LACOSAMID Spirig HC cpr pell 100 mg (nc 05/26)

Principi attivi

Lacosamide.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite

Nucleo della compressa (tutti i dosaggi): cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, idrossipropilcellulosa, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa (tutti i dosaggi): alcol polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, inoltre

compresse da 50 mg: ossido di ferro rosso e nero (E172), indigotina (E132).

compresse da 100 mg: ossido di ferro giallo e nero (E172).

compresse da 150 mg: ossido di ferro giallo, rosso e nero (E172), indigotina (E132).

compresse da 200 mg: indigotina (E132).

Compresse rivestite

Compressa da 50 mg: ogni compressa rivestita contiene 50 mg di lacosamide.

Compressa da 100 mg: ogni compressa rivestita contiene 100 mg di lacosamide.

Compressa da 150 mg: ogni compressa rivestita contiene 150 mg di lacosamide.

Compressa da 200 mg: ogni compressa rivestita contiene 200 mg di lacosamide.

Lacosamide Spirig HC è indicato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi focali con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.

Somministrazione effettuata da medici con esperienza nel trattamento dell'epilessia.

Posologia

Adolescenti e bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e adulti

La tabella seguente riassume la dose raccomandata per gli adolescenti e per i bambini di peso pari o superiore ai 50 kg e per gli adulti. Ulteriori dettagli sono riportati nella tabella reperibile più oltre.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno, che dopo una settimana deve essere aumentata ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno.

Lacosamide può anche essere iniziata alla dose di 100 mg due volte al giorno in base alla valutazione del medico circa la necessità di ridurre le crisi rispetto ai potenziali effetti indesiderati.

A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose di mantenimento può essere aumentata ogni settimana di 50 mg due volte al giorno (100 mg/die) fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg due volte al giorno (600 mg/die).

In pazienti che hanno raggiunto una dose superiore a 400 mg/die e che necessitano di un ulteriore medicamento antiepilettico, si deve seguire la posologia sottostante raccomandata per la terapia aggiuntiva.

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg due volte al giorno, che dopo una settimana deve essere aumentata ad una dose terapeutica iniziale di 100 mg due volte al giorno.

A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose di mantenimento può essere aumentata ogni settimana a incrementi di 50 mg due volte al giorno fino a una dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg (200 mg due volte al giorno).

Per i pazienti che passano da una terapia aggiuntiva con lacosamide a una monoterapia, si raccomanda la sospensione graduale del medicamento antiepilettico aggiuntivo nel corso di un periodo di almeno 6 settimane. La terapia di mantenimento giornaliera raccomandata deve essere osservata per almeno 3 giorni prima di passare alla monoterapia con lacosamide. Se il paziente assume più medicamenti antiepilettici, essi dovranno essere interrotti uno dopo l'altro. La sicurezza e l'efficacia della lacosamide per la conversione concomitante alla monoterapia da due o più antiepilettici aggiuntivi non sono state studiate.

Inizio del trattamento con lacosamide con una dose di carico

Il trattamento con lacosamide può anche essere iniziato con una singola dose di carico di 200 mg, seguita, circa 12 ore più tardi, da una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (200 mg/die). Successivi aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta e alla tollerabilità individuali, come descritto sopra.

Una dose di carico può essere utilizzata per iniziare il trattamento dei pazienti nelle situazioni in cui il medico stabilisce che sia necessario garantire un rapido raggiungimento della concentrazione plasmatica di lacosamide allo steady state e dell'effetto terapeutico. Detta dose di carico deve essere somministrata sotto supervisione medica tenendo in considerazione il potenziale incremento di effetti indesiderati in particolare a carico del sistema nervoso centrale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come ad esempio lo stato epilettico.

Interruzione del trattamento

Nel caso in cui il trattamento con Lacosamide Spirig HC debba essere interrotto, si raccomanda, in conformità con la pratica clinica corrente, di farlo gradualmente (ad es. riducendo la dose giornaliera di 200 mg a settimana).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato è raccomandata una dose massima di 300 mg/die. La titolazione in questi pazienti deve essere effettuata con particolare cautela, tenendo in considerazione un'eventuale compromissione renale coesistente. Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado da lieve a moderato può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg. Successive titolazioni della dose (>200 mg al giorno) devono tuttavia essere eseguite con cautela.

Sulla base dei dati negli adulti, nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con compromissione epatica di grado da lieve a moderato, la dose massima deve essere ridotta del 25%. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata in pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica grave, pertanto non si consiglia una terapia con lacosamide per questi gruppi di pazienti (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Il dosaggio e la somministrazione di lacosamide in pazienti con compromissione della funzione epatica devono essere regolati con un attento monitoraggio dei sintomi nei pazienti.

In questi pazienti, la titolazione della dose deve essere effettuata con particolare cautela, tenendo conto anche di malattie concomitanti come disturbi della conduzione cardiaca o disturbi della funzionalità renale, poiché ci si devono aspettare concentrazioni più elevate di lacosamide nel plasma.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti adulti e pediatrici con compromissione della funzione renale di grado da lieve a moderato (CL_CR >30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale di grado da lieve a moderato può essere presa in considerazione una dose di carico di 200 mg. Successive titolazioni della dose (>200 mg al giorno) devono tuttavia essere eseguite con cautela.

Nei pazienti pediatrici di peso pari o superiore ai 50 kg e nei pazienti adulti con compromissione renale grave (CL_CR ≤30 ml/min) o con insufficienza renale allo stadio finale, si raccomanda una dose massima di 250 mg/die.

Qualora fosse indicata una dose di carico, deve essere utilizzata una dose iniziale di 100 mg seguita da un regime di 50 mg due volte al giorno per la prima settimana.

Nei pazienti pediatrici di peso inferiore ai 50 kg con grave compromissione renale (Cl_Cr ≤30 ml/min) e in quelli con insufficienza renale allo stadio finale, si raccomanda una riduzione della dose massima del 25%.

In tutti i pazienti con compromissione della funzione renale la titolazione della dose deve essere effettuata con particolare cautela (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

In tutti i pazienti in emodialisi si raccomanda la somministrazione, al termine della seduta di dialisi, di una dose supplementare, fino al 50% della singola dose utilizzata per raggiungere la dose giornaliera.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale il trattamento deve essere effettuato con particolare cautela, poiché vi è una esperienza clinica limitata ed esiste la possibilità di accumulo di un metabolita (privo di attività farmacologica nota).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria una riduzione della dose.

Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione una riduzione della clearance renale, associata all'età, con aumento dei livelli di AUC (vedere al proposito il paragrafo precedente «Pazienti con disturbi della funzionalità renale» e la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

I dati clinici disponibili sui pazienti anziani con epilessia trattati con una dose superiore a 400 mg/die sono limitati (vedere «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti

Il medico deve prescrivere il dosaggio più appropriato in base a peso e dose necessaria.

Bambini e adolescenti di peso pari o superiore ai 50 kg

La posologia per i bambini e gli adolescenti di peso pari o superiore ai 50 kg è la stessa indicata per gli adulti (vedere sopra).

Bambini (dai 4 anni di età) e adolescenti di peso inferiore a 50 kg

La dose è determinata sulla base del peso corporeo. Si raccomanda pertanto di iniziare la terapia con un sciroppo (disponibile sotto un altro nome commerciale) per poi passare eventualmente alle compresse.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/die da aumentare dopo una settimana a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/die.

A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose di mantenimento può essere aumentata ogni settimana di 2 mg/kg/die fino alla dose massima raccomandata di 12 mg/kg/die. La dose deve essere aumentata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale. Nei bambini di peso inferiore ai 40 kg, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/die; nei bambini di peso compreso fra i 40 e i 50 kg, si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/die.

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in monoterapia per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg.

Per bambini e adolescenti di peso pari o superiore ai 50 kg vale lo stesso dosaggio indicato per gli adulti (vedere sopra).

Terapia aggiuntiva

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg/kg/die da aumentare dopo una settimana a una dose terapeutica iniziale di 4 mg/kg/die.

A seconda della risposta clinica e della tollerabilità, la dose di mantenimento può essere aumentata ogni settimana di 2 mg/kg/die. La dose di mantenimento deve essere aggiustata gradualmente fino a ottenere la risposta ottimale.

Per i bambini di peso inferiore ai 20 kg, a causa di una maggiore clearance rispetto agli adulti, si raccomanda una dose massima fino a 12 mg/kg/die, mentre per i bambini di peso compreso fra i 20 e i 30 kg si raccomanda una dose massima di 10 mg/kg/die.

Per i bambini di peso compreso fra i 30 e i 50 kg si raccomanda una dose massima di 8 mg/kg/die, sebbene in studi in aperto siano stati utilizzati dosaggi fino a 12 mg/kg/die da un piccolo numero di bambini di questa classe di peso (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

La tabella seguente riassume la posologia raccomandata in terapia aggiuntiva per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg.

Per bambini e adolescenti di peso pari o superiore ai 50 kg vale lo stesso dosaggio indicato per gli adulti (vedere sopra).

Qualora sia necessario passare dei pazienti pediatrici da una terapia aggiuntiva a una monoterapia con lacosamide, si raccomanda di impiegare la terapia di mantenimento per almeno 3 giorni per poi abbandonare gradualmente gli altri antiepilettici nel corso di un periodo di almeno 6 settimane. Se il paziente assumeva più medicamenti antiepilettici aggiuntivi, essi dovranno essere eliminati in modo sequenziale.

Dose di carico

L'impiego di una dose di carico nei bambini non è stato studiato, pertanto non è raccomandato. Al contrario, negli adolescenti o nei bambini di peso pari o superiore ai 50 kg la terapia con lacosamide può iniziare anche con una dose di carico singola. A questo proposito, il dosaggio corrisponde a quello per gli adulti (vedere sopra). Una dose di carico deve essere somministrata sotto supervisione medica e tenendo in considerazione la farmacocinetica della lacosamide (vedere la sezione «Farmacocinetica») nonché il potenziale incremento di effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La somministrazione di una dose di carico non è stata studiata in condizioni acute come ad esempio lo stato epilettico.

Bambini al di sotto dei 4 anni

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide nei bambini di età inferiore ai 4 anni non sono state ancora stabilite, di conseguenza non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Lacosamide Spirig HC deve essere assunto due volte al giorno (di norma una volta al mattino e una volta alla sera).

Lacosamide Spirig HC può essere assunto con o senza cibo.

Compresse rivestite

Le compresse rivestite non devono essere spezzate.

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Blocco atrioventricolare (AV) noto di secondo o terzo grado.

Capogiri e disturbi della coordinazione

Il trattamento con lacosamide è stato associato alla comparsa di capogiri e disturbi della coordinazione, condizione che può aumentare il rischio di lesioni accidentali o cadute. I pazienti pertanto devono essere avvisati di prestare cautela fino a quando non hanno familiarizzato con i potenziali effetti del medicamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Ritmo e conduzione cardiaca

Durante gli studi clinici con lacosamide, è stato osservato un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo PR.

Lacosamide deve essere somministrata solo con particolare cautela in pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti, quindi per esempio in pazienti con disturbi della conduzione cardiaca noti o con gravi cardiopatie (ad es. ischemia del miocardio/infarto, insufficienza cardiaca, cardiopatia strutturale o canalopatia cardiaca da difetti del canale del sodio nell'anamnesi), in pazienti anziani o in pazienti trattati con medicamenti che influenzano la conduzione cardiaca, tra cui medicamenti antiaritmici e antiepilettici bloccanti i canali del sodio (vedere la sezione «Interazioni»).

In questi pazienti bisogna considerare di eseguire un ECG prima di un aumento della dose di lacosamide oltre 400 mg/die e dopo la titolazione di lacosamide allo steady state.

Negli studi clinici di lacosamide controllati con placebo in pazienti con epilessia non sono stati riportati fibrillazione o flutter atriale; tuttavia, entrambi sono stati riportati negli studi sull'epilessia in aperto e nell'esperienza post-marketing.

Nell'esperienza post-marketing, è stato riportato blocco AV (incluso blocco AV di secondo grado o superiore). In pazienti con patologie proaritmiche è stata raramente riportata tachiaritmia ventricolare. In casi rari questi eventi hanno portato ad asistolia, arresto cardiaco e morte in pazienti con patologie proaritmiche preesistenti.

I pazienti devono essere messi a conoscenza dei sintomi dell'aritmia cardiaca (per es. polso lento, accelerato o irregolare, palpitazioni, respiro affannoso, sensazione di stordimento e svenimento). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico qualora si presentino questi sintomi.

Lacosamide deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano una grave aritmia cardiaca. Prima di un'eventuale ripresa della terapia deve essere eseguita una valutazione approfondita del rischio e del beneficio clinico.

Pensieri o comportamenti suicidari

Vi sono indicazioni secondo cui nei pazienti epilettici sussiste un aumentato rischio di suicidalità. Un'analisi pubblicata nel gennaio 2008 dalla FDA (USA) dei dati di 199 studi clinici controllati con placebo svolti su un totale di 11 medicamenti antiepilettici ha individuato un rischio 3,5 volte maggiore di suicidalità per i pazienti affetti da epilessia che assumono questi medicamenti rispetto al placebo. Le singole sostanze studiate non differivano in modo significativo per quanto riguarda il rischio di suicidalità. In questa analisi, l'aumento del rischio nei pazienti con epilessia era ancora più pronunciato che nei pazienti con disturbi psichiatrici (come ad es. il disturbo bipolare), presso i quali è stato osservato un aumento del rischio di 1,5 volte. Nel complesso, pensieri o comportamenti suicidari sono stati osservati nello 0,43% dei pazienti trattati con antiepilettici, a prescindere dall'indicazione, rispetto al solo 0,24% con il placebo.

I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono essere avvisati della necessità di un monitoraggio in relazione alla comparsa di desideri di morte passivi, pensieri suicidari attivi, intenzioni autolesionistiche o comportamenti suicidari. I pazienti e coloro che se ne prendono cura devono consultare immediatamente un medico nel caso in cui compaiano sintomi di questo genere.

Lacosamide non era incluso in questa analisi, pertanto non è possibile stabilire se i risultati sono applicabili anche a lacosamide.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano

In pazienti trattati con alcuni medicamenti antiepilettici sono state osservate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi, quali ad esempio eosinofilia, epatite, nefrite, linfoadenopatia e/o miocardite. Casi possibili sono stati osservati raramente con lacosamide. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

Interruzione del trattamento

Nel caso in cui il trattamento con Lacosamide Spirig HC debba essere interrotto, si raccomanda, in conformità con la pratica clinica corrente, di farlo gradualmente (ad es. riducendo la dose giornaliera di 200 mg a settimana).

Lacosamide deve essere somministrata con particolare cautela in pazienti trattati con altri medicamenti che notoriamente sono associati con un prolungamento dell'intervallo PR (inclusi medicamenti antiepilettici bloccanti i canali del sodio) e in pazienti trattati con antiaritmici. Tuttavia, l'analisi di sottogruppi di studi clinici non ha evidenziato un rischio maggiore di un prolungamento più marcato dell'intervallo PR in pazienti in trattamento concomitante con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I dati disponibili suggeriscono che Lacosamide Spirig HC presenta un basso potenziale di interazione. Gli studi effettuati in vitro indicano che lacosamide, alle concentrazioni plasmatiche osservate negli studi clinici, non determina induzione degli enzimi CYP1A2, CYP 2B6, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 3A4, né inibisce CYP1A1, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2A4/5. Uno studio condotto in vitro ha dimostrato che lacosamide non viene trasportata dalla P-glicoproteina a livello intestinale.

Dati in vivo

In base ai dati clinici, lacosamide non inibisce né induce i citocromi CYP2C19 e CYP3A4.

Inoltre, uno studio di interazione con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) non ha mostrato alterazioni clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di lacosamide e nessun effetto inibitorio sulla farmacocinetica di omeprazolo.

Si raccomanda cautela nel trattamento concomitante con potenti inibitori degli enzimi CYP2C9 (ad es. fluconazolo) e del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, claritromicina), che possono portare ad un incremento nell'esposizione sistemica a lacosamide. Tali interazioni non sono state accertate in vivo, ma sono possibili sulla base dei dati in vitro.

Potenti induttori enzimatici quali la rifampicina o l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono ridurre moderatamente l'esposizione sistemica di lacosamide. Di conseguenza, ogni trattamento con questi induttori enzimatici deve essere iniziato o sospeso con particolare cautela.

Antiepilettici

Negli studi di interazione, lacosamide non ha influenzato in maniera significativa le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina ed acido valproico. I livelli plasmatici di lacosamide non sono stati alterati dalla carbamazepina e dall'acido valproico.

In studi clinici controllati con placebo su pazienti che soffrivano di crisi focali, lacosamide (in qualunque dosaggio) non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di levetiracetam, carbamazepina, carbamazepina epossido, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina monoidrossi derivati (MHD), fenitoina, acido valproico, fenobarbital, gabapentin, clonazepam e zonisamide.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che il trattamento concomitante con altri antiepilettici noti come induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital in vari dosaggi) ha comportato una riduzione dell'esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25% negli adulti e del 17% nei pazienti pediatrici.

Contraccettivi orali

In uno studio di interazione non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e i contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non hanno subito influenze quando i due medicamenti sono stati somministrati contemporaneamente.

Altri medicamenti

Studi di interazione hanno dimostrato che lacosamide non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina. Non vi è alcuna interazione clinicamente rilevante tra lacosamide e metformina.

40 mg di omeprazolo una volta al giorno hanno comportato un aumento dell'AUC di lacosamide del 19%. Presumibilmente questo effetto non ha alcuna rilevanza clinica. Lacosamide non ha alcun impatto sulla farmacocinetica della singola dose di omeprazolo.

La somministrazione contemporanea di warfarin con lacosamide non comporta un cambiamento clinicamente rilevante nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di warfarin (in Svizzera non è autorizzato alcun medicamento contenente l'anticoagulante warfarin).

Sebbene non siano disponibili dati riguardanti l'interazione di lacosamide con l'alcol, un effetto farmacodinamico non può essere escluso.

Lacosamide presenta un basso legame con le proteine plasmatiche inferiore al 15%. Di conseguenza, la presenza di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicamenti mediante competizione per i siti di legame con le proteine è considerata improbabile.

Gravidanza

Rischio correlato all'epilessia ed ai medicinali antiepilettici in generale

Per tutti i medicamenti antiepilettici, è stato dimostrato che nella prole delle donne con epilessia sottoposte a trattamento, la prevalenza di malformazioni è da due a tre volte superiore rispetto a quella, approssimativamente del 3 %, della popolazione generale. Nella popolazione trattata, è stato osservato un aumento delle malformazioni nelle donne sottoposte a politerapia; tuttavia, non è stato possibile comprendere fino a che punto tali malformazioni fossero causate dal trattamento e/o dalla patologia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, in quanto una esacerbazione della malattia può essere nociva sia per la madre che per il feto.

Rischi correlati a lacosamide:

Non esistono dati sufficienti riguardanti l'utilizzo di lacosamide in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti o nei conigli, tuttavia sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per la madre (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per la specie umana non è conosciuto.

Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità secondo il parere del medico (se il beneficio per la madre risulta chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Se una donna sta pianificando una gravidanza, l'utilizzo di questo medicinale deve essere accuratamente valutato.

Allattamento

Lacosamide è escreta nel latte materno umano. Un rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. Si raccomanda pertanto di non allattare al seno durante il trattamento con lacosamide.

Fertilità

Nei ratti non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile a dosi che hanno comportato concentrazioni plasmatiche (AUC) fino a circa 2 volte la concentrazione plasmatica nell'uomo conseguente alla somministrazione della dose massima raccomandata per l'uomo.

Lacosamide Spirig HC esercita probabilmente un'influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Il trattamento con Lacosamide Spirig HC è stato associato a capogiri e visione offuscata.

Di conseguenza, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi fino a che non hanno familiarizzato con gli effetti di Lacosamide Spirig HC sulla loro abilità di eseguire queste attività.

Dall'analisi di studi clinici aggregati controllati con placebo in terapia aggiuntiva condotti su 1855 pazienti con crisi focali è emerso che gli effetti indesiderati segnalati con maggiore frequenza (≥10%) in seguito a trattamento con lacosamide sono stati capogiri e cefalea. Tali reazioni erano solitamente di intensità da lieve a moderata. Alcuni erano dose-dipendenti e miglioravano con la riduzione della dose. L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati riguardanti il sistema nervoso centrale (SNC) e il tratto gastrointestinale normalmente diminuivano nel tempo.

In tutti questi studi controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati è stata del 15,1% per i pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e del 5,5% per i pazienti randomizzati al gruppo placebo. La reazione avversa che più comunemente ha determinato l'interruzione della terapia è stata il capogiro.

L'incidenza di effetti indesiderati in particolare a carico del sistema nervoso centrale come ad esempio i capogiri può essere più elevata dopo una dose di carico.

Sulla base dell'analisi dei dati provenienti da uno studio clinico di non-inferiorità sulla monoterapia che metteva a confronto lacosamide con carbamazepina a rilascio ritardato, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (≥10%) per lacosamide sono stati cefalea e capogiro. Il tasso di interruzione dovuta a effetti indesiderati avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con lacosamide e del 15,6% per i pazienti trattati con carbamazepina a rilascio ritardato.

Nella tabella seguente sono elencati, raggruppati in base alla frequenza, gli effetti indesiderati segnalati nel corso degli studi clinici e nell'esperienza post-marketing. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000) e molto raro (<1/10000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità al medicamento

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri, cefalea

Comune: disturbi dell'equilibrio, disturbi della memoria, amnesia, sonnolenza, tremori, nistagmo, ipoestesia, disartria, parestesia

Non comune: sincope, disturbi della coordinazione, disturbi cognitivi, disturbi dell'attenzione, discinesia.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, confusione, insonnia

Non comune: tentativo di suicidio, pensieri suicidari, disturbo psicotico, allucinazioni, aggressività, agitazione, euforia

Patologie dell'occhio

Comune: diplopia, visione offuscata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine, tinnito

Patologie cardiache

Non comune: blocco atrioventricolare, bradicardia

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, stipsi, flatulenza, dispepsia, bocca secca, diarrea

Patologie epatobiliari

Non comune: anormalità nei test della funzionalità epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea

Non comune: Orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: spasmi muscolari

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: alterazione dell'andatura, astenia, affaticamento, irritabilità

Non comune: Sensazione di stordimento

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: cadute, lacerazione della cute, contusione

Effetti indesiderati post-marketing

I dati non sono sufficienti per una stima dell'incidenza nella popolazione da trattare.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità multiorgano (la cosiddetta reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS)

Patologie del sistema nervoso

Attacchi (crisi epilettiche)

Patologie cardiache

Tachiaritmia ventricolare, fibrillazione atriale, flutter atriale

Patologie epatobiliari

Aumento dei valori degli enzimi epatici (>2 × ULN)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, angioedema

Descrizione di effetti collaterali selezionati

L'utilizzo di lacosamide è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo PR. È possibile il manifestarsi di effetti indesiderati (ad es. blocco atrioventricolare, sincope, bradicardia) associati con tale prolungamento.

Negli studi clinici sulla terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia è stato segnalato blocco atrioventricolare (AV) di primo grado con frequenza «non comune» (0,7%, 0,6%, 0,5% e 0% nei gruppi lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, rispettivamente). In questi studi non sono stati osservati episodi di blocco AV di secondo o terzo grado. Tuttavia, casi di blocco AV di secondo e terzo grado associati al trattamento con lacosamide sono stati riportati nell'esperienza post-marketing.

Il tasso di incidenza della sincope riportato nei dati aggregati degli studi clinici sulla terapia aggiuntiva è «non comune» e non differisce nei pazienti con epilessia del gruppo lacosamide (n=1307) (0,2%) e del gruppo placebo (n=548) (0,4%).

Nello studio clinico sulla monoterapia nel quale lacosamide è stata messa a confronto con carbamazepina a rilascio ritardato, la sincope è stata riportata in 7/444 (1,6%) pazienti trattati con lacosamide e in 1/442 (0,2%) pazienti trattati con carbamazepina a rilascio ritardato.

Anormalità dei test di laboratorio

In studi clinici controllati su lacosamide sono state osservate anormalità nei test di funzionalità epatica in pazienti adulti con crisi focali che assumevano concomitantemente da 1 a 3 medicamenti antiepilettici. Incrementi della ALT fino a ≥3 volte il limite superiore della norma (LSN) si sono verificati nello 0,7% (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti trattati con placebo.

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti trattati con alcuni medicamenti antiepilettici sono state osservate reazioni di ipersensibilità multiorgano (anche note come reazioni a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Tali reazioni si manifestano in maniera variabile, ma tipicamente si presentano con febbre ed eruzione cutanea e possono essere associate con il coinvolgimento di diversi sistemi di organi. Casi possibili sono stati osservati raramente con lacosamide. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità multiorgano, il trattamento con lacosamide deve essere interrotto.

Patologie del sistema nervoso

Attacchi (crisi epilettiche). Sono stati segnalati casi di peggioramento degli attacchi (inclusa la comparsa dello stato epilettico).

Bambini e adolescenti

Il profilo di sicurezza in studi controllati con placebo e in aperto nei bambini a partire dai 4 anni di età che ricevevano lacosamide in terapia aggiuntiva è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti, sebbene nei pazienti pediatrici la frequenza di alcuni effetti collaterali (sonnolenza, vomito e crisi convulsive) sia risultata più elevata e siano stati riportati effetti collaterali aggiuntivi (rinofaringite, febbre, faringite, riduzione dell'appetito, letargia e anomalie del comportamento).

In uno studio controllato con placebo (n = 343) con una fase di trattamento di 16 settimane gli effetti indesiderati più comuni sono stati sonnolenza (14,0%) nonché, come spesso si osserva nella popolazione pediatrica, un'elevata incidenza di infezioni e sintomi correlati, ad es. rinofaringite (9,9%), febbre (8,2%) e faringite (4,7%). Durante la fase di trattamento, il 4,1% dei pazienti randomizzati a lacosamide e il 5,8% dei pazienti randomizzati a placebo hanno interrotto la terapia a causa degli effetti collaterali. Nello studio controllato con placebo, gli altri effetti collaterali riportati nei bambini, ovvero diminuzione dell'appetito e letargia, si sono verificati con una frequenza del 3,5% e dello 0,6%, rispettivamente, e non sono stati riportati casi di anomalie del comportamento. Negli studi in aperto (n = 408) di durata fino a 2 anni, questi effetti indesiderati sono stati segnalati con una frequenza del 5,9% (diminuzione dell'appetito), 2,7% (letargia), e 1,7% (anomalie di comportamento), rispettivamente. In questi studi in aperto gli effetti collaterali segnalati con maggiore frequenza sono stati rinofaringite (15,7%), vomito (14,7%), capogiri (13,5%) e febbre (13,0%).

Sia nello studio controllato con placebo che negli studi in aperto, i risultati sulla funzione comportamentale, cognitiva ed emotiva sono stati complessivamente stabili e non hanno mostrato alcun peggioramento nei partecipanti allo studio trattati con lacosamide.

Pazienti anziani

Nello studio sulla monoterapia che ha messo a confronto lacosamide con carbamazepina a rilascio ritardato, il profilo di sicurezza in pazienti anziani (≥65 anni di età) sembra essere simile a quello osservato in pazienti con meno di 65 anni di età. Tuttavia, è stata segnalata una più alta incidenza (con una differenza ≥5%) di cadute, diarrea e tremore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio di lacosamide sono principalmente associati al sistema nervoso centrale e al sistema gastrointestinale.

• I tipi di effetti indesiderati manifestatisi nei pazienti esposti a dosi di lacosamide superiori a 400 mg fino a 800 mg non erano clinicamente diversi da quelli dei pazienti trattati con le dosi raccomandate di lacosamide.
• Dopo un'assunzione superiore a 800 mg sono stati segnalati capogiro, nausea e crisi (crisi tonico-cloniche generalizzate, stato epilettico). Sono stati osservati anche disturbi della conduzione cardiaca, shock e coma. Sono stati riportati decessi in pazienti in seguito all'assunzione di un singolo sovradosaggio acuto di diversi grammi di lacosamide.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. La gestione del sovradosaggio di lacosamide deve comprendere misure generali di supporto e, se necessario, può includere l'emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Codice ATC

N03AX18

Antiepilettici

Il principio attivo, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropionamide) è un aminoacido a cui sono stati aggiunti altri gruppi funzionali.

Meccanismo d'azione

Il preciso meccanismo d'azione attraverso cui lacosamide esercita l'effetto antiepilettico nell'uomo non è stato ancora del tutto spiegato. Studi di elettrofisiologia condotti in vitro hanno dimostrato che lacosamide potenzia selettivamente l'inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, dando luogo ad una stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Farmacodinamica

Lacosamide ha mostrato un effetto protettivo nei confronti delle crisi in un ampio spettro di modelli animali di crisi focali e generalizzate primarie ed ha ritardato l'insorgere del kindling.

In studi pre-clinici, lacosamide, in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin, ha mostrato effetti anticonvulsivanti sinergici o additivi.

Efficacia clinica

Adulti

Monoterapia

L'efficacia di lacosamide come monoterapia è stata stabilita in un confronto di non-inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli, verso carbamazepina a rilascio ritardato in 886 pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti dovevano presentare convulsioni focali non provocate o soffrire di generalizzazione secondaria. I pazienti sono stati assegnati a un gruppo trattato con lacosamide o a un gruppo trattato con carbamazepina a rilascio ritardato. Il dosaggio era basato sulla risposta alle dosi e variava da 400 a 1200 mg/die per carbamazepina a rilascio ritardato e da 200 a 600 mg/die per lacosamide. Il trattamento è durato fino a 121 settimane a seconda della risposta clinica.

Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi sono stati del 89,8% per i pazienti trattati con lacosamide e del 91,1% per i pazienti trattati con carbamazepina a rilascio ritardato. La differenza assoluta aggiustata tra i trattamenti era -1,3% (IC 95%: -5,5, 2,8). Le stime Kaplan-Meier dei tassi di libertà dalle crisi a 12 mesi sono state 77,8% per i pazienti trattati con lacosamide e 82,7% per i pazienti trattati con carbamazepina a rilascio ritardato.

I tassi di libertà dalle crisi a 6 mesi nei pazienti anziani (≥65 anni, 62 pazienti nel gruppo lacosamide e 57 pazienti nel gruppo carbamazepina a rilascio ritardato) sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento. I tassi erano anche simili a quelli osservati nella popolazione generale.

Nella popolazione anziana, la dose di mantenimento di lacosamide è stata di 200 mg/die in 55 pazienti (88,7%), di 400 mg/die in 6 pazienti (9,7%) e la dose è stata aumentata oltre i 400 mg/die in 1 paziente (1,6%).

Conversione alla monoterapia

L'efficacia di lacosamide nella conversione alla monoterapia è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo storico con un periodo di mantenimento di 16 settimane (ovvero un periodo di 6 settimane durante il quale venivano interrotti altri antiepilettici e un periodo di 10 settimane in monoterapia). Allo studio hanno partecipato 425 pazienti di età compresa fra 16 e 70 anni con crisi focali. Durante il periodo basale di otto settimane, i pazienti hanno assunto dosi stabili di uno o due medicamenti antiepilettici disponibili in commercio. I pazienti che assumevano due medicamenti antiepilettici dovevano aver assunto ≤50% della dose minima di mantenimento raccomandata di uno dei due antiepilettici. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere 400 mg di lacosamide al giorno (200 mg due volte al giorno) o 300 mg al giorno (150 mg due volte al giorno) e la loro risposta è stata confrontata con quella di un gruppo di controllo storico. Il controllo storico consisteva in un'analisi aggregata dei gruppi di controllo di otto studi con disegni simili in cui è stata utilizzata come controllo una dose subterapeutica di un medicamento antiepilettico. La superiorità statistica rispetto al controllo storico è stata assunta se il limite superiore di un intervallo di confidenza del 95% a due code per la percentuale dei pazienti in trattamento con lacosamide che hanno soddisfatto i criteri di interruzione è rimasto al di sotto del limite inferiore di previsione pari al 95% del 65,3% dei dati del controllo storico.

I criteri di interruzione erano uno o più dei seguenti: (1) Raddoppiamento della frequenza media mensile delle crisi per 28 giorni consecutivi, (2) Raddoppiamento della frequenza di crisi più alta di due giorni consecutivi, (3) Comparsa di singole crisi tonico-cloniche generalizzate, (4) Prolungamento o peggioramento clinicamente significativo della durata, della frequenza, del tipo complessivo delle crisi o del pattern delle crisi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendono necessaria l'interruzione dello studio (5) Stato epilettico o comparsa di crisi seriali/a grappolo.

Per il gruppo in trattamento con 400 mg di lacosamide la stima della percentuale di pazienti che hanno soddisfatto almeno un criterio di interruzione è stata del 30,0% (IC 95%: 24,6%, 35,5%). Il limite superiore dell'IC a due code del 95% (35,5%) era inferiore al limite del 65,3% dei dati del controllo storico, dimostrando la superiorità di 400 mg di lacosamide al giorno rispetto al controllo storico.

Terapia aggiuntiva

Gli studi pivotal così come gli studi a lungo termine sono stati condotti con la formulazione in compresse.

L'efficacia di lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg/die, 400 mg/die) è stata valutata in 3 studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, con una fase di mantenimento di 12 settimane.

Negli studi controllati in cui è stata utilizzata in terapia aggiuntiva, lacosamide ha dimostrato di essere efficace anche alla dose di 600 mg/die, tuttavia l'efficacia si è dimostrata simile a quella ottenuta con 400 mg/die e la dose è stata meno tollerata dai pazienti a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale. La dose di 600 mg/die non è raccomandata. La dose massima raccomandata è dunque di 400 mg/die.

Scopo di questi studi, che hanno coinvolto un totale di 1308 pazienti con un'anamnesi media di 23 anni di crisi focali, era valutare l'efficacia e la sicurezza di lacosamide, in associazione con altri 1-3 medicamenti antiepilettici, in pazienti con crisi focali non ben controllate con o senza generalizzazione secondaria.

Complessivamente, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi pari almeno al 50% è stata del 23% (placebo), 34% (lacosamide 200 mg/die) e 40% (lacosamide 400 mg/die).

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico di lacosamide somministrata per via endovenosa sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto. Scopo dello studio era valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide utilizzando una singola dose di carico per via endovenosa (inclusa la dose di 200 mg) seguita dalla somministrazione di due dosi orali giornaliere (equivalenti alla dose per via endovenosa) come terapia concomitante in soggetti adulti di età compresa fra i 16 e i 60 anni con crisi focali.

Bambini e adolescenti

Le crisi focali hanno un'espressione clinica simile nei bambini a partire dai 4 anni di età e negli adulti. L'efficacia di lacosamide nei bambini a partire dai 4 anni di età è stata estrapolata da dati di adolescenti e adulti con crisi focali. Ci si può aspettare un effetto terapeutico comparabile dopo gli aggiustamenti delle dosi pediatriche (vedere la sezione «Posologia/impiego») e la dimostrazione della sicurezza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L'efficacia, supportata dal principio di estrapolazione descritto sopra, è stata confermata da uno studio controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco. Lo studio consisteva in un periodo basale di 8 settimane seguito da un periodo di titolazione di 6 settimane. I pazienti idonei, con regime posologico stabile costituito da 1 a ≤3 medicamenti antiepilettici, e che ancora presentavano almeno 2 crisi epilettiche focali nel corso delle 4 settimane precedenti lo screening con una fase libera da crisi epilettiche non superiore a 21 giorni nel periodo delle 8 settimane prima dell'ingresso nella fase del basale, sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=172) o lacosamide (n=171).

La somministrazione è stata iniziata con una dose di 2 mg/kg/die nei soggetti con peso inferiore ai 50 kg o 100 mg/die, suddivisi in 2 dosi, nei soggetti con peso pari o superiore ai 50 kg. Nel corso della fase di titolazione le dosi di lacosamide sono state aggiustate con incrementi di 1 o 2 mg/kg/die per i soggetti con peso inferiore ai 50 kg o con incrementi di 50 o 100 mg/die nei soggetti con peso pari o superiore ai 50 kg, a intervalli settimanali, in modo da raggiungere il range di dosaggio target per la fase di mantenimento.

Per poter partecipare alla fase di mantenimento di 10 settimane, i pazienti dovevano aver raggiunto la dose target minima per la categoria corrispondente al loro peso corporeo negli ultimi 3 giorni della fase di titolazione. I pazienti dovevano rimanere su dose stabile di lacosamide durante l'intera fase di mantenimento oppure venivano ritirati e inseriti nella fase di riduzione graduale in cieco.

Tra il gruppo lacosamide e quello placebo è stata osservata una riduzione statisticamente significativa (p=0,0003) e clinicamente rilevante nella frequenza delle crisi epilettiche focali nei 28 giorni intercorsi dal basale fino alla fase di mantenimento. La riduzione percentuale rispetto al placebo, basata sull'analisi della covarianza, è stata pari al 31,72% (IC 95%: 16,342, 44,277). Complessivamente, la percentuale di pazienti con almeno un 50% di riduzione nella frequenza delle crisi focali nei 28 giorni intercorsi dal basale fino alla fase di mantenimento è stata del 52,9% per il gruppo lacosamide rispetto al 33,3% del gruppo placebo.

La qualità della vita, valutata tramite il Pediatric Quality of Life Inventory, ha mostrato come, per l'intero periodo di trattamento, i pazienti di entrambi i gruppi lacosamide e placebo avevano una qualità della vita correlata alla salute simile e stabile.

Assorbimento

Lacosamide è assorbita rapidamente e completamente in seguito a somministrazione orale. La biodisponibilità orale di lacosamide compresse è prossima al 100%. In seguito a somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di principio attivo immodificato aumenta rapidamente e raggiunge la C_max approssimativamente tra 0,5 e 4 ore dopo l'assunzione. Velocità ed entità dell'assorbimento non sono influenzate dal cibo.

La concentrazione plasmatica aumenta dopo la somministrazione orale (100-800 mg) proporzionalmente alla dose.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente di 0,6 l/kg. Il legame di lacosamide con le proteine plasmatiche è inferiore al 15%.

Metabolismo

Il 95% della dose somministrata viene escreta nelle urine come lacosamide e metaboliti. Il metabolismo di lacosamide non è stato completamente chiarito.

I principali composti escreti con le urine sono lacosamide immodificata (approssimativamente il 40% della dose) e il suo metabolita O-demetilato (meno del 30%).

Una frazione polare che si suppone sia un derivato della serina si riscontra approssimativamente per il 20% nelle urine, ma è stata rilevata solo in piccole quantità (0-2%) nel plasma di alcuni soggetti. Piccole quantità di ulteriori metaboliti (0,5–2%) sono state riscontrate nelle urine.

Responsabili della formazione del metabolita O-demetilato sono soprattutto CYP2C19, 2C9 e 3A4. Il confronto farmacocinetico dell'esposizione a lacosamide non ha fatto emergere differenze clinicamente rilevanti fra pazienti definiti «metabolizzatori rapidi» (Extensive Metabolizers, EM, con CYP2C19 funzionale) e pazienti definiti «metabolizzatori lenti» (Poor Metabolizers, PM, senza CYP2C19 funzionale).

La concentrazione plasmatica di O-demetil-lacosamide è approssimativamente pari al 15% della concentrazione plasmatica di lacosamide. Questo metabolita principale non ha alcuna attività farmacologica nota.

Eliminazione

Le principali vie di eliminazione di lacosamide dal circolo sistemico sono rappresentate dall'escrezione renale e dalla biotrasformazione. In seguito a somministrazione orale ed endovenosa di lacosamide radiomarcata, approssimativamente il 95% della radioattività somministrata è stata riscontrata nelle urine e meno dello 0,5% nelle feci. L'emivita di lacosamide del principio attivo immodificato è di circa 13 ore. La farmacocinetica è dose-dipendente e costante nel tempo, con scarsa variabilità intra- e inter-paziente. Con doppia somministrazione giornaliera, la concentrazione plasmatica allo steady state è raggiunta nell'arco di tre giorni. La concentrazione plasmatica aumenta con un fattore di accumulazione approssimativamente pari a 2.

Le concentrazioni allo steady-state di una singola dose di carico di 200 mg sono paragonabili all'incirca a quelle della somministrazione giornaliera di due dosi orali da 100 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Studi clinici indicano che il sesso non influenza in maniera clinicamente significativa la concentrazione plasmatica di lacosamide.

Disturbi della funzionalità epatica

Soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di lacosamide più elevate (AUC_norm incrementata approssimativamente del 50%). L'esposizione più elevata è risultata essere in parte dovuta a una ridotta funzionalità renale nei pazienti studiati. Si stima che la riduzione della clearance non renale nei pazienti nello studio sia responsabile di un incremento del 20% della AUC di lacosamide. La farmacocinetica di lacosamide non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere la sezione «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Rispetto ai soggetti sani, l'AUC di lacosamide è aumentata approssimativamente del 30% in pazienti con compromissione renale lieve e moderata e del 60% in pazienti con compromissione renale grave o con insufficienza renale allo stadio finale in dialisi, mentre la C_max è rimasta invariata.

L'emodialisi è in grado di rimuovere efficacemente la lacosamide dal plasma. Dopo un trattamento di emodialisi di 4 ore la riduzione dell'AUC di lacosamide è pari a circa il 50%. Di conseguenza, si raccomanda una dose supplementare in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere la sezione «Posologia/impiego»). In pazienti con compromissione renale moderata e grave l'esposizione al metabolita O-demetilato è risultata aumentata di diverse volte. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio finale, che non sono stati sottoposti a emodialisi, i livelli del metabolita erano aumentati e in continua crescita durante le 24 ore del campionamento. Non è noto se l'aumentata concentrazione plasmatica del metabolita in pazienti con insufficienza renale allo stadio finale possa dar luogo a effetti indesiderati, ma non è stata identificata alcuna attività farmacologica di tale metabolita.

Pazienti anziani

In uno studio in soggetti anziani di entrambi i sessi, che ha incluso 4 pazienti al di sopra dei 75 anni, l'AUC è risultata aumentata circa del 30% negli uomini e del 50% nelle donne, rispetto a soggetti giovani di sesso maschile. Ciò è dovuto in parte al minor peso corporeo. La differenza normalizzata per il peso corporeo è del 26 e del 23%, rispettivamente. È stato inoltre osservato un aumento nella variabilità dell'esposizione. In questo studio, la clearance renale di lacosamide è risultata solo lievemente ridotta nei pazienti anziani.

Non è ritenuta necessaria una riduzione generale della dose, a meno che non sia indicata a causa di una ridotta funzionalità renale (vedere la sezione «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

Il profilo farmacocinetico di lacosamide in bambini e adolescenti è stato determinato in un'analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati esigui sulla concentrazione plasmatica, ottenuti da uno studio randomizzato, controllato con placebo e da tre studi in aperto su 414 bambini con epilessia di età compresa tra i 6 mesi e i 17 anni.

Il dosaggio di lacosamide utilizzato in questi studi variava da 2 a 17,8 mg/kg/die somministrati in due dosi giornaliere; la dose massima era pari a 600 mg/die per bambini di peso pari o superiore ai 50 kg. Il volume di distribuzione tipico (V/F) era di 0,71 l/kg.

Per i bambini di peso di 20 kg, 30 kg e 50 kg la clearance plasmatica tipica stimata era di 1,04 l/h, 1,32 l/h e 1,86 l/h rispettivamente. A titolo di confronto, nei pazienti adulti (70 kg di peso corporeo) la clearance plasmatica è stata stimata a 1,92 l/h.

Sicurezza farmacologica

In uno studio di sicurezza farmacologica in cui lacosamide è stata somministrata per via endovenosa a cani anestetizzati sono stati osservati incrementi transitori dell'intervallo PR e della durata del complesso QRS, oltre a diminuzioni pressorie dovute molto probabilmente a un effetto cardiodepressivo. Queste alterazioni transitorie hanno avuto inizio nello stesso intervallo di concentrazioni raggiunto in seguito alla somministrazione della dose massima raccomandata. In cani anestetizzati e in scimmie Cynomolgus sono stati osservati un rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, blocco atrio-ventricolare e dissociazione atrio-ventricolare a dosi comprese tra 15-60 mg/kg, somministrate per via endovenosa.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità, sono stati raggiunti livelli plasmatici di lacosamide simili o solo marginalmente superiori a quelli dei pazienti; quindi, l'intervallo per l'esposizione umana è minimo o inesistente.

In studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate alterazioni epatiche lievi e reversibili nei ratti a partire da dosi 3 volte superiori ai livelli clinici di esposizione. Tali modifiche includevano un aumento di peso del fegato, ipertrofia degli epatociti, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici ed incremento dei livelli di colesterolo totale e dei trigliceridi. Ad eccezione dell'ipertrofia degli epatociti, non sono state rilevate ulteriori alterazioni istopatologiche.

Mutagenicità

Lacosamide non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma a concentrazioni estremamente alte ha indotto una debole risposta positiva nell'esperimento sul linfoma nel topo in vitro. In esperimenti in-vivo sul topo (test del micronucleo) e sul ratto (test UDS) non è stato osservato alcun effetto.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità con lacosamide nei topi e nei ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità dipendente dal principio attivo in queste specie fino alle dosi più alte testate (corrispondenti a circa 1 e da 2,3 a 3 volte l'esposizione negli esseri umani, sulla base dell'AUC alla più alta dose raccomandata di 600 mg/die e 400 mg/die, rispettivamente).

Tossicità per la riproduzione

In studi della tossicità riproduttiva e dello sviluppo nei roditori e nei conigli non sono stati stabiliti effetti teratogeni. Sono stati tuttavia riscontrati un aumento nel numero di cuccioli nati morti e di morti perinatali, e una leggera riduzione delle dimensioni della figliata viva e del peso corporeo nei ratti a dosi materno-tossiche (corrispondenti a un'esposizione sistemica simile a quella attesa nella pratica clinica). Dal momento che non è stato possibile testare livelli di esposizione più elevati negli animali a causa della materno-tossicità di queste dosi, i dati non sono sufficienti per stabilire il potenziale embrio-fetotossico e teratogenico di lacosamide.

Studi effettuati nei ratti indicano che lacosamide e/o i suoi metaboliti attraversano prontamente la placenta.

Animali giovani

Nei ratti e cani giovani, i tipi di tossicità non differiscono qualitativamente da quelli osservati negli animali adulti. Nei ratti giovani è stato osservato un peso corporeo ridotto a livelli di esposizione sistemica simili all'esposizione clinica prevista. Nei cani giovani si iniziavano a osservare segni clinici a carico del SNC transitori e correlati alla dose a livelli di esposizione sistemica al di sotto dell'esposizione clinica prevista.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare il medicamento al di sopra di 30 °C e tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

70271 (Swissmedic).

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen

Agosto 2022