne che desiderano o che potrebbero iniziare una gravidanza è raccomandata, oltre a un'alimentazione ricca di acido folico, anche l'assunzione continuativa di 0,4 mg di acido folico al giorno (ad es. sotto forma di preparato multivitaminico).

Occorre chiarire che i CHC non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) né da altre malattie a trasmissione sessuale.

Estelle contiene lattosio. Le pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

Induttori enzimatici

L'estradiolo e il dienogest sono substrati del citocromo P450 (CYP) 3A4. Interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti in grado di indurre enzimi microsomiali e possono pertanto provocare un'aumentata clearance degli ormoni sessuali possono ridurre l'efficacia contraccettiva e determinare metrorragie da interruzione. Ciò vale, ad es., per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modanafil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L'effetto dell'induttore del CYP3A4 rifampicina è stato esaminato in donne sane in post-menopausa. La somministrazione concomitante di rifampicina e di compresse di estradiolo valerato/dienogest ha determinato un calo significativo delle concentrazioni allo stato stazionario e dell'esposizione sistemica a dienogest e a estradiolo. L'esposizione sistemica a dienogest e a estradiolo allo stato stazionario, misurata sulla base dell'AUC (0–24 h), è risultata ridotta rispettivamente dell'83% e del 44%.

Un'induzione enzimatica può essere osservata già dopo alcuni giorni e può persistere per un minimo di 4 settimane o più dopo l'interruzione di questi medicamenti. Le donne in trattamento a breve termine con uno di questi medicamenti dovrebbero essere esortate a usare in via temporanea un metodo contraccettivo non ormonale in aggiunta al CHC o un altro tipo di contraccezione. Il metodo di barriera dovrebbe essere utilizzato durante l'uso concomitante dei medicamenti e per i 28 giorni successivi alla loro interruzione. Se l'utilizzo concomitante di un induttore enzimatico viene proseguito oltre la fine della confezione corrente del CHC, si dovrebbe iniziare immediatamente l'assunzione delle compresse rivestite con film attive della confezione successiva del CHC, ovvero tralasciando le 2 compresse rivestite con film di placebo.

Se è in atto un trattamento a lungo termine con medicamenti che determinano un'induzione enzimatica a livello epatico, si dovrebbero utilizzare metodi contraccettivi alternativi.

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti.

In particolare, gli inibitori della proteasi come ritonavir o nelfinavir (incluse le loro combinazioni), benché noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, possono presentare proprietà di induzione enzimatica se usati in concomitanza con ormoni steroidei e pertanto ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (per es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici di estrogeni e/o progestinici e pertanto determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

La somministrazione concomitante del potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo ha determinato allo stato stazionario un aumento dell'AUC (0–24 h) pari a 2,86 volte per dienogest e a 1,57 volte per estradiolo. In caso di somministrazione concomitante dell'inibitore moderato eritromicina, l'AUC (0–24 h) allo stato stazionario di dienogest e di estradiolo è aumentata rispettivamente di 1,6 e 1,33 volte. La rilevanza clinica di queste interazioni non è nota.

Anche gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi atorvastatina e rosuvastatina possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli ormoni sessuali (aumento dell'AUC dei componenti estrogenici e progestinici del 20-30% circa) e a causa di ciò, in alcune circostanze, determinare una maggiore insorgenza degli effetti indesiderati.

Interferenza con il ricircolo enteroepatico

Non si prevedono interazioni farmacocinetiche con l'utilizzo concomitante, di breve durata (fino a 10 giorni), di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4. Nel consulto fornito alla paziente occorre tuttavia considerare che, in alcuni casi, la malattia di base (ad es. malattie a trasmissione sessuale) per la quale l'antibiotico viene impiegato può suggerire l'uso supplementare di un metodo di barriera.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante prolungata con antibiotici (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Qualora venga esclusa con certezza una gravidanza, in tali casi si consiglia l'uso supplementare di un metodo di barriera durante la terapia antibiotica e nei primi 7 giorni dopo la sua interruzione.

Se durante la terapia antibiotica dovessero presentarsi diarrea e/o vomito, occorre inoltre osservare le indicazioni al paragrafo «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali» nella rubrica «Posologia/impiego».

Effetti di contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I contraccettivi ormonali possono influenzare – attraverso diversi meccanismi d'interazione – anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti. Possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, in particolare la glucuronizzazione. Parimenti, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, vedere sotto). Inoltre può risultare alterata anche l'azione farmacologica di sostanze selezionate delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi, anticoagulanti orali e teofillina. Non in tutti i casi le variazioni dei livelli plasmatici risultanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

Sulla base di dati in vitro, è improbabile che si verifichi con estradiolo valerato/dienogest alla posologia terapeutica un'inibizione degli enzimi del CYP.

Lamotrigina

Uno studio d'interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (0,03 mg di etinilestradiolo/0,15 mg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo del livello plasmatico di lamotrigina, se questo medicamento viene somministrato in concomitanza. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni. Non è noto in quale misura questi reperti siano trasferibili ad altri contraccettivi combinati con altri componenti progestinici o altri componenti estrogenici. Occorre tuttavia presupporre un potenziale d'interazione comparabile.

Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina riprende l'assunzione di Estelle, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e dovrebbe essere effettuato un monitoraggio attento della concentrazione di lamotrigina all'inizio della terapia. In questo caso va tenuto presente in particolare che il livello di lamotrigina può aumentare nettamente (in alcuni casi, nel range di tossicità), se il contraccettivo ormonale viene interrotto (nonché, in alcuni casi, nelle pause di assunzione di 2 giorni).

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con l'utilizzo concomitante di un CHC contenente etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir usata nella terapia delle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma [LSN]) rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Aumenti simili dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Per contro, con l'utilizzo di altri estrogeni (come estradiolo o estradiolo valerato) l'incidenza di un aumento dell'ALT clinicamente rilevante non è risultata superiore rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. Considerato il numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti estrogenici di questo tipo, in linea di generale è richiesta tuttavia cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi sopra riportate.

Gravidanza

L'assunzione di Estelle non è indicato durante una gravidanza. Prima di assumere il medicamento occorre escludere l'eventualità di una gravidanza. Se con l'assunzione insorge una gravidanza o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente consultando il medico.

Dagli studi sugli animali sono emerse evidenze di rischi per lo sviluppo fetale (vedere «Dati preclinici»).

Tuttavia, la maggioranza degli studi epidemiologici condotti finora non ha fornito indicazioni univoche di effetti di tossicità embrionale o di teratogenicità nel caso in cui durante la gravidanza siano state accidentalmente assunte combinazioni di estrogeni e progestinici.

Allattamento

Il medicamento non dovrebbe essere assunto nel periodo dell'allattamento poiché può ridurre la produzione di latte e alterare la qualità del latte materno, con la possibilità di rilevare al suo interno minime concentrazioni dei principi attivi. Se possibile, fino al completo svezzamento del bambino si dovrebbero usare metodi contraccettivi non ormonali.

Per il rischio post-partum di eventi tromboembolici nella madre vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'uso di CHC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono in particolare tromboembolie arteriose e venose.

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente con l'assunzione di estradiolo valerato/dienogest nell'ambito di studi clinici sono stati nausea, dolore mammario e sanguinamenti irregolari, osservati ciascuno in >2% delle utilizzatrici.

L'incidenza di effetti indesiderati segnalati nell'ambito di studi clinici di fase 2 e 3 con estradiolo valerato/dienogest come contraccettivo orale (n= 2423) o per il trattamento di un'ipermenorrea in donne senza reperto organico patologico che desiderano una contraccezione orale (n= 264) sono riepilogati di seguito secondo la classificazione MedDRA.

Le frequenze sono definite come comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100) e raro (≥1/10'000, <1/10'000).

In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: infezioni micotiche vaginali (ad es. infezioni da Candida).

Raro: vaginite batterica, infezioni delle vie urinarie.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: tumori benigni della mammella, carcinoma in situ della mammella.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: appetito ridotto, calo ponderale.

Raro: ritenzione idrica, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: umore depresso, labilità emotiva, depressione, calo o perdita della libido.

Raro: nervosismo, irrequietezza, disturbi dell'attenzione, disforia, ansia, libido aumentata, aggressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea (inclusa emicrania).

Non comune: insonnia.

Raro: capogiri.

Patologie dell'occhio

Raro: occhi secchi, intolleranza alle lenti a contatto.

Patologie cardiache/vascolari

Non comune: vampate di calore, ipertensione.

Raro: palpitazioni, ipotensione, eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus, infarto miocardico).

Patologie gastrointestinali

Comune: flatulenza, dolore addominale, nausea.

Non comune: diarrea, vomito.

Raro: stitichezza ostinata, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici (ad es. transaminasi, γ-GT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne.

Non comune: eruzione cutanea (ad es. esantema maculare), sudorazione eccessiva, prurito, alopecia.

Raro: reazioni cutanee allergiche (incluse dermatite allergica e orticaria), disturbi della pigmentazione (cloasma), irsutismo, ipertricosi, seborrea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari.

Raro: sensazione di pesantezza delle gambe, dolore dorsale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sanguinamenti irregolari (inclusi amenorrea, ipomenorrea, sanguinamenti intermestruali, mestruazioni irregolari, menorragia), fastidio mammario (come sensazione di tensione mammaria, dolore alla mammella), dismenorrea.

Non comune: fluor vaginale, secchezza vulvovaginale, dolori pelvici, aumento di volume mammario, alterazioni fibrocistiche della mammella, dispareunia, displasia cervicale, cisti ovariche, aumento di volume di miomi uterini.

Raro: galattorrea, polipi cervicali, fetore vaginale.

Patologie sistemiche

Non comune: stanchezza, edemi.

Raro: malessere, dolore toracico.

Nelle utilizzatrici di altri CHC sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»):

reazioni di ipersensibilità, alterazioni della tolleranza al glucosio, pancreatite, colelitiasi, ittero colestatico, tumori epatici, eritema nodoso, eritematoso multiforme, peggioramento di un lupus eritematoso sistemico o di una corea di Sydenham.

Queste segnalazioni provengono principalmente dall'esperienza con CHC a base di etinilestradiolo. Tuttavia non si può escludere che questi effetti possano manifestarsi anche durante un trattamento con Estelle. Nella maggior parte dei casi non è stato accertato un nesso causale con l'assunzione di CHC.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Non sono state descritte conseguenze gravi in caso di sovradosaggio. I sintomi che possono insorgere con l'assunzione di una dose eccessiva delle compresse rivestite con film attive sono: nausea, vomito e, in ragazze giovani, lieve sanguinamento vaginale.

Non esiste alcun antidoto, e il trattamento dovrebbe essere sintomatico.

Codice ATC

G03AB08

Estelle contiene come componente estrogenico l'estradiolo valerato, che nell'organismo viene convertito in 17β-estradiolo umano naturale. In tal modo il componente estrogenico di questo CHC si differenzia dall'estrogeno sintetico etinilestradiolo solitamente impiegato nei CHC, che presenta un gruppo etinilico in posizione 17α.

Come componente progestinico Estelle contiene il dienogest, un derivato del noretisterone con parziale attività anti-androgenica. Il dienogest si lega al recettore del progesterone nell'utero umano, con solo il 10% dell'affinità relativa del progesterone. Malgrado la bassa affinità con il recettore del progesterone, il dienogest ha un forte effetto progestinico in vivo. In vivo, il dienogest non presenta significative proprietà androgeniche, glucocorticoidi o mineralcorticoidi.

Meccanismo d'azione

Come per tutti i contraccettivi ormonali combinati (CHC), l'azione contraccettiva di Estelle si basa su diversi fattori, i principali dei quali sono da considerarsi l'inibizione dell'ovulazione e la modificazione delle secrezioni cervicali. Inoltre, in seguito alle alterazioni morfologiche ed enzimatiche, l'endometrio presenta condizioni sfavorevoli per l'annidamento. Infine, le alterazioni ormonali indotte dal CHC determinano cicli più regolari e meno abbondanti.

Farmacodinamica

Vedere rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Vedere rubrica «Meccanismo d'azione».

Contraccezione

L'efficacia contraccettiva di estradiolo valerato/dienogest è stata esaminata in tre studi clinici condotti in Europa, in Canada e negli Stati Uniti su un totale di n= 2266 donne in età fertile. Sulla base dei dati aggregati di questi studi, sono stati calcolati i seguenti valori del Pearl Index:

Per l'intera popolazione di studio (età 18–50 anni)

Fallimento del metodo: 0,42 (limite superiore dell'IC al 95% 0,77).

Errore di utilizzo e fallimento del metodo: 0,79 (limite superiore dell'IC al 95% 1,23).

Per la sottopopolazione di donne nella fascia d'età dei 18–35 anni

Fallimento del metodo: 0,51 (limite superiore dell'IC al 95% 0,97).

Errore di utilizzo e fallimento del metodo: 1,01 (limite superiore dell'IC al 95% 1,59).

Un esame istologico dell'endometrio dopo 20 cicli di trattamento in un sottogruppo di 218 donne non ha evidenziato anomalie.

Ipermenorrea idiopatica

L'efficacia e la sicurezza di estradiolo valerato/dienogest nel trattamento di emorragie uterine disfunzionali (DUB; ovvero sanguinamenti mestruali più abbondanti e/o prolungati senza reperto organico patologico) sono state esaminate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con disegno identico, per 7 cicli. In totale, 269 pazienti hanno ricevuto estradiolo valerato/dienogest e 152 placebo. L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti completamente libere dai sintomi che negli intervalli di osservazione di 90 giorni soddisfacevano tutti i criteri di successo rilevanti (rispetto al numero di tutte le pazienti che nella fase di run-in di 90 giorni presentavano almeno un sintomo di DUB).

In entrambi gli studi estradiolo valerato/dienogest ha dimostrato una superiorità significativa rispetto a placebo, con una percentuale di pazienti completamente libere dai sintomi del 29% vs il 2% (p <0,0001).

I risultati relativi agli endpoint secondari sono stati coerenti con questi. Pertanto, entrambi gli studi hanno evidenziato con estradiolo valerato/dienogestuna riduzione della perdita di sangue mestruale statisticamente significativa (p <0,0001) e clinicamente rilevante rispetto a placebo; con estradiolo valerato/dienogest la riduzione è stata del 74% rispetto a solo il 21% con placebo.

La riduzione della perdita di sangue mestruale ottenuta con estradiolo valerato/dienogest è iniziata già nel secondo ciclo e si è mantenuta per l'intera durata della terapia.

Dienogest

Assorbimento

Il dienogest somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Concentrazioni sieriche massime di 90,5 ng/ml vengono raggiunte circa 1 ora dopo somministrazione orale delle compresse rivestite con film di estradiolo valerato/dienogest contenenti 2 mg di estradiolo valerato + 3 mg di dienogest. La biodisponibilità è del 91% circa. La farmacocinetica di dienogest è proporzionale alla dose nell'intervallo di 1–8 mg.

L'assunzione concomitante di cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla quantità e sull'entità dell'assorbimento di dienogest.

Distribuzione

Il 10% del dienogest circolante è presente in forma libera, il 90% circa è legato in modo aspecifico all'albumina. Il dienogest non si lega alle proteine di trasporto specifiche SHBG e CBG. Allo stato stazionario (V_{d, ss}), dopo somministrazione endovenosa di 0,085 mg di ³H-dienogest il volume di distribuzione di dienogest è pari a 46 l.

Metabolismo

Il dienogest viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche steroidee note (idrossilazione, coniugazione), principalmente dal CYP3A4, con la formazione di metaboliti inattivi perlopiù a livello endocrino. I metaboliti vengono escreti molto rapidamente, per cui il dienogest immodificato nel plasma è la percentuale prevalente. Dopo somministrazione endovenosa di ³H-dienogest è stata calcolata una clearance totale di 5,1 l/h.

Eliminazione

L'emivita sierica del dienogest è di ca. 11 ore. Il dienogest viene metabolizzato in misura quasi totale, solo l'1% del principio attivo viene escreto immodificato. Dopo somministrazione orale di 0,1 mg/kg di dienogest, il rapporto di escrezione urinaria/fecale dei metaboliti è di ca. 3:1. Dopo somministrazione orale, il 42% della dose viene escreto per via renale nelle prime 24 ore e il 63% entro 6 giorni. Dopo 6 giorni, complessivamente l'86% della dose è escreto con le urine e con le feci.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica del dienogest non viene influenzata dai livelli di SHBG. Uno stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni della stessa dose di 3 mg di dienogest in combinazione con 2 mg di estradiolo valerato. Le concentrazioni sieriche minima, massima e media di dienogest allo stato stazionario sono rispettivamente di 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml e 33,7 ng/ml. Il tasso medio di accumulo dell'AUC (0–24 h) è risultato pari a 1,24.

Estradiolo valerato

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'estradiolo valerato viene assorbito completamente. La scissione in estradiolo e acido valerico avviene durante l'assorbimento attraverso la mucosa intestinale o nel corso del primo passaggio epatico. Ciò determina un aumento dell'estradiolo e dei suoi metaboli estrone ed estriolo. Concentrazioni sieriche massime di estradiolo di 70,6 pg/ml vengono raggiunte il 1° giorno, nel periodo da 1,5 a 12 ore dopo l'assunzione di una compressa rivestita con film contenente 3 mg di estradiolo valerato.

Distribuzione

Nel siero, l'estradiolo è legato per il 38% a SHBG e per il 60% all'albumina, il 2-3% è in forma libera. L'estradiolo può aumentare leggermente le concentrazioni sieriche di SHBG in maniera dose-dipendente. Al 21° giorno del ciclo di trattamento, risultano pari a ca. il 148%, al 28% giorno (fine della fase placebo) a ca. il 141% rispetto al basale. Dopo somministrazione e.v. è stato determinato un volume di distribuzione apparente di circa 1,2 l/kg.

Metabolismo

L'acido valerico viene scisso molto rapidamente. Dopo assunzione orale, ca. il 3% della dose è biodisponibile direttamente come estradiolo. L'estradiolo è soggetto a un ampio effetto di first-pass e una percentuale considerevole della dose somministrata viene metabolizzata già nella mucosa gastrointestinale. Assieme al metabolismo presistemico nel fegato, il 95% circa della dose somministrata per via orale viene metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica. I principali metaboliti sono estrone, estrone solfato ed estrone glucuronide.

Eliminazione

L'emivita plasmatica dell'estradiolo circolante è di ca. 90 minuti. Dopo somministrazione orale, tuttavia, a causa dell'ampio pool circolante di estrogeni solfati e glucuronidi e del ricircolo enteropatico, l'emivita terminale dell'estradiolo rappresenta un parametro combinato, che dipende da tutti questi processi ed è compreso nell'intervallo di 13-20 h.

L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con l'urina, solo ca. il 10% con le feci.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica dell'estradiolo viene influenzata dai livelli di SHBG. I livelli sierici di estradiolo misurati si compongono dell'estradiolo endogeno e di quello generato da estradiolo valerato/dienogest. Durante la fase di trattamento con 2 mg di estradiolo valerato + 3 mg di dienogest, le concentrazioni sieriche massima e media di estradiolo allo stato stazionario risultano rispettivamente pari a 66,0 pg/ml e 51,6 pg/ml. Durante il ciclo di 28 giorni sono state determinate costantemente concentrazioni minime stabili di estradiolo comprese nell'intervallo di 28,7 pg/ml e 64,7 pg/ml.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di estradiolo valerato/dienogest non è stata esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Studi preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno condotti con contraccettivi orali combinati non hanno fornito indicazioni univoche di rischi particolari per l'essere umano. È tuttavia noto che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di alcuni tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Influenza sui metodi diagnostici

L'assunzione di contraccettivi steroidei può influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di fegato, tiroide, ghiandole surrenali e funzionalità renale, livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), ad es. della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipidiche/delle lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati nonché della coagulazione e della fibrinolisi. Le variazioni si mantengono generalmente entro l'intervallo della norma.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

69951 (Swissmedic)

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Febbraio 2025.