PALBRAIN susp inj 25 mg/0.25ml (nc 06/26)

Principi attivi

Paliperidonum (ut Paliperidoni palmitas).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 20, macrogolum 4000, acidum citricum monohydricum, dinatrii phosphas, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii hydroxidum aqua ad iniectabile.

1 siringa preriempita da 25 mg contiene 0.509 mg di sodio

1 siringa preriempita da 50 mg contiene 1.018 mg di sodio

1 siringa preriempita da 75 mg contiene 1.527 mg di sodio

1 siringa preriempita da 100 mg contiene 2.036 mg di sodio

1 siringa preriempita da 150 mg contiene 3.054 mg di sodio

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita per iniezione intramuscolare di colore tra bianco e crema.

Una siringa preriempita contiene:

Palbrain è indicato per la terapia acuta e di mantenimento della schizofrenia.

Adulti (≥18 anni)

Nei pazienti che non abbiano mai assunto paliperidone per via orale o risperidone orale o iniettabile, è raccomandato, prima di iniziare il trattamento con Palbrain, verificare la tollerabilità verso paliperidone orale o risperidone orale.

Inizio della terapia

La dose iniziale raccomandata di Palbrain è di 150 mg al giorno 1 di trattamento e di 100 mg una settimana dopo, in entrambi i casi somministrata nel muscolo deltoide.

Terapia di mantenimento

La dose mensile di mantenimento raccomandata è di 75 mg; in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale, alcuni pazienti possono beneficiare anche di dosi inferiori o superiori, entro il range raccomandato di 25 e 150 mg. Dopo la seconda dose iniziale, le dosi di mantenimento mensili possono essere somministrate nel muscolo deltoide o nel gluteo.

La dose di mantenimento di Palbrain può eventualmente essere adeguata mensilmente per ottenere la dose più bassa di mantenimento efficace. Nell'eseguire aggiustamenti della dose, occorre tener conto delle caratteristiche di rilascio prolungato del principio attivo di Palbrain (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Infatti, è possibile che la piena efficacia dell'adeguamento posologico si manifesti soltanto dopo alcuni mesi.

È necessario verificare il rapporto rischio-beneficio. Nel caso di sospensione di Palbrain bisogna tener conto delle caratteristiche di rilascio prolungato (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Come si raccomanda anche per gli altri medicamenti antipsicotici, occorre verificare periodicamente la necessità di continuare la somministrazione di medicamenti contro i sintomi motori extrapiramidali presenti (EPS, Extrapyramidal Symptoms).

Passaggio da un altro antipsicotico a Palbrain

Non sono disponibili dati rilevati sistematicamente nei pazienti schizofrenici per quanto riguarda in particolare il passaggio da altri antipsicotici a Palbrain o la somministrazione concomitante con altri antipsicotici. Nei pazienti che non abbiano mai assunto in precedenza paliperidone per via orale o risperidone orale o iniettabile, è raccomandato, prima di iniziare il trattamento con Palbrain, verificare la tollerabilità verso paliperidone orale o risperidone orale (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

All'inizio del trattamento con Palbrain, gli antipsicotici orali usati precedentemente possono essere sospesi gradualmente. Il trattamento con Palbrain deve essere iniziato come descritto in precedenza. Nei pazienti che si trovano allo stato stazionario di un trattamento con antipsicotici iniettabili a lunga durata d'azione, anziché somministrare la successiva iniezione prevista, si può iniziare la terapia con Palbrain. In seguito, la somministrazione di Palbrain va proseguita a intervalli mensili. Non è necessario seguire lo schema posologico iniziale della prima settimana, descritto all'inizio di questo capitolo «Posologia/impiego».

I pazienti stabilizzati con dosi diverse di paliperidone compresse a rilascio prolungato possono raggiungere un'esposizione simile a paliperidone allo stato stazionario durante la terapia di mantenimento mensile con Palbrain utilizzando i dosaggi nello schema riportato nella tabella 1:

Tabella 1: dosi di paliperidone compresse a rilascio prolungato e di Palbrain richieste per raggiungere, durante la terapia di mantenimento, livelli simili di esposizione a paliperidone allo stato stazionario.

I pazienti stabilizzati con diverse dosi deposito di risperidone, possono raggiungere, durante la terapia di mantenimento con dosi mensili di Palbrain, un'esposizione a paliperidone allo stato stazionario simile utilizzando lo schema seguente:

Dosi di risperidone a rilascio prolungato e di Palbrain necessarie per raggiungere simili esposizioni a paliperidone allo «stato stazionario».

La sospensione dei medicamenti antipsicotici precedenti deve svolgersi in accordo con le rispettive informazioni professionali. Se Palbrain viene sospeso, devono essere considerate le sue caratteristiche di rilascio prolungato del principio attivo. Come si raccomanda anche per gli altri medicamenti antipsicotici, occorre verificare periodicamente la necessità di continuare la somministrazione di medicamenti preesistenti contro i sintomi motori extrapiramidali (EPS).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Paliperidone non è stato studiato nei pazienti con funzione epatica ridotta. In base a uno studio svolto con paliperidone orale, nei pazienti con lieve o moderata riduzione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose. Poiché paliperidone non è stato studiato in pazienti con funzione epatica molto ridotta (cfr. rubrica «Farmacocinetica») in questi pazienti occorre prudenza.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Paliperidone non è stato studiato sistematicamente nei pazienti con funzione renale ridotta (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). La dose iniziale raccomandata di Palbrain nei pazienti con lieve riduzione della funzione renale (clearance della creatinina da ≥50 a <80 ml/min) è di 100 mg nel giorno di trattamento 1 e di 75 mg una settimana dopo, somministrate ciascuna nel muscolo deltoide. Successivamente si somministrano iniezioni mensili da 50 mg nel muscolo deltoide o nel gluteo, da aggiustare nel range compreso tra 25 e 100 mg, in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale.

Non è raccomandato l'impiego di Palbrain nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <50 ml/min) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti con Paliperidone non è stato studiato un numero sufficiente di pazienti di età superiore ai 65 anni. Pertanto non si può stabilire se questo gruppo d'età risponde a Palbrain in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani.

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥80 ml/min) corrispondono alle raccomandazioni per gli adulti con funzione renale normale (cfr. primo paragrafo in alto sotto la voce «Posologia/impiego»). Tuttavia, poiché la funzione renale di pazienti anziani può essere ridotta, può essere eventualmente necessario un aggiustamento della dose in base alla funzione renale (cfr. rubrica «Posologia/impiego/Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

I pazienti anziani affetti da demenza presentano un rischio aumentato di mortalità complessiva e di eventi cerebrovascolari durante il trattamento con antipsicotici atipici. Non è raccomandato l'impiego in questi pazienti con demenza (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Paliperdione nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state studiate. Per questo motivo, in questo gruppo di età Palbrain non deve essere usato.

Altri gruppi di pazienti

Non è raccomandato l'aggiustamento della dose di Palbrain in base al sesso, all'appartenenza etnica e allo status di fumatore (per donne in gravidanza o che allattano cfr. rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Somministrazione ritardata della dose

Come evitare la mancata assunzione di una dose

Si raccomanda di somministrare la seconda dose iniziale della terapia con Palbrain una settimana dopo la prima dose. Per evitare di dimenticare una dose, è possibile somministrare la seconda dose al paziente fino a 2 giorni prima o 2 giorni dopo lo scadere del termine previsto per l'appuntamento a una settimana. Allo stesso modo, dopo la fase iniziale, si raccomanda di somministrare la terza iniezione e quelle successive a scadenza mensile. Per evitare di dimenticare una dose mensile, è possibile somministrare l'iniezione ai pazienti fino a 7 giorni prima o dopo il termine previsto per l'appuntamento mensile.

Se la data prevista per la seconda iniezione di Palbrain (giorno 8 ± 2 giorni) è passata, la modalità raccomandata per riprendere la terapia dipende dal tempo trascorso dalla prima iniezione somministrata al paziente.

Mancata somministrazione della seconda dose della fase iniziale (< 4 settimane dalla prima iniezione)

Se sono trascorse meno di 4 settimane dalla prima iniezione, si deve somministrare al paziente la seconda iniezione di 100 mg nel muscolo deltoide il prima possibile. Una terza iniezione da 75 mg di Palbrain deve essere somministrata nel muscolo deltoide o nel gluteo 5 settimane dopo la prima iniezione (indipendentemente dal momento della seconda iniezione). Successivamente deve essere seguito il normale ciclo mensile di iniezioni nel muscolo deltoide o gluteo di 25 mg-150 mg, in base alla tollerabilità e/o all'efficacia individuale del paziente.

Mancata somministrazione della seconda dose della fase iniziale (da 4 a 7 settimane dalla prima iniezione)

Se sono trascorse da 4 a 7 settimane dalla prima iniezione di Palbrain, si deve proseguire la somministrazione con due iniezioni di 100 mg nel modo seguente:

1. una iniezione nel muscolo deltoide il prima possibile
2. un'altra iniezione nel muscolo deltoide una settimana dopo
3. in base alla tollerabilità e/o all'efficacia individuale, proseguire con il normale ciclo di iniezioni mensili da 25 mg-150 mg nel muscolo deltoide o nel gluteo

Mancata somministrazione della seconda dose della fase iniziale (> 7 settimane dalla prima iniezione)

Se sono trascorse più di 7 settimane dalla prima iniezione di Palbrain, iniziare la somministrazione in base alla descrizione precedente relativa all'inizio raccomandato del trattamento con Palbrain.

Mancata somministrazione della dose di mantenimento (da 1 mese a 6 settimane)

Dopo la fase iniziale, il ciclo di iniezioni raccomandato di Palbrain è mensile. Se sono trascorse meno di 6 settimane dall'ultima iniezione, la dose stabilita in precedenza deve essere somministrata il prima possibile, seguita dalle iniezioni a intervalli mensili.

Mancata somministrazione della dose di mantenimento (da > 6 settimane a 6 mesi)

Se sono trascorse più di 6 settimane dall'ultima iniezione, bisogna procedere come segue:

Nei pazienti stabilizzati con dosi da 25 a 100 mg

1. somministrare il prima possibile nel muscolo deltoide una iniezione allo stesso dosaggio con il quale il paziente è stato stabilizzato in precedenza
2. un'altra iniezione nel muscolo deltoide (stessa dose) una settimana dopo (giorno 8)
3. in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente, proseguire con il normale ciclo mensile di iniezioni nel muscolo deltoide o nel gluteo di 25 mg-150 mg

Nei pazienti stabilizzati con dosi di 150 mg

1. somministrare una iniezione nel muscolo deltoide alla dose di 100 mg il prima possibile
2. un'altra iniezione della stessa dose da 100 mg nel muscolo deltoide una settimana dopo (giorno 8)
3. in base alla tollerabilità e/o efficacia individuale del paziente, proseguire con il normale ciclo di iniezioni mensili nel muscolo deltoide o gluteo di 25 mg - 150 mg

Mancata somministrazione della dose di mantenimento (> 6 mesi)

Se sono trascorsi più di 6 mesi dall'ultima iniezione di Palbrain, si deve iniziare la somministrazione come descritto nelle raccomandazioni relative alla fase iniziale di Palbrain su descritte.

Modo di somministrazione

Palbrain è esclusivamente per uso intramuscolare. L'iniezione deve essere praticata lentamente e in profondità nel tessuto muscolare. Ciascuna iniezione deve essere effettuata da un operatore sanitario. La somministrazione deve avvenire sotto forma di una singola iniezione. La dose non deve essere suddivisa in iniezioni separate. Palbrain non deve essere somministrato né per via intravascolare né per via sottocutanea.

Le dimensioni raccomandate dell'ago per la somministrazione di Palbrain nel muscolo deltoide si basano sul peso corporeo del paziente. Per pazienti con peso ≥90 kg è raccomandato un ago di 22 G, lungo 3,8 cm. Per pazienti con peso< 90 kg è raccomandato un ago di 23 G, lungo 2,5 cm. Le iniezioni nel deltoide vanno somministrate in modo alternato nei due muscoli deltoidi.

Per la somministrazione di Palbrain nel muscolo gluteo è raccomandato un ago di 22 G, lungo 3,8 cm. La somministrazione deve avvenire nel quadrante superiore esterno dell'area del gluteo. Le iniezioni nel gluteo vanno somministrate in modo alternato nei due muscoli glutei.

Paliperidone è il metabolita attivo principale del risperidone. Per questo motivo, in caso di somministrazione combinata di Palbrain e risperidone o paliperidone orale per periodi prolungati occorre prudenza a causa dell'esposizione più elevata (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati sulla sicurezza in caso di somministrazione concomitante di Palbrain e altri antipsicotici sono limitati.

Ipersensibilità nota al paliperidone o al risperidone (il paliperidone è un metabolita attivo del risperidone) oa uno degli eccipienti secondo la composizione.

Pazienti affetti da demenza con sintomatologia parkinsoniana in termini di rigidità, bradicinesia e alterazioni posturali parkinsoniane.

Pazienti affetti da demenza con diagnosi probabile di demenza a corpi di Lewy (oltre ai sintomi di demenza almeno due dei seguenti tre sintomi: parkinsonismo/allucinazioni visive/fluttuazioni nel decorso).

Intervallo QT

Paliperidone somministrato per via orale può allungare l'intervallo QT.

Come per gli altri antipsicotici, è richiesta prudenza quando si prescrive Palbrain in pazienti con disturbi cardiovascolari noti o con sindrome del QT lungo congenito o con anamnesi familiare di prolungamento del tratto QT. Lo stesso vale per l'uso concomitante con altri medicamenti che, si ritiene, prolunghino l'intervallo QT (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità

Anche se prima di iniziare il trattamento con Palbrain deve essere chiarita la tollerabilità di paliperidone o del risperidone, nel periodo di osservazione, dopo l'introduzione sul mercato, si sono verificati casi molto rari di reazioni anafilattiche in pazienti che precedentemente avevano tollerato risperidone o paliperidone somministrati per via orale (cfr. rubriche «Posologia/ impiego» e «Effetti indesiderati»).

Se dovessero comparire reazioni di ipersensibilità, la somministrazione di Palbrain deve essere terminata; in base all'indicazione clinica devono essere messi in atto provvedimenti di supporto e il paziente deve essere sorvegliato fino a quando i sintomi non siano regrediti (cfr. rubrica «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

È stata riportata la sindrome neurolettica maligna (MNS), caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, disturbi dello stato di coscienza e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel siero, legata ad antipsicotici, tra cui il paliperidone. Altri segni clinici possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Alla comparsa di segni clinici di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso Palbrain, devono essere sospesi.

Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali

I farmaci con azione antagonista sui recettori dopaminergici sono stati messi in relazione con l'induzione di discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Qualora si manifestassero i sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione la sospensione di tutti gli antipsicotici, compreso Palbrain.

Sintomi extrapiramidali e psicostimolanti

Occorre prudenza nei pazienti che ricevono entrambi, psicostimolanti (ad es. metilfenidato) e paliperidone, poiché durante l'aggiustamento della dose di uno o di entrambi i medicamenti possono manifestarsi sintomi extrapiramidali. Bisogna prendere in considerazione una sospensione graduale di uno dei trattamenti o di entrambi (cfr. rubrica «Interazioni»).

Iperglicemia e diabete mellito

Durante il trattamento con Paliperidone sono stati riportati iperglicemia, diabete mellito e aggravamento di un diabete preesistente. La valutazione della correlazione tra l'uso di antipsicotici atipici e anomalie glicemiche è resa difficile dalla possibilità di un maggiore rischio di base per diabete mellito nei pazienti affetti da schizofrenia e dalla incidenza crescente del diabete mellito nella popolazione generale. Considerando l'influenza di questi fattori, non è completamente chiara la correlazione tra l'impiego di antipsicotici atipici e gli effetti indesiderati associati all'iperglicemia. Gli studi epidemiologici indicano tuttavia un aumento del rischio di comparsa di effetti associati all'iperglicemia nei pazienti trattati con antipsicotici atipici. Ogni paziente trattato con antipsicotici atipici, compreso Palbrain, deve essere monitorato per individuare eventuali sintomi di iperglicemia e di diabete mellito (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Durante l'assunzione di antipsicotici atipici è stato osservato aumento del peso corporeo. Il peso deve essere controllato con regolarità.

Ipotensione ortostatica

Paliperidone può indurre ipotensione ortostatica in alcuni pazienti a causa della sua attività α-bloccante. L'uso di Palbrain richiede prudenza in pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico o ischemia, disturbi della conduzione), malattie cerebrovascolari o condizioni predisponenti alla ipotensione (ad es. disidratazione, ipovolemia e terapia con medicamenti antipertensivi).

Iperprolattinemia

Come altri antagonisti dei recettori D₂ della dopamina, paliperidone aumenta il livello di prolattina, persistente in caso di uso prolungato. L'effetto sul livello di prolattina è simile a quello del risperidone ed è superiore a quello di altri medicamenti ad azione antipsicotica. Le conseguenze della iperprolattinemia possono essere galattorrea, amenorrea, ginecomastia o impotenza. L'iperprolattinemia cronica può causare una diminuzione della densità ossea.

Tumori prolattina-dipendenti

Palbrain non deve essere usato in caso di presenza simultanea di tumori prolattina-dipendenti, ad es. prolattinomi dell'ipofisi o eventuali tumori prolattina-dipendenti ad es. tumori mammari epiteliali.

Crisi epilettiche

Come tutti gli antipsicotici, Palbrain deve essere usato con prudenza nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche o di altre condizioni che possono abbassare la soglia convulsiva.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Le concentrazioni plasmatiche di paliperidone sono aumentate nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e pertanto in alcuni pazienti può rendersi necessario un aggiustamento della dose. Non è raccomandato l'uso di Palbrain nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <50 ml/min) (cfr. rubrica «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati su pazienti affetti da gravi disturbi della funzionalità epatica (Child Pugh classe C). Occorre prudenza quando si intende impiegare paliperidone palmitato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani affetti da demenza

Palbrain non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza. È sconsigliato l'impiego nei pazienti anziani con demenza. In studi clinici condotti con altri antipsicotici atipici è stato riportato un aumento del rischio di decesso e di eventi cerebrovascolari (cfr. più avanti, «Eventi cerebrovascolari» e «Posologia/impiego, pazienti anziani» e «Effetti indesiderati, pazienti anziani»).

Le esperienze acquisite con risperidone sono ritenute valide anche per paliperidone (principale metabolita attivo del risperidone).

Aumento della mortalità complessiva

In una meta-analisi di 17 studi clinici controllati, i pazienti anziani con demenza trattati con altri antipsicotici atipici tra cui risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina hanno presentato un maggiore rischio di mortalità in confronto con il gruppo placebo. Nei pazienti trattati con risperidone la mortalità è risultata del 4 %, rispetto al 3,1 % del placebo. L'età media dei pazienti deceduti è stata di 86 anni (fascia tra 67 e 100 anni). Palbrain non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza e non deve essere somministrato a questo gruppo di pazienti a causa dell'osservazione di questo effetto di classe (cfr. rubrica «Posologia/impiego, pazienti anziani»).

Eventi cerebrovascolari

Un rischio circa tre volte maggiore di effetti collaterali cerebrovascolari, talora con esito letale, è stato osservato in studi clinici randomizzati, controllati con placebo, condotti sulla popolazione affetta da demenza, con alcuni antipsicotici atipici, compresi risperidone, aripiprazolo e olanzapina. Palbrain non deve essere usato in pazienti anziani affetti da demenza con fattori di rischio per ictus (cfr. «Posologia/impiego, pazienti anziani»)

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

Con l'uso di antipsicotici (compreso Paliperidone) sono stati riferiti casi di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi durante gli studi clinici e/ o dopo l'immissione sul mercato. L'agranulocitosi è stata osservata molto raramente (<1/10'000 pazienti) durante la sorveglianza post-marketing. I pazienti con una riduzione clinicamente significativa dei globuli bianchi nell'anamnesi o con leucopenia/neutropenia indotta da medicamenti devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia e ai primi segni di una riduzione significativa dei globuli bianchi, in assenza di altre cause, si dovrà valutare l'interruzione della terapia con Palbrain.

I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere strettamente sorvegliati alla ricerca di febbre o di segni di infezione ed essere immediatamente sottoposti a una terapia alla comparsa dei relativi sintomi. La terapia con Palbrain deve essere interrotta nei pazienti con marcata neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1× 10⁹/l) e i globuli bianchi devono essere controllati con regolarità.

Tromboembolismo venoso

Casi di tromboembolismo venoso (TEV) sono stati descritti in correlazione con l'uso di antipsicotici (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, si devono identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con Palbrain e applicare le opportune misure di prevenzione.

Malattia di Parkinson e demenza a corpi di Lewy

(cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson o da demenza a corpi di Lewy (DLB), gli antipsicotici, compreso Palbrain, devono essere prescritti soltanto dopo una valutazione medica del rapporto rischio/beneficio. Entrambi questi gruppi di pazienti possono presentare, durante il trattamento con Palbrain, un aumento del rischio di sindrome neurolettica maligna e una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Questo aumento della sensibilità, oltre a sintomi motori extrapiramidali, può manifestarsi anche con disorientamento, appiattimento affettivo, diminuzione della capacità di giudizio e con disturbi dell'equilibrio con frequenti cadute.

Ideazione suicidaria e tentativi di suicidio

Le patologie psicotiche sono associate a un aumento del rischio di comparsa di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio. La terapia farmacologica di questi pazienti ad alto rischio deve essere accompagnata da una stretta sorveglianza.

Priapismo

Sono stati riferiti casi di priapismo dovuti a farmaci che determinano un blocco alfa-adrenergico. Durante la sorveglianza post-marketing di paliperidone sono stati riferiti casi di priapismo (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati di questo rischio e devono essere esortati a rivolgersi immediatamente a un medico specialista nel caso di erezione prolungata dolorosa.

Regolazione della temperatura corporea

Gli antipsicotici possono compromettere la capacità dell'organismo di abbassare la temperatura corporea centrale. Pertanto occorre prudenza quando Palbrain viene prescritto a pazienti esposti a condizioni che possono contribuire a un aumento della temperatura corporea centrale (ad es. esercizio fisico intenso, esposizione a calore estremo, somministrazione concomitante di medicamenti ad azione anticolinergica o disidratazione).

Azione antiemetica

Negli studi preclinici con paliperidone è stata osservata un'azione antiemetica. Se questo effetto compare nell'uomo, esso potrebbe mascherare i segni di sovradosaggio di alcune sostanze o di patologie quali occlusione intestinale, sindrome di Reye e tumori cerebrali.

Somministrazione

Va evitata l'iniezione accidentale di Palbrain in un vaso sanguigno o per via sottocutanea.

Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS)

Durante chirurgia della cataratta in pazienti in trattamento con medicamenti ad effetto antagonista sui recettori alfa1a-adrenergici sono stati osservati casi di sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS).

L'IFIS può aumentare il rischio di complicazioni oculari durante e dopo l'intervento. Prima dell'intervento, il chirurgo oftalmico deve essere avvertito dell'uso in corso o pregresso di medicamenti ad azione antagonista alfa1a- adrenergica. Non è stato valutato il possibile beneficio della sospensione della terapia con alfa1-antagonisti prima dell'intervento per cataratta, ed esso va ponderato rispetto al rischio che comporta l'interruzione della terapia antipsicotica.

In caso di passaggio a un'altra forma farmaceutica e/o a un altro medicamento con lo stesso principio attivo si raccomanda cautela. Il paziente deve essere opportunamente controllato.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Occorre prudenza quando si prescrive Palbrain insieme a medicamenti che notoriamente causano allungamento dell'intervallo QT, quali ad es. gli antiaritmici delle classi IA (ad es. chinidina, disopiramide) e III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni anti-istaminici, alcuni altri antipsicotici e alcuni principi attivi antimalarici (ad es. meflochina).

Paliperidone palmitato viene idrolizzato con formazione di paliperidone (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Per questo motivo, per stimare il potenziale di interazione tra principi attivi occorre tener conto dei risultati di studi svolti con paliperidone orale.

Altre interazioni

Somministrazione concomitante di Palbrain con risperidone o paliperidone orale

Il risperidone somministrato per via orale o intramuscolare viene metabolizzato in misura variabile a paliperidone. Poiché paliperidone è il metabolita attivo principale di risperidone, in caso di somministrazione combinata di Palbrain e risperidone/paliperidone si possono verificare esposizioni maggiori.

Negli studi post-marketing, durante l'uso di sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone con risperidone orale o paliperidone sono stati osservati, talora con maggiore frequenza, effetti indesiderati dei farmaci rispetto alla sola somministrazione di Paliperidone. Pertanto occorre prudenza in particolare durante un uso prolungato in associazione.

I dati di sicurezza in caso di somministrazione concomitante di Palbrain con altri antipsicotici sono limitati.

Uso concomitante di Palbrain con psicostimolanti

L'uso di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) in associazione con paliperidone può, in caso di modificazione di uno o di entrambi i trattamenti, portare alla comparsa di sintomi extrapiramidali (cfr. rubrica «Avvertenze e misure di precauzione»).

Effetti di Palbrain su altri medicamenti

Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con medicamenti metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno evidenziato che paliperidone, fino a concentrazioni di 250 ng/ml, non inibisce in modo significativo il metabolismo di medicamenti metabolizzati da isoenzimi del citocromo P450 (compresi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5). Non si presume pertanto che paliperidone inibisca in misura clinicamente rilevante la clearance di medicamenti metabolizzati tramite questa via metabolica. Inoltre, paliperidone presumibilmente non possiede proprietà di induzione enzimatica.

Studi in-vitro hanno evidenziato che paliperidone funge da substrato della P-GP e ad alte concentrazioni è un inibitore debole della P-GP. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica non è nota.

In considerazione degli effetti principali di paliperidone sul SNC (cfr. rubrica «Effetti indesiderati») occorre prudenza nella somministrazione di Palbrain associata con altri medicamenti ad azione centrale, quali p.es. ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei e alcool. Il paliperidone può ridurre l'effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se si ritiene necessaria una tale associazione, si deve impiegare la dose più bassa efficace della rispettiva terapia, in particolare nello stadio finale della malattia di Parkinson.

A causa del suo potenziale di determinare ipotensione ortostatica (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), si possono verificare effetti additivi quando Palbrain viene associato ad altri medicamenti che possiedono questo potenziale, quali ad es. altri antipsicotici e triciclici.

Occorre prudenza in caso di associazione di paliperidone con altri medicamenti di cui è nota la capacità di abbassare la soglia convulsiva (ad es. fenotiazine o butirrofenoni, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina, ecc.).

La somministrazione concomitante di compresse a rilascio prolungato di paliperidone allo «stato stazionario» (12 mg una volta al giorno) e compresse a rilascio prolungato di sodio valproato/acido valproico (da 500 mg a 2000 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario del valproato.

Non sono stati svolti studi sulle interazioni tra Palbrain e litio. È improbabile un'interazione farmacocinetica tra Palbrain e litio.

Effetto di altri medicamenti su Palbrain

Paliperidone non funge da substrato di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5. Pertanto appaiono improbabili interazioni con inibitori o induttori di questi isoenzimi. Studi in-vitro suggeriscono che il CYP2D6 e il CYP3A4 possano partecipare in scarsa misura alla degradazione di paliperidone. Invece da studi in vitro e in vivo non emergono dati indicativi di un ruolo significativo di questi isoenzimi nella degradazione di paliperidone. Studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone rappresenta un substrato della P-glicoproteina (P-gp).

Paliperidone viene metabolizzato in misura limitata dal CYP2D6 (cfr. rubrica «Farmacocinetica: metabolismo»). In uno studio di interazione, volontari sani hanno ricevuto paliperidone orale e contemporaneamente paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6. Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di paliperidone.

La somministrazione concomitante per via orale di paliperidone a rilascio prolungato una volta al giorno e di carbamazepina 200 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione del 37% circa della C_max media e dell'AUC di paliperidone allo stato stazionario. Questa riduzione è in gran parte da ricondursi a un aumento del 35% della clearance renale di paliperidone, probabilmente in seguito a un effetto combinato dell'induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina e di una degradazione lievemente aumentata a causa dell'induzione del CYP3A. La scarsa diminuzione della quantità di principio attivo escreta immodificata con le urine suggerisce che la somministrazione concomitante di carbamazepina abbia solo scarsi effetti sulla metabolizzazione del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi riduzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All'inizio di un trattamento con carbamazepina è consigliato controllare ed eventualmente aumentare il dosaggio di Palbrain. Viceversa, in caso di sospensione della terapia con carbamazepina, è consigliato controllare ed eventualmente diminuire il dosaggio di Palbrain, se necessario.

A pH fisiologico, paliperidone è presente sotto forma di catione, e viene escreto prevalentemente immodificato per via renale, rispettivamente circa per metà tramite filtrazione e per metà tramite secrezione attiva. L'uso concomitante di trimetoprim, una sostanza che notoriamente inibisce il trasporto attivo renale dei cationi di medicamenti, è rimasto senza effetti sulla farmacocinetica di paliperidone.

La somministrazione contemporanea di una dose singola di una compressa a rilascio prolungato di paliperidone 12 mg e di compresse a rilascio prolungato di sodio valproato/acido valproico (due compresse da 500 mg, una volta al giorno) ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC di paliperidone del 50% circa. Poiché non sono stati osservati effetti sulla clearance sistemica, non ci si aspetta una interazione clinicamente significativa tra compresse a rilascio prolungato di sodio valproato/acido valproico e l'iniezione intramuscolare di Palbrain. Questa interazione non è stata finora studiata con Palbrain.

Gravidanza

Non è stata studiata la sicurezza di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare o paliperidone somministrato per via orale durante la gravidanza.

In uno studio di coorte osservazionale, retrospettivo, sulla base di una banca dati statunitense con servizi sanitari fatturati, è stato confrontato il rischio di malformazioni congenite nei nati vivi tra donne con o senza uso di antipsicotici nel primo trimestre di gravidanza. In questo studio non è stata svolta una valutazione concreta di paliperidone, il metabolita attivo di risperidone. Dopo un adattamento in riferimento a variabili di confondimento nella banca dati, il rischio di malformazioni congenite nell'uso di risperidone è risultato aumentato in confronto con il non uso di antipsicotici (rischio relativo = 1,26, IC 95%: 1,02-1,56). Non è stato identificato nessun meccanismo biologico che potrebbe spiegare questo dato, e in studi preclinici non sono stati osservati effetti teratogeni. Sulla base dei risultati di questo studio singolo osservazionale, non è stata individuata alcuna relazione causale tra l'esposizione a risperidone in utero e le malformazioni congenite.

Nei neonati, le cui madri durante il terzo trimestre di gravidanza hanno ricevuto antipsicotici (compreso il paliperidone), dopo la nascita sussiste il rischio di sintomi extrapiramidali motori e/o crisi di astinenza. Nei neonati questi sintomi possono comprendere agitazione, tono muscolare insolitamente aumentato o ridotto, tremori, sonnolenza, difficoltà respiratorie o disturbi dell'alimentazione. Queste complicanze si possono presentare con livelli variabili di severità. In alcuni casi sono state autolimitanti, in altri i neonati necessitavano di monitoraggio in un'unità di cure intensive o di permanenza prolungata in ospedale.

Dopo una dose singola di sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone, il paliperidone rimane rilevabile nel plasma fino a 126 giorni e per questo motivo nelle considerazioni occorre tener conto di questo effetto di lunga durata di Palbrain. L'esposizione materna a Palbrain, prima e durante la gravidanza, può causare effetti indesiderati nel neonato.

Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati riscontrati effetti teratogeni, tuttavia sono stati osservati altri tipi di effetti tossici sulla riproduzione. Negli animali di laboratorio ai quali è stata somministrata per via orale una dose elevata di paliperidone, si è evidenziato un lieve aumento di feti morti (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. Se è necessario interrompere il trattamento durante la gravidanza, non lo si deve fare in modo brusco. Non è noto l'impatto di Palbrain sul travaglio e sul parto nell'uomo.

Allattamento

In studi sperimentali sugli animali con paliperidone, e in studi nell'uomo con risperidone, il paliperidone è passato nel latte. Le concentrazioni raggiunte da entrambe le sostanze nel latte materno sono state comparabili a quelle presenti nel plasma sanguigno. Palbrain non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Palbrain può interferire con le attività che richiedono attenzione mentale e può avere effetti sul visus (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di rinunciare alla guida di veicoli o di manovrare macchinari finché non è stata chiarita individualmente la loro capacità di reazione.

Nella seguente sezione vengono descritti gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono quegli eventi, nei quali, sulla base di una valutazione accurata delle informazioni disponibili sull'evento indesiderato, si presume una relazione plausibile con l'assunzione di paliperidone palmitato. In casi isolati, non si può constatare in modo affidabile una relazione con paliperidone palmitato. Inoltre, poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni variabili, la frequenza degli effetti indesiderati osservata negli studi clinici per un medicamento non può essere confrontata direttamente con la frequenza osservata in altri studi clinici con un altro medicamento e non corrisponde necessariamente alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Per questo motivo i profili degli effetti collaterali di entrambe le sostanze (comprese le formulazioni orali e iniettabili) sono reciprocamente rilevanti.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese, iniezione ogni 3 mesi e iniezione ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera)) è stata esaminata in 7565 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici.

La sicurezza di paliperidone in compresse a rilascio prolungato è stata esaminata in 2159 pazienti con schizofrenia, disturbo schizoaffettivo e disturbo bipolare di tipo I nel quadro di studi clinici.

La sicurezza di risperidone (tutte le formulazioni) è stata esaminata in studi clinici condotti in 12'195 pazienti con schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare, disturbo autistico, disturbi del comportamento in pazienti con disabilità mentale da lieve a moderata, demenza, disturbi del comportamento sociale, demenza di Alzheimer, malattia di Alzheimer con psicosi o psicosi croniche.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5%) riferiti nel contesto di studi clinici sono stati insonnia (12.0%), reazioni nel sito di iniezione (9.6%), aumento di peso (9.6%), infezione delle vie respiratorie superiori (9.4%), cefalea (8.8%), ansia (7.4%), acatisia (6.7%) e parkinsonismo (6.1%).

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati con paliperidone e/o risperidone, classificati per categoria di frequenza, ove le indicazioni delle frequenze si riferiscono unicamente agli studi clinici con paiperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese, iniezione ogni 3 mesi e iniezione ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera)). Gli effetti collaterali segnalati non negli studi clinici, bensì dopo l'omologazione di paliperidone palmitato sono riportati con la categoria di frequenza non nota. Lo stesso vale per tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici o dopo l'autorizzazione per l'immissione sul mercato per risperidone (tutte le forme farmaceutiche) o paliperidone orale.

Si applicano le seguenti indicazioni di frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati degli studi clinici disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, influenza.

Non comune: polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie, sinusite, cistite, infezioni dell'orecchio, infezione degli occhi, tonsillite, onicomicosi, cellulite, acrodermatite, ascesso sottocutaneo.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: diminuzione della conta dei globuli bianchi, anemia, neutropenia, trombocitopenia, aumento del numero dei granulociti eosinofili.

Frequenza non nota^a: agranulocitosi, diminuzione dell'ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota^a: reazione anafilattica.

Patologie endocrine

Comune: iperprolattinemia^b.

Raro: secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, aumento di peso, perdita di peso, riduzione dell'appetito, aumento del livello di trigliceridi.

Non comune: diabete mellito^d, iperinsulinemia, aumento dell'appetito, anoressia, aumento del livello di colesterolo nel sangue, riduzione dell'appetito,.

Raro: chetoacidosi diabetica, ipoglicemia, x.

Frequenza non nota^a: intossicazione da acqua .

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia^e.

Comune: agitazione, depressione, ansia.

Non comune: disturbi del sonno, mania, diminuzione della libido, confusione, nervosismo, incubi, anorgasmia.

Raro: catatonia, sonnambulismo, affettività attenuata.

Frequenza non nota^a: disturbo del comportamento alimentare correlato al sonno (assunzione di cibo incontrollata durante episodi di sonnambulismo).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: parkinsonismo^c, acatisia^c, sonnolenza, distonia^c, vertigine, discinesia^c, tremore.

Non comune: discinesia tardiva, convulsioni^e, sincope, iperattività psicomotoria, vertigine posturale, disturbi dell'attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia, ischemia cerebrovascolare.

Raro: sindrome neurolettica maligna, mancata risposta agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, disturbi dell'equilibrio, disturbi della coordinazione, tremore alla testa.

Frequenza non nota^a:coma diabetico.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione sfocata, congiuntivite, occhio secco.

Raro: glaucoma, disturbi dei movimenti oculari, rotazione degli occhi (oculogiro), fotofobia, aumento della lacrimazione, iperemia oculare.

Frequenza non nota^a:sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine, tinnito, otalgia.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia, tachicardia.

Non comune: blocco atrioventricolare, disturbi di conduzione, fibrillazione atriale, prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, sindrome da tachicardia posturale, ECG abnorme, palpitazioni.

Raro: aritmie sinusali.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, embolia polmonare.

Raro: trombosi venosa profonda, flush.

Frequenza non nota^a: ischemia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, naso chiuso.

Non comune: dispnea, congestione polmonare, respiro sibilante, dolore faringo-laringeo, epistassi, congestione delle vie respiratorie.

Raro: sindrome dell'apnea nel sonno, rantoli polmonari.

Frequenza non nota^a: iperventilazione, polmonite da aspirazione, disfonia.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, mal di denti.

Non comune: disturbi addominali, gastroenterite, disfagia, secchezza delle fauci, flatulenza, gonfiore della lingua.

Raro: pancreatite, ostruzione intestinale, incontinenza fecale, fecaloma, cheilite.

Frequenza non nota^a: ileo.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: aumento dei livelli di gamma-glutamil-transferasi, aumento degli indici degli enzimi epatici.

Frequenza non nota^a: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: orticaria, prurito, alopecia, eczema, pelle secca, eritema, acne.

Raro: esantema da farmaci, ipercheratosi, dermatite seborroica, forfora.

Frequenza non nota^a: sindrome di Stevens Johnson/necrolisi epidermica tossica, angioedema, alterazione della pigmentazione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori muscoloscheletrici, mal di schiena, artralgia.

Non comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, crampi muscolari, rigidità articolare, debolezza muscolare, tumefazione delle articolazioni.

Raro: rabdomiolisi.

Frequenza non nota^a: postura anomala, dolori alla nuca.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, pollachiuria, disuria.

Raro: ritenzione urinaria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: sintomi motori extrapiramidali e/o manifestazioni di astinenza nel neonato (cfr. rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali^e.

Non comune: disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, ginecomastia, disfunzione sessuale, disturbi mammari, dolori mammari, escrezioni vaginali, ingrossamento mammario.

Raro: priapismo, tumefazione della ghiandola mammaria, secrezioni dalla ghiandola mammaria.

Frequenza non nota^a: mestruazione tardiva.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia, astenia, affaticamento, reazioni al sito dell'iniezione.

Non comune: edema facciale, edema^e, deambulazione anomala, temperatura corporea aumentata, dolore alla gabbia toracica, disturbi alla gabbia toracica, malessere, indurimento, brividi.

Raro: ipotermia, sete, sindrome di astinenza da medicamenti, ascesso nel sito d'iniezione, cellulite nel sito d'iniezione, ciste al sito d'iniezione, ematoma nel sito d'iniezione.

Frequenza non nota^a: riduzione della temperatura corporea, necrosi al sito d'iniezione, ulcera al sito d'iniezione.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Non comune: caduta

^a La frequenza delle reazioni avverse è definita come «non nota» in quanto non sono state osservate in studi clinici su paliperidone palmitato. Queste originano sia da report spontanei post marketing, e la loro frequenza può non essere definita, che da studi clinici su risperidone (varie formulazioni) o paliperidone per uso orale e/o report post-marketing.

^b L'iperprolattinemia può, in alcuni casi, dare origine a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea e galattorrea. Fare riferimento a «iperprolattinemia» sotto.

^C Fare riferimento a «sintomi extrapiramidali» sotto.

^d Nell'ambito di studi controllati con placebo è stato riferito diabete mellito nello 0,32% dei pazienti trattati con paliperidone, mentre nel gruppo placebo il tasso è stato dello 0,39%. L'incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,47% in tutti i pazienti trattati con paliperidone.

^e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale. Convulsioni include: convulsioni a tipo grande male. Edemi include: edemi generalizzati, edemi periferici, edemi plastici («pitting edema»). Disturbi mestruali include: mestruazione irregolare, oligomenorrea.

Descrizione di alcuni effetti collaterali e informazioni supplementari

Paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione 1 volta al mese

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese) è stata esaminata in 4484 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥5%) sono state: insonnia (14,4%), cefalea (9,9%), infezione delle vie aeree superiori (7,3%), stati ansiosi (7,0%), reazioni in sede di iniezione (7,0%), aumento ponderale (6,4%), parkinsonismo (6,2%) e acatisia (6,5%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con frequenza maggiore per paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese) rispetto ai dati di sicurezza aggregati relativi all'iniezione 1 volta al mese, ogni 3 mesi e ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera), come descritto nel precedente elenco degli effetti indesiderati.

Comune: bocca secca, prurito

Non comune: disturbo dell'equilibrio, iperemia oculare, aritmie sinusali, incontinenza fecale

Paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione ogni 3 mesi

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 3 mesi) è stata esaminata in 1191 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥5%) sono state: aumento ponderale (13,5%), infezione delle vie aeree superiori (10,7%), stati ansiosi (7,6%), cefalea (6,7%), insonnia (6,0%) e reazioni in sede di iniezione (5,3%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con frequenza maggiore per paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 3 mesi) rispetto ai dati di sicurezza aggregati relativi all'iniezione 1 volta al mese, ogni 3 mesi e ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera), come descritto nel precedente elenco degli effetti indesiderati.

Molto comune: infezione delle vie aeree superiori, aumento ponderale

Comune: dolore faringolaringeo

Non comune: glucosio nelle urine, chetoacidosi diabetica, lacrimazione aumentata, cheilite

Paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione ogni 6 mesi (non omologata in Svizzera)

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 6 mesi, non omologata in Svizzera) è stata esaminata in 478 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥5%) sono state: infezione delle vie aeree superiori (11,5%), reazioni in sede di iniezione (10,7%), aumento ponderale (9,0%), cefalea (6,7%) e parkinsonismo (5,0%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con frequenza maggiore per paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 6 mesi, non omologata in Svizzera) rispetto ai dati di sicurezza aggregati relativi all'iniezione 1 volta al mese, ogni 3 mesi e ogni 6 mesi, come descritto nel precedente elenco degli effetti indesiderati.

Molto comune: URTI, reazioni in sede di iniezione

Comune: anemia, diabete mellito, gastroenterite, valore di creatinfosfochinasi aumentato

Non comune: tremore del capo, ostruzione intestinale, dermatite seborroica, priapismo

Effetti di classe

Durante il trattamento con antipsicotici possono manifestarsi prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardie ventricolari), morte improvvisa e inattesa, arresto cardiaco e torsione di punta. Con l'uso di antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso, compresi casi di embolia polmonare e di trombosi venosa profonda alle gambe (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi extrapiramidali (EPS)

I dati combinati di 2 studi sulla schizofrenia, in doppio cieco, controllati con placebo, a dosaggio fisso, della durata di 13 settimane, non hanno evidenziato alcuna differenza tra placebo e paliperidone in riferimento a sintomi extrapiramidali (EPS) dovuti al trattamento (cfr. rubrica «Proprietà/effetti, meccanismo d'azione», R092670-PSY3003, R092670-PSY3004). La valutazione dei sintomi extrapiramidali (EPS) ha compreso un'analisi combinata dei seguenti gruppi di EPS: discinesia (include discinesia, coreoatetosi, chorea, atetosi e myoclonia), dystonia (include distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi linguale, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo linguale e trisma), parkinsonismo (include ipersecrezione salivare, rigidità muscolo-scheletrica, parkinsonismo, perdita di saliva, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anomalo, tremore parkinsoniano a riposo), discinesia (include discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia) e tremore. Dai risultati di tutte le fasi dello studio sulla prevenzione a lungo termine delle recidive sono emerse conclusioni comparabili.

In uno studio di 9 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo (R092670-SCH-201) l'incidenza di parkinsonismo e acatisia è risultata con paliperidone 100 mg (rispettivamente 18% e 11%) maggiore che con paliperidone 50 mg (risp. 9% e 5%) e placebo (risp. 7% e 4%).

Nello studio di 13 settimane con una dose iniziale di 150 mg (R092670-PSY-3007) l'incidenza di EPS che necessitavano di trattamento del gruppo placebo (8%) è stata paragonabile, ma con un aspetto dose-dipendente 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) e 11% (150/150 mg).

Distonia

Effetto di classe: si possono manifestare sintomi di distonia, contrazioni abnormi prolungate di gruppi muscolari nei pazienti sensibili durante i primi giorni di trattamento e con dosi maggiori di farmaci antipsicotici. Un rischio maggiore di distonia acuta si osserva in particolare nei pazienti di sesso maschile e in quelli più giovani.

Aumento di peso

Nello studio di 13 settimane, con una dose iniziale di 150 mg, la percentuale di pazienti che ha soddisfatto il criterio di un aumento uguale o superiore al 7% del peso corporeo rispetto all'inizio dello studio, è risultata maggiore tra i pazienti del gruppo paliperidone che tra quelli del gruppo placebo. La percentuale di pazienti con un aumento evidente di peso ≥7% ha presentato una tendenza dose-dipendente. Nel gruppo placebo è stata rilevata un'incidenza del 5%, nei confronti del 6%, 8% e 13% nei gruppi che hanno ricevuto 25 mg, 100 mg o 150 mg di paliperidone.

Nei due studi di 13 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa (dati combinati), le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto il criterio dell'aumento ≥7% del peso corporeo, sono state del 6%, 9% e 10% nei gruppi trattati rispettivamente con 25, 50 e 100 mg di paliperidone, rispetto a una percentuale del 2% nel gruppo placebo. Nello studio di 9 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose fissa, l' 8% e il 6% dei pazienti trattati rispettivamente con 50 e 100 mg di paliperidone ha soddisfatto questo criterio e il 4% dei pazienti nel gruppo placebo.

Durante il periodo di transizione/mantenimento di 33 settimane in aperto della sperimentazione sulla prevenzione a lungo termine delle recidive, il 12% dei pazienti trattati con paliperidone ha soddisfatto questo criterio (aumento di peso ≥7% dalla fase in doppio cieco fino all'endpoint); la variazione di peso media (deviazione standard) rispetto all'inizio della fase in aperto è stata di + 0,7 (4,79) kg. Nella fase in doppio cieco, di durata variabile, questo criterio è stato soddisfatto dal 6% dei pazienti trattati con paliperidone (durata media 171 giorni [da 1 a 407 giorni]), contro il 3% dei pazienti nel gruppo placebo (durata media 105 giorni [da 8 a 441 giorni]); la variazione media del peso (deviazione standard) rispetto all'inizio della fase in doppio cieco è stata di +0,5 (3,83) kg con il trattamento con paliperidone rispetto a –1,0 (3,08) kg con il placebo. Risultati simili sono stati rilevati nella fase di estensione in aperto.

Iperprolattinemia

L'iperprolattinemia può, in alcuni casi, dare origine a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea e galattorrea.

Dai dati combinati provenienti dai due studi di 13 settimane in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa (cfr. rubrica «Proprietà/effetti, meccanismo d'azione») è risultato un aumento medio della prolattina sierica in pazienti di entrambi i sessi dopo che hanno ricevuto paliperidone (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati dello studio di 13 settimane con dose iniziale da 150 mg, dello studio di 9 settimane in doppio cieco, controllato con placebo con dosaggio fisso e della fase in doppio cieco dello studio sulla prevenzione a lungo termine delle recidive hanno portato a conclusioni simili.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto,nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In riferimento al sovradosaggio sono disponibili solo esperienze con la forma orale.

Segni e sintomi

Generalmente, le caratteristiche cliniche attese per il sovradosaggio sono quelle dovute a un'accentuazione degli effetti farmacologici noti di paliperidone (cioè stordimento e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento dell'intervallo QT e sintomi extrapiramidali). Sono state riportate torsione di punta e fibrillazione ventricolare in relazione con un sovradosaggio con paliperidone orale. Nel caso di sovradosaggio acuto, è necessario tener presente la possibilità di un'intossicazione dovuta a più medicamenti.

Trattamento

Nel valutare le esigenze di trattamento e di recupero devono essere tenute presenti le caratteristiche di rilascio prolungato del medicamento e la lunga emivita di eliminazione di paliperidone. Non esiste un antidoto specifico. Bisogna mettere in atto idonee misure generali di supporto, liberare le vie respiratorie, mantenerle libere e assicurare un'adeguata ossigenazione e ventilazione. Deve essere iniziato immediatamente un monitoraggio cardiovascolare, con monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. L'ipotensione e lo scompenso cardiovascolare devono essere trattati con misure idonee quali la somministrazione endovenosa di liquidi e/o di simpaticomimetici. In caso di gravi sintomi motori extrapiramidali, devono essere impiegati anticolinergici. Il monitoraggio attento deve essere proseguito fino a quando il paziente non si sia ristabilito.

Codice ATC

N05AX13

Palbrain contiene una miscela racemica di (+)- e (-)-paliperidone.

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Paliperidone, il principio attivo contenuto in Palbrain, è un principio attivo psicotropo appartenente alla classe chimica dei derivati del benzisossazolo (antipsicotico atipico).

Paliperidone palmitato viene idrolizzato a paliperidone (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Paliperidone è un antagonista della dopamina D2 ad azione centrale con marcata attività antagonista sul recettore serotoninergico 5HT2A. Paliperidone presenta inoltre azioni antagoniste sui recettori adrenergici α1- e α2, come anche sui recettori H1-istaminergici. Questa sostanza non possiede alcuna affinità con i recettori colinergici muscarinici o β1- e β2-adrenergici. L'attività farmacologica dei (+)- e (–)-enantiomeri di paliperidone è equiparabile dal punto di vista qualitativo e quantitativo.

Come per gli altri medicamenti usati nella terapia della schizofrenia, anche il meccanismo d'azione di paliperidone è ignoto. È stato tuttavia ipotizzato che l'azione terapeutica del medicamento nella schizofrenia possa essere mediata da una combinazione dell'antagonismo recettoriale della dopamina di tipo 2-(D₂-) e della serotonina di tipo 2-(5HT2A-). Per alcune delle altre azioni di paliperidone potrebbero essere responsabili effetti antagonisti su altri recettori non D₂ e 5HT2A.

Efficacia clinica

L'efficacia di paliperidone nel trattamento acuto della schizofrenia è stata dimostrata in quattro studi a breve termine (uno di 9 settimane e tre di 13 settimane) in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, a dose fissa, in pazienti adulti con recidiva acuta, trattati in regime di ricovero, che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. Le dosi fisse di paliperidone usate durante questi studi sono state somministrate nei giorni 1, 8 e 36 nello studio di 9 settimane e inoltre nel giorno 64 negli studi di 13 settimane, quindi, le prime due dosi a intervallo di una settimana e in seguito, per il mantenimento, ogni 4 settimane.

La stima dell'efficacia è stata effettuata con l'ausilio della scala PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale), uno strumento validato multi-item che consiste di 5 fattori e che viene impiegato per la stima dei sintomi positivi e negativi, dei pensieri disorganizzati, della ostilità/agitazione incontrollata e dei disturbi di panico/depressione. La capacità funzionale è stata valutata mediante la scala Personal and Social Performance (PSP). La PSP è una scala validata con la quale il medico misura la funzionalità personale e sociale nei quattro domini delle attività socialmente utili. In uno studio di 13 settimane (R092670-PSY-3007) (n= 636) sono state confrontate tre dosi fisse di paliperidone (iniezione della dose iniziale di 150 mg nel muscolo deltoide seguita da 3 dosi di 25 mg/4 settimane, 100 mg/4settimane o 150 mg/4settimane nel muscolo deltoide o nel gluteo) con placebo, tutte e tre le dosi di paliperidone sono state superiori al placebo nel migliorare il punteggio totale PANSS. In questo studio, entrambi i gruppi di trattamento che hanno ricevuto 100 mg/4 settimane e 150 mg/4 settimane, ma non il gruppo che ha ricevuto 25 mg/4 settimane, hanno dimostrato superiorità statistica rispetto al placebo per il punteggio PSP.

In un altro studio di 13 settimane (R092670-PSY-3003) (n= 349), nel quale sono stati messi a confronto tre dosaggi fissi di paliperidone (50 mg/4 settimane, 100 mg/4 settimane e 150 mg/4 settimane) con un placebo, soltanto la dose di 100 mg di paliperidone ogni 4 settimane è risultata superiore al placebo in riferimento al punteggio complessivo PANSS. In questo studio i gruppi che hanno ricevuto 50 mg/4 settimane e 100 mg/4 settimane, sono risultati superiori al placebo per quanto riguarda il miglioramento del punteggio PSP. In questo studio c'era anche un gruppo che ha ricevuto una dose di 150 mg, tuttavia il numero dei pazienti con questo dosaggio è stato troppo basso per poter trarre delle conclusioni definitive sull'efficacia di questa dose.

In un terzo studio di 13 settimane (R092670-PSY-3004) (n= 513), in cui sono stati messi a confronto tre dosaggi fissi di paliperidone (25 mg/4 settimane, 50 mg/4 settimane e 100 mg/4 settimane) con un placebo, tutte e tre le dosi di paliperidone sono risultate superiori al placebo in riferimento al punteggio complessivo PANSS. In questo studio nessuno dei gruppi che ha ricevuto paliperidone ha conseguito significatività statistica in riferimento al miglioramento del punteggio PSP rispetto al placebo.

In uno studio di 9 settimane (R092670-PSY-201) (n= 197), sono stati messi a confronto due dosaggi fissi di paliperidone (50 mg/4 settimane e 100 mg/4 settimane) con un placebo, entrambe le dosi di paliperidone sono risultate superiori al placebo in riferimento al punteggio complessivo PANSS.

L'efficacia di paliperidone in riferimento al mantenimento del controllo dei sintomi di schizofrenia e al ritardo della comparsa di recidive schizofreniche è stata dimostrata in uno studio a lungo termine in doppio cieco, controllato con placebo, con dosaggio flessibile, su 849 soggetti, giovani adulti e persone di mezza età, che hanno soddisfatto i criteri DSM-IV per schizofrenia. Questo studio (R092670-PSY-3001) ha compreso una fase di trattamento acuto in aperto (9 settimane), una fase di stabilizzazione (24 settimane) e una fase randomizzata, controllata con placebo, di follow-up per recidive, oltre a una fase successiva di osservazione di estensione in aperto, di 52 settimane. Durante questo studio sono state somministrate dosi mensili di paliperidone di 25, 50, 75 e 100 mg. La dose da 75 mg è stata autorizzata soltanto per la fase di estensione di 52 settimane in aperto. Inizialmente, durante una fase di transizione di 9 settimane, i soggetti hanno ricevuto dosi flessibili (da 25 a 100 mg) di paliperidone; seguita da una fase di mantenimento di 24 settimane, dove i soggetti dovevano presentare un punteggio PANSS ≤75 per esserne inclusi. Un aggiustamento della dose è stato concesso soltanto nelle prime 12 settimane del periodo di mantenimento. Nel corso della fase in doppio cieco, di durata variabile, i pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto o la stessa dose di paliperidone (durata media: 171 giorni [1 giorno–407 giorni]), che avevano ricevuto anche durante la fase di stabilizzazione ogni 4 settimane, oppure un placebo (durata media: 105 giorni [8 giorni–441 giorni]). In seguito a randomizzazione ai gruppi paliperidone o al gruppo placebo, un totale di 410 pazienti stabilizzati è stato trattato fino alla comparsa di una recidiva dei sintomi di schizofrenia. È stato definito come recidiva il tempo alla prima comparsa di almeno uno dei seguenti sintomi o eventi: ricovero in psichiatria, aumento di ≥25% (con un valore al basale >40) o di 10 punti (con un valore al basale ≤40) del punteggio PANSS totale in due valutazioni consecutive, autolesionismo intenzionale, comportamento violento, suicidio/ideazione suicidaria o punteggio ≥5 (con punteggio massimo al basale ≤3) o ≥6 (con punteggio massimo al basale di 4) in due valutazioni consecutive dei singoli item della PANSS-P1 (delirio), P2 (ideazione confusa), P3 (comportamento allucinatorio), P6 (diffidenza/mania di persecuzione), P7 (ostilità) o G8 (mancata collaborazione). La variabile primaria di efficacia è stata il tempo alla recidiva. In base a un'analisi intermedia pianificata precedentemente (dopo la comparsa di 68 eventi di recidiva), il tempo alla comparsa di una recidiva è stato significativamente più lungo nei pazienti trattati con paliperidone rispetto ai pazienti del gruppo placebo (cfr. Figura 1), e lo studio è stato interrotto anticipatamente perché la persistenza dell'efficacia era così dimostrata.

Il risultato delle analisi basato sui dati finali, compresi tutti i dati fino alla conclusione dello studio, è stato conforme all'analisi primaria di efficacia basata sui dati ad interim.

Lo studio dei sottogruppi di pazienti non ha evidenziato differenze clinicamente significative in riferimento alla risposta in base al sesso, all'età o all'appartenenza etnica.

Assorbimento

A causa della sua scarsa solubilità in acqua, paliperidone palmitato si dissolve lentamente in seguito all'iniezione intramuscolare, prima di essere idrolizzato a paliperidone e assorbito nella circolazione sanguigna. Dopo la somministrazione intramuscolare di una singola dose, la concentrazione plasmatica di paliperidone aumenta progressivamente, fino a che, dopo un t_max medio di 13 giorni, raggiunge la concentrazione plasmatica massima. Il rilascio del principio attivo inizia già il primo giorno e perdura fino a 126 giorni.

Dopo iniezioni intramuscolari di dosi singole (25–150 mg) nel muscolo deltoide, è stata osservata in media una C_max più elevata del 28% rispetto all'iniezione nel gluteo. Le due iniezioni iniziali di 150 mg al giorno 1 e di 100 mg al giorno 8 nel muscolo deltoide contribuiscono a raggiungere rapidamente una concentrazione terapeutica. Il profilo di rilascio e il piano di somministrazione di Palbrain determinano concentrazioni terapeutiche persistenti. L'esposizione complessiva a paliperidone dopo somministrazione di sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone è stata proporzionale alla dose in un intervallo di dosi tra 25 e 150mg, e inferiore a quella proporzionale alla dose per la C_max per dosi che superavano i 50mg. Il rapporto picco-valle medio allo stato stazionario per una dose di sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone da 100mg, è stato di 1,8 dopo somministrazione nel gluteo e di 2,2 dopo somministrazione nel deltoide. L'emivita media di paliperidone dopo somministrazione di Palbrain nell'intervallo di dosi tra 25 e 150mg variava da 25 a 49 giorni.

In seguito alla somministrazione di paliperidone palmitato, si verifica una interconversione degli enantiomeri (+)- e (-)- di paliperidone, raggiungendo un rapporto AUC (+)/(-) di circa 1,6-1,8 allo stato stazionario.

Distribuzione

In base a una analisi di popolazione, il volume di distribuzione apparente di paliperidone è 391 l. Paliperidone racemico è legato per il 74% alle proteine plasmatiche. Il principio attivo si lega prevalentemente a una α1-glicoproteina acida e all'albumina.

Metabolismo

Una settimana dopo la somministrazione di una dose singola orale di 1 mg di paliperidone marcato con ¹⁴C a rilascio immediato, il 59% della dose è stata eliminato immodificato nelle urine. Questo dato indica che paliperidone non viene metabolizzato in modo esteso dal fegato. All'incirca l'80% della radioattività somministrata è stato reperito nelle urine, l'11% nelle feci. In vivo sono state identificate quattro vie metaboliche, nessuna delle quali era responsabile di più del 6,5% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione benzisossazolica. Sebbene gli studi in vitro abbiano suggerito una partecipazione del CYP2D6 e del CYP3A4 nel metabolismo di paliperidone, non esiste prova in vivo che questi isoenzimi svolgano un ruolo significativo nel metabolismo di paliperidone. Anche se per quanto riguarda la capacità di metabolizzare i substrati del CYP2D6 esistono ampie differenze nella popolazione generale, le analisi farmacocinetiche di popolazione, in riferimento alla apparente clearance di paliperidone dopo somministrazione orale, indicano che non esistono evidenti differenze tra metabolizzatori rapidi (extensive metabolisers) e metabolizzatori lenti (poor metabolisers) di substrati del CYP2D6. Studi in vitro sui microsomi di fegato umano hanno dimostrato che paliperidone non inibisce in modo significativo il metabolismo di principi attivi metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo-P-450, compresi CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5.

Studi in vitro hanno evidenziato che paliperidone è un substrato per la P-GP e ad alte concentrazioni è un inibitore debole della P-GP. Non sono disponibili dati in vivo, e non è nota la rilevanza clinica.

Iniezione di paliperidone palmitato a effetto prolungato rispetto a paliperidone orale a rilascio prolungato

Palbrain presenta una formulazione tale da consentire il rilascio di paliperidone per il periodo di un mese, mentre paliperidone orale a rilascio prolungato viene somministrato giornalmente. Il piano di avvio della terapia per Palbrain (150 mg/100 mg nel muscolo deltoide il giorno 1/il giorno 8) è concepito per raggiungere rapidamente concentrazioni di paliperidone allo stato stazionario, quando la terapia viene iniziata senza uso di supplemento orale.

Il livello plasmatico complessivo, dopo avvio della terapia con paliperidone era, generalmente, nello stesso ambito di concentrazioni che viene osservato anche con 6-12 mg di paliperidone orale a rilascio prolungato. Con l'uso del regime della fase iniziale di sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone, i pazienti sono rimasti nel range di esposizione corrispondente a 6-12 mg di paliperidone orale a rilascio prolungato, anche nei giorni con concentrazioni di valle prima della somministrazione della dose (giorno 8 e giorno 36). Per quanto riguarda la farmacocinetica di paliperidone, si è osservata una minore variabilità tra i pazienti in seguito a rilascio da sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone che con l'uso di paliperidone orale a rilascio prolungato. A causa della differenza tra i profili farmacocinetici medi dei due preparati, è consigliata prudenza nel confronto diretto delle loro caratteristiche farmacocinetiche.

Eliminazione

Una settimana dopo la somministrazione di una dose singola orale di 1 mg di ¹⁴C-paliperidone a rilascio immediato, il 59% della dose è stato eliminato immodificato nelle urine (cfr. rubrica «Metabolismo»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Appartenenza etnica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati provenienti da studi con paliperidone orale non hanno rivelato differenze etniche nella farmacocinetica di paliperidone dopo somministrazione di sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone.

Sesso

Anche se, nelle analisi di farmacocinetica di popolazione, le donne hanno presentato un assorbimento più lento degli uomini, non sono state osservate differenze clinicamente significative fra pazienti di sesso maschile e femminile.

Fumatori

Da studi in vitro condotti con enzimi epatici umani, paliperidone non funge da substrato per il CYP1A2; pertanto, il fumo non dovrebbe avere alcun effetto sulla farmacocinetica di paliperidone.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato un'esposizione a paliperidone leggermente inferiore nei fumatori rispetto ai non-fumatori. Tuttavia, è improbabile che la differenza possa essere clinicamente rilevante.

Disturbi della funzionalità epatica

Paliperidone non è stato studiato nei pazienti con disfunzione epatica. Sulla base di uno studio con paliperidone orale in pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh classe B), nei pazienti con riduzione da lieve a moderata della funzione epatica non occorre un aggiustamento della dose. Nei partecipanti agli studi con moderata riduzione della funzione epatica (Child-Pugh classe B) le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero sono risultate simili a quelle dei partecipanti sani. Non sono disponibili dati sui pazienti affetti da grave riduzione della funzione epatica (Child Pugh classe C).

Disturbi della funzionalità renale

Paliperidone non è stato studiato in modo sistematico nei pazienti con funzione renale ridotta. Si consiglia di ridurre la dose di Palbrain nei pazienti con lieve disfunzione renale. Palbrain non è raccomandato per l'uso in pazienti con riduzione da moderata a grave della funzione renale (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). In studi con paliperidone orale, pazienti con riduzione della funzione renale di varia gravità hanno ricevuto una singola compressa da 3 mg di paliperidone a rilascio prolungato. Più la funzionalità renale era ridotta, più risultava ridotta anche l'eliminazione di paliperidone. La clearance totale di paliperidone era ridotta del 32% nei partecipanti agli studi con funzionalità renale lievemente compromessa (CrCl = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in quelli con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min), e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = da 10 a < 30 ml/min), il che risulta pari a un incremento medio nell'esposizione (AUC_inf) di 1,5, 2,6 e 4,8 volte, rispettivamente, in confronto alle persone sane. L'emivita media terminale di eliminazione di paliperidone è stata, nei partecipanti agli studi con lieve, moderata e grave riduzione della funzione renale rispettivamente di 24, 40 e 51 ore, in confronto a 23 ore nei soggetti con funzione renale normale (CrCl ≥80 ml/min).

Sulla base di un numero limitato di osservazioni con sospensione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone in pazienti con lieve disfunzione renale e di simulazioni farmacocinetiche, la terapia con Palbrain nei pazienti con lieve riduzione della funzione renale deve essere avviata con una dose di 100 mg il giorno 1 del trattamento e 75 mg una settimana dopo (entrambe le somministrazioni nel muscolo deltoide); successivamente si consigliano iniezioni mensili (ogni 4 settimane) di 50 mg nel muscolo deltoide o gluteo, adattate nel range 25–100 mg in base alla tollerabilità e/o efficacia del singolo paziente (cfr. rubrica. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

Non è raccomandato un aggiustamento posologico basato esclusivamente sull'età. Tuttavia, potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose a causa della riduzione della clearance della creatinina dovuta all'età (cfr. «disfunzione rénale» e rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Studi sulla tossicità con dosi ripetute hanno evidenziato che paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare (≥20 mg/kg/mese nei ratti e ≥5 mg/kg/mese nei cani) e paliperidone somministrato per via orale (≥0,63 mg/kg/giorno nei ratti) come anche altri antagonisti del recettore della dopamina D₂ determinano effetti mediati dalla prolattina, p. es. sulla ghiandola mammaria e sui genitali. A causa della mancanza di no-observed-effect levels nei ratti non è stato possibile determinare un range di sicurezza. Nei cani trattati con paliperidone palmitato per via intramuscolare il range di sicurezza basato sull'esposizione è stato circa 1,6 volte maggiore.

Genotossicita

Non sono emerse indicazioni di un potenziale genotossico di paliperidone o di paliperidone palmitato né dal test di mutazione inversa di Ames, né dal test del Mouse Lymphoma in vitro, e neppure dal test del micronucleo nel ratto in vivo.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di paliperidone palmitato somministrato per via intramuscolare è stato esaminato nei ratti in uno studio sulla cancerogenicità della durata di 24 mesi. Nei ratti femmina è stato riscontrato un aumento statisticamente significativo di adenocarcinomi della ghiandola mammaria con dosi di 10, 30 e 60 mg/kg/ mese. I ratti di sesso maschile hanno presentato un aumento statisticamente significativo degli adenomi e dei carcinomi della ghiandola mammaria con 30 e 60 mg/kg/mese. A causa della mancanza del no-observed-effect level non è stato possibile determinare un range di sicurezza basato sull'esposizione.

La valutazione del potenziale cancerogeno di paliperidone, metabolita attivo del risperidone, è stata svolta inoltre sulla base di studi con risperidone su topi e ratti. I topi sono stati trattati con risperidone per un periodo di 18 mesi, i ratti per 25 mesi, a dosi di 0,63, 2,5 e 10 mg/kg/giorno. È stato osservato un aumento statisticamente significativo di adenomi ipofisari, adenomi del pancreas endocrino e adenocarcinomi della ghiandola mammaria. Nella letteratura scientifica sono ben documentati nei roditori aumenti delle incidenze di tumori della ghiandola mammaria, dell'ipofisi e del pancreas endocrino dopo applicazione cronica di antipsicotici. Si presume che questo aumento sia da ricondurre a un antagonismo persistente della dopamina D2. Non è nota l'importanza del ritrovamento di questi tumori nei roditori in termini di rischio per l' uomo.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embrionale/fetale, dopo somministrazione orale di una dose fino a 10 mg/kg/giorno di paliperidone a ratti e fino a 5 mg/kg/giorno in conigli non si è evidenziata nessuna azione teratogena. Il numero di feti di coniglio sopravvissuti è risultato ridotto con la dose di 5mg/kg/giorno, dose che ha presentato anche tossicità per la madre. Dopo somministrazione intramuscolare ripetuta di paliperidone palmitato nelle femmine di ratto gravide, non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità fino alla dose massima (160 mg/kg/giorno), equivalente a 4,1 volte il livello di esposizione nell'uomo corrispondente alla dose massima raccomandata di 150 mg.

Fertilità

Anche se il trattamento con paliperidone per via orale ha determinato effetti mediati dalla prolattina e dal SNC, non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti di sesso maschile e femminile. Con dosi materne tossiche di 2,5 mg/kg/giorno il numero di feti vivi è risultato ridotto. Nei cani sono state descritte ridotta mobilità degli spermatozoi e riduzione del livello di testosterone nel plasma dopo somministrazione orale di risperidone a dosi equivalenti alla dose massima di risperidone raccomandata nell'uomo. Nei ratti femmina (ma non nei maschi), con risperidone si è verificata una compromissione del comportamento di accoppiamento, mentre non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità.

Incompatibilità

Palbrain non deve essere mescolato con altri prodotti o diluenti ed è destinato alla somministrazione intramuscolare direttamente con la siringa nella quale è confezionato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La confezione per l'iniezione contiene una siringa preriempita e 2 aghi di sicurezza (un ago da 22 G, lungo 3,8 cm e un ago da 23 G, lungo 2,5 cm) per l'iniezione intramuscolare.

A-22G×3,8 cm attacco grigio;

B-23G×2,5 cm attacco blu;

C-siringa preriempita:

D-attacco;

E-cappuccio per la punta.

Palbrain è esclusivamente monouso.

1. Agitare la siringa con forza per almeno 10 secondi per ottenere una sospensione omogenea.

2. Selezionare l'ago adatto.

Per l'iniezione nel MUSCOLO DELTOIDE usare l'ago da 23-G della lunghezza di 2,5 cm (ago con attacco blu), se il paziente pesa <90 kg; se il paziente pesa ≥90 kg, usare l'ago da 22-G della lunghezza di 3,8 cm (ago con attacco grigio).

Per l'iniezione nel MUSCOLO GLUTEO usare l'ago da 22-G della lunghezza di 3,8 cm (ago con attacco grigio).

3. Tenendo la siringa con il tappo di chiusura rivolto verso l'alto, rimuovere il tappo di chiusura in gomma con un leggero movimento di rotazione.

4. Aprire fino a metà la busta contenente l'ago di sicurezza. Afferrare il cappuccio protettivo dell'ago con l'involucro di plastica aperto. Tenere la siringa rivolta verso l'alto. Collegare l'ago di sicurezza alla siringa utilizzando un leggero movimento di rotazione per evitare rotture o danneggiamenti sull'innesto dell'ago. Controllare sempre che non ci siano segni di danneggiamento o di perdita prima della somministrazione.

4a.

4b.

5. Rimuovere con un movimento rettilineo il cappuccio protettivo dell'ago. Non ruotare il cappuccio, altrimenti l'ago si stacca nuovamente dalla siringa.

6. Portare in posizione verticale la siringa con l'ago collegato e rimuovere le bollicine d'aria spingendo cautamente lo stantuffo in avanti.

7. Iniettare l'intero contenuto della siringa lentamente e profondamente per via intramuscolare nel muscolo selezionato, deltoide o gluteo, del paziente. Non somministrare per via intravascolare o sottocutanea.

8. Dopo aver concluso l'iniezione, attivare il sistema di protezione dell'ago con il pollice o un altro dito della mano che tiene la siringa o su una superficie piana. Il sistema di protezione dell'ago è pienamente attivato quando si percepisce un clic. Smaltire la siringa con l'ago in modo appropriato.

8a

8b

70644 (Swissmedic).

Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.

Marzo 2023.

ch-fi-palbrain-it-v01.0