VICKS MEDINAIT sirop

Principi attivi

Dextromethorphani hydrobromidum, Doxylamini hydrogenosuccinas, Ephedrini sulfas, Paracetamolum.

Sostanze ausiliarie

Ethanolum 15 % Vol., Saccharum, Aromatica, Conserv.: E 211, Color.: E 104, E 132, Excip. ad solutionem.

Avvertenza per i diabetici: Una dose (= 30 ml) contiene 140 kJ, equivalenti a 0.82 unità pane. Contenuto di zucchero: 8.25 g.

30 ml di sciroppo contengono: 15 mg di destrometorfano bromidrato, 7.5 mg di doxilamina idrogeno succinato, 8 mg di solfato di efedrina e 600 mg di paracetamolo.

Allevia i sintomi del raffreddore e delle sindromi simil-influenzali.

Adulti a partire dai 18 anni d'età, 1 misurino colmo di sciroppo (= 30 ml = 2 cucchiai) 1 volta al giorno, la sera prima di coricarsi.

Per prevenire il rischio di una posologia eccessiva, accertarsi che altri medicamenti assunti contemporaneamente non contengano paracetamolo.

Se i sintomi persistono per più di 3 giorni senza miglioramento, consultare il medico.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti:

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono dimostrate.

Questo medicamento non è destinato ai bambini e agli adolescenti sotto i 18 anni, alle persone che soffrono di alcolismo, epilessia, lesioni cerebrali, alle donne in gravidanza e in allattamento.

Il medicamento è controindicato nelle seguenti malattie/situazioni:

•glaucoma ad angolo chiuso;

•ipersensibilità al paracetamolo e alle sostanze correlate, al destrometorfano bromidrato, alla doxilamina idrogeno succinato, all'efedrina solfato o ad una delle sostanze ausiliarie della composizione;

•disturbo severo della funzionalità epatica (cirrosi e ascite) / epatite acuta o malattia epatica attiva scompensata;

•disturbi della funzionalità renale;

•anemia emolitica;

•trattamento concomitante con un MAO-inibitore o con un medicamento serotoninergico (ad es. determinati antidepressivi e anoressizzanti) o entro 14 giorni dalla sospensione di tale trattamento;

•iperbilirubinemia costituzionale ereditaria (sindrome di Gilbert-Meulengracht);

•intolleranza al fruttosio, ad es. nella carenza ereditaria di fruttosio-1,6-difosfatasi (in seguito alla degradazione metabolica del saccarosio, dolcificante contenuto in questo preparato, si forma il fruttosio);

•epilessia;

•malattia coronarica severa;

•ipertensione arteriosa severa.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario consultare il medico nei seguenti casi:

•insufficienza epatica;

•carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (può provocare anemia emolitica);

•uso concomitante di medicamenti potenzialmente tossici per il fegato o che inducono gli enzimi epatici;

•dosi superiori a quelle raccomandate comportano il rischio di danni epatici molto severi. I sintomi clinici di un danno epatico si manifestano di regola dopo 1–2 giorni da una posologia eccessiva di paracetamolo. Il danno epatico massimo si osserva di regola dopo 3–4 giorni. Il trattamento con un antidoto deve essere iniziato il prima possibile (cfr. «Posologia eccessiva»);

•il paracetamolo può causare severe reazioni cutanee, quali l'esantema pustoloso acuto generalizzato (AGEP), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. I pazienti devono essere informati sui sintomi delle reazioni cutanee severe e l'uso del medicamento deve essere interrotto alla prima comparsa di reazioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità;

•si raccomanda cautela in caso di disturbi neurologici, ipertensione arteriosa, malattie cardiache, diabete, malattie della tiroide, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, ipertrofia prostatica, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre condizioni con insufficienza respiratoria o aumento della produzione di muco bronchiale, pazienti allergici a uno dei componenti;

•si raccomanda cautela in caso di consumo eccessivo di alcool. L'alcool può aumentare l'epatotossicità del paracetamolo, soprattutto in caso di contemporanea astensione alimentare. In questi casi, anche una dose terapeutica di paracetamolo può provocare danni epatici;

•il paziente deve essere avvertito che VICKS MediNait non va assunto regolarmente per un lungo periodo di tempo. Gli antitussivi devono essere assunti solo per un breve periodo di tempo senza aver accertato la causa della tosse. Nell'informazione destinata ai pazienti, si avverte che è necessario consultare il medico se i sintomi persistono per più di 3 giorni senza miglioramenti;

•l'assunzione prolungata di antidolorifici, soprattutto in caso di associazione di più principi attivi analgesici, può causare danni renali permanenti, con il rischio di insufficienza renale (nefropatia da analgesici);

•il paziente deve essere informato che l'uso cronico di analgesici può provocare mal di testa, che può portare a un nuovo uso e quindi, a sua volta, al mantenimento del mal di testa (la cosiddetta cefalea da analgesici);

•il destrometorfano è un substrato e il metabolita 3-metossimorfinone un inibitore del CYP2D6. L'assunzione concomitante di inibitori del CYP2D6 e di altri medicamenti che vengono metabolizzati attraverso questo isoenzima può portare a un aumento reciproco dei livelli di principio attivo e a un ritardo nell'eliminazione. Questo vale in particolare per gli antidepressivi (inibitori della ricaptazione della serotonina, MAO-inibitori, antidepressivi triciclici, litio), i betabloccanti (ad es. metoprololo, timololo), gli antagonisti dei recettori H2 (cimetidina e ranitidina) e i cosiddetti antistaminici non sedativi (in particolare astemizolo, terfenadina) (cfr. «Controindicazioni»). Evitare l'associazione con altri oppioidi. Un rischio particolare di aumento degli effetti collaterali e delle interazioni sussiste quindi anche nei pazienti geneticamente predisposti («metabolizzatori lenti» del CYP2D6, circa il 15 % della popolazione);

•Il destrometorfano e l'efedrina comportano un rischio di abuso. Ci sono state segnalazioni di abuso e dipendenza da destrometorfano ed efedrina. Si consiglia cautela in particolare negli adolescenti e nei giovani adulti, nonché nei pazienti con una storia di abuso di droghe o sostanze psicoattive. L'uso prolungato può provocare tolleranza e lo sviluppo di dipendenza psicologica e fisica, con conseguente aumento del rischio di sovradosaggio. L'aumento delle dosi può causare tossicità. La dose massima raccomandata e la durata del trattamento non devono essere superate, altrimenti possono verificarsi reazioni avverse significative nel sistema nervoso centrale (vedere «Posologia/impiego»).

•sindrome da serotonina: effetti serotoninergici, tra cui lo sviluppo di una sindrome da serotonina potenzialmente pericolosa per la vita, sono stati riportati per il destrometorfano nell'uso concomitante di principi attivi serotoninergici, quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che interferiscono con il metabolismo della serotonina (tra cui gli inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)) e gli inibitori del CYP2D6. La sindrome da serotonina può comportare alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Nel sospetto di una sindrome da serotonina, il trattamento con VICKS MediNait deve essere interrotto;

•casi di acidosi metabolica ad alto gap aninico (HAGMA) dovuta a acidosi piroglutamica sono stati segnalati in pazienti con malattia grave come gravi insufficienza renale e sepsi, oppure in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad esempio, alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica prolungata o con una combinazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se si sospetta HAGMA dovuta a acidosi piroglutamica, si raccomanda di sospendere immediatamente e monitorare attentamente il paracetamolo. La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può essere utile per identificare l'acidosi piroglutammica come causa sottostante della HAGMA nei pazienti con molteplici fattori di rischio (vedi sezione 'Interazioni').

•nei bambini, in caso di posologia eccessiva, possono comparire gravi eventi indesiderati, tra cui disturbi neurologici.

Il destrometorfano è un substrato e il metabolita 3-metossimorfinone un inibitore del CYP2D6. L'assunzione concomitante di inibitori del CYP2D6 e di altri medicamenti che vengono metabolizzati attraverso questo isoenzima può portare a un aumento reciproco dei livelli di principio attivo e a un ritardo nell'eliminazione. Questo vale in particolare per gli antidepressivi (inibitori della ricaptazione della serotonina, MAO-inibitori, antidepressivi triciclici, litio), i betabloccanti (ad es. metoprololo, timololo), gli antagonisti dei recettori H2 (cimetidina e ranitidina) e i cosiddetti antistaminici non sedativi (in particolare astemizolo, terfenadina) (cfr. «Controindicazioni»). Evitare l'associazione con altri oppioidi. Un rischio particolare di aumento degli effetti collaterali e delle interazioni sussiste quindi anche nei pazienti geneticamente predisposti («metabolizzatori lenti» del CYP2D6, circa il 15 % della popolazione).

VICKS MediNait non deve, quindi, essere somministrato nelle persone in trattamento con MAO-inibitori o con altri principi attivi simpaticomimetici (aumento del rischio di crisi ipertensiva).

La somministrazione concomitante di medicamenti serotoninergici può scatenare una sindrome serotoninergica (cfr. «Controindicazioni»).

Le sostanze che aumentano il metabolismo del paracetamolo attraverso l'induzione degli enzimi epatici e/o che causano la deplezione dei livelli di glutatione nel fegato aumentano la tossicità epatica del paracetamolo (esempi: fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, idrazide isonicotinica (isoniazide, INH), rifampicina, doxorubicina, alcool).

Gli agenti che rallentano lo svuotamento gastrico (ad es. propantelina) riducono la velocità di assorbimento.

Gli agenti che accelerano lo svuotamento gastrico (ad es. metoclopramide) aumentano la velocità di assorbimento.

Cloramfenicolo: l'emivita di eliminazione del cloramfenicolo viene prolungata di 5 volte dal paracetamolo.

Salicilamide: la salicilamide prolunga l'emivita di eliminazione del paracetamolo e aumenta l'accumulo di metaboliti tossici per il fegato.

Clorzoxazone: la somministrazione concomitante di paracetamolo e clorzoxazone aumenta l'epatotossicità di entrambe le sostanze.

Zidovudina: l'uso concomitante di zidovudina e paracetamolo aumenta la tendenza alla neutropenia.

Il probenecid inibisce la coniugazione del paracetamolo con l'acido glucuronico e, quindi, determina una riduzione della clearance del paracetamolo. In caso di assunzione concomitante, la dose di paracetamolo deve essere ridotta.

La colestiramina riduce l'assorbimento del paracetamolo.

L'effetto anticoagulante del warfarin e di altre cumarine può essere aumentato con l'uso quotidiano a lungo termine di paracetamolo, aumentando il rischio di sanguinamenti. L'assunzione occasionale non ha effetti significativi. Non sono disponibili dati sull'interazione del paracetamolo con i nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).

Il consumo di alcool può aumentare gli effetti indesiderati di VICKS MediNait.

Sonnolenza o disturbi del SNC possono comparire più frequentemente se si assumono anche alcolici o sedativi.

Si deve prestare attenzione quando il paracetamolo viene usato concomitantemente con flucloxacillina, poiché l'assunzione concomitante è stata associata a acidosi metabolica ad alto gap anionico dovuta all'acidosi piroglutamica, in particolare nei pazienti con fattori di rischio (vedi 'Avvertenze e precauzioni').

Gravidanza

Non sono disponibili studi sulla riproduzione negli animali, né studi controllati su donne in gravidanza per alcuni componenti di questo sciroppo.

Finora non sono noti effetti teratogeni per il destrometorfano. Tuttavia, è noto che altre sostanze del tipo del destrometorfano possono compromettere lo sviluppo cerebrale del feto. Se il destrometorfano viene somministrato in fase prenatale, non si può escludere un effetto di depressione respiratoria nel neonato.

Per il paracetamolo, gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno messo in evidenza rischi per il feto, ma non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza. VICKS MediNait contiene il 15 % vol. di alcool. VICKS MediNait non deve essere somministrato nelle donne in gravidanza. Se durante il trattamento con VICKS MediNait compare una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Il paracetamolo passa nel latte materno. La concentrazione nel latte materno è simile alla concentrazione momentanea nel plasma della madre. Anche il destrometorfano e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Il contenuto alcolico è del 15 % vol. Di conseguenza, VICKS MediNait non deve essere somministrato nelle madri che allattano.

Anche se l'uso è conforme alla destinazione, VICKS MediNait può alterare la capacità di reazione in misura tale da compromettere la capacità di partecipare attivamente al traffico stradale o di far funzionare delle macchine. Questo vale soprattutto nell'uso prolungato del preparato e in caso di contemporaneo consumo di alcool.

Negli studi clinici e/o dopo l'introduzione sul mercato di VICKS MediNait, si sono osservati i seguenti effetti indesiderati: «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1'000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: agranulocitosi, trombocitopenia allergica (talvolta con formazione di ematomi e sanguinamenti), anemia emolitica, leucopenia, neutropenia, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Una piccola percentuale (5–10 %) di pazienti con asma indotta dall'acido acetilsalicilico o altre manifestazioni della cosiddetta intolleranza all'acido acetilsalicilico può reagire in maniera simile al paracetamolo (asma da analgesici).

Raro: reazione di ipersensibilità sotto forma di asma, affanno, broncospasmo, gonfiore del viso, edema di Quincke (angioedema), sudorazione, nausea, shock anafilattico, irritazione cutanea, fotosensibilità, orticaria, caduta della pressione arteriosa fino allo shock.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sedazione.

Non comune: cefalea, disturbi psicomotori, visione offuscata.

Raro: allucinazioni, reazione paradossa (agitazione), insonnia, stordimento, irrequietezza, confusione.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia, aritmia, alterazioni dell'ECG, aumento della pressione arteriosa, riduzione della pressione arteriosa, palpitazioni.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, inappetenza, nausea.

Raro: dolori addominali, diarrea, vomito, irritazione gastrica, stipsi, reflusso, secchezza delle fauci.

Patologie epatobiliari

Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva».

Raro: aumento dei livelli di transaminasi epatiche.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee eritematose, tipo orticaria e arrossamento cutaneo.

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: esantema pustoloso acuto generalizzato (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN, sindrome di Lyell).

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della minzione (l'ingrossamento della prostata può essere un fattore predisponente).

Patologie metabolici e nutrizionali

Frequenza non nota: acidosi metabolica con alto gap anionico

Casi di acidosi metabolica con un alto gap anionico dovuto all'acidosi piroglutamica sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio e che assumono paracetamolo (vedi «Avvertenze e precauzioni»). L'acidosi piroglutamica può verificarsi in questi pazienti a causa di bassi livelli di glutatione.

La doxilamina succinato, un antistaminico con proprietà anche tranquillanti, può causare un effetto sedativo prolungato nelle persone sensibili. Pertanto, durante il trattamento con VICKS MediNait non si devono impiegare macchine né condurre veicoli (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»). Sono possibili anche capogiri o eccitazione paradossa.

La frequenza e la severità degli effetti indesiderati dipendono in parte dal dosaggio e dalla durata di utilizzo (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia eccessiva»).

Nell'uomo, è noto che l'assunzione orale di più di 6 g di paracetamolo (equivalenti a più di 300 ml di VICKS MediNait), con concentrazioni plasmatiche di 200–300 µg/ml dopo 4 ore, 100–150 µg/ml dopo 8 ore, 50–80 µg/ml dopo 12 ore e 30–45 µg/ml dopo 15 ore, può portare a danni epatici, con decorso fatale in coma epatico. L'epatotossicità del paracetamolo dipende direttamente dalla concentrazione plasmatica. Gli induttori enzimatici e l'alcool possono causare danni epatici anche a dosi altrimenti non tossiche di paracetamolo.

Sono stati descritti casi di epatite cronica attiva reversibile già a dosi orali giornaliere di 3.9 e 2.9 g e una durata d'uso di 1 anno.

Effetti chiaramente dannosi per il fegato possono comparire con l'uso a lungo termine di dosi giornaliere orali più elevate (circa 6 g di paracetamolo), ad esempio per 3 settimane, anche in assenza di danni epatici preesistenti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva, è necessario l'intervento immediato del medico, anche in assenza di sintomi.

Destrometorfano

Sintomi

Una posologia eccessiva può verificarsi direttamente (in maniera acuta), ma anche se si assumono dosi significativamente più elevate per più di 3–4 giorni, nonché in presenza di un'eliminazione ritardata (geneticamente determinata o dovuta a interazioni).

Può provocare i seguenti sintomi: potenziamento degli effetti indesiderati sopra elencati, in particolare degli effetti centrali e della depressione respiratoria. Inoltre, possono comparire: nausea, vomito, distonia, agitazione, confusione, cardiotossicità (tachicardia, anomalie dell'ECG, tra cui il prolungamento del QTc), aumento della pressione arteriosa, visione offuscata, nistagmo, atassia, ritenzione urinaria, aumento del tono muscolare, crisi convulsive, isteria, eccitabilità, insonnia, sonnolenza, stordimento, deambulazione instabile, allucinazioni e psicosi tossiche con allucinazioni e ipereccitabilità.

In caso di posologia eccessiva massiva, possono comparire i seguenti sintomi: coma, depressione respiratoria, convulsioni. Casi isolati di posologia eccessiva in bambini e adolescenti sono stati letali.

Trattamento

Il carbone attivo può essere somministrato nei pazienti asintomatici che hanno assunto nell'ultima ora una dose eccessiva di destrometorfano.

Nei pazienti che hanno assunto destrometorfano e sono sedati o in coma, e nella depressione respiratoria, si può prendere in considerazione il naloxone, alle dosi consuete per il trattamento del sovradosaggio da oppioidi. Le benzodiazepine possono essere utilizzate contro le convulsioni e le misure di raffreddamento esterno contro l'ipertermia dovuta alla sindrome da serotonina.

Soprattutto il naloxone per la depressione respiratoria e le benzodiazepine per le convulsioni si sono dimostrati efficaci antidoti al destrometorfano.

Paracetamolo

Dopo l'assunzione orale di 7.5–10 g di paracetamolo negli adulti (anche a dosi inferiori nei pazienti predisposti, come quelli con un aumentato consumo di alcool o una ridotta riserva di glutatione in caso di astensione alimentare), compaiono manifestazioni acute di intossicazione delle cellule del fegato e del tubulo renale sotto forma di necrosi cellulare potenzialmente letale.

Concentrazioni plasmatiche di > 200 µg/ml dopo 4 ore, di > 100 µg/ml dopo 8 ore, di > 50 µg/ml dopo 12 ore e di > 30 µg/ml dopo 15 ore portano a danni epatici, con decorso fatale in coma epatico. L'epatotossicità dipende direttamente dalla concentrazione plasmatica.

I primi sintomi clinici di danno epatico sono solitamente rilevabili dopo 1–2 giorni e raggiungono il massimo dopo 3–4 giorni.

Sintomi

1^a fase (= 1^o giorno)

Nausea, vomito, dolori addominali, inappetenza, sensazione di malessere generale, pallore, sudorazione

2^a fase (= 2^o giorno)

Miglioramento soggettivo, ingrossamento del fegato, transaminasi (AST, ALT) aumentate, aumento dei valori della bilirubina, prolungamento del tempo di tromboplastina, aumento della lattato deidrogenasi

3^a fase (= 3^o giorno)

Transaminasi (AST, ALT) molto aumentate, ittero, ipoglicemia, coma epatico.

Terapia

Se si sospetta un'intossicazione, deve essere iniziata immediatamente una terapia efficace, che deve includere le seguenti misure:

•Lavanda gastrica (utile solo entro 1–2 ore), seguita dalla somministrazione di carbone attivo.

•Somministrazione orale di N-acetilcisteina o metionina. Nelle situazioni in cui la somministrazione orale non è possibile o è poco praticabile (ad es. a causa di vomito intenso, alterazione dello stato di coscienza), l'antidoto può essere somministrato per via endovenosa, se possibile entro 8 ore. La N-acetilcisteina può ancora fornire una certa protezione dopo 16 ore.

•Misurare la concentrazione di paracetamolo nel plasma (non prima di 4 ore dall'ingestione).

I test epatici devono essere effettuati all'inizio del trattamento e ripetuti ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, le transaminasi epatiche si normalizzano dopo 1–2 settimane, con un completo recupero della funzionalità epatica. Tuttavia, in casi molto gravi, può essere necessario il trapianto di fegato.

Informazioni dettagliate sulla terapia sono disponibili presso Tox Info Suisse.

Codice ATC

N02BE51

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica/Efficacia clinica

Il destrometorfano è un derivato della morfina. Il destrometorfano e il suo metabolita attivo destrorfano attenuano il riflesso della tosse, aumentando la soglia di stimolo a livello centrale. Il destrometorfano e il destrorfano si legano nel SNC, tra gli altri, ai recettori sigma e PCP₂ (ricaptazione della dopamina). Il destrorfano è inoltre un antagonista dell'N-metil-D-aspartato. Il destrometorfano e il destrorfano possono accumularsi nel SNC, soprattutto nelle persone con deficit del CYP2D6, se utilizzati per più giorni o a dosi superiori a quelle raccomandate. La durata d'azione dipende, quindi, dal dosaggio e dalla durata d'uso (cfr. «Farmacocinetica»). A causa dell'accumulo centrale, gli effetti indesiderati possono aumentare eccessivamente con l'uso prolungato.

Il paracetamolo è un analgesico e antipiretico con effetti centrali e periferici. Il meccanismo d'azione non è completamente chiarito. Il meccanismo dell'azione analgesica si basa sull'inibizione della sintesi delle prostaglandine, che avviene prevalentemente a livello centrale e in misura ridotta a livello periferico. L'effetto antipiretico si basa sull'inibizione dell'effetto dei pirogeni endogeni e del centro di termoregolazione ipotalamico. Il paracetamolo non ha un effetto antiflogistico pronunciato e non ha alcuna influenza sull'emostasi o sulla mucosa gastrica.

La doxilamina succinato, un antistaminico, ha lo scopo di limitare le secrezioni di muco e di limitare gli starnuti. Questa sostanza ha anche un lieve effetto sedativo.

L'efedrina solfato, un simpaticomimetico indiretto, consente la decongestione delle mucose e, in associazione con l'azione della doxilamina succinato, riduce le alterazioni catarrali delle vie respiratorie e delle mucose.

Dati validi per una dose di 30 ml

Distribuzione

Non sono disponibili dati quantitativi sulla distribuzione del destrometorfano e del destrorfano, ma è noto che entrambe le sostanze vengono assorbite nel SNC. Non è ancora stato dimostrato un legame con le proteine plasmatiche. Il destrometorfano e i suoi metaboliti passano in piccole quantità nel latte materno, ma non è noto se attraversino la barriera placentare.

Metabolismo

Il destrometorfano è soggetto a un marcato effetto di primo passaggio epatico. Il rilevamento del metabolita attivo destrorfano nel plasma è possibile già circa 15 minuti dopo l'assunzione orale di destrometorfano. I livelli plasmatici massimi di destrometorfano vengono raggiunti dopo 1–2 ore. Il destrometorfano viene metabolizzato attraverso l'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 e il metabolismo è saturabile. I principali metaboliti dopo la O- e N-demetilazione sono il destrorfano e i suoi derivati inattivi glucuronide ed estere solfato. Altri metaboliti sono il metossimetorfano e l'idrossimetorfano.

I metaboliti principali presentano all'incirca lo stesso effetto antitussigeno del destrometorfano stesso.

Eliminazione

Il destrometorfano e i suoi metaboliti vengono eliminati prevalentemente nelle urine. L'emivita di eliminazione del destrometorfano e, quindi, anche del destrorfano dipende dalla dose assunta e dallo stato del CYP2D6 dei pazienti (vedere sotto), e aumenta inoltre con l'aumentare della durata d'uso.

L'emivita di eliminazione del destrometorfano varia notevolmente. In uno studio, non era misurabile nei metabolizzatori rapidi senza blocco metabolico, in altri era di 40 ore o più. L'emivita di eliminazione del destrorfano varia tra le 2.5 e le 3.5 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Paracetamolo:

Insufficienza epatica:

•L'emivita plasmatica è sostanzialmente invariata nei pazienti con lieve insufficienza epatica. Tuttavia, è notevolmente prolungata nei pazienti con insufficienza epatica severa.

•Negli studi clinici condotti con il paracetamolo per via orale, l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di paracetamolo e il prolungamento dell'emivita di eliminazione nei pazienti con malattie epatiche croniche, compresi quelli con cirrosi alcolica, hanno presentato una moderata compromissione del metabolismo del paracetamolo. Tuttavia, non si è osservato alcun accumulo significativo di paracetamolo. L'aumento dell'emivita plasmatica del paracetamolo è stato associato a una ridotta capacità di sintesi del fegato. Per questo motivo, il paracetamolo va somministrato con cautela nei pazienti con una malattia epatica. Il paracetamolo è controindicato in caso di malattia epatica attiva scompensata, in particolare di epatite causata dal consumo eccessivo di alcool (a causa dell'induzione del CYP2E1, che porta a un'aumentata formazione di metaboliti epatotossici del paracetamolo).

Pazienti anziani:

L'emivita può essere prolungata nelle persone anziane e può essere associata a una riduzione della clearance del medicamento.

Destrometorfano:

Il metabolismo e l'eliminazione sono molto ritardati nei pazienti con deficit di CYP2D6. A causa di un polimorfismo genetico, il 10–15 % della popolazione appartiene ai cosiddetti metabolizzatori lenti (tipo debrisochina). Anche in caso di disturbo della funzionalità epatica o renale, si deve prevedere un'eliminazione ritardata.

Tossicità acuta e cronica

Paracetamolo

Dosi acute molto elevate di paracetamolo sono epatotossiche.

Nella sperimentazione sugli animali sulla tossicità subcronica e cronica del paracetamolo nel ratto e nel topo, sono comparse lesioni nel tratto gastrointestinale, alterazioni del quadro ematico, degenerazione del parenchima epatico e renale fino alla necrosi. Le cause di queste alterazioni possono essere attribuite da un lato al meccanismo d'azione e dall'altro al metabolismo del paracetamolo. I metaboliti cui sono attribuiti gli effetti tossici e le corrispondenti alterazioni d'organo sono stati documentati anche nell'uomo. Pertanto, il paracetamolo non deve essere assunto per un periodo di tempo prolungato e a dosi elevate.

Destrometorfano bromidrato

Gli studi di tossicità subcronica e cronica condotti nel cane e nel ratto non hanno messo in evidenza segni di effetti tossici correlati alla sostanza.

Doxilamina succinato

I ratti non hanno presentato effetti tossici fino a una dose di 90 mg di doxilamina succinato/kg/giorno per 38 giorni. Dosi di 200 mg di doxilamina succinato/kg/giorno hanno provocato una riduzione dell'appetito e del tasso di crescita.

In nessuno studio si sono osservate alterazioni ematologiche e istologiche correlate alla sostanza.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Paracetamolo

In diversi studi, si è riscontrato un potenziale genotossico. Tuttavia, ciò va messo in relazione alla dose. In base ai presunti meccanismi che innescano questi effetti, si può ipotizzare che non compaiano effetti genotossici a dosi inferiori a determinati valori soglia, sebbene siano possibili valori soglia inferiori in caso di riserva di glutatione ridotto. Tuttavia, le soglie al di sopra delle quali sono stati messi in evidenza effetti genotossici negli studi sugli animali rientrano chiaramente nell'intervallo di dosi tossiche, che causano danni al fegato e al midollo osseo. Inoltre, le dosi non epatotossiche (fino a 300 mg/kg nel ratto e 1000 mg/kg nel topo) non sono cancerogene. Si può quindi praticamente escludere che le dosi terapeutiche abbiano un effetto genotossico o cancerogeno.

Ampi studi non hanno rivelato alcuna evidenza di un rischio genotossico rilevante del paracetamolo nell'intervallo di dosi terapeutiche, cioè non tossiche.

Da studi a lungo termine sul ratto e sul topo non sono emersi segni di effetti tumorigeni rilevanti a dosi non epatotossiche di paracetamolo.

Efedrina solfato

Al test di AMES con Salmonella typhimurium con o senza attivazione metabolica, l'efedrina non è risultata mutagena. Inoltre, non si è osservato alcun effetto clastogenico sulle cellule CHL in vitro.

A dosi circa 10–30 volte superiori alla dose umana, l'efedrina non è risultata cancerogena nel topo e nel ratto.

Destrometorfano bromidrato

Gli effetti mutageni del destrometorfano bromidrato non sono stati sufficientemente studiati. Un test batterico sulle mutazioni puntiformi è risultato negativo. Il potenziale mutageno non può essere adeguatamente valutato. Non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali riguardanti il potenziale cancerogeno.

Doxilamina succinato

La doxilamina è stata adeguatamente esaminata per gli effetti mutageni. Gli studi in vitro e in vivo non hanno messo in evidenza segni rilevanti di un potenziale mutageno della doxilamina.

In uno studio di cancerogenicità sul ratto, dosi elevate hanno portato alla formazione di degenerazioni e successivamente ad alterazioni proliferative nelle cellule epatiche, a causa dell'aumento delle richieste metaboliche nel fegato. Sulla base di queste alterazioni, si sono sviluppati in alcuni casi tumori benigni e maligni delle cellule epatiche.

Tossicità per la riproduzione

Paracetamolo

Gli studi tossicologici non hanno messo in evidenza effetti sulla riproduzione né effetti teratogeni negli animali trattati con paracetamolo.

La somministrazione ripetuta di dosi elevate (epatotossiche) di paracetamolo ha provocato atrofia testicolare nel topo e nel ratto. La somministrazione ripetuta di dosi molto elevate di paracetamolo (≥500 mg/kg) in ratti maschi ha provocato una riduzione della fertilità (diminuzione della libido, delle prestazioni sessuali e della motilità spermatica).

Influenza su metodi diagnostici

Il paracetamolo può causare interferenze con le misurazioni della glicemia, quando viene utilizzato il metodo della glucosio ossidasi. Può anche essere responsabile dell'apparente aumento dell'uricemia, quando questa viene determinata con il metodo della riduzione del fosfotungstato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni

Il medicamento contiene il 15 % in volume di alcool, cioè 3.83 g di alcool per dose giornaliera di 30 ml.

41799 (Swissmedic).

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Novembre 2025.