DAWNZERA sol inj 80 mg/0.8ml (nc 07/26)

Principi attivi

Donidalorsen (un oligonucleotide antisenso chimicamente modificato, prodotto sinteticamente)

Sostanze ausiliarie

Sodio diidrogeno fosfato (E 339), fosfato disodico anidro (E 339), sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico (E 507) (per regolare il pH), sodio idrossido (E 524) (per regolare il pH).

Soluzione iniettabile in penna preriempita (iniezione).

Ogni penna preriempita contiene 80 mg di donidalorsen (equivalente a 84 mg di sodio donidalorsen) in 0,8 ml di soluzione. Ogni ml contiene 100 mg di donidalorsen equivalente a 105 mg di sodio donidalorsen.

Soluzione limpida, da incolore a gialla (pH di circa 7,4).

Dawnzera è indicato per la prevenzione di routine degli attacchi ricorrenti di angioedema ereditario (AEE) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico esperto nella cura di pazienti affetti da AEE.

Posologia

La dose iniziale raccomandata in pazienti adulti e adolescenti è di 80 mg di donidalorsen mediante iniezione sottocutanea. La dose deve essere somministrata una volta al mese.

Un intervallo di dosaggio di 80 mg una volta ogni 2 mesi può essere considerato se la malattia risulta ben controllata durante il trattamento con Dawnzera (ad es. non si presentano attacchi) per un periodo di almeno 3 mesi.

Dose saltata

Se una dose viene saltata, il paziente o il caregiver deve ricevere l'istruzione di somministrare la dose il prima possibile. Successivamente, la somministrazione deve essere ripresa alla frequenza prescritta (una volta al mese o una volta ogni 2 mesi) a partire dalla data della dose somministrata più recentemente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Dawnzera per i pazienti con compromissione epatica lieve (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Dawnzera non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, pertanto non deve essere usato in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Dawnzera per i pazienti con compromissione renale lieve. Dawnzera non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o grave o con insufficienza renale terminale, pertanto deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

La posologia è uguale per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Dawnzera non è stato studiato in pazienti adolescenti di peso inferiore a 35 kg e pertanto non deve essere usato in tali pazienti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

La sicurezza e l'efficacia di Dawnzera nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Passaggio da altre terapie profilattiche per AEE

I seguenti programmi di trattamento (Tabella 1) sono raccomandati per i pazienti che modificano la terapia profilattica per l'AEE passando da berotralstat, un inibitore della C1 esterasi, o lanadelumab a Dawnzera (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»).

Tabella 1: Programma di trattamento per i pazienti che passano da un'altra terapia profilattica a Dawnzera

Modo di somministrazione

Dawnzera è destinato solo all'uso sottocutaneo.

Dawnzera deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell'addome, nella coscia o, solo se somministrato da caregiver, nella parte posteriore del braccio. Si raccomanda la rotazione della sede di iniezione.

Dawnzera non deve essere iniettato in aree in cui la pelle è sensibile, contusa, arrossata, indurita, infetta o di colore alterato.

Dopo aver ricevuto una formazione adeguata sulla corretta tecnica di iniezione sottocutanea, il paziente o il caregiver può iniettare Dawnzera se il medico lo ritiene appropriato. Le istruzioni complete per la somministrazione con la penna preriempita sono fornite nel foglietto illustrativo alla rubrica «Istruzioni per l'uso».

Per ulteriori istruzioni relative alla preparazione e alle precauzioni particolari di manipolazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Ipersensibilità, inclusa anafilassi

Sono state osservate reazioni da ipersensibilità, inclusa l'anafilassi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). In caso di grave reazione da ipersensibilità, la somministrazione di Dawnzera deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento appropriato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni da ipersensibilità e istruiti a rivolgersi tempestivamente a un medico e a interrompere l'uso di Dawnzera in caso di reazioni di ipersensibilità serie.

Generali

Dawnzera non è destinato al trattamento di attacchi acuti di AEE. In caso di attacco di AEE, deve essere avviato il trattamento personalizzato con un medicamento di salvataggio omologato.

I dati disponibili sull'uso di Dawnzera nei pazienti affetti da AEE nC1-INH sono limitati (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). Si raccomanda di eseguire test genetici, se disponibili, secondo le attuali linee guida sull'AEE e di interrompere il trattamento se non si osserva una risposta clinica.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con donidalorsen.

Studi in vitro dimostrano che donidalorsen non è un substrato o un inibitore di trasportatori (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP), non interagisce con principi attivi altamente legati alle proteine plasmatiche e non è un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) né un induttore di tali enzimi (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4).

Non si prevede che donidalorsen causi o sia influenzato da interazioni con medicamenti mediate da trasportatori di medicamenti, da legame con le proteine plasmatiche o da enzimi CYP.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di donidalorsen nelle donne in gravidanza non esistono o sono limitati (meno di 300 gravidanze esposte).

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

A scopo precauzionale è preferibile evitare l'uso di Dawnzera durante la gravidanza.

Allattamento

Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di donidalorsen/metaboliti nel latte (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non si può escludere un rischio per il neonato/bambino.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Dawnzera, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati clinici disponibili sugli effetti di questo medicamento sulla fertilità umana. Donidalorsen non ha avuto alcun effetto sulla fertilità e sulla tossicità dello sviluppo embrionale precoce in modelli murini (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Dawnzera non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati da medicamento (EI) osservati più frequentemente nei pazienti trattati con 80 mg di donidalorsen ogni 4 settimane sono stati le reazioni nella sede di iniezione (24,4%).

Durante gli studi clinici non si sono verificati decessi o gravi effetti indesiderati da medicamento.

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con donidalorsen sono elencati nella tabella seguente.

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000) o «non nota» (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2: Effetti indesiderati da medicamento di donidalorsen

* Le reazioni nella sede di iniezione includono anche alterazione del colore, eritema, dolore, prurito, indurimento, ematoma, lividi, esfoliazione, ipersensibilità e gonfiore.

Descrizione di effetti indesiderati specifici

Ipersensibilità, inclusa anafilassi

Negli studi clinici è stata segnalata una reazione severa da ipersensibilità sotto forma di anafilassi in un paziente. I sintomi includevano eruzione cutanea generalizzata, dispnea, dolore toracico e gonfiore periorale (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Reazioni nella sede di iniezione

In studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, sono state osservate reazioni nella sede di iniezione. Tutte le reazioni sopraccitate sono state da lievi a moderate, non gravi, e si sono risolte nel tempo. In alcuni pazienti le reazioni nella sede di iniezione, come eritema, prurito e alterazione del colore, sono durate per 2 o più giorni. In un paziente che ha ricevuto, come da protocollo, dosi più elevate di quella omologata, l'alterazione del colore nella sede di iniezione ha portato all'interruzione permanente del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Dawnzera è stata valutata in uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 7 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, a cui sono stati aggiunti 4 pazienti adolescenti naive al trattamento con Dawnzera provenienti da uno studio in aperto. Il profilo di sicurezza in questi pazienti adolescenti era simile al profilo osservato in pazienti adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni per identificare i potenziali segni e sintomi di posologia eccessiva. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento sintomatico. Non è disponibile alcun antidoto.

Codice ATC

B06AC09

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, medicamento per l'angioedema ereditario.

Meccanismo d'azione

Donidalorsen è un oligonucleotide antisenso (antisense oligonucleotide, ASO) 2'-O-metossietil-modificato coniugato a una frazione triantennaria di N-acetilgalattosamina (GalNAc3), che causa la degradazione mediata dalla ribonucleasi H1 (RNasi H1) dell'mRNA della precallicreina (prekallikrein, PKK) attraverso il legame selettivo all'mRNA della PKK, che risulta in una ridotta produzione della proteina PKK. La PKK è un proenzima per la callicreina plasmatica che determina il rilascio di bradichinina, un potente vasodilatatore che causa gonfiore e dolore nell'AEE. Nei pazienti con AEE, il deficit o la disfunzione dell'inibitore della C1 (C1‑INH) causa un'attivazione eccessiva della callicreina plasmatica, la formazione di bradichinina e attacchi di angioedema. Donidalorsen riduce la concentrazione di PKK e previene la produzione eccessiva di bradichinina nei pazienti con AEE.

Farmacodinamica

Nello Studio 1, condotto in pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) affetti da AEE 1 o AEE 2 (cfr. «Efficacia clinica» di seguito), è stata osservata una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di PKK nella prima visita effettuata 4 settimane dopo il trattamento con Dawnzera 80 mg. Alla settimana 24 la variazione percentuale media delle concentrazioni plasmatiche di valle di PKK rispetto al basale ha indicato riduzioni del 73% e del 47% dopo il trattamento con Dawnzera 80 mg ogni 4 settimane e ogni 8 settimane, rispettivamente, mentre il gruppo placebo ha presentato un leggero aumento (2%).

Efficacia clinica

L'efficacia di Dawnzera per la prevenzione degli attacchi di angioedema nei pazienti con AEE dovuta a deficit di C1 INH di tipo 1 (AEE 1) o a disfunzione di C1-INH di tipo 2 (AEE 2) è stata dimostrata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (Studio 1) e in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane (Studio 3).

Studio 1 – «OASIS-HAE», ISIS 721744-CS5

Lo Studio 1 ha incluso 90 pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) con almeno due attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore durante il periodo di run-in di 8 settimane che hanno ricevuto almeno 1 dose di trattamento dello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 ad uno dei due gruppi per ricevere il trattamento dello studio una volta ogni 4 settimane (gruppo q4s) o una volta ogni 8 settimane (gruppo q8s). All'interno di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere Dawnzera 80 mg o un volume corrispondente di placebo. I 2 gruppi trattati con placebo sono stati combinati per l'analisi. I pazienti dovevano interrompere gli altri trattamenti profilattici per l'AEE prima di accedere allo studio; ciò nonostante, a tutti i pazienti era consentito l'uso di medicamenti di salvataggio per il trattamento di eventuali attacchi di AEE.

Complessivamente, il 93% dei pazienti presentava AEE 1. Un'anamnesi di attacchi di angioedema laringeo è stata riportata nel 52% dei pazienti e il 18% dei pazienti era in terapia profilattica prima dell'arruolamento. Il tasso mediano di attacchi di AEE durante il periodo di run-in prospettico (tasso di attacchi al basale) era di 2,85 attacchi/4 settimane e un tasso di attacchi >2 attacchi/4 settimane è stato osservato nel 69% dei pazienti in totale.

Dawnzera somministrato ogni 4 o 8 settimane ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del tasso di attacchi di AEE (numero di attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore ogni 4 settimane) rispetto al placebo, raggiungendo così l'endpoint primario dello studio. Per tutto il periodo di trattamento, nei gruppi trattati con Dawnzera è stata osservata una risposta sostenuta a Dawnzera, con riduzioni medie del tasso di attacchi di AEE rispetto al basale (cfr. Figura 1). Tutte le analisi degli endpoint secondari per il gruppo q4s e le altre analisi degli endpoint secondari, tranne 2, per il gruppo q8s erano statisticamente o nominalmente significative rispetto al placebo, come riportato nella Tabella 3 e successivamente.

Figura 1: Variazione percentuale (LSM ± SEM) del tasso di attacchi di AEE/4 settimane confermati dallo sperimentatore rispetto al basale nello Studio 1

AEE = angioedema ereditario; LSM = media secondo il metodo dei minimi quadrati (Least Square Mean); q4s = ogni 4 settimane; q8s = ogni 8 settimane; s.c. = via sottocutanea; SEM = errore standard della media (Standard Error of the Mean).

Tabella 3: Risultati degli endpoint di efficacia primari e secondari (serie di analisi completa)

IC = intervallo di confidenza; AEE = angioedema ereditario; LS = metodo dei minimi quadrati (Least Squares); N = numero dei pazienti del rispettivo gruppo di trattamento; NS = non significativo; q4s = ogni 4 settimane; q8s = ogni 8 settimane.

* Endpoint primario di efficacia = confronto del numero normalizzato per tempo degli attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore ogni 4 settimane dal basale alla settimana 24 tra il gruppo Dawnzera 80 mg q4s e il gruppo placebo.

† Significatività statistica raggiunta (p < 0,05).

‡ Significatività nominale raggiunta (p < 0,05).

Altri endpoint secondari predefiniti dello studio clinico includevano la percentuale di rispondenti al medicamento sperimentale e la percentuale di pazienti che presentavano un'attività di angioedema ben controllata. La percentuale di pazienti con una riduzione ≥50%, ≥70%, ≥90% e 100% (senza attacchi) del tasso di attacchi di AEE rispetto al basale dalla settimana 4 alla settimana 24 era rispettivamente del 93%, 82%, 62% e 53% nel gruppo con 80 mg q4s e dell'83%, 65%, 48% e 35% nel gruppo con 80 mg q8s, rispetto al 27%, 18%, 9% e 9% nel gruppo con placebo. Il numero di pazienti del gruppo di trattamento con Dawnzera con malattia ben controllata alla settimana 24 in base al punteggio ≥10 del test di controllo dell'angioedema (Angioedema Control Test, AECT) era pari a 41 (91%) (p < 0,001) nel gruppo con 80 mg q4s e a 17 (74%) (p 0,028) nel gruppo con 80 mg q8s, rispetto a 9 (41%) nel gruppo con placebo.

Qualità della vita correlata alla salute

Nei gruppi di trattamento con Dawnzera è stato osservato un miglioramento del punteggio totale del Questionario per misurare la qualità della vita con angioedema (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) rispetto al placebo. Una riduzione di 6 punti è considerata un miglioramento clinicamente significativo. Per il punteggio totale AE-QoL alla settimana 24, la variazione media (determinata con i minimi quadrati) rispetto al basale nel gruppo di trattamento con Dawnzera era di −24,8 per il gruppo con 80 mg q4s e di −19,9 per il gruppo con 80 mg q8s, in confronto al −6,2 del gruppo con placebo (p < 0,001 e p = 0,010, rispettivamente).

Studio 2 – «OASISplus», ISIS 721744-CS7

Un totale di 147 pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) con AEE 1 o AEE 2 ha ricevuto almeno 1 dose di Dawnzera in uno studio clinico di estensione in aperto (Studio 2) per un massimo di 3 anni. Di questi 147 pazienti, 83 erano stati precedentemente trattati con Dawnzera o placebo nello Studio 1 e sono stati inclusi nel gruppo di rollover del presente studio. Gli altri 64 pazienti hanno dovuto assumere altri trattamenti profilattici per l'AEE (berotralstat, inibitori della C1 esterasi o lanadelumab) per almeno 12 settimane prima del periodo di run-in dello Studio 2, e sono stati assegnati al gruppo non-rollover perché non avevano partecipato ad uno studio con Dawnzera in precedenza.

Gruppo di rollover dell'estensione in aperto (pazienti rollover dello Studio 1):

I pazienti rollover provenienti dallo Studio 1 hanno continuato il trattamento nello Studio 2 negli stessi gruppi con Dawnzera 80 mg q4s o q8s; tuttavia, i pazienti del gruppo q8s che nelle settimane da 16 a 24 dello Studio 1 non erano stati liberi da attacchi per ≥8 settimane hanno ricevuto Dawnzera 80 mg ogni 4 settimane nello Studio 2. I pazienti trattati con placebo nello Studio 1 hanno ricevuto Dawnzera 80 mg ogni 4 o 8 settimane nello Studio 2. Per tutti i pazienti rollover dello Studio 2, il tasso medio di attacchi di AEE è stato di 0,22 attacchi ogni 4 settimane, il che equivale a una riduzione media sostenuta della percentuale di attacchi di AEE dopo 76 settimane di trattamento pari al 93% rispetto a quella registrata al basale, ossia 3,42 attacchi ogni 4 settimane nello Studio 1. In base ai punteggi AECT (punteggio ≥10), la malattia nel gruppo Dawnzera 80 mg q4s è passata da 13/64 (20%) al basale a 42/46 (91%) nella settimana 24, dimostrandosi ben controllata; nel gruppo Dawnzera 80 mg q8s tale valore era di 5/12 (42%) al basale e di 9/9 (100%) alla settimana 24.

Qualità della vita correlata alla salute

Il punteggio totale medio AE‑QoL è diminuito nel gruppo q4s da 46,3 (DS 16,6) (n = 69) al basale a 21,0 (DS 16,1) (n = 47) nella settimana 25 e nel gruppo q8s da 41,8 (DS 18,4) (n = 14) a 12,4 (DS 9,0) (n = 9), con una variazione media rispettivamente di −27,6 (IC 95%: −32,2, −23,1) e −23,9 (IC 95%: −37,9, −9,8).

Gruppo di non rollover (pazienti precedentemente trattati con altre terapie profilattiche per l'AEE):

Nello Studio 2, tutti i pazienti non rollover hanno ricevuto Dawnzera 80 mg ogni 4 settimane (n = 64). I pazienti hanno dovuto continuare ad assumere il precedente trattamento profilattico per l'AEE durante il periodo di run-in secondo i rispettivi programmi di trattamento raccomandati in base all'emivita dei singoli medicamenti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Il tasso medio di attacchi di AEE dalla settimana 0 alla settimana 52 per tutti i pazienti non rollover era di 0,30 attacchi/4 settimane, il che equivale a una riduzione media sostenuta della percentuale di attacchi di AEE del 66% rispetto al basale di 0,85 attacchi/4 settimane. Nei sottogruppi, la variazione percentuale nel gruppo con precedente uso di lanadelumab era di –51%, nel gruppo con precedente uso di berotralstat –76 % e in quello con precedente uso di inibitori della C1 esterasi –78 %. In generale, durante il passaggio da altri medicamenti profilattici per l'AEE a Dawnzera non sono stati osservati aumenti dei tassi di attacchi di AEE. La Tabella 4 riporta i dati di efficacia fino alla settimana 52 e i dati disponibili sul controllo della malattia (fino alla settimana 16), misurati in base al punteggio AECT.

Qualità della vita correlata alla salute

La Tabella 4 riporta i dati disponibili riguardanti la qualità di vita correlata alla salute (fino alla settimana 16), misurati in base al punteggio AE-QoL.

Tabella 4: Dati di efficacia, AECT e AE-QoL del gruppo non rollover

Studio 3 – Studio di fase II, ISIS 721744-CS2

Lo Studio 3 ha incluso 20 pazienti adulti (≥18 anni) con almeno due attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore durante il periodo di run-in di 8 settimane che hanno ricevuto almeno 1 dose di trattamento dello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Dawnzera 80 mg una volta ogni 4 settimane o placebo una volta ogni 4 settimane. I pazienti dovevano interrompere gli altri trattamenti profilattici per l'AEE prima di accedere allo studio; ciò nonostante, a tutti i pazienti era consentito l'uso di medicamenti di salvataggio per il trattamento di eventuali attacchi di AEE.

Complessivamente, il 90% dei pazienti presentava AEE 1. Un'anamnesi di attacchi di angioedema laringeo è stata riportata nel 60% dei pazienti e nessuno dei pazienti era in terapia profilattica immediatamente prima dell'arruolamento. Il tasso medio di attacchi di AEE durante il periodo di run-in prospettico (tasso di attacchi al basale) era di 2,7 attacchi/4 settimane e un tasso di attacchi di ≥2 attacchi/4 settimane è stato osservato nel 65% dei pazienti in totale. Dawnzera ha prodotto riduzioni clinicamente significative del tasso di attacchi di AEE (numero di attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore ogni 4 settimane) rispetto al placebo, raggiungendo così l'endpoint primario dello studio, come mostrano la Figura 2 e la Tabella 5.

Figura 2: Variazione percentuale (LSM ± SEM) del tasso di attacchi di AEE/4 settimane confermati dallo sperimentatore rispetto al basale nello Studio 3

AEE = angioedema ereditario; LSM = media secondo il metodo dei minimi quadrati (Least Square Mean); q4s = ogni 4 settimane; s.c. = via sottocutanea; SEM = errore standard della media (Standard Error of the Mean).

Tabella 5: Risultati degli endpoint di efficacia primari e secondari (popolazione ITT)

IC = intervallo di confidenza; AEE = angioedema ereditario; ITT = Intention-to-Treat; LS = metodo dei minimi quadrati (Least Squares); N = numero dei pazienti del rispettivo gruppo di trattamento; q4s = ogni 4 settimane.

* Endpoint primario di efficacia = confronto del numero normalizzato per tempo degli attacchi di AEE confermati dallo sperimentatore ogni 4 settimane dal basale alla settimana 16 tra il gruppo Dawnzera 80 mg q4s e il gruppo placebo.

La media (determinata con i minimi quadrati) dei tassi di attacchi di AEE moderati o gravi dalla settimana 4 alla settimana 16 era di 0,05 nel gruppo Dawnzera rispetto a 1,20 nel gruppo placebo, il che equivale a una riduzione percentuale del 96%. La percentuale di pazienti del gruppo Dawnzera con una riduzione ≥50%, ≥70%, ≥90% e 100% (senza attacchi) del tasso di attacchi di AEE rispetto al basale dalla settimana 4 alla settimana 16 era rispettivamente del 100%, 92%, 92% e 92% rispetto al 33%, 17%, 0% e 0% del gruppo placebo. La media (determinata con i minimi quadrati) del numero di attacchi di AEE ogni 4 settimane confermati dallo sperimentatore e che hanno richiesto una terapia acuta era di 0,06 nel gruppo Dawnzera dalla settimana 4 alla settimana 16 e di 1,16 nel gruppo placebo, il che equivale a una riduzione percentuale del 95%.

Qualità della vita correlata alla salute

Nel gruppo di trattamento con Dawnzera è stato osservato un miglioramento del punteggio generale AE QoL rispetto al gruppo placebo. Per il punteggio totale AE-QoL alla settimana 16, la variazione media determinata con i minimi quadrati rispetto al basale nel gruppo di trattamento con Dawnzera era di −26,9, rispetto al −6,2 del gruppo placebo.

Braccio in aperto per pazienti con AEE con C1INH normale (HAE‑nC1INH)

Lo Studio 3 comprendeva anche un braccio in aperto per pazienti con AEE-nC1-INH, nel quale sono stati arruolati 3 pazienti adulti che hanno ricevuto Dawnzera 80 mg ogni 4 settimane. In questo gruppo è stata osservata una riduzione del tasso medio di attacchi AEE da 4,23 attacchi/4 settimane durante il run-in a 1,52 attacchi/4 settimane tra basale e settimana 16.

Studio 4 – Studio di estensione di Fase II in aperto, ISIS 721744-CS3

I pazienti che avevano concluso lo Studio 3 hanno potuto successivamente partecipare allo Studio 4 di estensione, in aperto, fino a 4 anni. Nello Studio 4 un totale di 17 pazienti adulti con AEE 1 o AEE 2 ha ricevuto almeno 1 dose di Dawnzera. Il tasso medio di attacchi di AEE dei pazienti dello Studio 4 era di 0,06 attacchi/4 settimane, il che equivale a una riduzione media sostenuta della percentuale di attacchi di AEE del 96% rispetto al tasso di 2,70 attacchi/4 settimane registrato al basale nello Studio 3.

Elettrofisiologia cardiaca

Non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT alla posologia consigliata di Dawnzera 80 mg ogni 4 settimane o ogni 8 settimane.

Immunogenicità

L'incidenza osservata degli anticorpi anti-medicamento (ADA) dipende fortemente dalla sensibilità e specificità del test. Differenze tra i metodi di prova impediscono di confrontare in modo significativo l'incidenza degli ADA negli studi avanti descritti con quella in altri studi, compresi quelli su donidalorsen o su altri medicamenti a base di ASO.

Nello Studio 1, con durata del trattamento fino a 24 settimane, il tasso di incidenza degli ADA manifestatisi durante il trattamento nei pazienti pediatrici e adulti (≥12 anni) con AEE era del 20% (9 pazienti su 45) nel gruppo Dawnzera 80 mg q4s e del 22% (5 pazienti su 23) nel gruppo Dawnzera 80 mg q8s. Nello Studio 2 di estensione, in aperto, i pazienti rollover dello Studio 1 hanno continuato il trattamento con Dawnzera nei gruppi 80 mg q4s oppure q8s per un periodo massimo di 3 anni (durata mediana d'esposizione attuale di 227 giorni). Nel gruppo Dawnzera 80 mg q4s il tasso di incidenza degli ADA manifestatisi durate il trattamento era del 36% (25 pazienti su 69) e nel gruppo Dawnzera 80 mg q8s del 21% (3 pazienti su 14). Nei pazienti non rollover naive al trattamento con Dawnzera, che erano stati trattati con berotralstat, inibitori della C1 esterasi o lanadelumab prima di ricevere Dawnzera 80 mg ogni 4 settimane nello Studio 2 (durata mediana d'esposizione attuale di 253 giorni), il tasso di incidenza degli ADA manifestatisi durante il trattamento era del 42% (27 pazienti su 64).

La presenza di ADA non ha influito sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) di donidalorsen, ma è stato rilevato un aumento del livello di valle (C_trough). Non è emerso nulla che indichi un'influenza dello sviluppo di ADA in questi pazienti sulla farmacodinamica, sulla sicurezza o sull'efficacia di Dawnzera.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Dawnzera per la profilassi degli attacchi di AEE sono state studiate in un sottogruppo di pazienti di età pari o superiore a 65 anni. L'impiego di Dawnzera in questo gruppo di pazienti è supportato dalle evidenze emerse negli Studi 1 e 3, ai quali hanno partecipato 3 pazienti geriatrici (≥65 anni) più 2 pazienti geriatrici naive al trattamento con Dawnzera, provenienti dallo Studio 2 in aperto, che avevano in precedenza ricevuto terapie profilattiche per la AEE e non erano stati inclusi nello Studio 1. Il profilo di sicurezza e la riduzione del tasso di attacchi di AEE in tali pazienti erano simili a quelli degli adulti più giovani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Dawnzera per la prevenzione degli attacchi di AEE sono state studiate in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. L'impiego di Dawnzera in questo gruppo di pazienti è supportato dalle evidenze emerse nello Studio 1, al quale hanno partecipato adulti e un totale di 7 pazienti adolescenti (12–17 anni) più 4 pazienti adolescenti naive al trattamento con Dawnzera, provenienti dallo Studio 2 in aperto, che avevano in precedenza ricevuto terapie per la AEE e non erano stati inclusi nello Studio 1. Il profilo di sicurezza e la riduzione del tasso di attacchi di AEE in questi adolescenti erano simili a quelli degli adulti (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

La sicurezza e l'efficacia di Dawnzera nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state studiate.

Le proprietà farmacocinetiche di donidalorsen sono state valutate in seguito alla somministrazione sottocutanea di dosi multiple ogni 4 settimane in soggetti sani e ogni 4 settimane oppure ogni 8 settimane in pazienti con AEE.

Le stime di popolazione (media geometrica) della concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (C_max,ss), della concentrazione plasmatica di valle (C_trough,ss) e dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo nell'intervallo di dose (AUC_τ,ss) sono presentate nella Tabella 6. Non è stato osservato alcun accumulo di C_max e AUC di donidalorsen nel plasma dopo dosi ripetute ogni 4 settimane.

Tabella 6: Sintesi dei parametri farmacocinetici simulati tramite analisi di farmacocinetica di popolazione dopo la somministrazione di Dawnzera 80 mg q4s o 80 mg q8s in pazienti con AEE allo stato stazionario

AUC_{τ, ss} = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo nell'intervallo di dose allo stato stazionario; C_{max, ss} = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario; C_{trough, ss} = concentrazione plasmatica di valle allo stato stazionario; q4s = ogni 4 settimane; q8s = ogni 8 settimane.

Assorbimento

In base a stime di popolazione, dopo la somministrazione sottocutanea donidalorsen viene assorbito con un tempo per la concentrazione plasmatica massima di circa 2,5 ore post-dose.

Distribuzione

Si prevede che donidalorsen si distribuisca principalmente nel fegato e nella corteccia renale dopo la somministrazione sottocutanea. La stima di popolazione del volume di distribuzione apparente per il compartimento centrale (Vc/F) e periferico (Vp/F) era rispettivamente di 69,8 l e 1840 l. Donidalorsen è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>98%) in vitro.

Metabolismo

Donidalorsen viene metabolizzato per endo- ed esonucleasi in corti frammenti di oligonucleotidi di dimensioni variabili nel fegato. Dopo la distribuzione di donidalorsen nei tessuti, la frazione GaINAc viene separata dalla frazione ASO per idrolisi rapida.

Eliminazione

La stima di popolazione dell'emivita di eliminazione terminale della frazione ASO di donidalorsen in un paziente tipico con AEE è di circa 1 mese. La frazione media di ASO immodificato eliminato nelle urine entro 24 ore era inferiore all'1% della dose somministrata nei soggetti sani. I metaboliti correlati ai linker vengono rilasciati in quantità minima nella circolazione e poi escreti rapidamente nelle urine o nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di donidalorsen in base al sesso (79 maschi, 98 femmine), all'etnia (nera o afroamericana, caucasica), alla regione geografica o allo stato di malattia.

Disturbi della funzionalità epatica

Le analisi di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di donidalorsen nei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 175) o con compromissione lieve (bilirubina totale ≤1 × ULN e AST > 1 × ULN o bilirubina totale da > 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore AST [n = 2]). Donidalorsen non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Disturbi della funzionalità renale

Le analisi di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di donidalorsen nei pazienti con funzionalità renale normale (n = 161) o con compromissione lieve (eGFR da ≥60 a < 90 ml/min/1,73 m² [n = 16]). Donidalorsen non è stato studiato in pazienti con compromissione renale moderata o grave o con insufficienza renale terminale.

Bambini e adolescenti

Le analisi di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di donidalorsen in funzione dell'età (da 12 a < 18 anni [n = 6]; da 18 a < 65 anni [n = 169]; ≥65 anni [n = 2]).

Le analisi di popolazione non hanno mostrato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di donidalorsen in funzione del peso corporeo. La C_max prevista in un paziente di 60 kg di peso (10° percentile) è più alta di 1,4 volte e in un paziente di 100 kg di peso (90° percentile) è più bassa di 0,46 volte rispetto ad un paziente di 70 kg (50° percentile). Nell'intervallo di peso corporeo esaminato, da 37 a 151,9 kg, le differenze non sono clinicamente rilevanti. Donidalorsen non è stato studiato nei bambini di età inferiore a 12 anni e di peso inferiore a 35 kg.

Cancerogenicità

In uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità in topi transgenici (Tg.rasH2), la somministrazione sottocutanea di donidalorsen (5, 10, 20 o 60 mg/kg) o di un surrogato specifico per i roditori (10 mg/kg) una volta ogni 2 settimane non ha determinato un aumento dei tumori maligni; in uno studio di 2 anni condotto su ratti non sono stati rilevati tumori maligni. Ciò suggerisce l'assenza di rischio cancerogeno per l'uomo.

Genotossicità

Donidalorsen è risultato negativo per la genotossicità nei test in vitro (mutazione batterica inversa, aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari di criceto cinese) e in vivo (micronucleo del midollo osseo murino).

Gravidanza, allattamento e fertilità

La somministrazione sottocutanea ai topi di donidalorsen (0, 5, 10 o 20 mg/kg/settimana) o di un inibitore attivo della PKK per i roditori (5 mg/kg/settimana) a giorni alterni durante la gravidanza e una volta alla settimana durante l'allattamento non ha prodotto effetti avversi sullo sviluppo pre- e postnatale.

Nello studio di sviluppo pre- e post-natale sui topi, le concentrazioni di donidalorsen nel latte dei topi che allattavano aumentavano in modo dose-dipendente a dosi ≥10 mg/kg/settimana, ma queste concentrazioni di donidalorsen nel latte erano oltre 3000 volte inferiori rispetto alle concentrazioni tissutali osservate. Anche se donidalorsen è stato rilevato nel latte materno di topo, non si prevedeva un'esposizione sistemica dei cuccioli a causa della mancanza di assorbimento orale di donidalorsen.

Negli studi sugli animali, la somministrazione di donidalorsen o di un surrogato specifico per i roditori farmacologicamente attivo in uno studio combinato sulla fertilità e la tossicità nello sviluppo embrio-fetale nei topi non ha prodotto effetti sulla fertilità maschile e femminile o sullo sviluppo embrio-fetale.

La somministrazione sottocutanea di donidalorsen (0, 1, 4 o 10 mg/kg/settimana) o di un inibitore attivo di precallicreina (PKK) per i roditori (4 mg/kg/settimana) a topi di sesso maschile e femminile una volta alla settimana, prima e durante l'accoppiamento, e continuando a giorni alterni nelle femmine per tutto il periodo dell'organogenesi, non ha determinato effetti avversi sulla fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dawnzera può essere conservato nella confezione originale ad una temperatura inferiore a 30 °C per un singolo periodo di 6 settimane, ma non oltre la data di scadenza. In tal caso annotare la data di smaltimento nell'apposito spazio sulla confezione originale.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C).

Conservare la penna preriempita nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Non congelare. Non esporre al calore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e/o i caregiver devono essere formati sulla corretta preparazione e somministrazione di Dawnzera (cfr. «Istruzioni per l'uso» del foglietto illustrativo).

• La penna preriempita monodose deve essere prelevata dal frigorifero 30 minuti prima dell'iniezione affinché raggiunga la temperatura ambiente. Non devono essere usati altri metodi di riscaldamento.
• La penna preriempita deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. La soluzione deve apparire limpida e da incolore a gialla. La penna preriempita non deve essere usata se, prima della somministrazione, si osservano torbidità, presenza di particelle o alterazioni di colore.
• Dawnzera deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea nell'addome, nella coscia o, solo se somministrato da caregiver, nella parte posteriore del braccio.
• Dawnzera non deve essere iniettato in ematomi o in aree in cui la pelle è sensibile, arrossata o indurita.

Smaltire il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto nel rispetto delle norme nazionali.

69883 (Swissmedic)

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon

Giugno 2026