PEDMARQSI sol perf 8 g/100ml (ec 05/26)

Principi attivi

Sodio tiosolfato come sale anidro

Sostanze ausiliarie

Acido borico (E284), sodio idrossido (per la correzione del pH), acido cloridrico (per la correzione del pH), acqua per preparazioni iniettabili

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 0,25 mg di acido borico e 23 mg di sodio.

Soluzione per infusione

La soluzione per infusione è una soluzione limpida, incolore e sostanzialmente priva di particolato, con pH 7,7–9,0 e osmolalità 980–1200 mOsm/kg.

Ogni flaconcino da 100 ml contiene 8 g di sodio tiosolfato come sale anidro.

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 80 mg di sodio tiosolfato.

Pedmarqsi è indicato per la prevenzione dell'ototossicità indotta da chemioterapia con cisplatino in pazienti di età compresa tra 1 mese e <18 anni, con tumori solidi localizzati non metastatici.

Pedmarqsi è destinato esclusivamente all'uso ospedaliero e deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico adeguatamente qualificato.

Posologia

La dose raccomandata di sodio tiosolfato per la prevenzione dell'ototossicità indotta da cisplatino è calcolata sulla base del peso e normalizzata alla superficie corporea secondo la tabella seguente:

Tabella 1. Dose raccomandata di sodio tiosolfato per infusione endovenosa

Il sodio tiosolfato deve essere somministrato come infusione endovenosa di 15 minuti, 6 ore dopo il completamento di ogni somministrazione di cisplatino, quando il cisplatino viene infuso per non più di 6 ore (cfr. Modo di somministrazione).

Si raccomanda il pre-trattamento con antiemetici per ridurre l'incidenza di nausea e vomito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Particolari gruppi di pazienti

Neonati pretermine e a termine dalla nascita fino a meno di 1 mese di età

Sodio tiosolfato è controindicato nei neonati pretermine e a termine dalla nascita a meno di 1 mese di età (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è raccomandato alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). A causa del sodio contenuto nel sodio tiosolfato, nei pazienti con compromissione renale esiste un maggiore rischio di reazioni avverse (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è raccomandato alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Data la formulazione ipertonica, si raccomanda la somministrazione attraverso una vena centrale.

Sodio tiosolfato viene somministrato sotto forma di infusione di 15 minuti.

Ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Tempistica della somministrazione in relazione a cisplatino

La tempistica della somministrazione di sodio tiosolfato rispetto alla chemioterapia con cisplatino è fondamentale.

Se sodio tiosolfato viene somministrato

• meno di 6 ore dopo la fine dell'infusione di cisplatino: può ridurre l'efficacia di cisplatino nei confronti del tumore
• più di 6 ore dopo la fine dell'infusione di cisplatino: può non essere efficace nel prevenire l'ototossicità

Sodio tiosolfato deve essere usato solo dopo un'infusione di cisplatino di durata pari a 6 ore o inferiore. Non usare sodio tiosolfato se:

• la durata dell'infusione di cisplatino è superiore a 6 ore, o
• una successiva infusione di cisplatino è prevista entro 6 ore

Se cisplatino viene somministrato in giorni consecutivi, deve essere garantito un intervallo minimo di 6 ore dopo l'infusione di sodio tiosolfato prima di somministrare una successiva infusione di cisplatino.

Al termine dell'infusione di cisplatino:

• Somministrare una terapia antiemetica endovenosa multiagente altamente efficace 30 minuti prima della somministrazione di sodio tiosolfato, ossia 5,5 ore dopo il completamento dell'infusione di cisplatino (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
• Questo medicamento è una soluzione per infusione pronta per l'uso
• Ispezionare visivamente il contenuto del/dei flaconcino/i per escludere la presenza di particelle e di decolorazione prima della somministrazione
• Aspirare la dose necessaria di sodio tiosolfato dal/dai flaconcino/i in una siringa o aggiungerla a una sacca per infusione sterile vuota
• Interrompere il liquido di idratazione per cisplatino e lavare la linea infusionale con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9%
• Infondere sodio tiosolfato nell'arco di 15 minuti (6 ore dopo il completamento dell'infusione di cisplatino)
• Lavare la linea infusionale con una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% e riprendere subito dopo l'idratazione per cisplatino

CIS=cisplatino

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti (cfr. «Composizione»).
• Neonati prematuri e neonati di età inferiore a 1 mese a causa del rischio di ipernatremia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità

Negli studi clinici, dopo la somministrazione di sodio tiosolfato, sono state segnalate reazioni da ipersensibilità (cfr. «Effetti indesiderati»). I sintomi includevano eruzione cutanea, tachicardia, brividi e dispnea.

Sodio tiosolfato può contenere tracce di sodio solfito che, raramente, può provocare varie reazioni da ipersensibilità e broncospasmo. La sensibilità al solfito è osservata più frequentemente negli asmatici rispetto ai pazienti non asmatici.

In caso di reazione allergica, gli antistaminici (ad es., difenidramina) e gli steroidi devono essere immediatamente disponibili per la somministrazione, come clinicamente indicato.

Se la reazione di ipersensibilità è tale da consentire al paziente di continuare con sodio tiosolfato dopo la successiva infusione di cisplatino, deve essere somministrata una pre-medicazione con antistaminici e il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione.

Squilibrio elettrolitico

Una dose di 12,8 g/m² fornisce un carico di sodio di 162 mmol/m², una dose di 9,6 g/m² fornisce un carico di sodio di 121 mmol/m² e una dose di 6,4 g/m² fornisce un carico di sodio di 81 mmol/m². L'equilibrio elettrolitico e la pressione arteriosa devono essere attentamente monitorati e, nell'ambito di un ciclo di trattamento, sodio tiosolfato non deve essere somministrato se, al basale, prima della somministrazione di sodio tiosolfato, il livello sierico di sodio è > 145 mmol/litro.

Nei neonati prematuri e nei pazienti di età < 1 mese l'omeostasi del sodio è meno sviluppata; pertanto, sodio tiosolfato è controindicato nei neonati prematuri e nei neonati (cfr. «Controindicazioni»).

Anche i livelli sierici di magnesio, potassio e fosfato devono essere monitorati e, se necessario, deve essere somministrata un'integrazione, poiché la combinazione tra il carico di liquidi associato alla chemioterapia a base di cisplatino e la somministrazione di sodio tiosolfato può causare alterazioni elettrolitiche transitorie.

Nausea e vomito

Con l'infusione di sodio tiosolfato, a causa degli elevati livelli di sodio somministrati in un breve arco di tempo, possono essere osservati aumenti transitori dell'incidenza e dell'entità di nausea e vomito (cfr. «Effetti indesiderati»). In aggiunta a qualunque profilassi antiemetica somministrata prima della somministrazione di cisplatino, nei 30 minuti precedenti la somministrazione di sodio tiosolfato devono essere somministrati ulteriori antiemetici multiagente. Nausea e vomito tendono a cessare presto dopo il termine dell'infusione di sodio tiosolfato.

Disturbi della funzionalità renale

È noto che il sodio tiosolfato viene escreto sostanzialmente per via renale (cfr. «Farmacocinetica»), e il rischio di reazioni avverse associate al sodio tiosolfato può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché la chemioterapia con cisplatino è associata a tossicità renale, deve essere monitorata la funzionalità renale, con un attento monitoraggio degli elettroliti, se la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) scende al di sotto di 60 ml/min/1,73 m².

Contenuto di acido borico

Questo medicamento contiene 0,25 mg/ml di acido borico come tampone. L'acido borico, quando viene somministrato cronicamente a dosi superiori a 0,2 mg/kg/die, può avere effetti sulla fertilità. Questo medicamento viene somministrato a intermittenza, nell'arco di 6 mesi, tra 6 e 30 volte, in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Insieme all'acido borico derivante dall'acqua potabile, la quantità totale è pari a 0,17-0,22 mg/kg/die, a seconda dell'età e delle dimensioni del bambino.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene 23 mg di sodio per ml, equivalente all'1,15% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ciò equivale anche all'1,15-2,1% dell'assunzione massima giornaliera sicura in base alle raccomandazioni dell'Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA), pari a 1,1-2 g di sodio per i bambini di età compresa tra 1 e 17 anni, e all'11,5% dell'assunzione massima giornaliera sicura in base alle raccomandazioni dell'EFSA, pari a 0,2 g per i lattanti di età compresa tra 7 e 11 mesi. Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Sodio tiosolfato deve essere somministrato almeno 6 ore dopo la fine dell'infusione di cisplatino. Sodio tiosolfato non deve essere somministrato se cisplatino viene infuso per più di 6 ore o se la successiva infusione di cisplatino è prevista entro 6 ore (cfr. «Posologia/impiego»). La somministrazione ritardata previene la potenziale interferenza con l'efficacia della chemioterapia a base di cisplatino nei confronti del tumore.

Non sono stati effettuati altri studi d'interazione farmacologica. Sono improbabili interazioni farmacocinetiche rilevanti, poiché la somministrazione di sodio tiosolfato è poco frequente e avviene solo in associazione con cisplatino e il sodio tiosolfato viene rapidamente eliminato entro alcune ore dalla somministrazione. Sodio tiosolfato, potenzialmente, induce il CYP2B6 (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

I dati relativi all'uso di sodio tiosolfato in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva con l'infusione endovenosa di sodio tiosolfato (cfr. «Dati preclinici»). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di sodio tiosolfato durante la gravidanza.

Sodio tiosolfato è destinato ad essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Cisplatino non è usato durante la gravidanza, a meno che il medico ritenga che il rischio in una singola paziente sia clinicamente giustificato. I pazienti trattati con cisplatino devono essere avvertiti circa la necessità di usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento e per i 6 mesi successivi al trattamento con cisplatino, poiché cisplatino è embriotossico e fetotossico.

Allattamento

Non è noto se sodio tiosolfato e i metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di sodio tiosolfato durante l'allattamento.

Sodio tiosolfato è destinato a essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino, durante la quale l'allattamento o l'alimentazione con latte materno è controindicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di sodio tiosolfato sulla fertilità. Gli studi sugli animali non forniscono informazioni sufficienti per valutare gli effetti dell'infusione endovenosa di sodio tiosolfato sulla fertilità.

Sodio tiosolfato è destinato a essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. È noto che il trattamento con cisplatino incide negativamente sulla fertilità.

Questo medicamento contiene 0,25 mg/ml di acido borico che, in caso di somministrazione cronica a dosi superiori a 0,2 mg/kg/die, può avere effetti sulla fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate con una frequenza ≥1 caso ogni 10 pazienti sono vomito (44%), nausea (23%), ipokaliemia (21%) ipernatriemia (19%), ipofosfatemia (18%) e ipersensibilità (11%).

In uno degli studi clinici (braccio di trattamento SIOPEL 6) è stato osservato un caso grave di ipersensibilità che ha portato all'interruzione del trattamento.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 2 sotto riportata fa riferimento alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e livello di Termine Preferito (PT) e alla frequenza. Le frequenze sono state valutate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Reazioni avverse dagli studi clinici

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nausea e vomito

La somministrazione di sodio tiosolfato è associata ad una elevata incidenza di nausea e vomito, che tendono presto a cessare dopo la conclusione dell'infusione di sodio tiosolfato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipernatremia

Una dose di 12,8 g/m² fornisce un carico di sodio di 162 mmol/m², una dose di 9,6 g/m² fornisce un carico di sodio di 121 mmol/m² e una dose di 6,4 g/m² fornisce un carico di sodio di 81 mmol/m². Negli studi clinici, dosi di sodio tiosolfato equivalenti a queste hanno determinato un aumento lieve e transitorio dei livelli sierici di sodio, indipendentemente dall'età, dalla superficie corporea, dal peso corporeo, dalla dose giornaliera totale di sodio tiosolfato o dal ciclo di cisplatino. I livelli di sodio tornano al valore basale entro 18 o 24 ore dopo la somministrazione.

Squilibrio elettrolitico

Ipofosfatemia e ipokaliemia sono molto comuni dopo il trattamento con sodio tiosolfato. L'equilibrio elettrolitico e la pressione arteriosa devono essere attentamente monitorati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Si prevede che dosi eccessive di sodio tiosolfato possano provocare nausea e vomito severi, squilibrio elettrolitico, variazioni della pressione arteriosa e acidosi. Il trattamento di un sovradosaggio deve consistere in misure generali di supporto, incluse la somministrazione di liquidi e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di sodio tiosolfato.

Codice ATC

V03AB06

Meccanismo d'azione

Il meccanismo di protezione del sodio tiosolfato contro l'ototossicità non è pienamente compreso, ma può includere un aumento dei livelli di antiossidanti endogeni, l'inibizione dello stress ossidativo intracellulare e l'interazione diretta tra cisplatino e il gruppo tiolo del sodio tiosolfato per produrre composti del platino inattivi.

L'incubazione concomitante di sodio tiosolfato con cisplatino ha ridotto nelle cellule tumorali, in vitro, la citotossicità di cisplatino; ritardando l'aggiunta di sodio tiosolfato a queste colture è stato impedito l'effetto protettivo.

Farmacodinamica

Non sono disponibili informazioni farmacodinamiche cliniche oltre a quelle fornite nel paragrafo «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia di sodio tiosolfato (STS) nella prevenzione della ototossicità indotta da cisplatino (CIS) è stata studiata in due studi multicentrici in cui 112 pazienti pediatrici con vari tipi di tumori solidi sono stati trattati con STS dopo ogni somministrazione di CIS. La sicurezza è stata stabilita utilizzando da 1 a 5 dosi di sodio tiosolfato per ciclo di chemioterapia, con regimi che variavano da 1 dose di CIS + STS per ciclo a 5 dosi di CIS + STS per ciclo.

Studio 1 (SIOPEL 6) – Studio principale (pivotal)

Lo studio 1 era uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, per valutare l'efficacia e la sicurezza di STS nella riduzione della ototossicità nei bambini sottoposti a chemioterapia con CIS per epatoblastoma a rischio standard (standard risk hepatoblastoma, SR-HB). Erano reclutabili i bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni con HB di nuova diagnosi confermato istologicamente. I bambini sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere STS dopo ogni dose di CIS (braccio CIS + STS) o a ricevere solo CIS.

CIS è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa di 6 ore. Sono stati somministrati quattro cicli di CIS prima dell'intervento e altri 2 cicli post‑intervento.

Nel braccio CIS + STS, l'infusione endovenosa di STS è stata somministrata nell'arco di 15 minuti, con inizio 6 ore dopo il completamento di ciascuna infusione di CIS. Le dosi di STS dipendevano dal peso del bambino, secondo lo schema seguente: i bambini di peso > 10 kg hanno ricevuto un equivalente di 12,8 g/m² di STS, i bambini di peso compreso tra ≥5 e ≤10 kg hanno ricevuto un equivalente di 9,6 g/m² di STS e i bambini di peso < 5 kg hanno ricevuto un equivalente di 6,4 g/m² di STS.

Sono stati registrati in totale 129 bambini, dei quali 114 sono stati randomizzati (61 pazienti nel braccio CIS + STS e 53 pazienti nel braccio solo CIS). Dei 114 pazienti randomizzati, 5 si sono ritirati prima del trattamento: 2 pazienti per revoca del consenso dei genitori, 2 pazienti per riclassificazione come HB ad alto rischio e 1 per inidoneità.

La perdita dell'udito è stata definita come grado di Brock ≥1 (Brock Grade) misurato attraverso valutazioni audiologiche alla fine del trattamento in studio o, se successivo, al raggiungimento di un'età di almeno 3,5 anni, quando un risultato affidabile poteva essere ottenuto. La percentuale di bambini nel braccio CIS + STS con perdita dell'udito a un'età ≥3,5 anni (20 bambini [35,1%]) era circa la metà rispetto al braccio con solo CIS (35 bambini [67,3%]) (tabella 3). Sono state valutate anche la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) e la sopravvivenza globale (overall survival, OS).

Tabella 3. Sintesi della popolazione di pazienti e della perdita dell'udito nello studio 1

Il rischio di perdita dell'udito era inferiore nel braccio CIS + STS rispetto al braccio solo CIS, in misura statisticamente significativa, corrispondente a un rischio inferiore in misura clinicamente significativa del 48% che dopo il trattamento con STS.

A una mediana di osservazione (follow-up) di 4,27 anni, il rapporto di rischio (hazard ratio) fra i bracci di trattamento per la sopravvivenza libera da eventi (EFS) era pari a [(CIS + STS vs solo CIS): 0,96; IC al 95%: 0,42; 2,23] e per la sopravvivenza globale (OS) (hazard ratio: 0,48; IC al 95%: 0,09; 2,61).

Studio 2 (COG ACCL0431) – Studio di supporto

Lo studio 2 era uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, per valutare l'efficacia e la sicurezza di STS nella prevenzione della perdita dell'udito nei bambini sottoposti a chemioterapia con CIS per il trattamento di tumore a cellule germinali di nuova diagnosi (25,6%), epatoblastoma (5,6%), medulloblastoma (20,8%), neuroblastoma (20,8%), osteosarcoma (23,2%), tumore atipico teratoide/rabdoide (1,6%), carcinoma del plesso corioideo (0,8%) e astrocitoma anaplastico (0,8%), o qualsiasi altro tumore maligno trattato con CIS; il 7,5% era stato precedentemente sottoposto a irradiazione cranica. Erano soggetti di studio idonei i bambini di età compresa tra 1 e 18 anni e destinati a ricevere un regime di chemioterapia comprendente una dose cumulativa di CIS ≥200 mg/m², con dosi di CIS individuali da infondere nell'arco di ≤6 ore. I bambini sono stati randomizzati nel rapporto 1:1 per ricevere STS 6 ore dopo ciascuna dose di CIS (CIS + STS) o chemioterapia che includeva CIS, senza successivo STS (solo CIS).

CIS è stato somministrato in base ai protocolli per il trattamento oncologico, specifici per la malattia, utilizzati dai centri al momento. Nel caso in cui fossero programmate dosi giornaliere ripetute di CIS, il protocollo prevedeva un intervallo di almeno 10 ore tra un'infusione di STS e l'inizio dell'infusione di CIS del giorno successivo.

Nel braccio CIS + STS, 10,2 g/m² di STS sono stati somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 15 minuti, con inizio 6 ore dopo il completamento di ciascuna infusione di CIS. Era prevista una riduzione della dose per i bambini che, secondo il protocollo terapeutico, ricevevano CIS sulla base dei kg di peso corporeo a causa della giovane età o del basso peso corporeo, pari a 341 mg/kg di STS.

L'obiettivo primario (primary endpoint) era la proporzionale incidenza della perdita dell'udito tra il braccio CIS + STS e il braccio solo CIS, come definito dalla comparazione dei criteri dell'American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), valutati al basale e 4 settimane dopo il ciclo finale di cisplatino. Sono state valutate anche l'EFS, ossia la presenza o l'assenza di progressione del tumore, o di recidiva o di sviluppo di neoplasie maligne successive, e la OS.

Nello studio sono stati registrati un totale di 131 bambini, 125 dei quali sono stati randomizzati (61 pazienti nel braccio CIS + STS e 64 pazienti nel braccio solo CIS). Dei 125 pazienti randomizzati, 2 si sono ritirati prima del trattamento: 1 paziente per revoca del consenso dei genitori e 1 per decisione dello sperimentatore.

Nei 104 pazienti che erano stati sottoposti alla valutazione dell'udito al basale e in seguito per 4 settimane, la percentuale di bambini nel braccio CIS + STS con perdita dell'udito (14 pazienti [28,6%]) era pari a circa la metà della percentuale osservata nel braccio solo CIS (31 pazienti [56,4%]) (tabella 4).

Tabella 4. Sintesi della popolazione di pazienti e della perdita dell'udito nello studio 2

Il rischio di perdita dell'udito era inferiore nel braccio CIS + STS rispetto al braccio solo CIS, in misura statisticamente significativa, corrispondente a un rischio inferiore in misura clinicamente significativa del 48% che dopo il trattamento con STS.

A una mediana di osservazione (follow-up) di 5,33 anni , il rapporto di rischio (hazard ratio) nell'EFS fra i bracci di trattamento era pari a [(CIS + STS vs solo CIS): 1,27; IC al 95%: 0,73; 2,18]. È stata osservata una disparità nell'OS (hazard ratio: 1,79; IC al 95%: 0,86; 3,72). Nei pazienti classificati a posteriori (post hoc) con malattia localizzata, il rapporto di rischio (hazard ratio) fra i bracci di trattamento nell'EFS è stato pari a [1,02; IC al 95%: 0,49; 2,15 e nell'OS (hazard ratio: 1,23; IC al 95%: 0,41; 3,66)].

Assorbimento

Sodio tiosolfato è scarsamente assorbito dopo somministrazione orale e deve essere somministrato per via endovenosa. Al termine di un'infusione endovenosa di sodio tiosolfato, i livelli plasmatici di sodio tiosolfato sono massimi e, in seguito, diminuiscono rapidamente con un'emivita di eliminazione terminale di circa 50 minuti. Il ritorno ai livelli pre-dose si realizza entro 3-6 ore dall'infusione. Più del 95% di sodio tiosolfato viene escreto nelle urine entro le prime 4 ore successive alla somministrazione. Pertanto, non vi è accumulo plasmatico quando sodio tiosolfato viene somministrato per 2 giorni consecutivi.

Nei bambini e negli adulti, dopo un'infusione di 15 minuti di una dose equivalente a 12,8 g/m², i massimi livelli plasmatici di sodio tiosolfato erano di circa 13 mM. I livelli plasmatici di tiosolfato variano in modo proporzionale alla dose. L'età non sembra influenzare i massimi livelli plasmatici di sodio tiosolfato, né il suo successivo calo. Per la popolazione pediatrica, un modello farmacocinetico di popolazione che include le variabili di crescita e maturazione, ha mostrato che, al termine dell'infusione, i livelli plasmatici previsti di sodio tiosolfato erano coerenti per tutti i livelli di dose raccomandati per l'età e per gli intervalli di peso corporeo indicati.

Distribuzione

Sodio tiosolfato non si lega alle proteine plasmatiche umane. Sodio tiosolfato è un sale inorganico e gli anioni tiosolfato non attraversano facilmente le membrane cellulari. Pertanto, il volume di distribuzione sembra ampiamente confinato agli spazi extracellulari ed è stimato, negli adulti, in 0,23 l/kg. Negli animali è stata osservata la distribuzione di sodio tiosolfato nella coclea. La distribuzione attraverso la barriera ematoencefalica o la placenta appare assente o limitata. Tiosolfato è un composto endogeno presente in modo ubiquitario in tutte le cellule e in tutti gli organi. In volontari adulti, i livelli sierici endogeni di tiosolfato erano pari a 5,5 ± 1,8 µM.

Metabolismo

I metaboliti di sodio tiosolfato non sono stati determinati nell'ambito di studi clinici. Tiosolfato è un prodotto endogeno intermedio del metabolismo degli amminoacidi contenenti zolfo. Il metabolismo di tiosolfato non coinvolge gli enzimi del CYP; viene metabolizzato attraverso l'attività della tiosolfato-solfotransferasi e della tiosolfato reduttasi a solfito, che viene rapidamente ossidato in solfato.

Eliminazione

Sodio tiosolfato (tiosolfato) viene escreto attraverso filtrazione glomerulare. Dopo la somministrazione, i livelli di tiosolfato sono elevati nelle urine e circa la metà della dose di sodio tiosolfato viene escreta immodificata nelle urine; quasi tutta la dose viene escreta entro le prime 4 ore dopo la somministrazione. Quale misura per la GFR, la clearance renale di tiosolfato è in linea con la clearance dell'inulina.

L'escrezione di tiosolfato endogeno nella bile è stata molto bassa e non è aumentata dopo la somministrazione di sodio tiosolfato. Non sono stati effettuati studi sul bilancio della massa, ma si prevede che la clearance non renale determini principalmente l'escrezione renale di solfati. Una piccola parte dello zolfo-sulfano di tiosolfato di sodio può entrare a far parte del metabolismo cellulare endogeno dello zolfo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti in emodialisi la clearance totale di sodio tiosolfato è stata di 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (al di fuori della dialisi), rispetto a 4,11 ± 0,77 ml/min/kg nei volontari sani. Tale clearance era essenzialmente simile alla clearance non renale osservata nei volontari sani (1,86 ml/min/kg ± 0,45 ml/min/kg). Nei pazienti in emodialisi, in assenza di qualunque filtrazione glomerulare, ciò ha determinato solo un aumento di circa il 25% dei livelli plasmatici massimi di tiosolfato e un aumento di circa 2 volte dell'esposizione totale. La concentrazione plasmatica di tiosolfato è ritenuta essere il parametro più importante associato all'efficacia del prodotto. Inoltre, con la somministrazione di sodio tiosolfato, le reazioni avverse più frequenti sono ritenute correlate al carico di sodio ed ai concomitanti squilibri elettrolitici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Studi preclinici hanno indicato che gli effetti acuti limitanti la dose erano correlati all'apporto di sodio. Sodio tiosolfato è destinato a essere somministrato esclusivamente in associazione alla chemioterapia a base di cisplatino. Cisplatino è controindicato nei pazienti con disturbo preesistente della funzionalità renale e, pertanto, sodio tiosolfato non verrebbe somministrato in assenza della somministrazione di cisplatino.

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono disponibili informazioni sull'uso di sodio tiosolfato. Tuttavia, l'attività della tiosolfato-solfotransferasi/reduttasi è ubiquitaria, inclusi i tessuti quali globuli rossi, fegato, rene, intestino, muscolo e cervello. Pertanto, nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, le variazioni della farmacocinetica di tiosolfato sono verosimilmente limitate e senza rilevanza clinica.

Studi di interazione

Sodio tiosolfato non si lega alle proteine plasmatiche umane. Le proprietà chimiche di sodio tiosolfato, unitamente alle osservazioni che sodio tiosolfato non attraversa facilmente le barriere di membrana ed è escreto attraverso filtrazione glomerulare, rendono improbabile un'interazione con i trasportatori di membrana.

Studi in vitro

Enzimi del citocromo P450

Sodio tiosolfato è un induttore del CYP2B6 ma non del CYP1A2 o CYP3A4. A concentrazioni clinicamente rilevanti, sodio tiosolfato non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.

Genotossicità

Sodio tiosolfato non è risultato genotossico in un test in vitro di mutazione batterica inversa (test di Ames) con o senza attivazione metabolica, e non è risultato clastogenico in un test in vitro su cellule di mammifero (scambio di cromatidi fratelli), utilizzando linfociti periferici umani.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare la potenziale cancerogenicità di sodio tiosolfato.

Compromissione della fertilità

Gli studi sugli animali non forniscono informazioni sufficienti per valutare gli effetti dell'infusione endovenosa di sodio tiosolfato sulla fertilità.

Tossicità dello sviluppo

Gli studi sugli animali non forniscono informazioni sufficienti per valutare i rischi per lo sviluppo associati all'infusione endovenosa di sodio tiosolfato.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dal punto di vista microbiologico, il medicamento deve essere usato immediatamente dopo l'apertura. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2 °C - 8 °C.

La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente controllata per il medicamento conservato in sacche per infusione endovenosa in polivinile cloruro, etilene-vinil acetato e poliolefine.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento è una soluzione per infusione sterile e pronta per l'uso.

Ogni flaconcino è monouso e la soluzione inutilizzata deve essere eliminata.

70194 (Swissmedic)

Norgine AG, 3005 Lucerna

Maggio 2025