RETROVIR AZT sirop 10 mg/ml

Principi attivi

Zidovudinum (3-azido-3-deossitimidina).

Sostanze ausiliarie

Capsula:

Contenuto della capsula: amido di mais, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato.

Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), indigotina-lacca di alluminio (E132) (equivalente a 0,0011 mg di sodio per capsula), Opacode 10A1 o 10A2 Black (contiene gommalacca, ossido di ferro (II, III) nero (E172)), propilene glicole (E1520), soluzione di ammoniaca al 28% (solo nell'inchiostro da stampa nero 10A1), soluzione concentrata di ammoniaca (solo nell'inchiostro da stampa nero Opacode 10A2), idrossido di potassio (solo nell'inchiostro da stampa nero Opacode 10A2)).

Il contenuto complessivo di sodio corrisponde a 0,59-0,88 mg per capsula.

Sciroppo

Sciroppo di glucosio idrogenato (E965) 3,2 g/5 ml, glicerolo, acido citrico anidro, sodio benzoato (E211) 10 mg/5 ml, saccarina sodica (E954) 10 mg/5 ml, aroma di fragola (contiene propilene glicole (E1520)), aroma di zucchero (contiene propilene glicole (E1520)), acqua depurata.

Il contenuto totale di sodio corrisponde a 2,72 mg/5 ml.

Il contenuto totale di propilene glicole corrisponde a 48 mg/5 ml.

Ogni capsula contiene 250 mg di zidovudina.

5 ml di sciroppo contengono 50 mg di zidovudina (equivalenti a 10 mg/ml).

Retrovir AZT, in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali, è indicato per il trattamento di pazienti con infezione da HIV che necessitano di una terapia antiretrovirale.

Retrovir AZT è indicato per la riduzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV-1 a partire dalla 14^a settimana di gravidanza.

La terapia con Retrovir AZT dovrebbe essere istituita e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Retrovir AZT capsule e sciroppo vengono somministrati per via orale.

Il prelievo dello sciroppo viene effettuato con una siringa dosatrice acclusa alla confezione. Il flacone viene poi chiuso con il tappo a vite, anch'esso in dotazione.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti (con peso corporeo di almeno 30 kg)

In combinazione con altri principi attivi antiretrovirali: 250 o 300 mg 2 volte al giorno.

Capsule: per garantire che venga assunta l'intera dose, la capsula o le capsule devono essere idealmente deglutite intere. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule, è possibile aprirle e miscelarne la polvere con una piccola quantità di cibo semisolido o con dei liquidi, assumendo immediatamente dopo l'intera miscela.

Bambini

Bambini con peso corporeo di almeno 9 kg ma inferiore a 30 kg: la dose raccomandata di Retrovir AZT in combinazione con altre sostanze antiretrovirali è di 0,9 ml/kg (9 mg/kg) 2 volte al giorno. Pertanto, un bambino di 15 kg ha bisogno di una dose di 13,5 ml 2 volte al giorno. La dose massima non deve superare 300 mg (30 ml) 2 volte al giorno.

Bambini con peso corporeo di almeno 4 kg ma inferiore a 9 kg: la dose raccomandata di Retrovir AZT in combinazione con altre sostanze antiretrovirali è di 1,2 ml/kg (12 mg/kg) 2 volte al giorno. Un neonato di 5 kg ha quindi bisogno di una dose di 6 ml 2 volte al giorno.

Bambini con peso corporeo inferiore a 4 kg: i dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni posologiche specifiche (cfr. «Trasmissione materno-fetale dell'HIV-1»).

Istruzioni posologiche speciali

Trasmissione materno-fetale dell'HIV-1 (Prevention of Mother to Child Transmission, PMTCT)

Per ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV-1, le donne in gravidanza dopo la 14^a settimana di gestazione dovrebbero ricevere 500 mg/die per via orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio, una posologia che si è dimostrata efficace. Durante il travaglio e il parto, Retrovir AZT dovrebbe essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg durante la prima ora, seguito da un'infusione endovenosa continua alla posologia di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale.

Il neonato dovrebbe ricevere 0,2 ml/kg (2 mg/kg per via orale) ogni 6 ore, iniziando entro le prime 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età.

A causa dei volumi minimi di soluzione orale necessari, si deve prestare attenzione nel calcolare il dosaggio per i neonati. Deve essere utilizzata una siringa di dimensioni adeguate con una graduazione di 0,1 ml per garantire un dosaggio esatto nei neonati.

Tabella 1: Esempi di dosaggio raccomandato di Retrovir AZT sciroppo nei neonati per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV-1

I lattanti ai quali non è possibile somministrare la dose per via orale ricevono Retrovir AZT per via endovenosa, mediante un'infusione di 1,5 mg/kg nell'arco di 30 minuti ogni 6 ore (Retrovir AZT e.v. fiale da 20 ml con 200 mg di zidovudina).

Pazienti anziani

La farmacocinetica della zidovudina non è stata esaminata in pazienti di età superiore a 65 anni, e non sono disponibili dati specifici al riguardo. Poiché in questa fascia d'età è indicata particolare cautela a causa di cambiamenti legati all'età, quali la diminuzione della funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici, si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante l'utilizzo di Retrovir AZT.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per i pazienti con insufficienza renale grave dovrebbero essere sufficienti dosaggi di 300-400 mg al giorno, suddivisi in 2-3 dosi singole.

I parametri ematologici e le condizioni cliniche possono rendere necessario un aggiustamento della dose. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno alcun effetto sostanziale sull'eliminazione della zidovudina, mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata.

Per i pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale la dose raccomandata è di 100 mg ogni 6-8 ore (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I dati di pazienti con cirrosi epatica indicano che in caso di insufficienza epatica si verifica un accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronidazione.

Può rendersi necessario un aggiustamento della dose, ma a causa dei dati limitati non sono possibili precise raccomandazioni posologiche. Qualora non sia possibile monitorare i livelli plasmatici della zidovudina, il medico curante dovrebbe controllare il paziente per rilevare l'eventuale manifestarsi di intolleranza e all'occorrenza aggiustare la dose e/o prolungare l'intervallo posologico.

Pazienti con alterazioni ematologiche

Una riduzione della dose o l'interruzione di Retrovir AZT può risultare necessaria in pazienti nei quali i livelli di emoglobina scendono a valori compresi tra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a 0,75-1,0 x 10⁹/l (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Retrovir AZT è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota alla zidovudina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie delle forme farmaceutiche.

Retrovir AZT capsule e sciroppo non devono essere somministrati a pazienti con granulocitopenia (conta dei neutrofili <0,75 x 10⁹/l) o con anemia (concentrazione di emoglobina <7,5 g/dl o <4,65 mmol/l) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti devono essere avvertiti dei rischi di una contemporanea automedicazione (cfr. «Interazioni»).

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell’HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l’ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell’HIV.

Retrovir AZT non guarisce dall'infezione da HIV e il rischio di sviluppare una malattia da immunosoppressione, comprese le infezioni opportunistiche o le neoplasie, continua a persistere. È stato dimostrato che il rischio di infezioni opportunistiche viene ridotto, mentre a tutt'oggi per lo sviluppo di neoplasie, compresi i linfomi, sono disponibili pochi dati. Sembra che i pazienti trattati con malattia da HIV avanzata mostrino lo stesso rischio di sviluppare linfomi di pazienti non trattati. Non sono ancora disponibili informazioni sullo sviluppo di linfomi in pazienti con malattia da HIV in stadio precoce, anche in corso di trattamento a lungo termine.

Le donne che prendono in considerazione l'assunzione di Retrovir AZT durante la gravidanza al fine di evitare una trasmissione materno-fetale dell'HIV devono essere informate del fatto che, nonostante la terapia, in alcuni casi può verificarsi una trasmissione.

Effetti collaterali ematologici

Sono possibili alterazioni ematologiche sotto forma di:

• anemia (perlopiù 6 settimane dopo l'inizio del trattamento con zidovudina, occasionalmente anche prima);
• neutropenia (perlopiù dopo 4 settimane, occasionalmente anche prima);
• leucopenia (abitualmente conseguente alla neutropenia).

I parametri ematologici devono quindi essere monitorati accuratamente. In caso di pazienti con malattia da HIV sintomatica in stadio avanzato si raccomanda di eseguire gli esami del sangue almeno ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di terapia e, in seguito, almeno mensilmente.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase iniziale, gli esami del sangue possono essere eseguiti meno frequentemente, a seconda delle condizioni generali, per esempio ogni 1-3 mesi.

Se le concentrazioni di emoglobina scendono a valori compresi tra 7,5 e 9 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi tra 0,75 e 1,0 x 10⁹/l, la dose giornaliera deve essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; altrimenti il recupero può essere accelerato da una sospensione di 2-4 settimane della terapia con Retrovir AZT. Il recupero midollare avviene di solito entro 2 settimane, dopo le quali Retrovir AZT può essere ripreso, ma a dose ridotta. In pazienti con anemia marcata, malgrado l'aggiustamento della dose, possono essere necessarie trasfusioni di sangue (cfr. «Controindicazioni»).

Acidosi lattica ed epatomegalia: con l'utilizzo di analoghi nucleosidici, incluso Retrovir AZT, è stata segnalata acidosi lattica, di solito associata a epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi non gravi a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, calo ponderale, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un alto tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale o paralisi motoria. Il trattamento con analoghi nucleosidici dovrebbe essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica (con o senza epatite), epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi. È richiesta cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di patologia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e alcool). I pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina possono presentare un rischio particolare. I pazienti con rischio aumentato devono essere strettamente monitorati. L'acidosi lattica si è generalmente manifestata dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.

I pazienti in cui si manifestano sintomi quali pancreatite, acidosi lattica sintomatica o neuropatie in associazione con debolezza muscolare devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per almeno un mese anche dopo l'interruzione di Retrovir AZT per rilevare l'eventuale ricomparsa di questi sintomi.

Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è associato a una perdita di grasso sottocutaneo. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all'esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta più evidente sul viso, negli arti e nei glutei, è probabilmente solo in parte reversibile; quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina possono trascorrere diversi mesi prima di osservare un miglioramento. Durante il trattamento con zidovudina e con altri preparati contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir) i pazienti dovrebbero essere controllati regolarmente per rilevare eventuali segni di lipoatrofia e, qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si dovrebbe passare a un regime terapeutico alternativo.

Lipidi sierici e glucosio ematico: durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. A ciò possono concorrere anche il controllo della malattia e i cambiamenti dello stile di vita. Si dovrebbe prendere in considerazione la determinazione delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Debolezza motoria generalizzata: molto raramente, in pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale combinata, compreso Retrovir AZT, è stata osservata una debolezza motoria generalizzata. Molti casi, ma non tutti, si sono verificati nel quadro di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia i sintomi possono eventualmente permanere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (cART, combination antiretroviral therapy) può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio della cART. Esempi corrispondenti sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Sono state riportate malattie autoimmuni (per es. il morbo di Basedow, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo fino alla comparsa dei sintomi è più variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C: con la ribavirina è stato osservato un peggioramento dell'anemia, quando il trattamento dell'HIV ha compreso la zidovudina, sebbene il meccanismo esatto debba ancora essere chiarito. Pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandata e, nel caso in cui sia già in corso una terapia di combinazione, si dovrebbe considerare una sostituzione della zidovudina nell'ambito della terapia antiretrovirale. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Sostanze ausiliarie

Capsule

Retrovir AZT capsule contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Sciroppo

Retrovir AZT sciroppo contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 5 ml di sciroppo, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene 3,2 g di sciroppo di glucosio idrogenato per 5 ml di sciroppo, corrispondenti a 38,4 g di sciroppo di glucosio idrogenato nella dose massima giornaliera di 60 ml.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Lo sciroppo di glucosio idrogenato può avere un lieve effetto lassativo.

Il valore calorico è di 7,36 kcal per 5 ml di sciroppo, corrispondenti a 88,32 kcal di glucosio idrogenato nella dose massima giornaliera di 60 ml.

Questo medicamento contiene 10 mg di sodio benzoato per 5 ml, equivalenti a circa 120 mg nella dose massima giornaliera di 60 ml.

Il sodio benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati fino a 4 settimane di età.

L'aumento della concentrazione ematica di bilirubina a seguito del suo distacco dall'albumina può aumentare l'ittero neonatale ed evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).

Questo medicamento contiene 48 mg di propilene glicole per 5 ml di sciroppo, equivalenti a 576 mg nella dose massima giornaliera di 60 ml.

L'uso concomitante con un substrato dell'alcol deidrogenasi – come l'etanolo – può causare effetti collaterali seri nei neonati.

La zidovudina viene eliminata principalmente nel fegato mediante coniugazione e formazione di un metabolita glucuronide inattivo. I medicamenti eliminati prevalentemente mediante metabolizzazione epatica, soprattutto per glucuronidazione, possono eventualmente inibire il metabolismo della zidovudina.

Il seguente elenco di interazioni non è completo, ma è rappresentativo delle classi di medicamenti per cui è indicata cautela.

Inoltre, si dovrebbero avvertire i pazienti dei rischi di un'eventuale automedicazione.

Fenitoina: in alcuni pazienti in terapia con Retrovir AZT sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente è stato osservato un incremento di questi livelli. Di conseguenza, nei pazienti che ricevono entrambi i medicamenti contemporaneamente, il livello di fenitoina deve essere monitorato attentamente.

Rifampicina: dati limitati indicano che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina porta a una riduzione della AUC della zidovudina del 48% ± 34%. La rilevanza clinica di questa osservazione non è tuttavia nota.

Stavudina: in caso di uso concomitante, la zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Pertanto, la combinazione di stavudina e zidovudina non è raccomandata.

Probenecid: sulla base di dati limitati è possibile dedurre che il probenecid aumenta l'emivita media di eliminazione e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) della zidovudina, segnatamente mediante una riduzione della glucuronidazione. L'eliminazione renale del glucuronide (ed eventualmente della zidovudina stessa) risulta ridotta in presenza di probenecid.

Lamivudina: con la somministrazione concomitante di lamivudina è stato osservato un lieve aumento della C_max (28%) della zidovudina. Tuttavia, l'esposizione totale (AUC) non ha mostrato cambiamenti significativi. La zidovudina non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica della lamivudina.

Atovaquone: la zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica dell'atovaquone. Per contro, l'atovaquone riduce la velocità di degradazione della zidovudina nel suo metabolita glucuronide. In studi di farmacocinetica, l'AUC della zidovudina allo steady state era aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica massima del metabolita glucuronide era ridotta del 19%. Con dosi giornaliere di zidovudina di 500-600 mg sembra però improbabile che una terapia con atovaquone di 3 settimane per il trattamento della PCP porti a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati attribuibili all'aumentata concentrazione plasmatica di zidovudina. Tuttavia, si deve usare particolare cautela nei pazienti in terapia prolungata con atovaquone.

Claritromicina: le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato osservando un intervallo di tempo di almeno 2 ore tra la somministrazione di zidovudina e quella di claritromicina.

Tipranavir/ritonavir: la combinazione tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg due volte al giorno) ha ridotto la AUC e la C_max plasmatiche della zidovudina rispettivamente del 33% e del 56%. Non è stato osservato alcun effetto sui livelli della zidovudina glucuronidata. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di zidovudina e tipranavir/ritonavir.

Altre interazioni: altri principi attivi possono influenzare il metabolismo della zidovudina mediante inibizione competitiva della glucuronidazione o inibizione diretta del metabolismo microsomiale epatico. Questi includono, senza alcuna pretesa di esaustività: acido acetilsalicilico, codeina, morfina, metadone, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, fenobarbital, cimetidina, clofibrato, dapsone e isoprinosina. Data la possibilità di interazioni, si dovrebbe ponderare con attenzione la somministrazione concomitante di tali medicamenti con Retrovir AZT, soprattutto per il trattamento a lungo termine.

Il rischio di effetti indesiderati di Retrovir AZT può aumentare anche con il trattamento concomitante, specialmente se acuto, con medicamenti potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi quali per es. pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina. Qualora fosse necessario il trattamento concomitante con uno qualsiasi di questi medicamenti, vanno monitorati con attenzione la funzionalità renale e i parametri ematologici riducendo, se necessario, la posologia di uno o più medicamenti.

Dal momento che alcuni pazienti in terapia con Retrovir AZT continuano ad avere infezioni opportunistiche, va considerata una contemporanea terapia antimicrobica a scopo profilattico. Per una simile profilassi sono stati impiegati cotrimossazolo, pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir.

Gravidanza in generale

La zidovudina è stata valutata nell'ambito dell'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) su più di 13'000 donne in gravidanza e nella fase post-partum. I dati dell'APR disponibili per l'essere umano non indicano per la zidovudina un aumento del rischio di difetti alla nascita gravi rispetto all'incidenza di base (cfr. «Studi clinici»).

La sicurezza dell'utilizzo di zidovudina durante la gravidanza non è stata ancora esaminata in adeguati studi sufficientemente controllati sulle anomalie congenite. Pertanto, durante la gravidanza il trattamento con zidovudina dovrebbe essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi per il feto.

È stato dimostrato che nella donna la zidovudina attraversa la placenta (cfr. «Farmacocinetica»). La zidovudina è stata associata a reperti positivi negli studi di tossicità per la riproduzione condotti sugli animali (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza che valutano un trattamento con zidovudina durante la gravidanza dovrebbero essere informate di questa possibilità.

Trasmissione materno-fetale dell'HIV-1 (Prevention of Mother to Child Transmission, PMTCT)

L'uso di Retrovir AZT nelle donne in gravidanza dopo la 14^a settimana di gestazione con successivo trattamento del neonato ha dimostrato che è possibile ridurre significativamente la frequenza della trasmissione materno-fetale dell'HIV (tasso di infezione del 23% con placebo rispetto all'8% con zidovudina). Le donne in gravidanza presentavano una conta CD4 compresa tra 200 e 1818/mm³ (in media 550/mm³); il trattamento con Retrovir AZT per os è iniziato tra la 14^a e la 34^a settimana ed è proseguito fino all'inizio del travaglio. Durante il travaglio e il parto, Retrovir AZT è stato somministrato per via endovenosa. I neonati hanno ricevuto Retrovir AZT per via orale per 6 settimane. I bambini nei quali non è stata possibile la somministrazione orale hanno ricevuto la formulazione endovenosa.

Non è noto se questa esposizione pre- e postnatale abbia eventuali conseguenze tardive.

Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto, sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati casi molto rari di ritardi dello sviluppo, crisi convulsive e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Allattamento

Gli esperti raccomandano, se possibile, che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro figli, al fine di evitare una trasmissione dell'HIV.

Diversi studi su madri che durante l'allattamento sono state trattate con zidovudina e sui loro figli hanno dimostrato che nell'uomo la zidovudina è presente nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero di sangue. Anche nel siero dei bambini allattati con latte materno è stato possibile rilevare basse concentrazioni di zidovudina.

Le madri dovrebbero quindi essere avvertite di non allattare al seno durante il trattamento con zidovudina.

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti di Retrovir AZT sulla capacità di condurre veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Non è possibile prevedere alcun effetto negativo sulla base della farmacologia del principio attivo.

Nella valutazione della capacità del paziente di condurre veicoli e utilizzare macchine dovrebbero comunque essere sempre tenuti in considerazione le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Retrovir AZT.

Il profilo di effetti collaterali nei bambini e negli adulti è simile. Gli eventi elencati di seguito sono stati osservati in pazienti trattati con zidovudina.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la convenzione seguente: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia (che può rendere necessarie delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi effetti insorgono più frequentemente a posologie elevate (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con malattia in stadio avanzato, specialmente se la riserva midollare è ridotta prima dell'inizio del trattamento, o in pazienti con conta delle cellule CD4 (T-helper) inferiore a 100/mm³. Può rendersi necessaria una riduzione della dose o una sospensione della terapia (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). La neutropenia è anche più frequente nei pazienti con preesistente bassa concentrazione dei neutrofili o anemia e basse concentrazioni di vitamina B₁₂.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare.

Raro: aplasia della serie rossa.

Molto raro: anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia e anoressia.

In correlazione con la somministrazione di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia grave e steatosi epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di grasso sottocutaneo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia e depressioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiro.

Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, difficoltà di concentrazione, convulsioni, raramente una debolezza motoria generalizzata.

Durante il trattamento con zidovudina è stata osservata, in casi molto rari, una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico è risultata simile alla sindrome di Guillain-Barré. Una siffatta debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, nonché con insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Acidosi lattica»).

Patologie cardiache

Raro: cardiomiopatia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, dolore addominale, diarrea.

Non comune: flatulenza.

Raro: pigmentazione della mucosa orale, patologie del gusto, dispepsia, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina.

Raro: patologie epatiche quali epatomegalia grave con steatosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema, prurito.

Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria, sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: miopatia.

Patologie renali e urinarie

Raro: frequenza della minzione aumentata.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Effetti indesiderati generali

Comune: malessere.

Non comune: febbre, astenia, algie diffuse.

Raro: brividi, dolore toracico, sintomi simil-influenzali.

I dati di studi controllati con placebo e in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti collaterali di frequente osservazione clinica si riduce di solito durante le prime settimane di trattamento con Retrovir AZT.

Gravidanza/parto/neonati

In uno studio controllato con placebo, Retrovir AZT è stato utilizzato da donne in gravidanza alla posologia raccomandata per questa indicazione: gli effetti collaterali clinici e i risultati patologici degli esami di laboratorio nel gruppo trattato con Retrovir AZT sono stati simili a quelli del gruppo placebo.

Nello stesso studio, la concentrazione di emoglobina nei neonati del gruppo Retrovir AZT è risultata trascurabilmente inferiore a quella osservata nel gruppo placebo. Non sono state necessarie trasfusioni di sangue. Dopo la conclusione della terapia, l'anemia è scomparsa entro 6 settimane. Gli altri effetti collaterali clinici e i risultati di laboratorio anomali nel gruppo trattato con Retrovir AZT sono stati simili a quelli del gruppo placebo. Le conseguenze a lungo termine del trattamento con Retrovir AZT prima del parto e nel lattante non sono note.

Bambini

Il profilo di effetti collaterali della zidovudina sembra essere simile negli adulti e nei bambini.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dopo un sovradosaggio acuto non si sono manifestati sintomi specifici, ad eccezione di quelli elencati alla rubrica «Effetti indesiderati».

I pazienti dovrebbero essere monitorati accuratamente per rilevare eventuali effetti collaterali (cfr. «Effetti indesiderati») e si dovrebbe somministrare loro il trattamento necessario.

L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere solo un effetto limitato sull'eliminazione della zidovudina, ma migliorano l'eliminazione dei metaboliti glucuronidi.

Codice ATC

J05AF01

Meccanismo d'azione

La zidovudina è un principio attivo antivirale con elevata attività in vitro contro i retrovirus, compreso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

La zidovudina viene fosforilata in monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare, sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate. Successivamente, la zidovudina-MP viene fosforilata in difosfato (DP) e quindi in trifosfato (TP) dalla timidina chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche.

La zidovudina-TP agisce contemporaneamente come inibitore e come substrato della trascrittasi inversa virale.

La formazione di ulteriore DNA provirale viene bloccata dall'incorporazione di zidovudina-MP nella catena e dalla successiva interruzione della catena stessa. La DNA polimerasi alfa cellulare viene inibita in misura sostanziale solo a concentrazioni più di 100 volte superiori.

Farmacodinamica

La relazione tra sensibilità in vitro dell'HIV alla zidovudina e la risposta clinica alla terapia rimane tuttora oggetto di ulteriore studio.

Gli esami di sensibilità in vitro non sono standardizzati e i risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata.

Una ridotta sensibilità in vitro alla zidovudina è stata segnalata in isolati di HIV di pazienti trattati con Retrovir AZT per un periodo prolungato (in media 1½-2 anni). Sulla base dei risultati disponibili è possibile concludere che la frequenza e il grado di riduzione della sensibilità in vitro nello stadio precoce della malattia da HIV sono notevolmente inferiori rispetto a quelli della malattia in stadio avanzato.

La riduzione della sensibilità e la comparsa di ceppi resistenti alla zidovudina hanno un effetto limitante sull'utilità clinica di una monoterapia. Studi in vitro con zidovudina in combinazione con lamivudina indicano che i ceppi virali isolati resistenti alla zidovudina possono nuovamente rispondere alla zidovudina, se diventano contemporaneamente resistenti alla lamivudina. Inoltre, studi in vivo forniscono evidenze cliniche in base alle quali la combinazione di zidovudina e lamivudina ritarda la comparsa di una resistenza alla zidovudina in pazienti non precedentemente trattati con una terapia antiretrovirale.

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro con zidovudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa).

Tuttavia, studi in vitro indicano che combinazioni triplici di analoghi nucleosidici o combinazioni di due analoghi nucleosidici e un inibitore della proteasi presentano una maggiore efficacia in termini di inibizione degli effetti citotossici indotti dall'HIV-1 rispetto a monoterapie o combinazioni duplici.

Gli studi clinici hanno inoltre dimostrato che la combinazione con un inibitore della proteasi determina un ulteriore aumento dell'efficacia di una combinazione di lamivudina e zidovudina.

Efficacia clinica

Al registro sulla terapia antiretrovirale in corso di gravidanza (APR) sono stati notificati rapporti su oltre 13'000 gravidanze con esposizione alla zidovudina che come esito hanno avuto nati vivi. Questi rapporti riguardano più di 4100 esposizioni durante il 1^o trimestre, con 133 difetti alla nascita, e più di 9300 esposizioni durante il 2^o e il 3^o trimestre, con 264 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,2% (2,7%, 3,8%) nel primo trimestre e del 2,8% (2,5%, 3,2%) nel 2^o e nel 3^o trimestre. Queste percentuali non sono significativamente superiori alle rispettive percentuali in entrambi i sistemi di monitoraggio basati sulla popolazione (rispettivamente 2,72 e 4,17 per 100 nati vivi). Dai dati dell'APR emerge che con zidovudina il rischio di gravi difetti alla nascita non aumenta rispetto all'incidenza di base.

Assorbimento

La zidovudina mostra un buon assorbimento enterale. La biodisponibilità assoluta era del 60-70% per le dosi testate. Dopo somministrazione orale di una soluzione di Retrovir AZT alla dose di 5 mg/kg ogni 4 ore, la concentrazione plasmatica massima media allo stato stazionario (Css_max) è stata di 7,1 µM (o 1,9 µg/ml). La corrispondente concentrazione minima (Css_min) è stata di 0,4 µM (o 0,1 µg/ml). In uno studio di bioequivalenza, la Css_max e la Css_min dopo somministrazione di Retrovir AZT capsule ogni 4 ore a una dose normalizzata a 200 mg sono state rispettivamente di 4,5 µM (1,2 µg/ml) e 0,4 µM (0,1 µg/ml).

Distribuzione

Negli adulti, il rapporto tra la concentrazione di zidovudina nel liquor e quella nel plasma 2-4 ore dopo applicazione è risultato pari a 0,15-1,35. La zidovudina attraversa la placenta e nel liquido amniotico e nel sangue fetale si rilevano concentrazioni simili a quelle rilevate nel plasma materno. La zidovudina è stata inoltre rilevata nel liquido spermatico e nel latte materno.

Nei bambini, il rapporto per la distribuzione tra liquor e plasma 0,5-4 ore dopo somministrazione orale era compreso tra 0,52 e 0,85, mentre 1-5 ore dopo un'infusione di 1 ora era di 0,87. Nel corso di un'infusione endovenosa continua il rapporto allo steady state è risultato di 0,24.

Il legame con le proteine plasmatiche è del 34-38%.

Metabolismo

Nell'uomo, circa il 74% di una dose orale viene eliminato nell'urina sotto forma di un metabolita glucuronide, la 3'-azido-3'-deossi-5'-O-b-D-glucopiranuronosiltimidina (GZDV) e il 14% come zidovudina (ZDV), che corrisponde a una percentuale di recupero di circa il 90%. Sono stati identificati anche due ulteriori metaboliti della zidovudina quantitativamente meno importanti, ossia la 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) e il suo 5'-O-glucuronide (GAMT). Si suppone che la trasformazione di ZDV in AMT avvenga mediante biotrasformazione riduttiva (non ossidativa) tramite il sistema del citocromo P450 (CYP450). Sebbene finora si conosca poco dell'inibizione o dell'induzione della biotrasformazione riduttiva mediante il sistema del CYP450, un'induzione di questo sistema può aumentare la trasformazione nel metabolita AMT. Tuttavia, dato che la formazione di AMT rappresenta una via metabolica meno importante, è improbabile un aumento clinicamente significativo dell'AMT dopo somministrazione della dose raccomandata di 300 mg di zidovudina 2 volte al giorno.

Eliminazione

Negli studi sulla somministrazione endovenosa di zidovudina, l'emivita plasmatica nella fase terminale di eliminazione è risultata pari a 1,1 ore. La clearance corporea totale media è stata di 27,1 ml/min/kg e il volume apparente di distribuzione è stato di 1,6 l/kg. La clearance renale della zidovudina è notevolmente superiore alla clearance della creatinina, il che indica una significativa secrezione tubulare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

Nei bambini di età superiore a 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina è identico a quello degli adulti.

La zidovudina viene assorbita bene dal tratto gastrointestinale. A tutti i dosaggi studiati, la biodisponibilità assoluta era compresa tra il 60 e il 74%; il valore medio era del 65%.

Dopo somministrazione ripetuta di zidovudina in forma di sciroppo a dosi di 120 o 180 mg/m² di superficie corporea, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche massime (Css_max) di 4,45 µmol/l (corrispondenti a 1,19 µg/ml) e 7,7 µmol/l (corrispondenti a 2,06 µg/ml).

Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita terminale e la clearance corporea totale sono risultate rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg. L'eliminazione è avvenuta principalmente tramite metabolizzazione in 5'-glucuronide. Dopo somministrazione endovenosa, sono stati ritrovati nelle urine rispettivamente il 29% della dose somministrata in forma immodificata e il 45% come glucuronide. Dato che la clearance renale della zidovudina è risultata largamente superiore alla clearance della creatinina, si deve supporre una secrezione tubulare significativa.

I dati raccolti finora sulla farmacocinetica nei neonati e nei giovani lattanti indicano che la glucuronidazione della zidovudina è ridotta, con conseguente aumento della biodisponibilità assoluta, riduzione della clearance e aumento dell'emivita nei lattanti di età inferiore a 14 giorni. Nei lattanti di maggiore età la farmacocinetica sembra simile a quella osservata negli adulti.

Pazienti anziani

La farmacocinetica della zidovudina non è stata esaminata nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Gravidanza

La farmacocinetica della zidovudina è stata esaminata in uno studio condotto su otto donne nell'ultimo trimestre di gravidanza. Con il progredire della gravidanza non vi sono state evidenze di accumulo del medicamento. La farmacocinetica della zidovudina è risultata ampiamente corrispondente a quella di donne non in gravidanza. Coerentemente con un passaggio placentare passivo del medicamento, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita sono risultate corrispondenti ai valori plasmatici delle madri durante il parto.

Bioequivalenza

Nei pazienti Retrovir AZT sciroppo si è dimostrato bioequivalente alle capsule per quanto riguarda l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) della zidovudina.

Dopo somministrazione dello sciroppo, l'assorbimento della zidovudina è stato lievemente più rapido rispetto a quello osservato dopo la somministrazione delle capsule: in media, le concentrazioni plasmatiche massime sono state raggiunte rispettivamente dopo 0,5 ore e 0,8 ore.

I valori medi della Css_max dopo conversione a una dose normalizzata di 200 mg sono stati di 5,8 µM (1,55 µg/ml) per lo sciroppo e 4,5 µM (1,2 µg/ml) per le capsule.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Rispetto a soggetti sani, i pazienti con insufficienza renale in fase avanzata presentano un incremento del 50% delle concentrazioni plasmatiche massime di zidovudina. La quantità di principio attivo efficace a livello sistemico, misurata come area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) della zidovudina, è aumentata del 100%, mentre l'emivita non è cambiata significativamente. Nell'insufficienza renale si osserva un sostanziale accumulo del principale metabolita, il glucuronide, ma ciò non sembra causare tossicità. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno alcun effetto sostanziale sull'eliminazione della zidovudina, mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Dati limitati di pazienti con cirrosi epatica indicano che in pazienti con compromissione della funzionalità epatica si verifica un accumulo della zidovudina dovuto alla riduzione della glucuronidazione. Può essere necessario un aggiustamento della dose. A causa della limitatezza dei dati non possono però essere fornite raccomandazioni posologiche esatte (cfr. «Posologia/impiego»).

Mutagenicità

La zidovudina non è risultata mutagena in test batterici, ma in vitro, come molti altri analoghi nucleosidici, ha mostrato un'attività in test su tessuti di mammifero, come nel test del linfoma di topo.

Al test del micronucleo, dopo somministrazione orale ripetuta sono emersi effetti clastogeni nel topo e nel ratto. In uno studio sui linfociti del sangue periferico di pazienti affetti da AIDS che avevano ricevuto zidovudina è stato riscontrato un maggior numero di rotture cromosomiche. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità nei topi e nei ratti, dopo somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva. Non sono stati riscontrati altri tumori correlati alla somministrazione del principio attivo in entrambi i sessi delle due specie animali.

Un successivo studio di cancerogenicità intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori vaginali fossero il risultato di un'esposizione locale prolungata dell'epitelio vaginale dei roditori a concentrazioni elevate di zidovudina non metabolizzata nelle urine. Il valore predittivo per l'uomo sulla base degli studi di cancerogenicità sui roditori non è certo e, quindi, la rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Sono stati inoltre condotti due studi di cancerogenicità transplacentare nei topi. Nel primo studio, condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, la zidovudina alle dosi massime tollerate è stata somministrata a femmine di topo gravide dal 12° al 18° giorno di gestazione. A un anno dalla nascita, nella prole esposta alla dose massima (420 mg/kg PC) è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato genitale femminile.

In un secondo studio, la zidovudina è stata somministrata a topi per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg, con inizio della somministrazione al 10° giorno di gestazione. Le osservazioni correlate al trattamento erano limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un'incidenza e un tempo di insorgenza simili a quelli dello studio standard di cancerogenicità con somministrazione orale. Il secondo studio, pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina abbia un effetto cancerogeno per via transplacentare.

Concludendo, si può affermare che sulla base dei dati del primo studio di cancerogenicità transplacentare esiste un rischio teorico. Per contro, è stato possibile dimostrare chiaramente che mediante somministrazione di zidovudina durante la gravidanza si riduce il rischio di trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Teratogenicità

Gli studi con zidovudina in femmine di ratto e coniglio gravide hanno dimostrato un aumento della letalità embrionale precoce. In uno studio condotto separatamente nel ratto, dosi prossime alla dose orale letale media hanno comportato un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali. A dosi più basse non sono stati osservati segni di teratogenicità.

Fertilità

La zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile e femminile nei ratti. Non sono disponibili dati sull'effetto di Retrovir AZT sulla fertilità femminile. Nell'uomo, Retrovir AZT non ha dimostrato effetti su conta, morfologia o motilità degli spermatozoi.

Incompatibilità

Lo sciroppo non deve essere miscelato con alimenti o altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Retrovir AZT capsule: non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere al riparo dalla luce e dall'umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Retrovir AZT sciroppo: non conservare a temperature superiori a 30 °C e tenere il contenitore ben chiuso e al riparo dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

48942, 51588 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar.

Luglio 2023