KEYTRUDA sous-cutané sol inj 395 mg/2.4ml (ec 08/26)

Principi attivi

Pembrolizumab.

Sostanze ausiliarie

Berahyaluronidasum alfa, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum, polysorbatum 80 (ottenuto da mais geneticamente modificato), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Una dose da 2,4 ml (395 mg) contiene 23 μg di sodio.

Una dose da 4,8 ml (790 mg) contiene 45 μg di sodio.

Soluzione iniettabile

Keytruda sottocutaneo è una soluzione sterile, limpida fino a lievemente opalescente, incolore fino a giallo pallido, disponibile in flaconcini monouso pronti all'uso per la somministrazione sottocutanea.

Keytruda sottocutaneo è disponibile come 395 mg di pembrolizumab per 2,4 ml in un flaconcino monouso oppure 790 mg di pembrolizumab per 4,8 ml in un flaconcino monouso. Ciascun ml della soluzione contiene 165 mg di pembrolizumab.

Indicazioni omologate temporaneamente

Melanoma in stadio IIB o IIC

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio IIB o IIC completamente rimosso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (adiuvante)

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di adulti con NSCLC in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA (7^a edizione del sistema di classificazione UICC/AJCC) dopo resezione completa e la cui malattia, dopo successiva chemioterapia a base di platino, non presenta recidive (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Keytruda, in associazione a chemioterapia contenente cisplatino, è indicato nel trattamento neoadiuvante di pazienti adulti con NSCLC resecabile (dimensione del tumore ≥4 cm o coinvolgimento linfonodale positivo) e, successivamente, in monoterapia per il trattamento adiuvante.

Lo studio KEYNOTE-671 non era progettato per analizzare e valutare separatamente l'efficacia di Keytruda nella fase terapeutica neoadiuvante o in quella adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Keytruda rispetto alla sola fase di terapia neoadiuvante era associata a una tossicità aggiuntiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, queste indicazioni vengono omologate in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazioni omologate non in via temporanea

Melanoma

Keytruda è indicato nel trattamento del melanoma non resecabile o metastatico nei pazienti adulti.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio III completamente rimosso (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con tumor proportion score (TPS) ≥50% in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Keytruda, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico non squamoso negli adulti in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Keytruda, in associazione a carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea del NSCLC metastatico squamoso negli adulti.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento del NSCLC avanzato metastatico negli adulti che hanno ricevuto un precedente trattamento chemioterapico, il cui tumore esprime PD-L1 con TPS ≥1%. I pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK devono anche avere ricevuto una terapia omologata per queste aberrazioni prima di ricevere Keytruda.

Mesotelioma pleurico maligno

Keytruda, in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino, è indicato nel trattamento di prima linea del mesotelioma pleurico maligno (MPM) non epitelioide non resecabile nell'adulto (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma della testa e del collo

Keytruda è indicato in monoterapia per il trattamento neoadiuvante del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) resecabile localmente avanzato negli adulti il cui tumore esprime PD-L1 con un CPS ≥1 e, successivamente, per il trattamento adiuvante in combinazione con radioterapia (RT), con o senza cisplatino, e infine come monoterapia (vedere «Efficacia clinica»).

Il disegno dello studio Keynote-689 non era concepito per analizzare e valutare separatamente l'efficacia di Keytruda rispettivamente nella fase di terapia neoadiuvante e in quella adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Keytruda rispetto alla sola fase di trattamento neoadiuvante era associata a una tossicità supplementare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Keytruda, in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-fluorouracile (5-FU), è indicato nel trattamento dell'HNSCC recidivante, non curabile, localmente avanzato o metastatico negli adulti il cui tumore esprime PD-L1.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento del HNSCC, localmente avanzato o metastatico, recidivante, non curabile, negli adulti pretrattati con chemioterapia contenente platino, il cui tumore esprime PD-L1 con un TPS ≥50%.

Linfoma di Hodgkin classico

Keytruda in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivante o refrattario per i quali un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali (SCT) non è un'opzione di trattamento (vedere «Efficacia clinica»).

Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B

Keytruda è indicato per il trattamento del linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B refrattario o recidivante (rrPMBCL) negli adulti

• con almeno 2 trattamenti precedenti, di cui almeno uno con rituximab, e
• non idonei al trapianto autologo di cellule staminali o recidivi dopo il trapianto.

Keytruda non è indicato per il trattamento di pazienti con PMBCL che richiedono una terapia citoriduttiva urgente.

Carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea

Keytruda, in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) HER2-positivo, localmente avanzato, non resecabile o metastatico negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS ≥1 (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda, in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino, è indicato nel trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2-negativo, localmente avanzato, non resecabile o metastatico negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS ≥1 (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma uroteliale

Keytruda, in associazione a enfortumab vedotin, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico negli adulti.

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico negli adulti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia contenente platino.

Tumori con elevata instabilità dei microsatelliti

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento dei seguenti tumori con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o con deficit del sistema di riparazione (dMMR) del DNA:

• per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto (CRC) non resecabile o metastatico dopo una precedente terapia a base di fluoropirimidina in associazione a irinotecan o oxaliplatino;
• per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico endometriale, gastrico, dell'intestino tenue o delle vie biliari in progressione dopo la terapia standard e per i quali non sono disponibili alternative di trattamento soddisfacenti (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma del colon-retto

Keytruda in monoterapia è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto (CRC) con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o con deficit del sistema di riparazione (dMMR) del DNA negli adulti (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma biliare

Keytruda in associazione a gemcitabina e cisplatino è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma biliare (BTC) localmente avanzato, non resecabile o metastatico (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

Keytruda, in associazione ad axitinib, è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato (metastatico o recidivante) negli adulti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in associazione a lenvatinib è indicato nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti con profilo di rischio intermedio/sfavorevole (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in monoterapia è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali chiare con rischio di recidiva intermedio-alto o alto dopo nefrectomia o dopo nefrectomia e resezione di lesioni metastatiche (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

Keytruda in associazione con la chemioterapia è indicato nel trattamento neoadiuvante e, dopo intervento chirurgico, in monoterapia, per il trattamento adiuvante di adulti con carcinoma mammario triplo negativo ad alto rischio di recidiva, non metastatico, localmente avanzato, non precedentemente trattato (vedere «Efficacia clinica» e «Posologia/impiego»).

Lo studio Keynote-522 non era progettato per analizzare e valutare separatamente l'efficacia di Keytruda nella fase terapeutica neoadiuvante o in quella adiuvante (vedere «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Keytruda rispetto alla sola fase di terapia neoadiuvante era associata a una tossicità aggiuntiva (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Keytruda in associazione con la chemioterapia è indicato nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo localmente recidivante, non resecabile o metastatico, negli adulti i cui tumori esprimono PD-L1 con un CPS ≥10 e che non hanno ricevuto alcuna precedente chemioterapia per la malattia metastatica (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma endometriale (EC)

Keytruda, in associazione a carboplatino e paclitaxel, è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti adulte con carcinoma endometriale primario avanzato o recidivante con deficit del sistema di riparazione (mismatch repair, dMMR) del DNA e malattia radiologicamente rilevabile (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in associazione con lenvatinib è indicato per il trattamento del carcinoma endometriale avanzato non MSI-H o dMMR, in pazienti adulte con malattia in progressione dopo una precedente terapia a base di platino e per le quali la chirurgia curativa o la radioterapia non sono praticabili (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma cervicale

Keytruda, in associazione con la radiochemioterapia (RCT) a base di cisplatino, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma cervicale in stadio III-IVA secondo FIGO 2014 (vedere «Efficacia clinica»).

Keytruda in associazione con la chemioterapia contenente platino e paclitaxel, con o senza bevacizumab, è indicato nel trattamento di pazienti adulte con carcinoma cervicale persistente, recidivante o metastatico, che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica e i cui tumori esprimono PD-L1 (CPS ≥1) (vedere «Efficacia clinica»).

La terapia deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza nel trattamento del cancro. Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Informazioni importanti su posologia e impiego

• Keytruda sottocutaneo è destinato esclusivamente alla somministrazione per via sottocutanea. Non deve essere somministrato per via endovenosa.
  • Controllare le etichette dei flaconcini, per ridurre il rischio di errori terapeutici e per accertarsi che il medicamento preparato e somministrato sia Keytruda sottocutaneo e non pembrolizumab da somministrare per via endovenosa.
  • Keytruda sottocutaneo non deve essere sostituito con prodotti di pembrolizumab da somministrare per via endovenosa né utilizzato al loro posto, poiché per questi valgono raccomandazioni posologiche e modi di somministrazione diversi.
  • I pazienti che ricevono pembrolizumab per via endovenosa possono passare a Keytruda per uso sottocutaneo alla successiva dose in programma.
  • Analogamente, i pazienti che ricevono Keytruda per uso sottocutaneo possono passare a pembrolizumab per via endovenosa alla successiva dose in programma.
• Keytruda sottocutaneo è destinato esclusivamente all'iniezione sottocutanea nella coscia o nell'addome.
• Keytruda sottocutaneo deve essere somministrato solo da un operatore sanitario.

Test PD-L1

Se riportato nell'indicazione, i pazienti per il trattamento con Keytruda devono essere selezionati sulla base dell'espressione tumorale di PD-L1 confermata mediante un test validato (vedere «Indicazioni/Possibilità d'impiego», «Efficacia clinica»).

Test HER2

Per i pazienti con carcinoma gastrico trattati con Keytruda in combinazione con trastuzumab è obbligatorio eseguire un test HER2 validato prima di avviare la terapia. La positività a HER2 viene definita mediante IHC2+ e ISH+ (ibridazione in situ) o IHC3+. Per il trattamento devono essere selezionati pazienti HER2-positivi (vedere l'Informazione professionale di trastuzumab).

Test MSI/MMR

Se riportato nell'indicazione, i pazienti per il trattamento con Keytruda devono essere selezionati sulla base dello stato tumorale MSI-H/dMMR confermato mediante un test validato (vedere «Indicazioni/Possibilità impiego», «Efficacia clinica»).

Per l'indicazione carcinoma endometriale avanzato non-MSI-H/dMMR, le pazienti devono essere selezionate per il trattamento con Keytruda in associazione con lenvatinib in base allo stato MSI o MMR nei campioni di tumore (vedere «Efficacia clinica»).

Posologia

La dose raccomandata di Keytruda sottocutaneo negli adulti è di:

• 395 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane, oppure
• 790 mg di pembrolizumab ogni 6 settimane.

Keytruda sottocutaneo viene somministrato come iniezione sottocutanea per circa 1 minuto (2,4 ml con 395 mg di pembrolizumab) o 2 minuti (4,8 ml con 790 mg di pembrolizumab) nella coscia o nell'addome.

Per i trattamenti di associazione si rimanda alle informazioni professionali delle terapie concomitanti; per informazioni dettagliate sulla posologia negli studi, vedere «Efficacia clinica». Quando Keytruda viene somministrato in associazione a una chemioterapia, Keytruda deve essere somministrato per primo.

Carcinoma uroteliale

Nei pazienti con carcinoma uroteliale trattati con Keytruda in associazione con enfortumab vedotin, Keytruda viene somministrato dopo enfortumab vedotin se nello stesso giorno è prevista la somministrazione di entrambi.

Carcinoma biliare (BTC)

Per i pazienti con BTC trattati con Keytruda in associazione a una chemioterapia, la dose raccomandata di gemcitabina e di cisplatino è rispettivamente di 1000 mg/m² e 25 mg/m² il giorno 1 e il giorno 8 ogni 3 settimane. Per il cisplatino il trattamento può essere somministrato per massimo 8 cicli e per la gemcitabina può essere proseguito oltre gli 8 cicli.

Carcinoma a cellule renali (RCC)

Per i pazienti con RCC trattati con Keytruda in associazione ad axitinib, per la posologia vedere l'Informazione professionale di axitinib. Se si utilizza axitinib in associazione a Keytruda, si possono prendere in considerazione aumenti della dose di axitinib al di sopra della dose iniziale di 5 mg a intervalli di 6 settimane o più (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma endometriale (EC) e carcinoma a cellule renali (RCC)

Per i pazienti con EC o RCC in trattamento con Keytruda in associazione a lenvatinib, vedere l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione EC, indicazione RCC). La dose iniziale raccomandata di lenvatinib è di 20 mg per via orale una volta al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile (vedere «Nei pazienti affetti da RCC o EC in trattamento con Keytruda in associazione a lenvatinib»).

Nell'EC primario avanzato o recidivante, la dose raccomandata di Keytruda sottocutaneo è di 395 mg ogni 3 settimane in associazione a carboplatino e paclitaxel e successivamente di 790 mg in monoterapia ogni 6 settimane.

Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)

Per il trattamento adiuvante e neoadiuvante del TNBC, i pazienti devono essere trattati, nel setting neoadiuvante, con Keytruda sottocutaneo in associazione alla chemioterapia (carboplatino e paclitaxel, seguiti da doxorubicina o epirubicina e ciclofosfamide) con 8 dosi da 395 mg ogni 3 settimane o con 4 dosi da 790 mg ogni 6 settimane. L'intervento chirurgico curativo deve essere effettuato circa 3–6 settimane dopo la conclusione della fase di trattamento neoadiuvante o dopo l'interruzione precoce, seguito da un trattamento adiuvante con Keytruda sottocutaneo in monoterapia con 9 dosi da 395 mg ogni 3 settimane oppure 5 dosi da 790 mg ogni 6 settimane, 30-60 giorni dopo l'intervento. In caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile prima di raggiungere le dosi cumulative di Keytruda, occorre interrompere anzitempo la terapia. I pazienti con progressione della malattia tale da escludere un intervento chirurgico curativo o che sviluppano tossicità inaccettabile associata a Keytruda somministrato come trattamento neoadiuvante in associazione con la chemioterapia non devono ricevere Keytruda in monoterapia come trattamento adiuvante (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma cervicale

Nel carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio, la posologia raccomandata di Keytruda sottocutaneo è 395 mg ogni 3 settimane (5 cicli) in associazione con radio-chemioterapia a base di cisplatino, seguita da Keytruda sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane (15 cicli) in monoterapia (vedere «Efficacia clinica»). Keytruda deve essere somministrato fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

Carcinoma della testa e del collo (HNSCC)

Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante dell'HNSCC localmente avanzato e resecabile, i pazienti devono essere trattati con Keytruda in terapia neoadiuvante, ossia con 2 dosi da 395 mg ciascuna ogni 3 settimane o con 1 dose da 790 mg ciascuna ogni 6 settimane o fino a progressione della malattia tale da escludere un intervento chirurgico curativo, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, seguita da un trattamento adiuvante in associazione a RT con o senza chemioterapia, ossia con 3 dosi da 395 mg ciascuna ogni 3 settimane o con 2 dosi da 790 mg ciascuna ogni 6 settimane, seguite da 12 dosi da 395 mg ciascuna ogni 3 settimane o da 6 dosi da 790 mg ciascuna ogni 6 settimane in monoterapia o fino alla comparsa di una recidiva o di tossicità inaccettabile.

Durata della terapia

Per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico Keytruda deve essere somministrato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Per il trattamento adiuvante del melanoma, di NSCLC o di RCC, Keytruda deve essere somministrato fino alla comparsa di recidiva o di tossicità inaccettabile per un massimo di 12 mesi. Per il trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC resecabile, i pazienti devono essere trattati con Keytruda neoadiuvante in associazione a chemioterapia per 12 settimane o fino a progressione della malattia che preclude un intervento chirurgico definitivo, o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, seguito da un trattamento adiuvante con Keytruda in monoterapia per 39 settimane o fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabile (vedere «Efficacia clinica»).

In tutte le altre indicazioni omologate con Keytruda in monoterapia, in combinazione con chemioterapia, in combinazione con chemioterapia più bevacizumab o trastuzumab o in combinazione con axitinib o lenvatinib, si deve somministrare Keytruda fino a progressione della malattia, comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

Modo di somministrazione

Per istruzioni sull'uso, vedere «Altre indicazioni».

Adeguamento della dose

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Keytruda. Il trattamento con Keytruda deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.

Tabella 1: Adeguamenti della dose raccomandati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Nei pazienti affetti da cHL o da PMBCL con tossicità ematologica di Grado 4, il trattamento con Keytruda deve essere sospeso fino al miglioramento delle reazioni avverse al Grado 0-1.

Nei pazienti affetti da RCC trattati con Keytruda in associazione ad axitinib:

• se ALT o AST ≥3 volte il LSN ma <10 volte il LSN senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥2 volte il LSN, sia Keytruda che axitinib devono essere sospesi fino al miglioramento di queste reazioni avverse al Grado 0-1. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione. Dopo il miglioramento può essere preso in considerazione un rechallenge con un singolo medicamento o un rechallenge sequenziale con entrambi i medicamenti. In caso di rechallenge con axitinib, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose come indicato dall'Informazione professionale di axitinib;
• se ALT o AST ≥10 volte il LSN o >3 volte il LSN con concomitante aumento della bilirubina totale ≥2 volte il LSN, sia Keytruda che axitinib devono essere interrotti definitivamente e può essere presa in considerazione la terapia con corticosteroidi.

Nei pazienti affetti da RCC o EC in trattamento con Keytruda in associazione a lenvatinib:

Nell'uso in associazione a lenvatinib, può essere necessario un aggiustamento della dose di uno o di entrambi i medicamenti. Gli aggiustamenti della dose di Keytruda vanno effettuati in base alla Tabella 1. Lenvatinib deve essere sospeso, ridotto o interrotto secondo le istruzioni contenute nell'Informazione professionale di lenvatinib. Negli studi clinici su pazienti con EC avanzato trattate con pembrolizumab in associazione con lenvatinib, la somministrazione di lenvatinib è stata iniziata alla dose iniziale raccomandata di 20 mg al giorno. La dose di lenvatinib è stata ridotta a causa di effetti collaterali nella maggior parte dei casi trattati (vedere «Effetti indesiderati»), e la dose media giornaliera in questo studio è stata di 14 mg (prima riduzione della dose). Nelle pazienti in cui la dose di lenvatinib era stata ridotta a causa di effetti collaterali non si sono osservati effetti negativi sull'efficacia del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Nel complesso, non sono state riportate differenze a livello di sicurezza o di efficacia tra i pazienti anziani (65 anni e oltre) e quelli più giovani (sotto i 65 anni). In questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per ulteriori informazioni sui pazienti anziani in terapia con l'associazione pembrolizumab + lenvatinib vedere «Effetti indesiderati».

Uso di pembrolizumab per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma:

è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di reazioni avverse serie e gravi nei pazienti di età ≥75 anni. I dati di sicurezza su pembrolizumab nel setting adiuvante del melanoma nei pazienti di età ≥75 anni sono limitati.

Insufficienza renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non è necessario alcun aggiustamento della dose. Keytruda non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale severi (vedere «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati non è necessario alcun aggiustamento della dose. L'analisi farmacocinetica di pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati si basa sui dati limitati di 20 pazienti. Keytruda non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica severi (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Keytruda sottocutaneo nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata per Keytruda sottocutaneo.

Grave ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie citate nella rubrica «Composizione».

Reazioni avverse immuno-mediate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab si sono manifestate reazioni avverse immuno-mediate, compresi casi gravi e a esito fatale. Le reazioni avverse immuno-mediate possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento.

Negli studi clinici, la maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate è stata di tipo reversibile ed è stata gestita interrompendo pembrolizumab, somministrando corticosteroidi e/o mettendo in atto terapie di supporto. Le reazioni avverse immuno-mediate che interessano più organi possono verificarsi contemporaneamente.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-mediate, deve essere eseguita una valutazione adeguata per confermarne l'eziologia o escludere altre cause. Sulla base della severità della reazione avversa, pembrolizumab deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia con corticosteroidi. Una volta ottenuto il miglioramento al Grado ≤1, si può ridurre gradualmente il trattamento con corticosteroidi nell'arco di almeno 1 mese. Sulla base dei dati limitati degli studi clinici nei pazienti le cui reazioni avverse immuno-mediate non potevano essere controllate con l'uso di corticosteroidi, può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici. La somministrazione di pembrolizumab può essere ripresa se la reazione avversa resta al Grado 1 o inferiore dopo l'interruzione del trattamento con corticosteroidi. In caso di ricomparsa di un ulteriore episodio di una reazione avversa grave, pembrolizumab deve essere definitivamente interrotto (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Polmonite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata polmonite, compresi casi fatali (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di polmonite. Le sospette polmoniti devono essere confermate con esami radiografici e devono essere escluse altre possibili cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥2 (dose iniziale 1-2 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di polmonite moderata (Grado 2) e interrotto in maniera definitiva in caso di polmonite grave (Grado 3), pericolosa per la vita (Grado 4) o moderata ricorrente (Grado 2) (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Colite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate diarrea e colite di grave entità (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di colite inclusa diarrea e devono essere escluse altre possibili cause. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥2 (dose iniziale 1-2 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di colite moderata (Grado 2) o grave (Grado 3) e interrotto in maniera definitiva in caso di colite pericolosa per la vita (Grado 4) (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Epatite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata epatite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità epatica (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e in caso di indicazione clinica) e per sintomi di epatite, e devono essere escluse altre possibili cause. Devono essere somministrati corticosteroidi (dose iniziale 0,5-1 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente (per eventi di Grado 2) e 1-2 mg/kg/die (per eventi di Grado ≥3), seguita da periodo di graduale riduzione) e, in base alla severità dell'aumento dei valori degli enzimi epatici, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Nefrite immuno-mediata

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stata riportata nefrite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di variazioni della funzionalità renale e devono essere escluse altre cause di nefrite. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di eventi di Grado ≥2 (dose iniziale 1-2 mg/kg/die di prednisone o prednisone-equivalente seguita da un periodo di graduale riduzione); pembrolizumab deve essere sospeso in caso di nefrite moderata (Grado 2) e interrotto in maniera definitiva in caso di nefrite grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4) (vedere «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Endocrinopatie immuno-mediate

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate insufficienza surrenalica (primaria e secondaria) e ipofisite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di insufficienza surrenalica e ipofisite (compreso ipopituitarismo) e devono essere escluse altre cause. Somministrazione di corticosteroidi per il trattamento dell'insufficienza surrenalica nonché terapia sostitutiva con altri ormoni, se clinicamente indicato. Sospendere pembrolizumab in caso di insufficienza surrenalica o ipofisite moderate (Grado 2) e sospendere o interrompere in maniera definitiva pembrolizumab in caso di insufficienza surrenalica o ipofisite gravi (Grado 3) o pericolose per la vita (Grado 4) (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Reazioni avverse immuno-mediate»). Nei pazienti con TNBC trattati nel setting neoadiuvante con pembrolizumab occorre monitorare il livello di cortisolo all'inizio della terapia, prima dell'intervento programmato e quando clinicamente indicato.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab è stato riportato diabete mellito di tipo 1, compresa chetoacidosi diabetica (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di iperglicemia o altri sintomi di diabete. Deve essere somministrata insulina per il diabete di tipo 1 e, in casi di grave iperglicemia, pembrolizumab deve essere sospeso fino al raggiungimento del controllo metabolico.

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati disturbi della funzionalità tiroidea, compresi ipertiroidismo, ipotiroidismo e tiroidite, che possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento, quindi i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di alterazioni della funzionalità tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e, se indicato, in base alla valutazione clinica) e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. L'ipotiroidismo può essere gestito con una terapia sostitutiva senza interrompere il trattamento e senza corticosteroidi. L'ipertiroidismo può essere gestito in modo sintomatico. Il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva in caso di ipertiroidismo grave (Grado 3) o pericoloso per la vita (Grado 4) (vedere le rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Reazioni avverse immuno-mediate»).

Per i pazienti con endocrinopatie gravi (Grado 3) o pericolose per la vita (Grado 4) che migliorano fino al Grado 2 o inferiore e sono controllate con terapia ormonale sostitutiva può essere presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con Keytruda.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Casi di HLH si sono verificati in pazienti in trattamento con pembrolizumab (vedere «Effetti indesiderati»). L'HLH è una sindrome potenzialmente pericolosa per la vita che comporta un'attivazione patologica della risposta immunitaria. Se non riconosciuta e trattata precocemente, l'HLH è spesso letale. La malattia è caratterizzata da segni clinici e sintomi di una grave infiammazione sistemica come febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia e disturbi della funzione epatica e della coagulazione. I pazienti che presentano tali segni e sintomi devono essere prontamente esaminati e valutati per una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di pembrolizumab dovrebbe essere sospesa fino a quando non si possa stabilire un'eziologia alternativa.

Reazioni cutanee gravi

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate gravi reazioni cutanee immuno-mediate. I pazienti devono essere monitorati in rapporto a sospette reazioni cutanee severe e devono essere escluse altre cause. In base alla severità della reazione avversa, il trattamento con pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto in maniera definitiva e deve essere avviata una terapia con corticosteroidi (vedere «Posologia/impiego»).

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), di cui taluni a esito letale. In caso di segni o sintomi di SJS o TEN, il pembrolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato a una unità specializzata per la valutazione e il trattamento. Se la SJS o la TEN è confermata, il pembrolizumab deve essere interrotto in maniera definitiva (vedere «Posologia/impiego»).

Durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, tra cui pembrolizumab, è nota la comparsa di casi di Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). Anche se non è stata accertata alcuna relazione causale tra la somministrazione di pembrolizumab e la comparsa di una sindrome DRESS, si deve prestare attenzione ai sintomi della sindrome DRESS.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le seguenti ulteriori reazioni avverse immuno-mediate clinicamente rilevanti sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto pembrolizumab: uveite, miosite, miocardite, sindrome di Guillain-Barré, pancreatite, encefalite, sarcoidosi, sindrome miastenica/miastenia gravis (comprese riacutizzazioni), mielite, vasculite, colangite sclerosante, ipoparatiroidismo, anemia emolitica, gastrite, malattia celiaca, insufficienza pancreatica esocrina e pericardite (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Casi di queste reazioni avverse immuno-mediate, alcuni dei quali gravi o fatali, sono stati riportati in studi clinici o post-marketing.

Inoltre, durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario sono stati osservati casi di anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi indicativi di questa reazione avversa immuno-mediata.

Con pembrolizumab sono stati riportati rari casi di miotossicità (ad es. miosite; compresi casi a esito fatale). In caso di segni e sintomi di miotossicità, il paziente deve essere attentamente monitorato e immediatamente inviato a una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. In base alla gravità della miotossicità, il trattamento con pembrolizumab deve essere rinviato o interrotto (vedere Tabella 1, «Posologia/impiego») e deve essere avviato un trattamento appropriato.

In base alla gravità delle reazioni avverse, pembrolizumab deve essere sospeso o interrotto e/o devono essere somministrati corticosteroidi (vedere «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune (autoimmune disease, AID) preesistente i dati provenienti da studi osservazionali suggeriscono un aumento del rischio di eventi avversi immuno-correlati in seguito alla terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AID preesistente. Inoltre, si sono verificate frequentemente riacutizzazioni dell'AID sottostante, ma queste erano per lo più lievi e facilmente trattabili.

Reazioni avverse correlate al trapianto

Nella fase successiva all'immissione in commercio, nei pazienti trattati con pembrolizumab è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo. Il trattamento con pembrolizumab può eventualmente aumentare il rischio di rigetto nei riceventi di trapianto di organo. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) dopo il trattamento con pembrolizumab

In pazienti con linfoma di Hodgkin classico sottoposti ad HSCT allogenico sono stati osservati casi di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) e malattia veno-occlusiva epatica (VOD) dopo una precedente esposizione al pembrolizumab. In attesa di ulteriori dati, è necessario valutare con attenzione, caso per caso, i potenziali benefici dell'HSCT e il possibile aumento del rischio di complicazioni correlate al trapianto.

HSCT allogenico prima del trattamento con pembrolizumab

In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico, dopo il trattamento con pembrolizumab è stata riportata GVHD acuta, inclusa GVHD con esito fatale. I pazienti che hanno riportato GVHD dopo la procedura di trapianto, dopo il trattamento con pembrolizumab potrebbero avere un rischio aumentato di ulteriori episodi di GVHD. In pazienti con anamnesi di HSCT allogenico va considerato il beneficio del trattamento con pembrolizumab rispetto al rischio di una possibile GVHD.

Uso di pembrolizumab adiuvante in monoterapia in pazienti con melanoma in stadio IIB o IIC e in pazienti con NSCLC in stadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA

L'analisi dell'OS è ancora in corso, pertanto non è ancora stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza della terapia adiuvante con pembrolizumab rispetto al placebo in questo contesto. Negli studi di omologazione Keynote-716 e Keynote-091, è stata osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati immuno-mediati nel gruppo pembrolizumab rispetto al gruppo placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). I dati non consentono di trarre conclusione sull'impatto della terapia adiuvante con pembrolizumab sulla successiva risomministrazione di una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenze (acquisite) a una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Uso della terapia di associazione neoadiuvante con pembrolizumab seguita da monoterapia adiuvante con pembrolizumab in pazienti con NSCLC e TNBC

La somministrazione di pembrolizumab in aggiunta alla chemioterapia è stata associata a un aumento del tasso di eventi avversi immuno-mediati, rispetto alla sola chemioterapia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con pembrolizumab dopo una terapia neoadiuvante è stato associato a tossicità aggiuntiva, rispetto al trattamento adiuvante con placebo.

Uso della monoterapia neoadiuvante con pembrolizumab, proseguita come trattamento adiuvante in associazione con radioterapia (RT) con o senza cisplatino e infine come monoterapia in pazienti con HNSCC localmente avanzato

La somministrazione aggiuntiva di pembrolizumab era associata a un aumento del tasso di eventi avversi immuno-mediati, rispetto alla sola chemioterapia (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con pembrolizumab dopo una terapia neoadiuvante era associato a tossicità aggiuntiva, rispetto al trattamento adiuvante con una terapia standard.

I dati attuali non consentono di trarre conclusioni sull'effetto di pembrolizumab impiegato nel setting neoadiuvante/adiuvante su una successiva risomministrazione di una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 nel caso di una recidiva avanzata/metastatica, compresa la possibilità di resistenze (acquisite) ad una terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Uso di pembrolizumab in associazione con radio-chemioterapia a base di cisplatino in pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio

Lo studio Keynote-A18 non era progettato per valutare l'effetto di pembrolizumab in associazione a radio-chemioterapia sulla successiva somministrazione di pembrolizumab nel caso di una recidiva avanzata/metastatica, inclusa l'eventualità di una resistenza (acquisita) ad una terapia sistemica a base di pembrolizumab.

Aumento degli enzimi epatici con l'associazione di pembrolizumab e axitinib in caso di RCC

Un aumento grave e pericoloso per la vita dei valori di ALT e AST (Grado 3 e 4) superiore alle frequenze attese è stato riportato quando pembrolizumab per via endovenosa è stato somministrato con axitinib in pazienti con RCC avanzato (vedere «Effetti indesiderati»). Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Può essere preso in considerazione un monitoraggio più frequente dei valori degli enzimi epatici rispetto a quando i medicamenti vengono utilizzati in monoterapia. Occorre seguire le linee guida per il trattamento medico di entrambi i medicamenti (vedere «Posologia/impiego») e fare riferimento all'Informazione professionale di axitinib.

In uno studio clinico su pazienti con RCC precedentemente non trattati, in terapia con pembrolizumab per via endovenosa in associazione ad axitinib, è stata osservata un'incidenza superiore al previsto di innalzamenti gravi e pericolosi per la vita (Grado 3 e 4) di ALT (20%) e AST (13%). Il tempo mediano di insorgenza dei livelli elevati di ALT era di 2,3 mesi (intervallo: da 7 giorni a 19,8 mesi). Nei pazienti con ALT ≥3 volte il LSN (reazione da moderata a pericolosa per la vita [Gradi 2-4], n=116), i livelli di ALT sono scesi al Grado 0-1 (lievi) nel 94% dei soggetti. Il 59% dei pazienti con livelli elevati di ALT ha ricevuto corticosteroidi sistemici. Nei pazienti i cui livelli sono regrediti, 92 (84%) sono stati trattati nuovamente con pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) in monoterapia o con entrambi (50%). Di questi pazienti, il 55% non ha avuto un nuovo aumento dei livelli di ALT >3 volte il LSN e in tutti quelli con un nuovo aumento dei livelli di ALT >3 volte il LSN i valori sono ritornati entro i limiti. Non si sono verificati eventi epatici fatali (Grado 5).

Infarto miocardico con l'associazione pembrolizumab + lenvatinib nell'RCC

Con la somministrazione di pembrolizumab in associazione a lenvatinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, sono stati riferiti infarti miocardici, un noto effetto indesiderato del lenvatinib in monoterapia, con frequenza simile a quella del lenvatinib in monoterapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e l'Informazione professionale di lenvatinib).

Aumento della mortalità nei pazienti con mieloma multiplo quando pembrolizumab è somministrato in aggiunta a un analogo della talidomide e al desametasone

In due studi clinici randomizzati in pazienti con mieloma multiplo, la somministrazione di pembrolizumab per via endovenosa in aggiunta a un analogo della talidomide più desametasone, un impiego per il quale non è indicato alcun anticorpo bloccante la PD-1 o il PD-L1, ha portato a un aumento della mortalità. Il trattamento di pazienti con mieloma multiplo con un anticorpo bloccante la PD-1 o il PD-L1 in associazione a un analogo della talidomide più desametasone non è raccomandato al di fuori di studi clinici controllati.

Pembrolizumab in combinazione con trastuzumab nel carcinoma gastrico

Quando pembrolizumab è stato somministrato insieme a trastuzumab in combinazione con chemioterapia in pazienti con carcinoma gastrico, sono stati notificati effetti indesiderati con frequenza simile a quella segnalata nella somministrazione di trastuzumab in associazione a chemioterapia (per le avvertenze e misure precauzionali specifiche per il trastuzumab vedere l'Informazione professionale di trastuzumab).

Terapie precedenti nel carcinoma dello stomaco e della GEJ

I pazienti con una precedente terapia con un inibitore del checkpoint immunitario sono stati esclusi dallo studio e non sono disponibili dati su pazienti che abbiano ricevuto una simile terapia nel setting adiuvante e siano stati nuovamente trattati con essa nel setting metastatico.

Terapie precedenti nel carcinoma endometriale

Attualmente non sono disponibili dati sull'efficacia o sulla sicurezza di pembrolizumab in pazienti con carcinoma endometriale precedentemente trattate con immunoterapia.

Reazioni correlate all'infusione

Nei pazienti in terapia con pembrolizumab sono state riportate reazioni severe correlate all'infusione, comprese ipersensibilità e anafilassi (vedere «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni correlate all'infusione, l'iniezione deve essere arrestata e il trattamento con Keytruda sottocutaneo deve essere interrotto in modo definitivo (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti con reazioni correlate all'infusione lievi o moderate possono continuare a ricevere Keytruda sottocutaneo sotto stretta sorveglianza; può essere presa in considerazione una premedicazione con antipiretico o antistaminico.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

I pazienti con le seguenti condizioni sono stati esclusi dagli studi clinici: metastasi attive del SNC; pazienti con Performance Status ECOG ≥2 (ad eccezione di carcinoma uroteliale e RCC); infezione da HIV o da virus dell'epatite B o dell'epatite C; malattia autoimmune sistemica attiva; malattia polmonare interstiziale; precedente polmonite che aveva richiesto un trattamento corticosteroideo sistemico; anamnesi di grave ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale; immunodeficienza, terapia in corso con immunosoppressori nonché pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse immuno-mediate a ipilimumab, definite come qualsiasi tossicità di Grado 4 o 3 che abbia richiesto un trattamento con corticosteroidi per più di 12 settimane (>10 mg/giorno di prednisone o prednisone-equivalente). I pazienti con malattie infettive attive sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con anomalie clinicamente rilevanti della funzionalità renale (creatinina >1,5 volte il LSN) o della funzionalità epatica (bilirubina >1,5 volte il LSN o ALT, AST >2,5 volte il LSN senza la presenza di metastasi epatiche) prima dell'inizio del trattamento sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, sono disponibili solo dati limitati sui pazienti con disturbi della funzionalità renale severi e disturbi della funzionalità epatica da moderati a severi. I pazienti ad aumentato rischio di perforazione GI sono stati esclusi dallo studio sull'RCC. Per ulteriori criteri di esclusione specifici applicati nell'ambito degli studi clinici vedere «Efficacia clinica».

Sodio

Keytruda sottocutaneo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica con pembrolizumab. Poiché pembrolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna tramite catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche con altri agenti.

La somministrazione di corticosteroidi o agenti immunosoppressivi per via sistemica prima dell'inizio del trattamento con pembrolizumab deve essere evitata a causa della loro possibile interferenza con l'attività farmacodinamica e l'efficacia di pembrolizumab. È tuttavia possibile utilizzare i corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica per trattare reazioni avverse immuno-mediate dopo l'inizio del trattamento con pembrolizumab (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando pembrolizumab è usato in associazione a chemioterapia, i corticosteroidi possono essere usati per la premedicazione, la profilassi antiemetica e/o per alleviare reazioni avverse correlate alla chemioterapia.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di pembrolizumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con pembrolizumab sulla riproduzione negli animali; tuttavia, in modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnale mediata da PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo a un aumento di aborti (vedere «Dati preclinici»). Questi risultati indicano che, in ragione del meccanismo di azione di pembrolizumab, la sua somministrazione durante la gravidanza può causare danni fetali, compreso un aumento del tasso di aborti o di nati morti. È nota la capacità dell'immunoglobulina umana G4 (IgG4) di attraversare la barriera placentare; pertanto, essendo una IgG4, pembrolizumab può essere potenzialmente trasmesso dalla madre al feto che si sta sviluppando. Pembrolizumab non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in presenza di condizioni cliniche della donna che ne richiedano la somministrazione.

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con pembrolizumab e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab.

Allattamento

Non è noto se pembrolizumab sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicamenti sono escreti nel latte materno, la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con Keytruda deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con pembrolizumab per la madre (vedere «Dati preclinici»).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di Keytruda sulla fertilità. In studi sperimentali negli animali non sono stati riscontrati effetti del trattamento con pembrolizumab sugli organi riproduttivi che indichino una compromissione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Pembrolizumab può avere effetti minimi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. A causa di possibili reazioni avverse come la stanchezza (vedere rubrica «Effetti indesiderati»), i pazienti devono essere istruiti a prestare attenzione quando guidano o utilizzano macchine fino a quando non siano certi che pembrolizumab non comprometta le loro capacità.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Keytruda sottocutaneo nelle indicazioni omologate è stata dimostrata in studi controllati con Keytruda sottocutaneo in monoterapia o in combinazione con una chemioterapia con doppietta a base di platino e con pembrolizumab somministrato per via endovenosa in monoterapia o come terapia combinata in diversi tipi di tumore.

Pembrolizumab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di queste, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l'avvio di un'appropriata terapia medica o dopo la sospensione di pembrolizumab (vedere «Effetti indesiderati, Reazioni avverse immuno-mediate»). Le frequenze degli effetti indesiderati nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a pembrolizumab da solo, ma essere dovute anche al contributo della malattia di base o di altri medicamenti usati in associazione.

Keytruda sottocutaneo

La sicurezza di Keytruda sottocutaneo in monoterapia è stata valutata in 115 pazienti con melanoma, NSCLC e RCC che avevano ricevuto 395 mg ogni 3 settimane in studi clinici. Il profilo di sicurezza di Keytruda sottocutaneo in monoterapia è stato complessivamente coerente con il profilo di sicurezza già noto del pembrolizumab somministrato per via endovenosa in monoterapia, con un ulteriore effetto indesiderato costituito da reazioni in sede di iniezione (16%), tutte di grado 1.

Il profilo di sicurezza di Keytruda sottocutaneo in combinazione con una chemioterapia con doppietta a base di platino (studiato in 126 e 251 pazienti trattati rispettivamente con la formulazione endovenosa e con quella sottocutanea) è stato valutato in pazienti con NSCLC che avevano ricevuto 790 mg ogni 6 settimane. Nel complesso, il profilo di sicurezza di Keytruda sottocutaneo in combinazione con una chemioterapia con doppietta a base di platino corrispondeva al profilo di sicurezza già noto del pembrolizumab somministrato per via endovenosa in combinazione con chemioterapia, con un ulteriore effetto indesiderato costituito da reazioni in sede di iniezione (2,4% nel braccio trattato con pembrolizumab sottocutaneo), tutte di grado 1.

Nei 147 pazienti esaminati nello studio di switch MK-3475A-F11 (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»), il profilo di sicurezza era complessivamente comparabile prima e dopo il cambio di trattamento, nonché tra i pazienti passati dall'uso sottocutaneo (SC) a quello endovenoso (EV) [braccio A] rispetto ai pazienti passati da EV a SC [braccio B]. Prima del cambio (cicli 1-3), le percentuali di eventi avversi gravi (SAE), di eventi avversi emersi durante il trattamento di grado 3-4 (TEAE) e di TEAE di grado 5 erano basse e simili alle percentuali osservate dopo il cambio (cicli 4-6). Nel braccio A, la frequenza degli SAE prima del cambio era del 10% (n=7) e dopo il cambio del 12% (n=8). La frequenza dei TEAE di grado 3-4 era del 6% (n=4) prima del cambio e del 14% (n=9) dopo il cambio, mentre la frequenza dei TEAE di grado 5 era del 6% (n=4) prima del cambio e del 3,1% (n=2) dopo il cambio. Nel braccio B, la frequenza degli SAE prima del cambio era dell'11% (n=8) e dopo il cambio del 6% (n=4). La frequenza dei TEAE di grado 3-4 era del 16% (n=12) prima del cambio e del 6% (n=4) dopo il cambio, mentre la frequenza dei TEAE di grado 5 era del 2,6% (n=2) prima del cambio e del 2,9% (n=2) dopo il cambio.

Pembrolizumab somministrato per via endovenosa

La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata su 7631 pazienti con diversi tipi di tumore e con quattro regimi posologici (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) in studi clinici. In questa popolazione di pazienti, il tempo mediano di follow-up è stato di 8,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 39 mesi) e gli effetti indesiderati più frequenti con pembrolizumab sono stati: stanchezza/spossatezza (31%), diarrea (22%) e nausea (20%). La maggior parte degli effetti indesiderati riportati con la monoterapia era di Grado 1 o 2. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati reazioni avverse immuno-mediate e reazioni severe correlate all'infusione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L'incidenza di effetti indesiderati immuno-mediati è stata del 37% per tutti i Gradi e del 9% per i Gradi 3-5 per pembrolizumab in monoterapia nel setting adiuvante, e del 25% per tutti i Gradi e del 6% per i Gradi 3-5 nel setting metastatico. Nel setting adiuvante non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati immuno-mediati.

La sicurezza del pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia, la RT o la radiochemioterapia (RCT) è stata esaminata in studi clinici su 6695 pazienti con NSCLC, MPM, HNSCC, TNBC, carcinoma cervicale, carcinoma endometriale, carcinoma gastrico, carcinoma biliare o in combinazione sperimentale che avevano ricevuto 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg di pembrolizumab ogni 3 settimane. In questa popolazione di pazienti, gli effetti indesiderati più comuni sono stati: nausea (51%), anemia (50%), diarrea (35%), stanchezza/spossatezza (35%), stipsi (32%), vomito (27%), conta dei neutrofili diminuita (26%) e appetito ridotto (26%). L'incidenza degli effetti indesiderati di Grado 3-5 con la terapia combinata con pembrolizumab era del 69% nei pazienti con NSCLC, dell'80% nei pazienti con HNSCC, dell'80% nelle pazienti con TNBC, del 77% nelle pazienti con carcinoma cervicale trattate con o senza bevacizumab o in associazione con RCT, del 74% nei pazienti con carcinoma gastrico trattati con o senza trastuzumab, dell'85% nei pazienti con BTC, del 59% nelle pazienti con carcinoma endometriale e del 44% nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno.

Nei pazienti con carcinoma gastrico, trattati con pembrolizumab in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina e platino con o senza trastuzumab, la frequenza dell'eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) (24%) e dell'aumento della bilirubina ematica (14%) risultava aumentata rispetto alla popolazione complessiva dei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con chemioterapia (PPE: 6,5%, aumento della bilirubina ematica: 5,6%). La frequenza della PPE di Grado 3-5 e dell'aumento della bilirubina ematica nei pazienti con carcinoma gastrico è risultata rispettivamente del 2,6% e del 2,3% rispetto allo 0,7% per la PPE e all'1% per l'aumento della bilirubina ematica osservati nella popolazione complessiva dei pazienti.

Nei pazienti con MPM che ricevevano pembrolizumab in associazione con pemetrexed e chemioterapia contenente platino nello studio Keynote-483, i seguenti effetti collaterali sono stati osservati con una frequenza più elevata rispetto alla popolazione complessiva dei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia o RCT: stanchezza/spossatezza (61% vs. 38%), dispnea (29% vs. 14%); eruzione cutanea maculo-papulare (17% vs. 5%); dolore toracico non cardiaco (14% vs. 1%) e embolia (12% vs. 1%).

La sicurezza di pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib nell'RCC avanzato e in associazione a lenvatinib nell'EC avanzato è stata valutata in totale in 1456 pazienti con RCC avanzato o EC avanzato che in studi clinici avevano ricevuto 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane e 5 mg di axitinib due volte al giorno o 20 mg di lenvatinib una volta al giorno. In queste popolazioni di pazienti, gli effetti indesiderati più comuni sono stati: diarrea (58%), ipertensione (54%), ipotiroidismo (46%), stanchezza/spossatezza (41%), appetito ridotto (40%), nausea (40%), artralgia (30%), vomito (28%), peso diminuito (28%), disfonia (28%), dolore addominale (28%), proteinuria (27%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), eruzione cutanea (26%), stomatite (25%), stipsi (25%), dolore muscoloscheletrico (23%), cefalea (23%) e tosse (21%). L'incidenza di effetti indesiderati di Grado 3‑5 in pazienti con RCC è stata dell'80% per pembrolizumab in associazione ad axitinib o lenvatinib. L'incidenza di effetti indesiderati di Grado 3‑5 in pazienti con EC è stata dell'89% per pembrolizumab in associazione a lenvatinib. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza di axitinib in caso di valori aumentati degli enzimi epatici vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Nello studio di fase III con pembrolizumab in associazione a lenvatinib condotto in 352 pazienti con RCC avanzato, nei pazienti anziani è stata osservata la tendenza a una minore tollerabilità. Per ulteriori informazioni sull'uso nei pazienti anziani vedere l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione RCC). La sospensione definitiva di pembrolizumab, lenvatinib o entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato si è avuta nel 37% dei pazienti che ricevevano pembrolizumab in associazione a lenvatinib; 29% solo pembrolizumab, 26% solo lenvatinib e 13% entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni (≥2%) che hanno portato all'interruzione definitiva di pembrolizumab, lenvatinib o entrambi i medicamenti sono stati polmonite (3%), infarto miocardico (3%), epatotossicità (3%), danno renale acuto (3%), eruzione cutanea (3%) e diarrea (2%). L'interruzione della somministrazione di pembrolizumab, lenvatinib o entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato si è avuta nel 78% dei pazienti che ricevevano pembrolizumab in associazione con lenvatinib. Nel 55% dei pazienti il trattamento con pembrolizumab è stato interrotto e nel 39% dei pazienti sono stati interrotti entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni (≥3%) che hanno condotto all'interruzione della somministrazione di pembrolizumab sono stati diarrea (10%), epatotossicità (8%), stanchezza/spossatezza (7%), lipasi aumentata (5%), amilasi aumentata (4%), dolore muscoloscheletrico (3%), ipertensione (3%), eruzione cutanea (3%), danno renale acuto (3%) e appetito ridotto (3%). Per informazioni sull'aggiustamento e l'interruzione della dose di lenvatinib nei pazienti con RCC, vedere l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione RCC).

Nello studio di fase III su pembrolizumab in associazione con lenvatinib in 406 pazienti con EC avanzato, nel 30% delle pazienti è stata necessaria un'interruzione di pembrolizumab, lenvatinib o di entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato (di Grado 1-4); il 15% con pembrolizumab e l'11% con entrambi i medicamenti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione di pembrolizumab sono stati diarrea, ALT aumentata e ostruzione intestinale (1,0% ciascuno). Per le informazioni sull'interruzione di lenvatinib nelle pazienti con EC, consultare l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione EC). L'interruzione della somministrazione di pembrolizumab, lenvatinib o di entrambi i medicamenti a causa di un effetto indesiderato è stata necessaria nel 69% delle pazienti; il 50% con pembrolizumab e il 31% con entrambi i medicamenti (vedere «Posologia/impiego»). Gli effetti indesiderati più comuni (≥2%) che hanno portato all'interruzione della somministrazione di pembrolizumab sono stati diarrea (8%), ALT aumentata (3,9%), ipertensione (3,4%), AST aumentata (3,2%), appetito ridotto (2,2%), stanchezza/spossatezza (2,2%), infezione urinaria (2,2%), proteinuria (2,0%) e astenia (2,0%). Per le informazioni sull'aggiustamento della dose e l'interruzione della somministrazione di lenvatinib nelle pazienti con EC, consultare l'Informazione professionale di lenvatinib (indicazione EC). Nella terapia combinata con pembrolizumab + lenvatinib per il carcinoma endometriale avanzato, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con una frequenza maggiore rispetto a quella attesa per le due monoterapie: ipotiroidismo, anemia, infezione urinaria, ALT aumentata, AST aumentata e ipomagnesiemia.

La sicurezza di pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin nel carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico è stata valutata su un totale di 564 pazienti. In queste popolazioni di pazienti gli effetti indesiderati più comuni sono stati neuropatia sensoriale periferica (53%), prurito (41%), stanchezza/spossatezza (40%), diarrea (39%), alopecia (39%), eruzione maculo-papulare (36%), perdita di peso (36%), appetito ridotto (34%), nausea (28%), stipsi (27%), anemia (26%), disgeusia (24%), infezione delle vie urinarie (23%). In questi pazienti, il 75% degli effetti indesiderati per pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin è stato di Grado 3-5. La frequenza di effetti indesiderati quali eruzione maculo-papulare (36% tutti i Gradi; 10% Grado 3 o superiore), polmonite/ILD (10% tutti i Gradi; 3,7% Grado 3 o superiore) e neuropatia periferica (53% tutti i Gradi; 3,5% Grado 3 o superiore) è stata più elevata con la terapia di associazione pembrolizumab più enfortumab vedotin rispetto alla monoterapia con pembrolizumab.

Nello studio di fase III con pembrolizumab in associazione con enfortumab vedotin in 440 pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico, il 27% dei pazienti ha interrotto pembrolizumab a causa di un effetto indesiderato. I più comuni effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione di pembrolizumab sono stati polmonite/ILD (4,8%) ed eruzione cutanea (3,4%). Per il 61% dei pazienti è stato necessario sospendere la dose di pembrolizumab a causa di un effetto indesiderato. I più comuni effetti indesiderati che hanno portato alla sospensione di pembrolizumab (≥2%) sono stati eruzione cutanea (17%), neuropatia periferica (7%), COVID-19 (5%), diarrea (4,3%), polmonite/ILD (3,6%), neutropenia (3,4%), stanchezza/spossatezza (3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (2,7%), iperglicemia (2,5%), infezione polmonare (2%) e prurito (2%). Per ulteriori informazioni di sicurezza relative alla co-somministrazione di pembrolizumab con enfortumab vedotin, consultare l'informazione professionale di enfortumab vedotin.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con pembrolizumab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia o a RCT o ad altri medicamenti antitumorali o riportati successivamente all'immissione in commercio di pembrolizumab, sono elencati nella Tabella 2. Gli effetti indesiderati noti che si verificano con pembrolizumab o con componenti della terapia combinata somministrati da soli possono manifestarsi durante il trattamento in associazione con questi medicamenti, anche se tali effetti non sono stati riportati negli studi clinici con la terapia di associazione. Tali effetti sono presentati in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Effetti indesiderati in pazienti trattati con pembrolizumab*

* Le frequenze degli effetti indesiderati elencati nella Tabella 2 potrebbero non essere interamente dovute al solo pembrolizumab, ma in parte dovute alla malattia di base o ad altri medicamenti utilizzati in associazione.

^π Effetti indesiderati nei pazienti trattati con pembrolizumab in associazione con axitinib o lenvatinib.

^¥ Effetti indesiderati in pazienti trattati con pembrolizumab più chemioterapia o più chemioterapia e trastuzumab.

^† Casi verificatisi nel periodo post-marketing (per il rigetto di un trapianto di organo solido vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

^‡ In base ad una ricerca standard che ha compreso bradiaritmie e tachiaritmie.

^# Segnalata in studi al di fuori del set di dati aggregati (riferito all'iniezione sottocutanea). La frequenza si basa sull'esposizione a Keytruda per uso sottocutaneo in monoterapia o come terapia di combinazione e comprende reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, sanguinamento in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione e tumefazione in sede di iniezione.

^§ I termini seguenti designano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica anziché un singolo evento:

• Infezioni delle vie respiratorie (rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, rinite, sinusite)
• Anemia emolitica (anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica Coombs negativa)
• Reazione correlata a infusione (ipersensibilità al medicamento, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, ipersensibilità, reazione allergica correlata a infusione, sindrome da rilascio di citochine e malattia da siero)
• Sarcoidosi (sarcoidosi cutanea e sarcoidosi del polmone)
• Ipotiroidismo (mixedema, ipotiroidismo immuno-mediato e ipotiroidismo autoimmune)
• Ipertiroidismo (malattia di Graves)
• Insufficienza surrenalica (malattia di Addison, insufficienza corticosurrenalica acuta, insufficienza corticosurrenalica secondaria e insufficienza surrenalica primaria)
• Ipofisite (ipopituitarismo, ipofisite linfocitica)
• Tiroidite (tiroidite autoimmune, tiroidite silente, patologie della ghiandola tiroidea, tiroidite acuta e tiroidite immuno-mediata)
• Diabete mellito di tipo I (chetoacidosi diabetica)
• Encefalite (encefalite autoimmune, encefalite non infettiva)
• Sindrome di Guillain-Barré (neuropatia assonale e polineuropatia demielinizzante)
• Mielite (compresa mielite trasversa)
• Sindrome miastenica (miastenia grave, inclusa esacerbazione)
• Meningite asettica (meningite, meningite non infettiva)
• Uveite (corioretinite, irite e iridociclite)
• Miocardite (miocardite autoimmune)
• Pericardite (pericardite autoimmune, pleuropericardite e miopericardite)
• Infarto miocardico (infarto miocardico acuto)
• Emorragia (ematoma della parete addominale, livido in sede di somministrazione, emorragia surrenale, emorragia anale, rottura di aneurisma, vescicola ematica, anemia da perdita di sangue, sangue nell'urina presente, livido in sede di catetere, ematoma in sede di catetere, emorragia cerebrale, sanguinamento coitale, emorragia congiuntivale, contusione, diarrea emorragica, diverticolite intestinale emorragica, ecchimosi, epistassi, contusione dell'occhio, emorragia dell'occhio, emorragia gastrica, gastrite emorragica, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematemesi, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, emorragia intracranica, sanguinamento delle vie urinarie, ictus emorragico, emorragia delle emorroidi, emotorace, tendenza all'ecchimosi aumentata, emorragia in sede di iniezione, ematoma intra-addominale, emorragia da tumore intracranico, emorragia intraventricolare, emorragia dell'intestino crasso, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, metrorragia, emorragia dalla bocca, contusione orale, petecchie, contusione post-procedurale, emorragia post-procedurale, porpora, emorragia rettale, emorragia di ulcera del retto, emorragia renale, emorragia retroperitoneale, emorragia dell'intestino tenue, emorragie a scheggia, emorragia in sede di stoma, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale, porpora trombotica trombocitopenica, ematoma traumatico, emotorace traumatico, emorragia di tumore, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, sangue occulto nelle urine positivo, emorragia uterina, emorragia vaginale, emorragia da ferita)
• Vasculite (vasculite del sistema nervoso centrale, aortite, arterite a cellule giganti)
• Polmonite (malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzata, polmonite immuno-mediata, malattia polmonare immuno-mediata e malattia polmonare autoimmune)
• Dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore)
• Infiammazioni orali (ulcera aftosa, erosione gengivale, glossite, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, eruzione vescicolare della mucosa orale, stomatite)
• Colite (colite microscopica, enterocolite, enterocolite emorragica, enterocolite autoimmune ed enterocolite immuno-mediata)
• Pancreatite (pancreatite autoimmune, pancreatite acuta e pancreatite immuno-mediata)
• Gastrite (gastrite erosiva, gastrite emorragica e gastrite immuno-mediata)
• Dolore nella regione orale (dolore gengivale, glossodinia, dolore orale, fastidio orofaringeo, fastidio alla lingua)
• Ulcerazione gastrointestinale (ulcera gastrica e ulcera duodenale)
• Epatite (epatite autoimmune, epatite immuno-mediata, danno epatico da medicamenti ed epatite acuta)
• Colecistite (colecistite, colecistite acuta)
• Colangite sclerosante (colangite immuno-mediata)
• Encefalopatia epatica (encefalopatia, encefalopatia metabolica)
• Danno epatocellulare (steatosi epatica)
• Eruzione cutanea (esantema eritematoso, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare ed eruzione cutanea genitale)
• Prurito (orticaria, orticaria papulosa e prurito genitale)
• Reazioni cutanee severe (eruzione cutanea esfoliativa, pemfigo e i seguenti effetti indesiderati di Grado ≥3: vasculite cutanea, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite esfoliativa generalizzata, eritema multiforme, lichen planus, lichen planus orale, pemfigoide, prurito, prurito genitale, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, necrosi cutanea e eruzione cutanea tossica)
• Vitiligine (depigmentazione cutanea, ipopigmentazione cutanea e ipopigmentazione della palpebra)
• Cheratosi lichenoide (lichen planus e lichen sclerosus)
• Dolore muscoloscheletrico (disturbi muscoloscheletrici, dolore dorsale, rigidità muscoloscheletrica, dolore toracico muscoloscheletrico e torcicollo)
• Miosite (mialgia, miopatia, miosite necrotizzante, polimialgia reumatica e rabdomiolisi)
• Artrite (tumefazione articolare, poliartrite, versamento articolare, artrite autoimmune e artrite immuno-mediata)
• Tenosinovite (tendinite, sinovite e dolore tendineo)
• Nefrite (nefrite autoimmune, nefrite immuno-mediata, nefrite tubulo-interstiziale e insufficienza renale, insufficienza renale acuta o danno renale acuto con segni di nefrite, sindrome nefrosica, glomerulonefrite, glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite acuta)
• Edema (edema periferico, edema generalizzato, sovraccarico di liquidi, ritenzione di liquidi, edema delle palpebre ed edema delle labbra, edema della faccia, edema localizzato ed edema periorbitale)

^¶ Sono stati notificati decessi sia negli studi clinici sia nel setting post-marketing.

Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti era comparabile per tutte le dosi.

Altri tipi di cancro

Il profilo di sicurezza di pembrolizumab nei pazienti con rrPMBCL è stato generalmente coerente con quello precedentemente riportato nei pazienti con melanoma e NSCLC, con l'eccezione di una maggiore incidenza di neutropenia, molto probabilmente dovuta al precedente trattamento con terapia mielotossica e/o rituximab in tutti i pazienti, e una maggiore incidenza di febbre, dispnea e tosse associata alla malattia sottostante.

Uso della terapia di associazione neoadiuvante con pembrolizumab, seguita da monoterapia adiuvante con pembrolizumab in pazienti con NSCLC resecabile

Nella fase neoadiuvante dello studio Keynote-671, nei pazienti trattati rispettivamente con pembrolizumab + chemioterapia contenente cisplatino e placebo + chemioterapia contenente cisplatino, la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata del 33,8% rispetto al 29,1%, la frequenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado massimo ≥3 del 59,6% rispetto al 50,4% e la frequenza dei TEAE di grado 5 del 5,6% (n=22) rispetto al 2,8% (n=11). Nelle fasi di trattamento combinato, nei pazienti trattati rispettivamente con pembrolizumab + chemioterapia contenente cisplatino seguito da pembrolizumab e placebo + chemioterapia contenente cisplatino seguito da placebo, la frequenza dei SAE è stata del 41,7% rispetto al 33,3%, la frequenza dei TEAE di grado ≥3 è stata del 64,9% rispetto al 53,4% e la frequenza dei TEAE di grado 5 è stata del 6,6% (n=26) rispetto al 3,8% (n=15).

Uso della monoterapia neoadiuvante con pembrolizumab seguita da terapia combinata adiuvante con pembrolizumab e successivamente come monoterapia nei pazienti con HNSCC resecabile localmente avanzato

Nella fase neoadiuvante dello studio Keynote-689, la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata del 10,8% rispetto al 0,0% nel braccio pembrolizumab o nel braccio di controllo. La frequenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado massimo ≥3 è stata del 20,8% rispetto al 4,4%, e la frequenza dei TEAE di grado 5 è stata del 1,1% rispetto al 0,0% nel braccio pembrolizumab o nel braccio di controllo. Nelle fasi di trattamento combinato, la frequenza dei SAE è stata del 49,6% rispetto al 36,8%, la frequenza dei TEAE di grado ≥3 è stata del 76,2% rispetto al 74,0% e la frequenza dei TEAE di grado 5 è stata del 6,9% rispetto al 7,6% nel braccio pembrolizumab o nel braccio di controllo.

Uso della terapia di associazione neoadiuvante con pembrolizumab seguita da monoterapia adiuvante con pembrolizumab in pazienti con TNBC non metastatico, localmente avanzato, ad alto rischio di recidiva

Nella fase neoadiuvante dello studio Keynote-522, nei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia rispetto a placebo e chemioterapia, la frequenza degli eventi avversi gravi (SAE) è stata risp. del 40,2% e del 26,0%, quella degli eventi avversi emersi durante il trattamento (TEAE) di grado massimo ≥3 è stata risp. dell'80,1% e del 75,8% e quella dei TEAE di grado 5 è stata risp. dello 0,6% (n=5) e dello 0,3% (n=1). Durante le fasi di trattamento combinato, nei pazienti trattati con pembrolizumab e chemioterapia seguiti da pembrolizumab, rispetto a placebo e chemioterapia seguiti da placebo, la frequenza dei SAE è stata risp. del 43,6% e del 28,5%, quella dei TEAE di grado ≥3 è stata risp. dell'82,4% e del 78,7% e quella dei TEAE di grado 5 è stata risp. dello 0,9% (n=7) e del 0,3% (n=1).

Reazioni avverse immuno-mediate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Polmonite immuno-mediata

La polmonite si è manifestata in 324 pazienti (4,2%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) e 9 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della polmonite è stato di 3,9 mesi (intervallo: da 2 giorni a 27,2 mesi). La durata mediana è stata di 2,0 mesi (intervallo: da 1 giorno a 51,0+ mesi). La polmonite si è manifestata più frequentemente in pazienti con un'anamnesi di precedente radioterapia al torace (8,1%), rispetto a pazienti senza precedente radioterapia al torace (3,9%). La polmonite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 131 pazienti (1,7%). In 190 pazienti la polmonite si è risolta, in 6 casi con sequele. Nei pazienti con NSCLC, la polmonite si è manifestata in 230 pazienti (6,1%), con casi di Grado 2, 3, 4 o 5 rispettivamente in 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) e 10 (0,3%) pazienti. La polmonite si è manifestata nell'8,9% dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con un'anamnesi di precedente radioterapia al torace. Nei pazienti con cHL l'incidenza di polmonite (tutti i Gradi) variava dal 5,2% al 10,8% per i pazienti affetti da cHL rispettivamente nello studio Keynote-087 (n=210) e nello studio Keynote-204 (n=148).

Colite immuno-mediata

La colite si è manifestata in 158 pazienti (2,1%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 49 (0,6%), 82 (1,1%) e 6 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della colite è stato di 4,3 mesi (intervallo: da 2 giorni a 24,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,1 mesi (intervallo: da 1 giorno a 45,2 mesi). La colite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 48 pazienti (0,6%). In 130 pazienti la colite si è risolta, in 2 casi con sequele. Nei pazienti con CRC trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=153) l'incidenza della colite è stata del 6,5% (tutti i Gradi) con il 2,0% di Grado 3 e l'1,3% di Grado 4.

Epatite immuno-mediata

L'epatite si è manifestata in 80 pazienti (1,0%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 12 (0,2%), 55 (0,7%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'epatite è stato di 3,5 mesi (intervallo: da 8 giorni a 26,3 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 mesi (intervallo: da 1 giorno a 29,0+ mesi). L'epatite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 37 pazienti (0,5%). In 60 pazienti l'epatite si è risolta.

Nefrite immuno-mediata

La nefrite si è manifestata in 37 pazienti (0,5%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 11 (0,1%), 19 (0,2%) e 2 (<0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza della nefrite è stato di 4,2 mesi (intervallo: da 12 giorni a 21,4 mesi). La durata mediana è stata di 3,3 mesi (intervallo: da 6 giorni a 28,2+ mesi). La nefrite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 17 pazienti (0,2%). In 20 pazienti la nefrite si è risolta, in 5 casi con sequele. In pazienti con NSCLC non squamoso trattati con pembrolizumab in associazione a pemetrexed e chemioterapia contenente platino (n=488), l'incidenza di nefrite è stata dell'1,4% (tutti i Gradi), con lo 0,8% di Grado 3 e lo 0,4% di Grado 4.

Endocrinopatie immuno-mediate

L'insufficienza surrenalica si è manifestata in 74 pazienti (1,0%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 34 (0,4%), 31 (0,4%) e 4 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'insufficienza surrenalica è stato di 5,4 mesi (intervallo: da 1 giorno a 23,7 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (intervallo: da 3 giorni a 40,1+ mesi). L'insufficienza surrenalica ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 13 pazienti (0,2%). In 17 pazienti l'insufficienza surrenalica si è risolta, in 11 casi con sequele.

L'ipofisite si è manifestata in 52 pazienti (0,7%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2, 3 o 4 rispettivamente in 23 (0,3%), 24 (0,3%) e 1 (<0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipofisite è stato di 5,9 mesi (intervallo: da 1 giorno a 17,7 mesi). La durata mediana è stata di 3,6 mesi (intervallo: da 3 giorni a 48,1+ mesi). L'ipofisite ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 14 pazienti (0,2%). In 15 pazienti l'ipofisite si è risolta, in 8 casi con sequele.

L'ipertiroidismo si è manifestato in 394 pazienti (5,2%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 108 (1,4%) e 9 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipertiroidismo è stato di 1,4 mesi (intervallo: da 1 giorno a 23,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (intervallo: da 4 giorni a 43,1+ mesi). L'ipertiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 4 pazienti (0,1%). In 315 (79,9%) pazienti l'ipertiroidismo si è risolto, in 11 casi con sequele. Nei pazienti in trattamento adiuvante con pembrolizumab in monoterapia (n=2060) l'incidenza dell'ipertiroidismo è stata dell'11,0%, nella maggior parte dei casi di Grado 1 o 2.

Nelle pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio trattate con pembrolizumab in associazione con RCT (n=528), l'incidenza di ipertiroidismo è stata dell'11,4%, per la maggior parte di grado 1 o 2. Inoltre, l'incidenza di tiroidite è stata del 2,1%, per la maggior parte di grado 1 o 2.

L'ipotiroidismo si è manifestato in 939 pazienti (12,3%) trattati con pembrolizumab in monoterapia, con casi di Grado 2 o 3 rispettivamente in 687 (9,0%) e 8 (0,1%) pazienti. Il tempo mediano di insorgenza dell'ipotiroidismo è stato di 3,4 mesi (intervallo: da 1 giorno a 25,9 mesi). La durata mediana non è stata raggiunta (intervallo: da 2 giorni a 63,0+ mesi). L'ipotiroidismo ha portato all'interruzione di pembrolizumab in 6 pazienti (0,1%). In 200 (21,3%) pazienti l'ipotiroidismo si è risolto, in 16 casi con sequele. In singoli studi in pazienti con HNSCC recidivante o metastatico trattati con pembrolizumab in monoterapia (n=909), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 16,1% (tutti i Gradi) con 0,3% di Grado 3. In pazienti con HNSCC recidivante o metastatico trattati con pembrolizumab in associazione a chemioterapia contenente platino e 5-FU (n=276), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 15,2%, con tutti i casi di Grado 1 o 2. In pazienti con HNSCC localmente avanzato e resecabile, trattati con pembrolizumab neoadiuvante e in associazione con radioterapia con o senza cisplatino come terapia adiuvante (n=361), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 24,7%, con tutti i casi di Grado 1 o 2. In pazienti con cHL (n=389) l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 17%, con tutti i casi di Grado 1 o 2. Nei pazienti in trattamento adiuvante con pembrolizumab in monoterapia (n=2060) l'incidenza dell'ipotiroidismo è stata del 18,5%, nella maggior parte dei casi di Grado 1 o 2. Nelle pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato ad alto rischio trattate con pembrolizumab in associazione con RCT (n=528), l'incidenza di ipotiroidismo è stata del 19,3%, per la maggior parte di grado 1 o 2. In pazienti con RCC avanzato in trattamento con pembrolizumab in associazione a lenvatinib (n=497), la frequenza di ipotiroidismo è stata del 45,1% (tutti i Gradi) con 1,0% di Grado 3. In pazienti con EC avanzato in trattamento con pembrolizumab in associazione con lenvatinib (n=530), la frequenza di ipotiroidismo è risultata del 55,8% con l'1,1% di Grado 3 o 4.

Immunogenicità

Nello studio MK-3475A-D77 è stata valutata l'immunogenicità di Keytruda per uso sottocutaneo dopo somministrazione di Keytruda sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane oppure dopo somministrazione endovenosa di pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane. Con una durata mediana del trattamento con Keytruda sottocutaneo superiore a 6 mesi (intervallo: 1 giorno-12,5 mesi), l'1,4% (3/211) dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-pembrolizumab correlati al trattamento e lo 0,5% (1/211) anticorpi neutralizzanti. Nel braccio con pembrolizumab somministrato per via endovenosa, lo 0,9% (1/114) dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-pembrolizumab correlati al trattamento e lo 0% (0/114) anticorpi neutralizzanti. Non sono emerse evidenze di un profilo farmacocinetico o di sicurezza alterato nella formazione di anticorpi anti-pembrolizumab leganti o neutralizzanti. Il profilo di immunogenicità di Keytruda sottocutaneo corrispondeva a quello già noto del pembrolizumab somministrato per via endovenosa.

Nello studio MK 3475A-D77, l'incidenza di anticorpi anti-beraialuronidasi alfa correlati al trattamento è stata dell'1,5% (3/194). In tutti e tre i partecipanti sono stati misurati titoli bassi e nessuna concentrazione sistemica rilevabile di beraialuronidasi alfa. Per i campioni positivi agli anticorpi antifarmaco anti-beraialuronidasi alfa non è stata effettuata alcuna analisi della neutralizzazione. La rilevanza clinica della formazione di anticorpi anti-beraialuronidasi alfa dopo trattamento con Keytruda sottocutaneo non è nota.

I dati sull'immunogenicità dipendono molto dalla sensibilità e dalla specificità del test utilizzato e possono essere influenzati da diversi fattori, quali la manipolazione dei campioni, il momento della raccolta dei campioni, le interazioni farmacologiche, i medicamenti concomitanti e le malattie sottostanti. Per questo motivo, un confronto dell'incidenza degli anticorpi anti-Keytruda tra le diverse indicazioni o con l'incidenza degli anticorpi contro altre proteine terapeutiche può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica

Keytruda sottocutaneo

La sicurezza di Keytruda per via sottocutanea nei pazienti pediatrici non è stata finora esaminata in studi clinici.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati

I dati di sicurezza su pembrolizumab in caso di disturbi della funzionalità epatica moderati sono limitati (n=20). Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in questi pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati corrispondevano in generale al profilo di sicurezza affermato di pembrolizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o severo, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio con pembrolizumab. Negli studi clinici, i pazienti che ricevevano fino a 10 mg/kg di pembrolizumab per via endovenosa ogni 2 o 3 settimane presentavano un profilo di sicurezza simile ai pazienti che ricevevano 2 mg/kg di pembrolizumab per via endovenosa ogni 3 settimane.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente sorvegliati per la comparsa di segni o sintomi di effetti indesiderati ed eventualmente deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.

Codice ATC

L01FF02

Keytruda sottocutaneo contiene il principio attivo pembrolizumab, che è responsabile dell'effetto terapeutico di questo medicamento, e beraialuronidasi alfa (variante della ialuronidasi umana PH20), un enzima che degrada temporaneamente e localmente l'acido ialuronico. L'acido ialuronico è un polisaccaride della matrice extracellulare del tessuto sottocutaneo. L'attività della beraialuronidasi alfa migliora la dispersione e la permeazione, facilitando l'assorbimento di medicamenti somministrati contemporaneamente per via sottocutanea.

Meccanismo d'azione

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1 (programmed cell death-1, morte cellulare programmata) (isotipo IgG4/kappa con un'alterazione della sequenza stabilizzante nella regione Fc), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.

PD-1 è un recettore del checkpoint immunitario che limita l'attività dei linfociti T nei tessuti periferici. La via di segnalazione PD-1 è un checkpoint immunoregolatore che può essere attivato dalle cellule tumorali per sfuggire alla sorveglianza immunitaria attiva dei linfociti T. Keytruda è un anticorpo ad alta affinità per PD-1 che agisce con un blocco duplice della via di segnalazione di PD-1, compresi i ligandi PD-L1 e PD-L2 sulle cellule che presentano l'antigene o sulle cellule tumorali. Keytruda impedisce il legame del recettore PD-1 ai suoi ligandi, riattivando così i linfociti T citotossici tumore-specifici nel microambiente tumorale e, quindi, anche l'immunità antitumorale.

In modelli preclinici di topo, la combinazione di inibitori di PD-1 + inibitori di TKI ha dimostrato una maggiore attività antitumorale rispetto a uno dei due principi attivi da solo.

Scelta del regime posologico

Negli studi, non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'efficacia o nella sicurezza per le dosi di pembrolizumab per via endovenosa da 2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 settimane. Sulla base del «modelling» e della simulazione dei rapporti dose/esposizione, nonché dei dati osservazionali in pazienti con melanoma, per il pembrolizumab somministrato per via endovenosa nei regimi posologici omologati non vi sono rapporti clinicamente significativi esposizione/effetto relativi a efficacia o sicurezza. Sulla base di dati osservazionali provenienti da pazienti con diverse indicazioni, le esposizioni con dosi sottocutanee di Keytruda da 790 mg ogni 6 settimane o da 395 mg ogni 3 settimane rientrano nell'intervallo delle esposizioni ottenute con dosi endovenose di pembrolizumab.

Reazioni atipiche

Sono state osservate reazioni atipiche (cioè un aumento transitorio iniziale delle dimensioni del tumore o la ricomparsa di piccole lesioni nei primi mesi, seguita da una contrazione del tumore). I pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia devono continuare il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia.

Efficacia clinica

Keytruda sottocutaneo

La comparabilità tra Keytruda sottocutaneo e pembrolizumab somministrato per via endovenosa, entrambi in combinazione con chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico, è stata dimostrata nello studio MK-3475A-D77. L'impiego di Keytruda sottocutaneo nelle indicazioni omologate si basa sull'evidenza derivante da studi controllati condotti con pembrolizumab somministrato per via endovenosa in diversi tipi di tumore, nonché su ulteriori dati di farmacocinetica, efficacia e sicurezza provenienti dallo studio MK-3475A-D77 (cfr. «Farmacocinetica», «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica»).

Forma farmaceutica endovenosa

Per informazioni dettagliate sugli studi clinici condotti con Keytruda per via endovenosa, consultare l'informazione professionale di Keytruda per via endovenosa.

Studio MK‑3475A‑D77

Lo studio MK‑3475A‑D77 era uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto e controllato con principio attivo, condotto per confrontare Keytruda somministrato per via sottocutanea con pembrolizumab somministrato per via endovenosa (e.v.), entrambi in combinazione con chemioterapia, in pazienti con NSCLC squamoso o non squamoso, metastatico, che non avevano ricevuto in precedenza alcun trattamento sistemico per il NSCLC metastatico e nei quali non erano presenti aberrazioni genomiche tumorali di EGFR, ALK o ROS1. Lo studio MK‑3475A‑D77 era progettato per valutare la non inferiorità di Keytruda sottocutaneo rispetto al pembrolizumab somministrato per via endovenosa in termini di AUC_{0-6 settimane} di pembrolizumab nel ciclo 1 e di concentrazione di valle (C_trough) allo stato stazionario (ciclo 3) (endpoint primario) (cfr. «Farmacocinetica»). Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutati mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1, nonché la sopravvivenza globale (OS).

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con una malattia autoimmune che nei 2 anni precedenti aveva richiesto una terapia sistemica, oppure con una condizione medica che aveva richiesto immunosoppressione, o che avevano ricevuto nelle ultime 26 settimane una radioterapia toracica superiore a 30 Gy. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di performance ECOG (0 vs. 1), all'istologia (squamosa vs. non squamosa), al TPS di PD-L1 (<50% vs. ≥50%) e alla regione geografica (Asia orientale vs. Nord America/Europa occidentale/Australia/Nuova Zelanda vs. resto del mondo).

I pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere Keytruda per uso sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane con una chemioterapia con doppietta a base di platino, oppure pembrolizumab 400 mg per via endovenosa ogni 6 settimane con una chemioterapia con doppietta a base di platino. I regimi chemioterapici basati sull'istologia sono i seguenti:

• NSCLC non squamoso: pemetrexed 500 mg/m² e una chemioterapia a base di platino (cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 mg/ml/min) per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, poi pemetrexed 500 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane.
• NSCLC squamoso: carboplatino AUC 6 mg/ml/min e un taxano (paclitaxel 200 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, oppure nab-paclitaxel 100 mg/m² ai giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 21 giorni) per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli.

Il trattamento con Keytruda sottocutaneo o con pembrolizumab per via endovenosa è stato continuato fino alla progressione della malattia valutata dallo sperimentatore secondo RECIST 1.1, fino a tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 18 cicli (circa 24 mesi). La somministrazione di Keytruda sottocutaneo o di pembrolizumab per via endovenosa era consentita oltre la progressione della malattia definita secondo RECIST mediante BICR o oltre la sospensione del pemetrexed, se il paziente era clinicamente stabile e, a giudizio dello sperimentatore, traeva un beneficio clinico. Il trattamento con Keytruda sottocutaneo o pembrolizumab per via endovenosa poteva essere ripreso in caso di successiva progressione della malattia e continuato per un massimo di 9 cicli (circa 1 anno). Lo stato del tumore è stato valutato ogni 6 settimane fino alla settimana 18, ogni 9 settimane fino alla settimana 45 e successivamente ogni 12 settimane.

I 377 pazienti dello studio MK‑3475A‑D77 (251 nel braccio Keytruda sottocutaneo e 126 nel braccio con pembrolizumab somministrato per via endovenosa) presentavano le seguenti caratteristiche basali: età mediana 65 anni (intervallo: 37-87); il 53% aveva ≥65 anni di età e il 14% ≥75 anni di età; il 71% era di sesso maschile; il 63% bianchi, il 29% asiatici, il 3% neri, il 4% di etnia mista, il 31% ispanoamericani o latinoamericani; il 35% e il 65% avevano uno stato di performance ECOG pari rispettivamente a 0 e 1. Il 19% presentava un TPS di PD-L1 ≥50%; il 34% aveva tumori con istologia squamosa e il 66% tumori con istologia non squamosa; il 9% presentava metastasi cerebrali in anamnesi.

Il tempo mediano di somministrazione di Keytruda sottocutaneo 790 mg è stato di 2 minuti (intervallo: 1-12 min).

Al momento dell'analisi, il tempo mediano di osservazione era di 8,6 mesi (intervallo: 0,2-16,4 mesi). I risultati sulla sopravvivenza globale (OS) erano immaturi, con 61 (24,3%) decessi nel braccio Keytruda sottocutaneo e 37 (29,4%) decessi nel braccio con pembrolizumab somministrato per via endovenosa, e un hazard ratio (HR) di 0,81 (IC 95%: 0,53; 1,22). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 8,1 mesi (IC 95%: 6,3; 8,3) nel braccio Keytruda sottocutaneo e di 7,8 mesi (IC 95%: 6,2; 9,7) nel braccio con pembrolizumab somministrato per via endovenosa, con un HR di 1,05 (IC 95%: 0,78; 1,43). Nella Tabella 3 sono riassunti altri endpoint secondari di efficacia.

Tabella 3: Risultati di efficacia nello studio MK‑3475A‑D77

Studio MK-3475A-F11: esperienza dei pazienti

Lo studio MK-3475A-F11 era uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, cross-over, condotto su 147 pazienti con tumori solidi in stadio precoce o in stadio avanzato/metastatico (melanoma in stadio IIB, IIC o III dopo resezione [n=56]; oppure RCC dopo resezione con rischio intermedio-alto o alto [n=45]; oppure NSCLC in stadio IV di nuova diagnosi, non trattato, con un TPS di PD-L1 ≥50% [n=46]). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 3 cicli di Keytruda sottocutaneo 395 mg/4800 unità ogni 3 settimane, seguiti da 3 cicli di pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane (braccio A – SC/EV; n=71) oppure 3 cicli di pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane seguiti da 3 cicli di Keytruda sottocutaneo 395 mg/4800 unità ogni 3 settimane (braccio B – EV/SC; n=76).

Il tempo mediano di somministrazione di Keytruda sottocutaneo 395 mg/4800 unità è stato di 1 minuto (intervallo: 0-10 minuti).

Al giorno 1 del ciclo 6, 118 dei 122 pazienti (97%) hanno compilato il questionario sulle preferenze del paziente (PPQ) dopo il trattamento. 77 dei 118 pazienti (65%) hanno preferito la somministrazione sottocutanea di Keytruda rispetto a quella endovenosa di pembrolizumab, adducendo come motivo più comune il fatto che richiedeva meno tempo in clinica. 38 dei 118 pazienti (32%) hanno preferito la somministrazione endovenosa di pembrolizumab rispetto a quella sottocutanea di Keytruda, adducendo come motivo più comune il fatto che questa somministrazione era percepita come più gradevole. Tre dei 118 pazienti (3%) non avevano alcuna modalità di somministrazione preferita.

I pazienti di entrambi i bracci potevano continuare il trattamento dopo il periodo di cross-over fino a 17 cicli (RCC resecato e melanoma) o 35 cicli (NSCLC in stadio IV). Dei 122 pazienti che avevano completato il ciclo 6, 83 pazienti (68%, 35 del braccio SC/EV e 48 del braccio EV/SC) hanno scelto di proseguire il trattamento con la somministrazione sottocutanea invece che con quella endovenosa.

La farmacocinetica di pembrolizumab è stata studiata in pazienti con diversi tipi di tumore che avevano ricevuto Keytruda sottocutaneo (395 mg ogni 3 settimane o 790 mg ogni 6 settimane) o pembrolizumab per via endovenosa (400 mg ogni 6 settimane) in monoterapia o in combinazione. Non sussistono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di pembrolizumab tra le indicazioni.

Le concentrazioni allo stato stazionario di pembrolizumab sono state raggiunte dopo 16 settimane. Il rapporto di accumulo sistemico è stato 1,6 volte dopo somministrazione di Keytruda sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane e 2,5 volte dopo somministrazione di Keytruda sottocutaneo 395 mg ogni 3 settimane.

Nello studio MK-3475A-D77 è stata determinata la farmacocinetica di pembrolizumab dopo somministrazione di Keytruda sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane oppure dopo somministrazione endovenosa di pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane. L'AUC_{0-6 settimane} di pembrolizumab nel ciclo 1 ha dimostrato la non inferiorità di Keytruda sottocutaneo (media geometrica, GM: 1633 μg•giorno/ml) rispetto al pembrolizumab somministrato per via endovenosa (GM: 1438 μg•giorno/ml), con un quoziente delle medie geometriche di 1,14 (IC 96%: 1,06; 1,22). Il livello di valle (C_trough) di pembrolizumab nel ciclo 3 (cioè allo stato stazionario) ha dimostrato la non inferiorità di Keytruda sottocutaneo (GM: 39,2 μg/ml) rispetto al pembrolizumab somministrato per via endovenosa (GM: 23,5 μg/ml), con un quoziente delle medie geometriche di 1,67 (IC 94%: 1,52; 1,84). Allo stato stazionario, la GM dell'AUC_{0–6 settimane} è stata di 2798 μg•giorno/ml per Keytruda sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane.

Nel braccio 4 dello studio MK-3475A-C18 è stata determinata la farmacocinetica di pembrolizumab dopo somministrazione di Keytruda sottocutaneo 395 mg ogni 3 settimane. Al ciclo 6 (cioè allo stato stazionario), la media geometrica dell'AUC_{0–3 settimane} di pembrolizumab era 1343 μg•giorno/ml e la C_trough 49,0 μg/ml.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea di Keytruda sottocutaneo, la biodisponibilità media (coefficiente di variazione [CV] in %) di pembrolizumab è circa 60% (14%). Il tempo mediano per raggiungere la concentrazione sierica massima (T_max) di pembrolizumab è di circa 4 giorni (intervallo: 1-35 giorni). Allo stato stazionario, la C_max media di pembrolizumab è 99,0 μg/ml per Keytruda sottocutaneo 790 mg ogni 6 settimane e 76,5 μg/ml per Keytruda per uso sottocutaneo 395 mg ogni 3 settimane.

Distribuzione

Coerentemente con una distribuzione extravascolare limitata, il volume di distribuzione di pembrolizumab allo stato stazionario è piccolo (~6,0 l; CV: 20%). Come ci si aspetta da un anticorpo, pembrolizumab non si lega in modo specifico alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Pembrolizumab è catabolizzato attraverso vie non specifiche; il metabolismo non contribuisce alla sua clearance.

Eliminazione

La clearance di pembrolizumab è circa il 23% più bassa (media geometrica: 195 ml/die [CV %: 40%]) dopo il raggiungimento della modifica massimale allo stato stazionario rispetto alla prima dose (252 ml/die [CV %: 37%]); tale riduzione della clearance con il tempo non è considerata clinicamente significativa. La media geometrica (CV %) dell'emivita terminale (t_½) è di 22 giorni (32%).

La concentrazione di picco (C_max), la concentrazione minima (C_min) e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo allo stato stazionario (AUC_ss) di pembrolizumab per via endovenosa aumentavano in modo proporzionale alla dose all'interno dell'intervallo di dosi da 2 a 10 mg/kg ogni 3 settimane.

Gruppi di pazienti speciali

Gli effetti delle diverse covariate sulla farmacocinetica di pembrolizumab sono stati valutati in analisi farmacocinetiche di popolazione. I seguenti fattori non hanno esercitato effetti clinicamente importanti sull'assorbimento di pembrolizumab dopo somministrazione di Keytruda sottocutaneo: età, sesso, peso corporeo (intervallo: 37-144 kg), tipo di tumore, appartenenza etnica e sede di iniezione (coscia o addome).

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione del pembrolizumab somministrato per via endovenosa, i seguenti fattori non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sulla clearance di pembrolizumab: età (intervallo esaminato: 15-94 anni), sesso, appartenenza etnica, insufficienza renale lieve o moderata, insufficienza epatica da lieve a moderata e tumor burden. La relazione tra il peso corporeo e la clearance supporta l'uso di una dose fissa.

Insufficienza renale

L'effetto della compromissione renale sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di pembrolizumab tra pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e soggetti con funzionalità renale normale. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla clearance di pembrolizumab è stato valutato tramite analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (definita secondo i criteri di disfunzione epatica dell'US National Cancer Institute) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. Non sono state individuate differenze clinicamente importanti nella clearance di pembrolizumab tra i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata e i pazienti con funzionalità epatica normale. L'analisi farmacocinetica di pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati si basa sui dati limitati di 20 pazienti. Pembrolizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere «Posologia/impiego»).

Tossicità per somministrazione ripetuta

La sicurezza di pembrolizumab è stata valutata in uno studio di tossicità cronica di un mese e in uno di sei mesi in scimmie cynomolgus cui sono state somministrate per via endovenosa dosi di 6, 40 o 200 mg/kg una volta alla settimana nello studio di un mese e una volta ogni due settimane nello studio di sei mesi, seguite da un periodo di quattro mesi senza trattamento. Non sono stati osservati risultati di rilevanza tossicologica e il livello di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) in entrambi gli studi era ≥200 mg/kg, che ha prodotto esposizioni multiple di 19 e 94 volte l'esposizione nell'uomo rispettivamente alle dosi di 10 e 2 mg/kg. L'esposizione multipla tra NOAEL e una dose di 200 mg nell'uomo era 74.

Mutagenicità / Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sul potenziale mutageno e cancerogeno di pembrolizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con pembrolizumab, tuttavia in studi di tossicità per somministrazione ripetuta di 1 e 6 mesi condotti sulle scimmie non sono stati riscontrati effetti degni di nota sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Non sono stati condotti studi di tossicità per la riproduzione negli animali con pembrolizumab. La funzione centrale della via di segnalazione PD-1/PD-L1 è mantenere la tolleranza immunitaria nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. In modelli murini di gravidanza è stato dimostrato che il blocco della via di segnalazione PD-L1 compromette la tolleranza nei confronti del feto e dà luogo a un aumento di perdite fetali. Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di Keytruda durante la gravidanza potrebbe causare danni al feto, incluso un aumento degli aborti o dei nati morti.

Altre indicazioni

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di beraialuronidasi alfa da sola, in ratti, conigli e scimmie di Giava non è stato osservato alcun rischio rilevante per l'essere umano. Somministrazioni sottocutanee ripetute di pembrolizumab (50 mg/kg) con beraialuronidasi alfa (574 U/kg) sono state ben tollerate in uno studio di tollerabilità locale nelle scimmie di Giava.

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Keytruda non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Non congelare. Non agitare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Keytruda sottocutaneo è pronto per l'uso. Keytruda sottocutaneo non va diluito.

Preparazione della siringa:

• Lasciare che il flaconcino di Keytruda sottocutaneo raggiunga la temperatura ambiente per almeno 30 minuti.
• Il flaconcino non perforato può essere conservato fuori dal frigorifero fino a 24 ore prima della preparazione per la somministrazione.
• I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni di colore. Keytruda sottocutaneo è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido. Eliminare il flaconcino se si osservano particelle visibili.
• Keytruda sottocutaneo è compatibile con siringhe in polipropilene e policarbonato, nonché con aghi di trasferimento e di iniezione in acciaio.
• In base alla posologia raccomandata, aspirare 2,4 ml (395 mg) oppure 4,8 ml (790 mg) con una siringa sterile con ago di trasferimento (misura raccomandata: 18-21G). Sostituire l'ago poco prima dell'iniezione sottocutanea con un ago ipodermico da 13 mm (25-30G), per evitare l'ostruzione dell'ago.

Conservazione della siringa preparata:

• Il prodotto non contiene conservanti e deve essere utilizzato subito dopo il prelievo dal flaconcino. Se non utilizzata subito, la siringa contenente Keytruda sottocutaneo, con ago di trasferimento e cappuccio inserito, deve essere conservata come segue:
  • a temperatura ambiente fino a 8 ore, oppure
  • refrigerata a 2-8 °C fino a 24 ore. Il periodo di 24 ore può comprendere fino a 8 ore a temperatura ambiente.
• Se il tempo di conservazione supera questi limiti, la siringa deve essere eliminata.
• Se preparata in condizioni asettiche controllate e validate, la siringa chiusa può essere conservata fino a 30 giorni a 2-8 °C (al riparo dalla luce) e fino a 24 ore a temperatura ambiente (con luce ambientale), sulla base della stabilità chimica e fisica durante l'uso.
• In caso di conservazione refrigerata, lasciare che la siringa riempita raggiunga la temperatura ambiente per almeno 30 minuti prima dell'uso.
• Non congelare.

Somministrazione:

• Iniettare Keytruda sottocutaneo nel tessuto sottocutaneo della coscia o dell'addome, evitando l'area di 5 centimetri intorno all'ombelico. Non iniettare in cute che presenta lesioni, ferite, ematomi, cicatrici, desquamazione o macchie rosse.
  • Iniettare per via sottocutanea una dose da 2,4 ml di Keytruda sottocutaneo (contenente 395 mg) ogni 3 settimane in circa 1 minuto, oppure
  • Iniettare per via sottocutanea una dose da 4,8 ml di Keytruda sottocutaneo (contenente 790 mg) ogni 6 settimane in circa 2 minuti.
• Alternare le sedi di iniezione nelle somministrazioni successive.
• Durante il trattamento con Keytruda sottocutaneo, non somministrare altri medicamenti per via sottocutanea nella stessa sede di iniezione utilizzata per Keytruda sottocutaneo.
• Keytruda è esclusivamente per uso singolo. Eliminare il quantitativo di medicamento residuo non utilizzato rimasto nel flaconcino.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

70253 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerna

Gennaio 2026

CCDS-MK-3475A-SC-original/ RCN000027786-CH+RCN000028187-CH