RHAPSIDO cpr pell 25 mg (nc 07/26)

Principi attivi

Remibrutinib.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: mannitolo, cellulosa microcristallina, copovidone, croscarmellosa sodica, sodio stearilfumarato, sodio laurilsolfato.

Rivestimento della compressa: alcol polivinilico, macrogol 4000, talco, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Una compressa rivestita con film contiene al massimo 0,84 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di remibrutinib.

Compressa rivestita con film, di colore giallo chiaro, rotonda, con bordi arrotondati, con diametro di 7 mm, con la sigla «LV» su un lato e il logo «Novartis» sull'altro.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Rhapsido è indicato per il trattamento dell'orticaria cronica spontanea (CSU) in pazienti adulti che restano sintomatici nonostante il trattamento con antistaminici H1.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Rhapsido è di 25 mg per via orale due volte al giorno.

Se il paziente dimentica una o più dosi di Rhapsido, deve essere informato di assumere la dose successiva all'orario regolarmente programmato. Non devono essere assunte dosi aggiuntive di Rhapsido per compensare la mancanza di una o più dosi.

Sospensione del trattamento

Si raccomanda di sospendere Rhapsido per un periodo da 3 a 7 giorni prima di un intervento chirurgico e da 3 a 7 giorni dopo un intervento chirurgico, sulla base del tipo di chirurgia e del rischio di sanguinamento (cfr. «Effetti indesiderati» e «Interazioni»).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale non è richiesto alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale grave sono disponibili solo dati molto limitati (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica

Rhapsido non è consigliato per l'uso in pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave. In caso di disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderata non è necessario un adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni)

La sicurezza e l'efficacia di Rhapsido nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Pazienti anziani (65 anni o più)

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non sono state osservate differenze farmacocinetiche rilevanti rispetto alla popolazione generale. Pertanto, nei pazienti dai 65 anni in su non è richiesto uno specifico adeguamento della dose (cfr. «Effetti indesiderati»).

Modo di somministrazione

Rhapsido viene assunto per via orale. Rhapsido può essere assunto con o senza cibo. I pazienti devono essere informati di deglutire la compressa intera con acqua. Le compresse di Rhapsido non devono essere spezzate, frantumate o masticate.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Rischio di sanguinamento

Nei pazienti trattati con remibrutinib si sono manifestati eventi di sanguinamento mucocutaneo da lievi a moderati. Gli eventi più frequentemente segnalati sono stati correlati a lividi, come petecchie e contusioni (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti che ricevono agenti antitrombotici con remibrutinib possono avere un rischio aumentato di sanguinamento. Devono essere considerati i rischi e i benefici della somministrazione contemporanea di agenti antitrombotici con remibrutinib (cfr. «Interazioni»).

I pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se si manifestano segni e sintomi che suggeriscono un sanguinamento significativo. Se si sospetta un sanguinamento significativo, il trattamento con remibrutinib deve essere interrotto. Una volta risolto, se ci si aspetta che il beneficio superi il rischio, il trattamento può essere ripreso.

Si raccomanda di sospendere il trattamento con remibrutinib per un periodo da 3 a 7 giorni prima e da 3 a 7 giorni dopo un intervento chirurgico, sulla base del tipo di chirurgia e del rischio di sanguinamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Vaccini vivi

La sicurezza di Rhapsido con l'uso di vaccini vivi o vivi attenuati, non è stata studiata. Pertanto, durante il trattamento con Rhapsido, la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Interazioni

Remibrutinib è un substrato dell'enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), esiste quindi una potenziale interazione con altri medicamenti somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati dal CYP3A4 o modulano l'attività del CYP3A4 (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione a remibrutinib e, di conseguenza, può aumentare il rischio di effetti indesiderati con remibrutinib. L'uso concomitante con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante con induttori forti o moderati del CYP3A4 diminuisce l'esposizione a remibrutinib e, di conseguenza, può diminuire l'efficacia di remibrutinib. L'uso concomitante con induttori forti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

Popolazioni non studiate

Le popolazioni potenzialmente a rischio sono state escluse dagli studi clinici con remibrutinib e devono quindi essere trattate con cautela, poiché non è possibile escludere effetti farmacologici indesiderati noti in relazione ad altri inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (inibitori BTK) utilizzati in oncologia (vedere «Descrizione di alcuni effetti indesiderati da medicamento»):

• Pazienti con rischio emorragico significativo o disturbi della coagulazione, con anamnesi di emorragie gastrointestinali o un INR > 1,5, in terapia con antiaggreganti piastrinici (ad eccezione dell'acido acetilsalicilico fino a 100 mg/giorno o del clopidogrel fino a 75 mg/giorno), con doppia terapia antiaggregante piastrinica (ad es. acido acetilsalicilico + clopidogrel) o in terapia con anticoagulanti (ad es. warfarin o altri antagonisti della vitamina K, nonché nuovi anticoagulanti orali).
• Pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. stato post-infarto miocardico, angina pectoris instabile, insufficienza ventricolare sinistra di classe NYHA III/IV, aritmie e ipertensione non controllata).
• Pazienti con i seguenti parametri ematologici (citopenie): emoglobina: < 10 g/dl, piastrine: < 100'000/mm³, leucociti: < 3000/mm³, neutrofili: < 1500/mm³.
• Pazienti con immunodeficienza.
• Pazienti con anamnesi o malattia epatica in corso, incluse, ma non limitate a, epatite acuta o cronica, cirrosi epatica o insufficienza epatica, o valori di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o un rapporto internazionale normalizzato (INR) superiore a 1,5.
• Pazienti con anamnesi di malattia renale, con un valore di creatinina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault) al momento dello screening.
• Pazienti con neoplasie maligne (ad eccezione del carcinoma basocellulare localizzato della pelle o del carcinoma cervicale in situ) negli ultimi 5 anni.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Effetti di altri medicamenti su remibrutinib

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di remibrutinib con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). La somministrazione concomitante di ritonavir, un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un aumento di 4,27 volte dell'area sotto la curva (AUC) e un aumento di 3,32 volte della C_max di remibrutinib.

In caso di uso concomitante di inibitori lievi e moderati del CYP3A4 durante il trattamento con remibrutinib, non si prevede alcun effetto clinicamente rilevante. Il succo di pompelmo, un inibitore da moderato a forte del CYP3A4 a livello intestinale, ha determinato un aumento dell'AUC di remibrutinib pari a 1,29 volte e un aumento della C_max pari a 1,24 volte.

Induttori del CYP3A4

È da evitare l'uso concomitante di remibrutinib con induttori forti o moderati del CYP3A4 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso concomitante di carbamazepina (induttore da forte a moderato del CYP3A4) ha ridotto l'esposizione ematica a remibrutinib di 0,26 volte per la C_max e di 0,23 volte per l'AUC.

Studio in vitro del potenziale di interazione farmacologica

I dati in vitro hanno dimostrato che remibrutinib è un substrato della P-gp. Il metabolismo in vitro tramite il CYP avviene prevalentemente attraverso il CYP3A4. Remibrutinib non è un substrato dell'OATP1B1, dell'OATP1B3 né del BCRP.

Effetti di remibrutinib su altri medicamenti

Substrati della P-gp- o della BCRP

Si raccomanda cautela nell'uso di remibrutinib in combinazione con substrati della P-gp con basso indice terapeutico, come la digossina, poiché ciò ha comportato un aumento di 1,45 volte dell'AUC e di 2,08 volte della C_max della digossina.

Si raccomanda cautela nell'uso di remibrutinib in associazione con substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) con basso indice terapeutico. La somministrazione concomitante di rosuvastatina (un substrato della BCRP senza basso indice terapeutico) e remibrutinib ha determinato un aumento di 1,65 volte dell'AUC e di 1,56 volte della C_max della rosuvastatina.

Substrati del CYP3A4

La somministrazione concomitante del midazolam, un substrato del CYP3A4, con remibrutinib 100 mg due volte al giorno ha aumentato la C_max e l'AUC di midazolam rispettivamente di 1,27 volte e 1,43 volte. Con una dose di remibrutinib di 25 mg due volte al giorno, si prevede che l'aumento della C_max e dell'AUC di midazolam sia minore e che non sussista alcun rischio di interazione farmacologica per i substrati del CYP3A4.

Contraccettivi orali

Non si prevede che la somministrazione contemporanea di remibrutinib abbia un effetto negativo sull'efficacia dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel (substrati del CYP3A4), poiché la loro esposizione non è risultata ridotta in presenza di remibrutinib (aumento, rispettivamente, della C_max di 1,28 e 1,36 volte e dell'AUC di 1,16 e 1,39 volte).

Risposta immunitaria ai vaccini

Non ci sono dati disponibili sugli effetti dei vaccini vivi o vivi attenuati nei pazienti che assumono remibrutinib; pertanto, tali vaccini non devono essere somministrati contemporaneamente a remibrutinib.

La risposta immunitaria ai vaccini inattivati può risultare ridotta in caso di trattamento concomitante con remibrutinib. Pertanto, l'uso di vaccini inattivati in associazione con remibrutinib deve essere valutato caso per caso.

Antitrombotici

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di remibrutinib con anticoagulanti. L'uso concomitante di remibrutinib con anticoagulanti non era consentito negli studi clinici. L'uso di singoli antiaggreganti piastrinici come l'acido acetilsalicilico (fino a 100 mg al giorno) o il clopidogrel (fino a 75 mg al giorno) era consentito negli studi clinici con remibrutinib, mentre la doppia terapia antiaggregante piastrinica (acido acetilsalicilico e clopidogrel) non era invece consentita. È necessario valutare i rischi e i benefici della somministrazione concomitante di antitrombotici con remibrutinib (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Studio in vitro del potenziale di interazione farmacologica

In vitro, a concentrazioni fisiologicamente rilevanti, quali quelle raggiunte con 25 mg di remibrutinib due volte al giorno (BID), remibrutinib non ha mostrato alcuna inibizione dei CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, né ha indotto CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9. Inoltre, remibrutinib non ha mostrato alcuna inibizione di BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2-K.

Trattamento delle donne in età fertile/Contraccezione

Le donne in età fertile dovrebbero prendere in considerazione l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Rhapsido e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Rhapsido nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per lo sviluppo embrionale-fetale in caso di esposizioni elevate (cfr. «Dati preclinici»). Rhapsido è sconsigliato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo. La paziente deve essere informata del fatto che remibrutinib può potenzialmente danneggiare il feto se Rhapsido viene somministrato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante il trattamento con Rhapsido.

Allattamento

Non è noto se Rhapsido o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di remibrutinib o dei suoi metaboliti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del rischio di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, si raccomanda alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con Rhapsido e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'influenza di Rhapsido sulla fertilità nell'uomo. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Rhapsido si basa sull'insieme dei dati combinati (N = 912) di due studi di fase III, REMIX-1 (NCT05030311) e REMIX-2 (NCT05032157), condotti su pazienti adulti affetti da CSU. Durante la fase di trattamento in doppio cieco, i pazienti sono stati trattati per 24 settimane con 25 mg di Rhapsido due volte al giorno (N = 606) o con placebo (N = 306) e hanno proseguito il trattamento in una fase aperta di 28 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Rhapsido due volte al giorno.

Durante il periodo in doppio cieco controllato con placebo degli studi di fase III condotti su pazienti adulti affetti da CSU, le infezioni delle vie respiratorie superiori (14,7%) e i sanguinamenti (7,8%) sono stati gli effetti indesiderati da medicamento (EI) più frequentemente segnalati con l'uso di Rhapsido (con una frequenza ≥5%). Tutti gli effetti indesiderati sono stati di entità da lieve a moderata. Non sono stati segnalati effetti indesiderati da medicamento gravi.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati da medicamento emersi dagli studi clinici

Gli effetti indesiderati da medicamento emersi dagli studi clinici (Tabella 1) sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemico organica, gli effetti indesiderati da medicamento sono elencati in ordine di frequenza, con i più frequenti indicati per primi. Inoltre, la rispettiva categoria di frequenza per ciascun effetto indesiderato da medicamento si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1000 a < 1/100); raro (da ≥1/10'000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10'000).

Tabella 1 Effetti indesiderati da medicamento nei pazienti con CSU alla settimana 24 (N = 912) negli studi clinici combinati REMIX-1 e REMIX-2

Il profilo di sicurezza di Rhapsido nei pazienti trattati fino a 52 settimane è risultato analogo a quello osservato nei pazienti trattati fino a 24 settimane negli studi combinati REMIX-1 e REMIX-2.

L'esperienza relativa ai trattamenti con remibrutinib in pazienti affetti da CSU per periodi superiori a 1 anno è molto limitata.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati da medicamento

Episodi emorragici mucocutanei

Nella fase di trattamento di 24 settimane, in doppio cieco e controllata con placebo, degli studi combinati di fase III REMIX-1 e REMIX-2, si sono verificati episodi di sanguinamento mucocutanei (elencati nella tabella 1 nella sezione «Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo» e «Patologie vascolari») nel 7,8% dei pazienti trattati con Rhapsido (tasso di incidenza aggiustato per l'esposizione [EAIR] 18,8 per 100 anni-paziente), rispetto all'1,6% (EAIR 3,8 per 100 anni-paziente) nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con Rhapsido, il 92,0% di questi eventi era di lieve entità e l'8,0% di entità moderata, rispetto all'80,0% e al 20,0% nel gruppo placebo; non si sono verificati eventi gravi. Non è stata osservata alcuna correlazione tra gli eventi di sanguinamento mucocutanei e una bassa conta piastrinica. Nei pazienti trattati con Rhapsido, nello 0,5% (3/606) si sono verificati eventi di sanguinamento mucocutanei che hanno comportato l'interruzione del trattamento con Rhapsido e nell'1% (6/606) eventi che hanno reso necessaria una sospensione del trattamento. Nel gruppo placebo non si è verificato nessuno di questi eventi (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Durante l'intero periodo di studio, della durata massima di 52 settimane, si sono verificati eventi di sanguinamento mucocutanei nell'8,3% dei pazienti trattati con Rhapsido (EAIR 9,7 per 100 anni-paziente). Gli eventi di sanguinamento mucocutanei osservati fino a 52 settimane sono stati di entità da lieve a moderata; non si sono verificati eventi gravi. Durante l'uso di Rhapsido non sono state segnalate ulteriori interruzioni del trattamento e si è verificata una sola sospensione della terapia.

I pazienti con un rischio elevato di sanguinamento sono stati esclusi dagli studi clinici con remibrutinib nella CSU. Si prega di consultare anche le sezioni «Avvertenze e misure precauzionali, Rischio di sanguinamento» e «Popolazioni non studiate».

Con altri inibitori della BTK sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, in alcuni casi gravi o molto gravi, compresi quelli fatali, nel trattamento di malattie oncologiche. I pazienti che, a causa di una patologia preesistente, presentavano un rischio maggiore di sviluppare tali effetti indesiderati sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Popolazioni non studiate»):

• Infezioni, riattivazione del virus dell'epatite B e infezioni opportunistiche.
  Negli studi clinici con remibrutinib nella CSU si sono verificate infezioni, per lo più di gravità da lieve a moderata. Non sono stati osservati casi di riattivazione del virus dell'epatite B o di infezioni opportunistiche.
• Citopenie, incluse neutropenie, anemie o trombocitopenie di grado 3 e 4.
  Negli studi clinici con remibrutinib nella CSU, un numero leggermente superiore di pazienti trattati con remibrutinib rispetto a quelli trattati con placebo ha manifestato citopenie (3,6% vs. 2,0%, fino alla settimana 24). Questa differenza è stata determinata principalmente da un maggior numero di leucopenie, comprese neutropenie o riduzione della conta dei neutrofili, osservate con remibrutinib. Per quanto riguarda le trombocitopenie, la differenza è stata dello 0,5% contro lo 0,3%.
• Ipertensione arteriosa.
  In uno studio di fase III a braccio singolo (A2305) con monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore, il trattamento con remibrutinib 25 mg due volte al giorno nei pazienti affetti da CSU non ha mostrato, alla settimana 4 (stato stazionario), alcun effetto clinicamente rilevante sulla pressione arteriosa (cfr. «Farmacodinamica»). Negli studi clinici con remibrutinib su CSU, un numero leggermente superiore di pazienti trattati con remibrutinib rispetto al placebo (fino alla settimana 24: 1,5% vs. 0,7%, e fino alla settimana 52 altri 7 pazienti contro 1) ha manifestato aumenti transitori della pressione arteriosa da lievi a moderati.
• Aritmie cardiache (come la fibrillazione atriale o le tachiaritmie ventricolari) e insufficienza cardiaca.
  Remibrutinib è un inibitore dell'hERG (gene Ether-à-go-go-Related umano). Sulla base di un margine di sicurezza pari a 192 volte, l'insorgenza di un prolungamento dell'intervallo QTc in condizioni di esposizione farmacologica è considerata improbabile. Negli studi clinici con remibrutinib su CSU non sono state segnalate né aritmie né insufficienza cardiaca, né le analisi ECG o uno studio sul QTc hanno evidenziato significative preoccupazioni in termini di sicurezza (ad es. relative a prolungamenti del QTc).
• Neoplasie maligne, in particolare neoplasie secondarie, compreso il carcinoma cutaneo non melanocitico, ma anche melanomi e tumori solidi.
  Negli studi clinici con remibrutinib su CSU, nei pazienti trattati con remibrutinib si sono verificati sporadicamente vari tumori maligni e benigni. Non è stato dimostrato un nesso causale.
• Epatotossicità, compresa la lesione epatica indotta da medicamenti (drug-induced liver injury, DILI).
  Negli studi clinici condotti con remibrutinib nella CSU non sono stati segnalati casi di lesione epatica indotta da medicamenti (drug-induced liver injury, DILI). Aumenti di nuova insorgenza dell'alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) si sono verificati complessivamente raramente, ma in un numero leggermente maggiore di pazienti trattati con remibrutinib rispetto a quelli trattati con placebo (n = 2 contro 0, 0,3% contro 0%). Remibrutinib si lega in modo covalente alle proteine epatiche e rappresenta quindi un rischio teorico di DILI.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio derivanti dagli studi clinici di fase III rilevanti ai fini dell'omologazione condotti con Rhapsido. Dosaggi fino a 600 mg al giorno sono stati ben tollerati negli studi clinici di fase I, senza che si manifestassero segni di eventi avversi che limitassero il dosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere intraprese misure di supporto.

Codice ATC

L04AA60

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della tirosin-chinasi di Bruton.

Meccanismo d'azione

La tirosin-chinasi di Bruton (BTK) è una proteina intracellulare espressa in modo selettivo nei mastociti, nei basofili, nelle cellule B, nei macrofagi e nelle piastrine. La BTK svolge un ruolo chiave nella via di segnalazione intracellulare mediata dal recettore Fc-epsilon-1 (FcεRI), dai recettori Fc-gamma (FcγR) e dal recettore dell'antigene delle cellule B (BCR).

Remibrutinib è un inibitore orale altamente selettivo della BTK che forma un legame covalente con un residuo di cisteina nel sito attivo della BTK, determinandone così l'inattivazione permanente. Inibisce i mastociti e la degranulazione dei basofili indotta da IgE o IgG patogene dirette contro l'FcεRI o l'IgE. Blocca l'attivazione del FcεRI mediata da IgE e IgG nei mastociti e nei basofili. Nei pazienti affetti da CSU, remibrutinib impedisce il rilascio di istamina e di altri mediatori proinfiammatori che causano prurito, orticaria o angioedema.

Farmacodinamica

L'inibizione dei mastociti e dei basofili da parte di remibrutinib comporta una ridotta secrezione di mediatori mastocitari come l'istamina, nonché una riduzione nel sangue dei marcatori di superficie dei basofili CD63 e CD203c, coinvolti nella degranulazione. Inoltre, remibrutinib inibisce l'attivazione delle cellule B autoreattive tramite il BCR e riduce i marcatori di presentazione dell'antigene quali CD69 e CD86.

Sulla base dei dati clinici farmacocinetici e farmacodinamici (PK/PD), il legame con la BTK nel sangue è stato stimato essere pari a ≥96%, valore che è stato mantenuto con remibrutinib 25 mg due volte al giorno per l'intera giornata. Un modello PK/PD traslazionale esplorativo ha dimostrato che, con remibrutinib 25 mg due volte al giorno, si raggiunge un valore minimo stimato di legame con la BTK pari a ≥80% nei tessuti bersaglio periferici.

Immunoglobuline

Nella fase di trattamento di 24 settimane, in doppio cieco e controllata con placebo, degli studi combinati di fase III REMIX-1 e REMIX-2, la variazione media dei livelli di IgG tra il basale e il valore più basso successivo al basale è stata di -0,80 nel gruppo trattato con remibrutinib e di -0,59 nel gruppo trattato con placebo; la variazione media dei livelli di IgM tra il basale e il valore minimo successivo al basale è stata pari a -0,22 con remibrutinib e a 0,08 con il placebo durante il periodo di osservazione. I valori medi di IgG e IgM sono rimasti entro l'intervallo di riferimento normale in entrambi i bracci per tutte le 52 settimane.

Elettrofisiologia cardiaca

Gli effetti di remibrutinib sull'allungamento dell'intervallo QTc sono stati previsti mediante un'analisi concentrazione-QTc. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per la variazione media prevista dell'intervallo QTcF era inferiore a 10 ms alla C_max prevista in caso di esposizioni sovraterapeutiche. Pertanto, ai dosaggi terapeutici di remibrutinib non è prevedibile un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTcF.

Effetto sulla pressione arteriosa

L'effetto del trattamento con remibrutinib sulla pressione arteriosa è stato valutato in pazienti affetti da CSU mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) su 24 ore in condizioni di stato stazionario (Settimana 4) rispetto al basale, nell'ambito di uno studio multicentrico, in aperto, di fase III (A2305). Nello studio di fase III sono stati arruolati 144 pazienti affetti da CSU non adeguatamente controllati con un antistaminico H1 di seconda generazione e che hanno ricevuto remibrutinib 25 mg due volte al giorno (BID). Il limite superiore dell'IC al 95% era pari a -0,3 mmHg, valore inferiore al limite massimo prestabilito di un aumento di 3 mmHg. Alla settimana 4, rispetto al basale, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla pressione sistolica (variazione media stimata -1,3 mmHg (IC al 95%: -2,3; -0,3)) né sulla pressione diastolica (variazione media stimata -0,1 (IC al 95%: -0,8; 0,6)) nell'arco di 24 ore. Inoltre, non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante sulla frequenza cardiaca.

Nell'interpretazione dei risultati occorre tenere conto del disegno dello studio (assenza di un gruppo di controllo, numero di pazienti esposti (n = 143) e durata dell'osservazione relativamente breve (fino alla settimana 4)), alla luce della durata media relativamente lunga della malattia e della durata prevista del trattamento della CSU.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Rhapsido sono state valutate in due studi identici di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (REMIX-1 e REMIX-2) condotti su pazienti adulti affetti da CSU che, nonostante il trattamento con antistaminici H1 di seconda generazione, continuavano a presentare sintomi.

Negli studi REMIX-1 e REMIX-2 i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 e, durante la fase di trattamento in doppio cieco della durata di 24 settimane, hanno ricevuto per via orale 25 mg di Rhapsido o un placebo due volte al giorno. A seguire è stata condotta una fase di trattamento in aperto della durata di 28 settimane, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Rhapsido due volte al giorno.

Negli studi REMIX-1 (NCT05030311) e REMIX-2 (NCT05032157) sono stati arruolati complessivamente 925 pazienti adulti affetti da CSU che, nonostante il trattamento con antistaminici H1 di seconda generazione, non presentavano un controllo adeguato dei sintomi (definito dalla presenza di prurito e orticaria per ≥6 settimane consecutive). Tutti i pazienti dovevano presentare, nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, un punteggio settimanale dell'attività dell'orticaria (UAS7) ≥16 (intervallo da 0 a 42), un punteggio settimanale della gravità del prurito (ISS7) ≥6 (intervallo da 0 a 21) e un punteggio settimanale della gravità dell'orticaria (numero di pomfi) (HSS7) pari o superiore a 6 (intervallo da 0 a 21).

Il punteggio settimanale UAS7 è dato dalla somma dei punteggi settimanali HSS7 e ISS7 (cfr. sotto). Il suo intervallo va da 0 a 42; i valori più elevati indicano una maggiore attività della malattia. Secondo Stull et al. 2017, si distinguono le seguenti 5 categorie di punteggio settimanale UAS7: 0 (assenza di orticaria); 1-6 (attività dell'orticaria ben controllata), 7-15 (attività dell'orticaria lieve), 16-27 (attività dell'orticaria moderata) e 28-42 (attività dell'orticaria grave).

Il punteggio settimanale HSS7 è stato calcolato registrando due volte al giorno la gravità dei pomfi in un diario elettronico e sommando infine i valori medi giornalieri relativi a 7 giorni. Il punteggio varia da 0 a 21, dove valori più elevati indicano un numero maggiore di pomfi. Sono state distinte le seguenti 4 categorie del punteggio settimanale HSS7: 0 (assenza di pomfi), 1 (1-6 pomfi/12 ore), 2 (7-12 pomfi/12 ore), 3 (> 12 pomfi/12 ore).

Il punteggio settimanale ISS7 è stato calcolato registrando due volte al giorno il grado di gravità del prurito in un diario elettronico e sommando infine i valori medi giornalieri relativi a 7 giorni. Il suo intervallo va da 0 a 21, dove i valori più alti indicano una maggiore intensità del prurito. Sono state distinte le seguenti 4 categorie del punteggio settimanale ISS7: 0 (assenza di prurito), 1 (prurito lieve, percepito in misura minima, facilmente tollerabile), 2 (prurito di media intensità, chiaramente percepito, fastidioso ma tollerabile), 3 (prurito grave, difficile da tollerare).

I dati demografici e le caratteristiche al basale erano in generale equilibrati tra tutti i gruppi (cfr. Tabella 2). Negli studi REMIX-1 e REMIX-2, i pazienti presentavano un UAS7 medio rispettivamente di 30,28 e 29,99, un ISS7 medio rispettivamente di 14,59 e 14,15 e un HSS7 medio rispettivamente di 15,69 e 15,84. Al basale, il 63,4% e il 59,1% dei pazienti presentavano una malattia grave (UAS7 ≥28), mentre il 35,1% e il 38,7% presentavano una malattia di media gravità (UAS7 compreso tra 16 e < 28). Il 51,7% e il 46,6% dei pazienti rispettivamente in REMIX-1 e REMIX-2 avevano avuto in precedenza un angioedema. Il 68,1% e il 69,2% dei pazienti rispettivamente in REMIX-1 e REMIX-2 non avevano mai ricevuto in precedenza un medicamento biologico anti-IgE.

La durata media della CSU al momento dell'arruolamento nello studio era rispettivamente di 6,6 e 5,2 anni nei gruppi REMIX-1 e REMIX-2, con una durata della CSU > 5 anni rispettivamente nel 39,4% e nel 29,5% dei pazienti.

Tabella 2 Dati demografici e caratteristiche della malattia al basale negli studi REMIX-1 e REMIX-2

L'endpoint primario degli studi rilevanti ai fini dell'autorizzazione era:

• variazione assoluta dell'UAS7 rispetto al basale alla settimana 12

Gli endpoint secondari degli studi rilevanti ai fini dell'autorizzazione erano:

• variazione assoluta dell'ISS7 e dell'HSS7 rispetto al basale alla settimana 12
• Percentuale di pazienti con malattia ben controllata (UAS7 ≤6) nelle settimane 2 e 12
• Percentuale di pazienti con assenza completa di prurito e orticaria (UAS7 = 0) nella settimana 12
• Percentuale di pazienti con un indice di qualità della vita dermatologica (DLQI) compreso tra 0 e 1 (sì/no) nella settimana 12
• Numero di settimane con controllo prolungato dell'attività della malattia (UAS7 ≤6) fino alla settimana 12
• Numero di settimane senza angioedema (punteggio settimanale dell'attività dell'angioedema [AAS7] = 0) fino alla settimana 12.

Risposta clinica

Sia nello studio REMIX-1 che nello studio REMIX-2 sono stati raggiunti gli endpoint primari e tutti quelli secondari, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi di prurito e orticaria nei pazienti trattati con remibrutinib rispetto a quelli trattati con placebo. I risultati sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3 Risultati relativi all'efficacia emersi dagli studi REMIX-1 e REMIX-2 alla settimana 12^{a, b}

La Tabella 3 mostra miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti della variazione media del punteggio UAS7 rispetto al basale alla settimana 12 nei pazienti trattati con Rhapsido rispetto al placebo nello studio REMIX-2. La Figura 1 mostra che l'effetto del trattamento era già osservabile alla settimana 1 e che il miglioramento è stato mantenuto per tutte le 52 settimane. Nello studio REMIX-1 sono stati ottenuti risultati simili.

Figura 1 Variazione media del punteggio settimanale dell'attività dell'orticaria (UAS7) rispetto al basale nel corso del tempo fino alla settimana 52 nello studio REMIX-2 (dati osservati)^a,b

^a Nello studio REMIX-2, al basale erano presenti 297 pazienti nel braccio trattato con remibrutinib e 153 nel braccio trattato con placebo.

^b A partire dalla settimana 24, i pazienti del braccio placebo sono stati convertiti al trattamento in aperto con remibrutinib.

La Tabella 3 mostra miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti della variazione media del punteggio UAS7 rispetto al basale alla settimana 12 nei pazienti trattati con Rhapsido rispetto al placebo nello studio REMIX-1. La Figura 2 mostra che l'effetto del trattamento era già osservabile alla settimana 1 e che il miglioramento è stato mantenuto per tutte le 52 settimane.

Figura 2 Variazione media del punteggio settimanale dell'attività dell'orticaria (UAS7) rispetto al basale nel corso del tempo fino alla settimana 52 nello studio REMIX-1 (dati osservati)^a,b

^a Nello studio REMIX-1, al basale erano presenti 309 pazienti nel braccio trattato con remibrutinib e 153 nel braccio trattato con placebo.

^b A partire dalla settimana 24, i pazienti del braccio placebo sono stati convertiti al trattamento in aperto con remibrutinib.

Le analisi dei sottogruppi hanno evidenziato un beneficio terapeutico coerente con Rhapsido rispetto al placebo in tutti i sottogruppi (compresa la durata della CSU, la storia di angioedema, l'indice CU, la precedente esposizione a medicamenti biologici anti-IgE e i livelli totali di IgE).

Assorbimento

Remibrutinib viene assorbito rapidamente e, a tutte le dosi studiate (da 0,5 mg a 600 mg), raggiunge la C_max nel sangue circa 1 ora dopo la somministrazione. La biodisponibilità orale assoluta è pari al 33,8% (50 mg una volta al giorno). Alla dose di 25 mg due volte al giorno, l'accumulo è trascurabile.

Influenza del cibo

Somministrando remibrutinib (25 mg due volte al giorno) con un pasto ricco di grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno, l'AUC di remibrutinib è aumentata del 33% e la C_max è diminuita del 5%.

Distribuzione

Remibrutinib viene rapidamente distribuito nelle cellule ematiche e presenta un rapporto sangue/plasma pari a 0,813. Il legame alle proteine plasmatiche è pari al 95,4% e non è dipendente dalla concentrazione. Sulla base dei dati combinati provenienti da analisi farmacocinetiche di popolazione, il volume di distribuzione allo stato stazionario era pari a 58 litri (compartimento centrale) e a 1180 litri (compartimento periferico).

Metabolismo

Remibrutinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4, il che porta alla formazione di 18 metaboliti inattivi, tutti presenti in piccole quantità nella circolazione sanguigna. Remibrutinib era la sostanza più abbondante nel sangue (16,7%).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione media effettiva di remibrutinib allo stato stazionario era compresa tra 1 e 2 ore. Dopo somministrazione endovenosa di 100 mg di [¹⁴C]-remibrutinib, l'escrezione di radioattività (remibrutinib e metaboliti) è stata pari a circa il 70% della dose somministrata nelle feci e al 30% nelle urine. L'escrezione renale di remibrutinib immodificato dopo somministrazione orale è stata inferiore all'1% della dose.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica (PK) di remibrutinib allo stato stazionario è risultata approssimativamente lineare nell'intero intervallo posologico giornaliero compreso tra 10 e 200 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione (Pop-PK) sulla base dei dati relativi a remibrutinib provenienti da 1152 pazienti. L'analisi ha evidenziato che l'età (da 18 a 80 anni), il sesso (63,5% donne, 36,5% uomini), l'etnia (59,3% non asiatici, 8,8% cinesi continentali, 12,2% giapponesi, 19,7% altri asiatici) e il peso corporeo (da 39 a 162 kg) non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica (PK) di remibrutinib.

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di remibrutinib non sono stati valutati in nessuno studio clinico specifico. In un'analisi pop-PK non è emersa alcuna correlazione clinicamente significativa tra i test di funzionalità renale e la clearance di remibrutinib in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (n = 222), moderata (n = 25) e grave (n = 1) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (n = 904).

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica

La C_max e l'AUC di remibrutinib allo stato stazionario sono aumentate, rispettivamente, di 1,85 e 2,15 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (classe A di Child-Pugh, n = 8), rispettivamente di 1,65 e 2,07 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderata (classe B di Child-Pugh, n = 7) e rispettivamente di 1,99 e 3,12 volte nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (classe C di Child-Pugh, n = 7), rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n = 15) dopo una dose orale di 25 mg di remibrutinib due volte al giorno. Il legame proteico di remibrutinib non è risultato alterato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica rispetto a quelli con funzionalità epatica normale (cfr. «Posologia/impiego»).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, relativi alla funzione respiratoria o del SNC, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità, fertilità e fototossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. I dati preclinici sulla sicurezza hanno tuttavia evidenziato effetti sulle cellule immunitarie (inibizione delle risposte anticorpali primarie) e sull'emostasi (inibizione di determinate funzioni piastriniche).

Farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta

Un test in vitro di farmacologia di sicurezza cardiovascolare ha evidenziato un'inibizione di hERG con un IC50 di 1,4 µM (questa concentrazione è 192 volte superiore alla C_max della sostanza libera nel plasma a una dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD, Maximum Recommended Human Dose) di 25 mg due volte al giorno). Inoltre, in uno studio cardiovascolare non GLP condotto sui cani, ma non negli studi sui cani rilevanti ai fini dell'autorizzazione, remibrutinib ha indotto lievi allungamenti dell'intervallo QTc a livelli elevati di esposizione (esposizione basata sulla C_max pari a 24 volte [sangue totale] e 46 volte [non legato nel plasma] rispetto alla MRHD di 25 mg due volte al giorno).

Negli studi farmacologici sui roditori, remibrutinib ha inibito la risposta anticorpale primaria e, nelle valutazioni dell'emostasi, ha prolungato il tempo di sanguinamento dalla coda dei ratti. Queste osservazioni sono state attribuite agli effetti di remibrutinib su funzioni specifiche delle cellule B e delle piastrine.

Cancerogenicità e genotossicità

Negli studi di cancerogenicità condotti su topi e ratti con dosi orali fino a 1500 mg/kg/giorno (circa 58 volte (maschi) e 144 volte (femmine) la MRHD di 25 mg due volte al giorno, in base all'AUC) e 300 mg/kg/giorno (circa 8 volte (maschi) e 98 volte (femmine) la MRHD di 25 mg due volte al giorno, in base all'AUC), remibrutinib non ha mostrato alcun segno di potenziale cancerogeno.

Remibrutinib non ha mostrato alcun potenziale genotossico in una batteria standard di test.

Tossicità riproduttiva

Negli studi sullo sviluppo embrionale-fetale (EFD) condotti su animali gravidi, remibrutinib è stato somministrato per via orale durante l'organogenesi a ratti in dosi fino a 1000 mg/kg/giorno e a conigli in dosi di 100, 300 e 450 mg/kg/giorno. Nei ratti e nei conigli, il NOAEL materno ed embrionale-fetale era rispettivamente di 1000 mg/kg/giorno e 100 mg/kg/giorno, il che corrisponde rispettivamente a 126 e 23 volte la MRHD di 25 mg due volte al giorno (in base all'AUC). Nei conigli, a una dose di 300 mg/kg/giorno (pari a 141 volte la MRHD sulla base dell'AUC) si sono manifestate un aumento delle malformazioni esterne fetali (ad es. occhi aperti/opachi, mascella piccola, iperflessione delle zampe anteriori) e tossicità materna (riduzione temporanea dell'assunzione di cibo e segni clinici indesiderati). È improbabile che i reperti osservati nel feto siano attribuibili a tossicità materna. La dose di 450 mg/kg/giorno non è stata tollerata dalle femmine di coniglio gravide.

Nello studio sullo sviluppo pre e postnatale (PPND), remibrutinib è stato somministrato per via orale a ratti gravidi dal 6° giorno di gestazione al 21° giorno di allattamento (GA) in dosi fino a 1000 mg/kg/giorno. A una dose di 1000 mg/kg/giorno, remibrutinib ha causato effetti indesiderati che hanno interessato sia le madri (morbilità e segni clinici di tossicità, durata della gestazione leggermente prolungata) sia la prole fino al GA1 (numero medio leggermente superiore di prole nata morta, morta o non più rintracciabile e dimensione media della cucciolata leggermente inferiore). Nella prole sopravvissuta, che si è sviluppata fino all'età adulta, non sono stati riscontrati effetti indesiderati a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno. Il valore NOAEL per le femmine gravide e la prole è stato determinato sulla base dell'AUC a 300 mg/kg/giorno, che corrisponde a 67 volte la MRHD di 25 mg due volte al giorno.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare al di sopra di 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale.

70227 (Swissmedic)

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Febbraio 2026