OGSIVEO cpr pell 100 mg (ec 06/26)

Principi attivi

Nirogacestatum ut nirogacestatum dihydrobromidum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum; lactosum monohydricum; carboxymethylamylum natricum A; magnesii stearas.

Rivestimento: copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum; talcum; titanii dioxidum (E171); glyceroli monocaprylocapras typus 1; poly(alcohol vinylicus); flavum auranticum E110; ferri oxidum flavum (E172)

Ogsiveo 100 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 109,9 mg di lattosio, 0,09 mg di giallo tramonto FCF (E110) e tra 0,4 e 1,1 mg di sodio.

Ogsiveo 150 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 164,8 mg di lattosio, 0,14 mg di giallo tramonto FCF (E110) e tra 0,64 e 1,6 mg di sodio.

Ogsiveo 100 mg, compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di nirogacestat (come nirogacestat diidrobromuro).

Compresse rivestite con film, rotonde, di colore arancione chiaro, del diametro di 10 mm, con impresso «100» su un lato.

Ogsiveo 150 mg, compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di nirogacestat (come nirogacestat diidrobromuro).

Compresse rivestite con film, ovali, di colore giallo tramonto FCF, di 8,5 mm di larghezza e 17,5 mm di lunghezza, con impresso «150» su un lato.

Ogsiveo in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione che richiedono un trattamento sistemico.

Il trattamento con Ogsiveo deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell'uso di trattamenti anti-cancro.

Posologia

La posologia raccomandata di Ogsiveo è di 150 mg due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera. Questa dose non deve essere superata.

Durata del trattamento

Il trattamento con Ogsiveo deve continuare fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

Dose saltata

Se viene saltata una dose di Ogsiveo, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva, ma continuare con la dose successiva prescritta.

Aggiustamenti della posologia in caso di effetti indesiderati

Le modifiche posologiche raccomandate in caso di determinati effetti indesiderati sono riportate nella tabella 1.

Per gli altri effetti indesiderati gravi o in caso di effetti indesiderati potenzialmente fatali, il trattamento con Ogsiveo va sospeso fino a quando l'effetto non sia tornato a un grado ≤1 o allo stato iniziale. Ogsiveo deve essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno e solo dopo attento esame dei potenziali benefici e della probabilità di ricomparsa dell'effetto indesiderato. Ogsiveo va interrotto definitivamente in caso di ricomparsa di un effetto indesiderato grave o potenzialmente fatale con la ripresa del trattamento alla dose ridotta.

La posologia deve essere modificata se i pazienti presentano i seguenti effetti indesiderati (i gradi si riferiscono ai Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi [CTCAE]):

Tabella 1: Modifiche posologiche raccomandate in caso di effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con Ogsiveo

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

I dati clinici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

Il trattamento non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Ogsiveo non è omologato nei bambini. La sicurezza e l'efficacia di Ogsiveo nei bambini di età compresa tra 2 e 18 anni non sono state esaminate. Ogsiveo non deve essere usato in bambini di meno di 2 anni di età, a causa dei potenziali problemi di sicurezza correlati allo sviluppo strutturale e funzionale. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti» ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione

Ogsiveo viene somministrato per via orale.

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo. Le compresse non devono essere rotte, masticate o frantumate perché al momento non ci sono dati disponibili a supporto di altri modi di somministrazione.

I pazienti devono evitare di consumare pompelmo o succo di pompelmo durante il trattamento con Ogsiveo (cfr. rubrica «Interazioni»).

• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie menzionate nella rubrica «Composizione».
• Gravidanza (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).
• Donne in età fertile che non usano misure contraccettive altamente efficaci (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).
• Allattamento (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Diarrea

In alcuni pazienti che ricevevano nirogacestat, è stata segnalata diarrea (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti che presentano diarrea durante il trattamento con nirogacestat devono essere monitorati e trattati usando medicamenti antidiarroici. In caso di diarrea di grado 3 che dura per ≥3 giorni nonostante un trattamento medico ottimale, il trattamento con nirogacestat va sospeso fino a quando la diarrea non sia tornata a un grado ≤1 o al livello iniziale, quindi deve essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

In alcuni pazienti che ricevevano nirogacestat, sono state segnalate reazioni dermatologiche, tra cui eruzione cutanea maculo-papulare, follicolite e idrosadenite (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per individuare la comparsa di reazioni dermatologiche per tutta la durata del trattamento e trattati come clinicamente indicato. In caso di reazioni dermatologiche di grado 3, il trattamento con nirogacestat va sospeso fino al ritorno a un grado ≤1 o al livello iniziale, quindi deve essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità ovarica

In alcune pazienti in età fertile che ricevevano nirogacestat, è stata segnalata una tossicità ovarica (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). La tossicità ovarica, identificata in base a livelli anormali di ormoni della riproduzione o ai sintomi di perimenopausa, è stata segnalata nel 75% delle donne in età fertile che avevano ricevuto nirogacestat nello studio DeFi. È stato riportato che la tossicità ovarica si è risolta nel 79% delle donne in età fertile durante il trattamento. Le informazioni di follow-up sono disponibili per tutte le pazienti, ad eccezione di due delle 27; dopo l'interruzione del trattamento, è stato riportato che la tossicità ovarica si è risolta in tutte le donne in età fertile per cui erano disponibili dati (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Gli effetti di nirogacestat sulla fertilità umana non sono noti. In base ai risultati degli studi sugli animali, la fertilità femminile può essere alterata. Le donne in età fertile devono essere avvertite del rischio di tossicità ovarica prima di iniziare il trattamento con nirogacestat. Le pazienti devono essere monitorate per individuare la comparsa di cambiamenti nella regolarità del ciclo mestruale o lo sviluppo di sintomi di carenza estrogenica, tra cui vampate di calore, sudorazione notturna e secchezza vaginale.

Anomalie elettrolitiche

In alcuni pazienti che ricevevano nirogacestat, sono state segnalate anomalie elettrolitiche, tra cui ipofosfatemia e ipokaliemia (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I livelli di fosfato e potassio devono essere regolarmente monitorati e integrati quando necessario. In caso di ipofosfatemia di grado 3 che dura per ≥7 giorni nonostante un trattamento sostitutivo ottimale, il trattamento con nirogacestat va sospeso fino al ritorno a un grado ≤1 o ai valori iniziali, quindi deve essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). In caso di ipokaliemia di grado 3 di qualsiasi durata nonostante un trattamento sostitutivo ottimale, il trattamento con nirogacestat va sospeso fino al ritorno a un grado ≤1 o ai valori iniziali, quindi deve essere ripreso alla dose di 100 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Anomalie epatiche

In alcuni pazienti che ricevevano nirogacestat, sono stati segnalati aumenti dei livelli di ALT o AST (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I test di funzionalità epatica devono essere effettuati regolarmente. In caso di livelli di ALT o AST ≥3-5 x ULN, il trattamento con nirogacestat va sospeso fino a quando i livelli di ALT, di AST o entrambi non siano tornati a <3 x ULN o ai valori iniziali, quindi deve essere ripreso a una dose di 100 mg due volte al giorno. In caso di ALT o AST >5 x ULN, il trattamento con nirogacestat deve essere sospeso definitivamente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Tumori cutanei maligni non melanoma

In alcuni pazienti che ricevevano nirogacestat, sono stati segnalati tumori cutanei maligni non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). La cute va esaminata prima di iniziare ad assumere nirogacestat e poi regolarmente durante il trattamento. I casi devono essere trattati in base alla pratica clinica e i pazienti possono continuare il trattamento con nirogacestat senza aggiustamento della dose.

Tossicità embriofetale – Contraccezione maschile e femminile

Se somministrato a una donna in gravidanza, il nirogacestat può causare effetti molto dannosi sul feto (cfr. rubriche «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). Le pazienti devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento con nirogacestat. Per le donne in età fertile che presentano amenorrea, deve essere presa in considerazione l'esecuzione di un test di gravidanza durante il trattamento con nirogacestat. Le donne in età fertile che ricevono nirogacestat devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di nirogacestat (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»). Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di informare immediatamente i propri operatori sanitari di una gravidanza nota o sospetta e di interrompere l'assunzione di nirogacestat in caso di gravidanza.

Bisogna inoltre consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con nirogacestat e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene lattosio (cfr. rubrica «Composizione»).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene giallo tramonto FCF (E110) (cfr. rubrica «Composizione»), che può causare reazioni allergiche.

Ogni compressa rivestita con film contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente senza sodio (cfr. rubrica «Composizione»).

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Il nirogacestat viene metabolizzato principalmente via CYP3A4 ed è un substrato della glicoproteina P (P-gp).

Agenti che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nirogacestat

Effetto degli inibitori moderati e forti del CYP3A4

In uno studio clinico, la somministrazione contemporanea di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4 e della P-gp) ha aumentato la C_max di nirogacestat di 2,5 volte e la AUC di 8,2 volte. Si prevede che anche la somministrazione contemporanea di inibitori moderati del CYP3A4 porti ad aumenti di esposizione clinicamente rilevanti.

L'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, chetoconazolo orale e itraconazolo) e di inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina e fluconazolo) deve quindi essere evitato.

Devono essere presi in considerazione medicamenti alternativi concomitanti che non inibiscono o inibiscono in modo minimo il CYP3A4. Se non sono disponibili alternative terapeutiche, il trattamento con Ogsiveo deve essere immediatamente interrotto per il periodo in cui viene somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A4.

I pazienti devono evitare di consumare pompelmo o succo di pompelmo durante il trattamento con Ogsiveo, perché contengono inibitori del CYP3A4 (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Agenti che possono ridurre le concentrazioni sieriche di nirogacestat

Effetti degli induttori forti e moderati del CYP3A4

Gli effetti degli induttori del CYP3A4 sull'esposizione a nirogacestat non sono stati valutati. Si prevede che gli induttori moderati e forti portino a riduzioni clinicamente significative dell'esposizione a nirogacestat che possono causare un'efficacia ridotta. Pertanto, il trattamento concomitante con forti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, fenobarbital ed Erba di San Giovanni) e moderati induttori del CYP3A (ad es. efavirenz ed etravirina) deve essere evitato. Nei pazienti per cui sono indicati induttori del CYP3A4, devono essere scelti altri medicamenti con minor potenziale di induzione enzimatica.

Effetto degli agenti che riducono l'acidità

La solubilità di nirogacestat, dipendente dal pH, è considerevolmente ridotta a pH superiore a 6,0. Gli effetti degli agenti che riducono l'acidità (cioè gli antagonisti dei recettori H2, gli inibitori della pompa protonica e gli antiacidi) sull'esposizione a nirogacestat non sono stati valutati, tuttavia, la somministrazione contemporanea di questi medicamenti può ridurre la biodisponibilità di nirogacestat. L'uso concomitante di Ogsiveo e inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2 non è raccomandato. Tuttavia, se l'uso concomitante con gli antiacidi non può essere evitato, Ogsiveo può essere alternato con gli antiacidi somministrando Ogsiveo 2 ore prima o 2 ore dopo l'uso dell'antiacido.

Influsso di nirogacestat sulla farmacocinetica di altre sostanze

Substrati del CYP

Uno studio di interazione farmacologica in volontari sani che ha indagato gli effetti di dosi multiple di nirogacestat alla dose di 95 mg una volta al giorno sull'esposizione a midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, ha rilevato un aumento di 1,3 volte nella C_max di midazolam e un aumento di 1,6 volte nell'AUC di midazolam. L'effetto della dose clinica di nirogacestat (150 mg due volte al giorno) sull'esposizione a midazolam non è stato studiato e potrebbe essere diverso. Ogsiveo non deve essere usato assieme ai substrati del CYP3A4 che hanno indici terapeutici stretti (ad es. ciclosporina, tacrolimus, digitossina, warfarin, carbamazepina).

Poiché non è stato condotto alcuno studio per indagare l'effetto di nirogacestat sull'esposizione agli steroidei contraccettivi sistemici, non è noto se nirogacestat riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Gli studi in vitro hanno dimostrato che nirogacestat può indurre CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6 e quindi esiste il rischio che nirogacestat possa ridurre l'esposizione ai substrati di questi enzimi. Quando i substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6 vengono somministrati con Ogsiveo, deve essere eseguita la valutazione della ridotta efficacia del substrato, e può essere necessario un aggiustamento della dose del substrato per mantenere le concentrazioni plasmatiche ottimali.

Sistemi di trasporto di medicamenti

Uno studio di interazione farmacologica a dose singola ha dimostrato che nirogacestat non influenza l'esposizione a dabigatran, un substrato della P-gp, il che supporta l'assenza di inibizione significativa della P-gp da parte di nirogacestat.

Donne in età fertile/Contraccezione femminile e maschile

Le donne in età fertile e gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono essere avvertiti di evitare la gravidanza durante il trattamento con Ogsiveo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Ogsiveo e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ogsiveo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è noto se nirogacestat riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali che agiscono a livello sistemico. Si deve consigliare alle pazienti di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (come un dispositivo intrauterino) oppure due metodi contraccettivi complementari, di cui uno di barriera, durante il trattamento con Ogsiveo e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ogsiveo. Le donne in età fertile devono anche essere informate della necessità di informare immediatamente i propri operatori sanitari di una gravidanza nota o sospetta e di interrompere l'assunzione di Ogsiveo in caso di gravidanza. Le donne in età fertile non devono donare ovuli (ovociti) durante il trattamento con Ogsiveo e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ogsiveo.

I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Ogsiveo e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ogsiveo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento con Ogsiveo e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ogsiveo.

Gravidanza

Secondo i risultati degli studi sugli animali e sul suo meccanismo d'azione, Ogsiveo può avere effetti molto dannosi sul feto se somministrato a una donna in gravidanza. Ogsiveo è controindicato nelle donne in gravidanza (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Dati preclinici»). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di iniziare il trattamento con Ogsiveo. Per le donne in età fertile che presentano amenorrea, deve essere presa in considerazione l'esecuzione di un test di gravidanza durante il trattamento con Ogsiveo. Le pazienti devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Il trattamento con Ogsiveo deve essere interrotto in caso di gravidanza. Uno aborto spontaneo è stato riportato da una donna nello studio DeFi che aveva concepito un bambino mentre stava ricevendo nirogacestat.

Allattamento

Non ci sono dati riguardanti la presenza di nirogacestat o dei suoi metaboliti nel latte umano o animale, né sui suoi effetti sul lattante o sulla produzione di latte. A causa del rischio di effetti indesiderati gravi nel lattante, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Ogsiveo e per 1 settimana dopo l'ultima dose (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli esseri umani. Gli effetti di Ogsiveo sulla fertilità umana non sono noti. In base ai risultati degli studi sugli animali, la fertilità maschile e femminile può essere alterata (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Ogsiveo può avere solo effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. L'assunzione di nirogacestat può causare affaticamento e capogiro (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»); i pazienti che presentano questi effetti indesiderati devono, quindi, usare prudenza quando guidano o utilizzano macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati riportati di seguito riflettono il riassunto del profilo di sicurezza di 88 pazienti esposti a 150 mg di nirogacestat due volte al giorno.

Gli effetti indesiderati più comuni sono: diarrea (85%), eruzione cutanea (66%), tossicità ovarica nelle donne in età fertile (60%), nausea (59%), affaticamento (50%), ipofosfatemia (50%), cefalea (40%) e stomatite (40%).

L'effetto indesiderato grave più comune è stato la tossicità ovarica (menopausa precoce, 3%). Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono stati diarrea (16%) e ipofosfatemia (13%).

L'interruzione definitiva del trattamento con nirogacestat a causa di un evento indesiderato si è verificata nel 19% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati diarrea (5%), tossicità ovarica (5%), e aumento della ALT (3%).

La frequenza dell'interruzione del trattamento con nirogacestat a causa di effetti indesiderati è stata del 59%. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati diarrea (11%), eruzione cutanea maculo-papulare (10%), ipofosfatemia (6%) e nausea (5%).

La frequenza della riduzione della dose di nirogacestat a causa di effetti indesiderati è stata del 44%. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla riduzione della dose sono stati diarrea (9%), eruzione cutanea maculo-papulare (6%), stomatite (3%) e ipofosfatemia (3%).

Tabella riepilogativa degli effetti indesiderati

Salvo diversamente indicato, le frequenze degli effetti indesiderati sono basate sulle frequenze di eventi indesiderati per qualsiasi causa identificate negli 88 pazienti esposti a nirogacestat 150 mg due volte al giorno per una durata mediana di 21,5 mesi negli studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Effetti indesiderati segnalati

^a Il termine «stomatite» comprende stomatite, ulcerazione della bocca, dolore orale e dolore orofaringeo.

^b Il termine «eruzione cutanea» comprende l'eruzione cutanea maculo-papulare, la dermatite acneiforme, l'eruzione cutanea, l'esantema eritematoso, l'eruzione cutanea pruriginosa e l'eruzione cutanea papulare.

^c Il termine «carcinoma a cellule squamose» comprende il carcinoma a cellule squamose della cute e il carcinoma a cellule squamose.

^d Il termine «frattura ossea» comprende la frattura del piede, la frattura della mano, la frattura del radio, la frattura dell'anca e la frattura costale.

^e La tossicità ovarica nelle donne in età fertile comprende l'insufficienza ovarica, la menopausa precoce, l'amenorrea, l'oligomenorrea e la menopausa, come analizzato nello studio DeFi.

^f Il termine «infezione delle vie respiratorie superiori (URTI)» comprende le URTI, le URTI virali, le sinusiti acute e le sinusiti.

-- Significa che non è stato segnalato alcun caso.

* Dati derivati dalla sorveglianza post-marketing.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

I dati descritti di seguito riflettono i risultati dello studio DeFi, randomizzato, in doppio cieco di fase 3, in pazienti con tumori desmoidi in trattamento con nirogacestat 150 mg (N = 69) o placebo (N = 72) due volte al giorno.

Diarrea

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, è stata segnalata diarrea nell'84% dei pazienti che ricevevano nirogacestat rispetto al 35% dei pazienti che ricevevano placebo. Gli eventi di grado 3 sono comparsi rispettivamente nel 16% e nell'1% dei pazienti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La diarrea di grado ≤2 si è risolta nel 74% dei pazienti che avevano continuato il trattamento con nirogacestat. Il tempo mediano alla comparsa di diarrea in pazienti che ricevevano nirogacestat è stato di 9 giorni (intervallo 2-234 giorni). La diarrea ha portato alla riduzione della dose nel 10% dei pazienti e all'interruzione del trattamento nel 7% dei pazienti che ricevevano nirogacestat.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, sono state segnalate reazioni dermatologiche a un'incidenza maggiore nei pazienti che ricevevano nirogacestat rispetto a quelli che ricevevano placebo; queste comprendevano eruzione cutanea maculo-papulare (32% vs 6%), idrosadenite (9% vs 0) e follicolite (13% vs 0) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Il tempo mediano alla comparsa di eventi di eruzione cutanea è stato di 22 giorni (intervallo 2-603 giorni). Le patologie della cute e del tessuto sottocutaneo hanno portato alla riduzione della dose nel 9% dei pazienti che ricevevano nirogacestat; queste comprendevano eruzione cutanea maculo-papulare nel 4% e idrosadenite nel 3% dei pazienti. L'eruzione cutanea maculo-papulare ha portato all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti.

Tossicità ovarica

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, il 75% delle donne in età fertile che riceveva nirogacestat ha riportato tossicità ovarica (definita come insufficienza ovarica, menopausa precoce, amenorrea, oligomenorrea e menopausa), mentre non è stato rilevato alcun caso tra le donne che ricevevano il placebo. Ci sono stati tre effetti indesiderati gravi di tossicità ovarica, tutti correlati a menopausa precoce, che hanno rappresentato l'11% delle partecipanti che hanno riportato tossicità ovarica. Il tempo mediano alla comparsa di tossicità ovarica è stato di 8,9 settimane (intervallo da 1 giorno a 54 settimane) e la durata mediana complessiva di 18,9 settimane (intervallo da 11 giorni a 215 settimane). È stato riportato che la tossicità ovarica si è risolta nel 79% delle donne in età fertile durante il trattamento. Le informazioni di follow-up sono disponibili per tutte le pazienti, ad eccezione di due delle 27; dopo l'interruzione del trattamento, è stato riportato che la tossicità ovarica si è risolta in tutte le donne in età fertile per cui erano disponibili dati. Il tempo mediano di risoluzione dopo l'interruzione del trattamento con nirogacestat è stato di 10,9 settimane (intervallo 4-18 settimane). Gli effetti di nirogacestat sulla fertilità non sono noti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). È stata identificata una relazione esposizione-risposta tra nirogacestat e i livelli di ormone follicolo stimolante (FSH), che aumentano in modo lineare all'aumentare delle concentrazioni sieriche di nirogacestat.

Anomalie elettrolitiche

In pazienti che ricevevano nirogacestat nella fase in doppio cieco dello studio DeFi sono state segnalate anomalie elettrolitiche, tra cui ipofosfatemia (43%) e ipokaliemia (12%) rispetto al 7% e all'1% nei pazienti che ricevevano placebo. Il tempo mediano alla comparsa di ipofosfatemia e ipokaliemia è stato rispettivamente di 15 giorni (intervallo: 1-833 giorni) e 15 giorni (intervallo: 1-57 giorni). Gli eventi di ipofosfatemia e ipokaliemia di grado 3 sono comparsi nel 3% dei pazienti che ricevevano nirogacestat mentre non si sono verificati in nessun paziente che riceveva il placebo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). L'ipofosfatemia e l'ipokaliemia hanno portato a una riduzione della dose rispettivamente nel 4% e nell'1% dei pazienti che ricevevano nirogacestat. L'ipofosfatemia ha portato all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti che ricevevano nirogacestat.

Anomalie epatiche

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, sono stati segnalati aumenti dei livelli di ALT e AST rispettivamente nel 19% e nel 17% dei pazienti che ricevevano nirogacestat rispetto all'8% e all'11% dei pazienti che ricevevano placebo. Il tempo mediano alla comparsa degli aumenti di ALT e AST è stato di 22 giorni (intervallo per ALT da 8 a 924 giorni; intervallo per AST da 1 a 1023 giorni). Aumenti dei livelli di ALT e AST di grado 3 (>5 x ULN) sono comparsi nel 3% dei pazienti che ricevevano nirogacestat rispetto all'1% dei pazienti che ricevevano il placebo (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Gli aumenti di ALT e AST hanno portato ciascuno alla riduzione della dose nell'1% dei pazienti che ricevevano nirogacestat. Gli aumenti di ALT e AST hanno portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nel 4% e nel 3% dei pazienti che ricevevano nirogacestat.

Tumori cutanei maligni non melanoma

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, sono stati segnalati dei tumori cutanei maligni non melanoma con un'incidenza maggiore nei pazienti che ricevevano nirogacestat rispetto a quelli che ricevevano placebo; questi tumori cutanei maligni comprendevano carcinoma a cellule squamose (3% vs 0) e carcinoma basocellulare (1% vs 0); un paziente presentava entrambi i tipi di cancro cutaneo non melanoma (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Altri due casi di tumore cutaneo maligno non melanoma sono stati segnalati al di fuori della fase in doppio cieco dello studio DeFi.

Effetto sul tubulo renale prossimale

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, si sono osservate glicosuria e proteinuria rispettivamente nel 52% e nel 46% dei pazienti che ricevevano nirogacestat rispetto all'1% e al 39% dei pazienti che ricevevano placebo. Il tempo mediano alla comparsa della glicosuria e della proteinuria è stato rispettivamente di 85 giorni (intervallo: 55-600 giorni) e 72 giorni (intervallo: 38-937 giorni). Un paziente dello studio DeFi ha presentato una nefropatia tubulare con aumento dell'escrezione urinaria di acido urico, glucosio e fosfato, ma senza escrezione eccessiva di proteine a basso peso molecolare (beta-2-microglobulina) né alterazioni della funzionalità renale. Questo evento è stato gestito con la riduzione della dose.

Frattura ossea

Nella fase in doppio cieco dello studio DeFi, sono state segnalate delle fratture ossee nel 6% dei pazienti che ricevevano nirogacestat, mentre non è stato segnalato alcun caso tra i pazienti trattati con il placebo. Tutti casi di frattura ossea sono risultati non gravi e di grado 1 o 2. Il tempo mediano alla comparsa di eventi di frattura ossea nei pazienti che ricevevano nirogacestat è stato di 125 giorni (intervallo 1-739 giorni). Gli eventi di frattura ossea non hanno portato a riduzioni della dose o interruzione del trattamento in alcun paziente che riceveva nirogacestat.

Popolazione pediatrica

È stato segnalato un disturbo epifisario, manifestatosi come ampliamento della placca di crescita epifisaria, in 4 su 26 (15%) pazienti pediatrici trattati con nirogacestat al di fuori dello studio DeFi che presentavano placche di crescita aperte. Gli eventi segnalati comprendevano un'epifisiolisi, una frattura dell'anca, un disturbo epifisario e un'osteonecrosi. Questi 4 pazienti avevano un'età compresa tra 11 e 12 anni. Vedere la rubrica «Posologia/impiego» per informazioni sull'uso pediatrico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Ci si aspetta che il sovradosaggio di Ogsiveo intensifichi le sue azioni farmacologiche e provochi i seguenti sintomi: diarrea, nausea, vomito, ipofosfatemia, aumento delle transaminasi ed epistassi.

Trattamento del sovradosaggio

A causa dell'alto livello di legame alle proteine, non si prevede che Ogsiveo sia dializzabile nei pazienti con normali livelli di proteine sieriche. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Ogsiveo deve essere interrotto e devono essere iniziate misure di supporto generale.

Codice ATC

L01XX81

Meccanismo d'azione

Il nirogacestat è un inibitore reversibile e non competitivo della gamma secretasi che blocca l'attivazione proteolitica del recettore Notch.

Elettrofisiologia cardiaca

Gli effetti della concentrazione di nirogacestat sul prolungamento dell'intervallo QTc sono stati predetti usando un'analisi basata su un modello. Gli intervalli di confidenza al 90% per il cambiamento medio previsto di QTcF erano inferiori a 10 msec alla C_max prevista alle dosi sovraterapeutiche. Pertanto, al dosaggio terapeutico di Ogsiveo non è associato alcun prolungamento clinicamente significativo del QTcF.

Efficacia clinica

Lo studio DeFi era uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, in pazienti adulti con tumori desmoidi in progressione. Erano idonei i pazienti con tumori desmoidi, confermati con esame istologico, che avevano avuto una progressione ≥20% misurata secondo i criteri RECIST v1.1 entro 12 mesi dallo screening e in cui la progressione continua della malattia non rappresentava un rischio significativo immediato. La randomizzazione è stata stratificata in funzione della localizzazione del tumore bersaglio (intra-addominale o extra-addominale). I pazienti con tumori bersaglio multipli con sede sia intra che extra-addominale sono stati classificati come intra-addominali. I pazienti hanno ricevuto nirogacestat 150 mg o placebo per via orale due volte al giorno per 28 giorni (1 ciclo di trattamento) fino alla progressione della malattia, al decesso o a tossicità inaccettabile. La misura di efficacia primaria era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La progressione era stabilita mediante radiografia usando i criteri RECIST v1.1 mediante una revisione centralizzata delle immagini, in cieco e indipendente, o valutata clinicamente dallo sperimentatore e confermata mediante revisione centralizzata in cieco e indipendente, oppure determinata dai decessi per qualsiasi causa. Misure aggiuntive di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la variazione dal basale del dolore al ciclo 10. Il dolore è stato misurato considerando la media al giorno 7 del punto n. 3 (cioè peggior dolore) del questionario breve (Brief Pain Inventory, BPI).

Sono stati randomizzati 142 pazienti in totale: 70 nel gruppo nirogacestat e 72 nel gruppo placebo. Complessivamente, l'età mediana era di 34 anni (intervallo: 18-76); il 4% aveva un'età pari o superiore a 65 anni; il 65% era di sesso femminile; l'etnia era per l'83% bianca, per il 6% nera, per il 3% asiatica e per l'8% di altro tipo; il 73% presentava un performance status (PS) ECOG pari a 0, il 27% aveva un PS ECOG pari a 1 e < dell’1% presentava un PS ECOG pari a 2. Il 23% dei pazienti aveva una malattia intra-addominale o di entrambi i tipi intra ed extra-addominale e il 77% aveva solo malattia extra-addominale. Il 41% dei pazienti aveva una malattia multifocale e il 59% aveva una malattia focale. Dei 105 pazienti il cui tumore presentava una mutazione somatica nota, l’81% aveva una mutazione del gene CTNNB1 e il 21% una mutazione del gene APC. Complessivamente, il 17% dei pazienti aveva una storia di poliposi adenomatosa familiare (FAP). Il 23% dei pazienti non aveva ricevuto alcun trattamento precedente e il 44% aveva ricevuto ≥3 linee di trattamento precedenti. I trattamenti precedenti comprendevano un trattamento sistemico (61%), un intervento chirurgico (53%) e una radioterapia (23%). Il 36% dei pazienti aveva già ricevuto una chemioterapia e il 33% un inibitore della tirosin-chinasi. Il 50% presentava un punteggio basale del punto 3 del BPI breve (peggior dolore) ≥2.

Di seguito sono presentati i risultati di efficacia della popolazione intention to treat (ITT), che comprendeva tutti i pazienti randomizzati. I miglioramenti di PFS e ORR erano in favore di nirogacestat, indipendentemente dalle caratteristiche al basale, compresa la localizzazione del tumore e il tipo di trattamenti precedenti.

Tabella 3: Risultati di efficacia in pazienti con tumori desmoidi in progressione secondo i criteri RECIST 1.1

Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; NR: non raggiunto; CR: risposta completa; PR: risposta parziale; ORR: tasso di risposta obiettiva.

^a Valutata mediante una revisione indipendente in cieco.

^b Ottenuta mediante il metodo Kaplan-Meier.

^c Il valore p è stato ottenuto da un test log-rank stratificato a una coda.

^d Ottenuto usando un metodo esatto basato sulla distribuzione binomiale.

^e Il valore p è stato ottenuto da un test Cochran-Mantel-Haenszel a due code.

Risultati riferiti dai pazienti

I risultati di PFS erano supportati dall'evoluzione rispetto al basale del peggior dolore segnalato dal paziente a favore del gruppo nirogacestat al ciclo 10 (-1,6 vs -0,2; differenza media dei minimi quadrati: -1,3, intervallo di confidenza al 95%: da -2,1 a -0,6; p <0,001).

Assorbimento

Le concentrazioni di picco di nirogacestat sono raggiunte in circa 1,5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di nirogacestat dopo somministrazione orale è di circa 19,2% (intervallo: 16,2%-24,3%).

Distribuzione

Si stima che il rapporto sangue/plasma umano di nirogacestat sia di circa 0,5. Il legame alle proteine sieriche è di circa il 99,6% in vitro. Il nirogacestat si lega fortemente all'albumina sierica umana e, con un'affinità ancora maggiore, all'α-1 glicoproteina acida. Sulla base dall'analisi di farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente di nirogacestat per via orale nei pazienti con tumore desmoide è stato stimato di 1430 l.

Metabolismo

Il nirogacestat viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. Le conoscenze sui metaboliti principali o attivi in vivo sono incomplete, a causa delle limitazioni nel rilevamento di metaboliti non radiomarcati. Numerosi metaboliti minori sono stati rilevati nel sangue e nelle feci.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di nirogacestat radiomarcato in volontari sani, circa il 65% della dose è recuperato entro 13 giorni dopo la somministrazione; il 38% viene eliminato nelle feci, il 17% viene eliminato nelle urine e il 10% delle molecole marcate recuperato nell'aria espirata. Il nirogacestat non modificato presente nelle urine costituisce meno dello 0,01% e nelle feci meno dello 0,5% della dose somministrata.

L'analisi di farmacocinetica della popolazione con tumore desmoide mette in evidenza un'emivita di eliminazione terminale apparente di circa 23 ore. La clearance sistemica orale apparente è di circa 45 l/h.

Linearità/non linearità

L'esposizione a nirogacestat aumenta con dosi singole e ripetute crescenti; tali aumenti sono proporzionali nell'intervallo di dose 50-150 mg.

Le condizioni all'equilibrio vengono raggiunte entro circa 7 giorni dopo somministrazione ripetuta. L'analisi della farmacocinetica di popolazione stima un rapporto di accumulo di circa 1,5 nei pazienti con tumore desmoide.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Effetti dell'insufficienza epatica

La farmacocinetica di nirogacestat è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica (HI) moderata in base alla classificazione Child-Pugh. L'esposizione totale a nirogacestat (AUC) non è stata interessata dalla compromissione epatica moderata, ma l'esposizione di picco (C_max) era ridotta del 28%, con un volume di distribuzione maggiore e un'emivita più lunga.

Effetti dell'insufficienza renale

Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di nirogacestat non sono stati valutati in uno studio clinico dedicato. In un modello di farmacocinetica di popolazione (PopPK), non si è osservata alcuna relazione clinicamente significativa tra i test di funzionalità renale e la farmacocinetica di nirogacestat. Su 335 persone incluse nell'analisi PopPK, una presentava un'insufficienza renale lieve e un'altra un'insufficienza renale moderata. Nell'analisi PopPK, non sono state incluse persone con insufficienza renale grave.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute sul ratto e sul cane, la maggior parte delle tossicità era associata all'inibizione della gamma-secretasi. Gli effetti comprendevano atrofia ovarica, alterazioni del ciclo estrale, riduzione della cellularità nel tessuto linfoide associato all'intestino e riduzione della cellularità dei linfonodi mesenterici. Nel ratto, si è osservato un ispessimento della placca di crescita. Inoltre, tutte le dosi valutate nello studio sul ratto hanno messo in evidenza una nefropatia cronica progressiva, una fosfolipidosi polmonare e una necrosi delle ghiandole salivari dose-dipendenti. Nello studio sul cane, gli effetti correlati al trattamento erano presenti all'interno di intestino, milza, cistifellea, fegato, reni, testicoli e ovaie. Le osservazioni sull'intestino e sul fegato erano associate a infiammazione generalizzata e a delle alterazioni patologiche cliniche correlate nella maggior parte dei cani. Non è stata identificata alcuna dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) negli studi di tossicità orale a 3 mesi nel ratto o nel cane. La dose più bassa nello studio sul ratto era di 5 mg/kg/giorno (dose umana equivalente: 50 mg/giorno) e nello studio sul cane di 2 mg/kg/giorno (dose umana equivalente: 70 mg/giorno). Anche le esposizioni sistemiche erano inferiori a quelle osservate nell'uomo (AUC) dopo somministrazione di 150 mg di nirogacestat due volte al giorno.

Cancerogenicità

La via di segnalazione di Notch sembra avere una funzione oncogenica e una funzione di soppressione tumorale. Il potenziale cancerogeno di nirogacestat è stato valutato in uno studio di 6 mesi su topi transgenici rasH2. A dosi fino a 100 mg/kg/giorno, si è osservata un'incidenza maggiore di emangiosarcoma. Alla dose di 100 mg/kg/giorno, le esposizioni sistemiche (AUC) erano inferiori (di 0,2 volte) a quelle osservate nell'uomo dopo somministrazione di 150 mg di nirogacestat due volte al giorno. Il potenziale cancerogeno nel ratto non è stato valutato.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Il nirogacestat ha ridotto gli indici di fertilità nei ratti maschi e femmine. Ciò era associato a un'atrofia ovarica, a una riduzione del peso dei testicoli, a una riduzione della motilità degli spermatozoi e a degli effetti sulla morfologia degli spermatozoi. Inoltre, negli studi di fertilità si è osservata perdita embrionale precoce. In uno studio preliminare sullo sviluppo embriofetale, nirogacestat ha determinato una significativa perdita embrionale dose-dipendente, riassorbimento precoce e ridotto peso fetale negli embrioni sopravvissuti. Questi effetti sono comparsi alla dose di 20 mg/kg/giorno, portando ad esposizioni sistemiche inferiori (circa 0,45 volte) a quelle osservate nell'uomo dopo la somministrazione di nirogacestat alla dose di 150 mg due volte al giorno (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

70389 (Swissmedic)

Merck (Schweiz) AG, Zugo

Agosto 2026