KYTRIL conc perf 1 mg/ml

Principi attivi

Granisetron in forma di granisetron cloridrato

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 1 mg

Carbossimetilamido sodico (tipo A) (5 mg contengono al massimo 0.21 mg di sodio), cellulosa microcristallina (E 460), ipromellosa, lattosio monoidrato (69.38 mg), macrogol 400 (E 1521), magnesio stearato, polisorbato 80, titanio biossido (E 171) per compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film da 2 mg

Carbossimetilamido sodico (tipo A) (10 mg contengono al massimo 0.42 mg di sodio), cellulosa microcristallina (E 460), ipromellosa, lattosio monoidrato (138.76 mg), macrogol 400 (E 1521), magnesio stearato, polisorbato 80, titanio biossido (E 171) per compressa rivestita con film.

Concentrato per soluzione per infusione 1 mg per 1 ml

Sodio cloruro, acido citrico monoidrato (E 330), acido cloridrico (E 507), sodio idrossido (E 524), acqua per preparazioni iniettabili, per 1 m, equivalenti a 4.19 mg di sodio.

Concentrato per soluzione per infusione 3 mg per 3 ml

Sodio cloruro, acido citrico monoidrato (E 330), acido cloridrico (E 507), sodio idrossido (E 524), acqua per preparazioni iniettabili, per 3 ml, equivalenti a 12.5 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 1 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di granisetron in forma di 1.12 mg di granisetron cloridrato.

Compresse rivestite con film da 2 mg:

Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di granisetron in forma di 2.24 mg di granisetron cloridrato.

Concentrato per soluzione per infusione:

1 mg di granisetron per 1 ml o 3 mg di granisetron per 3 ml.

Chemioterapia citostatica

Per la prevenzione (per via orale o endovenosa) e il trattamento (per via endovenosa) di nausea e vomito indotti da chemioterapia citostatica negli adulti.

Per la prevenzione (per via endovenosa) e il trattamento (per via endovenosa) di nausea e vomito indotti da chemioterapia citostatica nei bambini dai 2 anni di età.

Radioterapia

Per la prevenzione (per via orale o endovenosa) e il trattamento (per via endovenosa) di nausea e vomito indotti da radioterapia negli adulti.

Nausea e vomito post-operatori

Per il trattamento (per via endovenosa) di nausea e vomito post-operatori negli adulti.

Posologia abituale negli adulti

Chemioterapia citostatica (prevenzione)

Per via orale:

2-volte al giorno 1 compressa rivestita con film da 1 mg o 1 volta al giorno 1 compressa rivestita con film da 2 mg di Kytril durante e fino a una settimana dopo la conclusione della terapia citostatica. La prima dose di Kytril deve essere assunta entro 1 ora prima dell'inizio della terapia citostatica.

Per via endovenosa:

Pazienti di peso corporeo superiore a 50 kg:

1 fiala (3 mg di granisetron per 3 ml) diluita in 20-50 ml di soluzione per infusione, somministrata nell'arco di 5 minuti, prima della terapia citostatica. Questa dose da 3 mg in fiala può anche essere somministrata come iniezione in bolo in 30 secondi.

Pazienti di peso corporeo inferiore a 50 kg:

20-40 μg/kg di peso corporeo; se possibile, somministrare il volume corrispondente di Kytril soluzione diluito in 20-50 ml di soluzione per infusione nell'arco di 5 minuti, prima della terapia citostatica. In alternativa, è possibile somministrare il volume corrispondente di Kytril soluzione anche come iniezione in bolo nel corso di 30 secondi. A questo scopo sono disponibili fiale da 3 mg/3 ml e da 1 mg/1 ml.

L'infusione deve essere conclusa prima dell'inizio della terapia citostatica.

In studi clinici per la maggior parte dei pazienti è stata necessaria una sola dose per sopprimere nausea e vomito per 24 ore.

Chemioterapia citostatica (trattamento)

Per via endovenosa:

In un piccolo numero di pazienti può verificarsi la comparsa di nausea e vomito. Se necessario, nelle 24 ore, è possibile somministrare fino a 2 infusioni supplementari da 3 mg al massimo, nell'arco di 5 minuti (a distanza di almeno 10 minuti l'una dall'altra).

La dose massima che può essere somministrata in 24 ore non deve superare i 9 mg.

Radioterapia (prevenzione)

Per via orale:

1 compressa rivestita con film da 2 mg 1 volta al giorno. La prima dose deve essere somministrata entro 1 ora prima dell'inizio della radioterapia.

Per via endovenosa:

Si applicano le stesse raccomandazioni posologiche fornite per l'indicazione «Chemioterapia citostatica (prevenzione)»".

Radioterapia (trattamento)

Per via endovenosa:

In un piccolo numero di pazienti può verificarsi la comparsa di nausea e vomito. Se necessario, nelle 24 ore, è possibile somministrare fino a 2 infusioni supplementari da 3 mg al massimo, nell'arco di 5 minuti (a distanza di almeno 10 minuti l'una dall'altra).

La dose massima che può essere somministrata in 24 ore non deve superare i 9 mg.

Nausea e vomito post-operatori (trattamento)

Per via endovenosa:

Per il trattamento di nausea e vomito post-operatori somministrare una dose singola da 1 mg di Kytril come iniezione endovenosa lenta (nell'arco di 30 secondi).

Sono noti casi di somministrazioni di dosi fino a 3 mg di Kytril e.v. in pazienti sottoposti a un intervento chirurgico programmato in anestesia.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini:

Terapia citostatica (prevenzione)

Per via endovenosa:

Prima della terapia citostatica, somministrare una dose singola di 20 μg/kg di peso corporeo tramite infusione endovenosa, diluita in 10-30 ml di soluzione per infusione, 5 minuti prima dell'inizio della terapia citostatica.

Terapia citostatica (trattamento)

Per via endovenosa:

Possono essere somministrate fino a due infusioni supplementari di 20 μg/kg di peso corporeo, ognuna nell'arco di 5 minuti (a distanza di almeno 10 minuti l'una dall'altra).

La dose massima che può essere somministrata in 24 ore non deve superare 3 somministrazioni da 20 μg/kg di peso corporeo.

Nausea e vomito post-operatori

Nei bambini non sono noti casi di utilizzo di Kytril e.v. o per via orale per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito post-operatori.

Pazienti anziani, insufficienza epatica, insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Posologia abituale negli adulti»).

Ipersensibilità nota a granisetron o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione. Vi sono indicazioni di una possibile reazione di ipersensibilità in pazienti che hanno mostrato questo tipo di reazione ad altri antagonisti dei recettori 5-HT3 selettivi.

I pazienti con sintomi di ostruzione intestinale subacuta devono essere attentamente monitorati dopo il trattamento con Kytril in quanto questo medicamento può ostacolare la motilità del tratto inferiore dell'intestino.

Non sono necessarie misure precauzionali particolari per i pazienti anziani o per pazienti con disturbi della funzionalità epatica o della funzionalità renale.

Dopo somministrazione endovenosa alle dosi testate (fino a 200 μg/kg) in volontari sani non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull'EEG a riposo o sulle prestazioni nei test psicometrici.

Nel trattamento con Kytril sono stati osservati casi di modifiche all'ECG incluso prolungamento dell'intervallo QT. Queste anomalie dell'ECG rilevate in concomitanza con l'uso di Kytril sono state limitate e in generale non rilevanti da un punto di vista clinico, in particolare non è stata osservata proaritmia. In pazienti con aritmie o disturbi della conduzione cardiaca preesistenti, tuttavia, potrebbero insorgere complicazioni cliniche. Occorre pertanto usare cautela in pazienti con comorbidità cardiaca, pazienti che ricevono una chemioterapia cardiotossica e/o con alterazioni elettrolitiche concomitanti. In pazienti trattati con Kytril che vengono trattati in concomitanza con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT e/o che provocano aritmie, si possono manifestare gravi complicazioni cliniche.

È stata segnalata sensibilità crociata tra gli antagonisti di 5-HT3.

Le compresse rivestite con film di Kytril contengono lattosio e di conseguenza ne è sconsigliata l'assunzione a pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Come per altri antagonisti dei recettori 5-HT3, anche dopo l'impiego concomitante di Kytril e altre sostanze serotoninergiche sono stati osservati casi di sindrome da serotonina (con alterazioni dello stato mentale, disfunzione autonomica e anomalie neuromuscolari). Qualora sia necessario da un punto di vista clinico somministrare contemporaneamente granisetron e altre sostanze serotoninergiche, si consiglia di sottoporre il paziente a un adeguato monitoraggio.

Sodio

Kytril compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa; questo significa che è sostanzialmente «privo di sodio».

Kytril concentrato per soluzione per infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, questo significa che è sostanzialmente «privo di sodio».

Lattosio

Le compresse rivestite con film contengono lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

L'effetto di Kytril può essere potenziato da una singola dose di desametasone e.v. (8-20 mg), somministrata prima della chemioterapia. In studi in vitro è stato osservato che il metabolismo di Kytril viene rallentato da ketoconazolo. Ciò suggerisce il coinvolgimento di un isoenzima della famiglia del citocromo P450 3A. Altri studi in vitro hanno permesso di escludere con certezza un coinvolgimento del sottogruppo del citocromo P450 3A4.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione in pazienti anestetizzati, ma Kytril è stato usato senza particolari problemi nelle persone cui sono stati somministrati gli anestetici e gli analgesici abituali.

Studi in vitro hanno permesso di osservare che il citocromo P450 3A4, coinvolto nel metabolismo dei narcotici più usati, non è influenzato da Kytril.

L'induzione degli enzimi epatici con fenobarbital ha causato in soggetti sani un aumento di circa un quarto della clearance plasmatica totale di Kytril e.v.

Kytril è stato utilizzato senza particolari problemi in persone che assumevano benzodiazepine, neurolettici o preparati antiulcera, spesso prescritti in abbinamento con gli antiemetici.

Non sono inoltre state osservate interazioni con citostatici emetogeni.

Come con altri antagonisti 5-HT3, anche dopo l'impiego concomitante di Kytril e altri principi attivi serotoninergici sono comparsi casi di sindrome da serotonina. Qualora sia giustificato da un punto di vista clinico somministrare contemporaneamente granisetron e altre sostanze serotoninergiche, si consiglia di sottoporre il paziente a un adeguato monitoraggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma non sono disponibili studi su donne in gravidanza e in allattamento.

Kytril non deve essere usato in gravidanza, tranne quando non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio del granisetron nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con Kytril è sconsigliabile allattare al seno.

Non sono disponibili dati sull'effetto di Kytril sulla capacità di guidare veicoli. Negli studi clinici è stata occasionalmente segnalata sonnolenza e di questo va tenuto conto. Non è documentata una correlazione con Kytril.

Gli effetti indesiderati osservati con Kytril sono risultati per la maggior parte non gravi e sono stati tollerati dai pazienti, per cui non è stato necessario interrompere il trattamento.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con Kytril sono stati mal di testa e stipsi. Questi effetti possono essere transitori. Con Kytril sono inoltre state osservate alterazioni dell'ECG, incluso il prolungamento dell'intervallo QT.

In base agli studi clinici e all'esperienza post-marketing, in correlazione con Kytril sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

molto comune (≥1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (di cui alcune severe, es. anafilassi, orticaria).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: mal di testa (14%).

Non comune: sindrome da serotonina.

Patologie cardiache

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT.

Sono stati segnalati singoli effetti indesiderati severi (caduta della pressione arteriosa, aritmie cardiache). Sono comparsi casi di alterazioni ECG, tra cui un prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi.

Patologie del fegato e delle vie biliari

Comune: aumento delle transaminasi (stessa frequenza con il placebo).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee, edemi/edemi pronunciati sul viso.

Disturbi generici e disturbi nel sito di iniezione

Non comune: sintomi simil-influenzali con febbre e brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non esistono antidoti specifici per Kytril.

In caso di sovradosaggio, deve essere praticato un trattamento sintomatico.

Sono comparsi sovradosaggi con dosi singole di oltre 38 mg di granisetron e.v. Non sono comparsi sintomi o solo lieve mal di testa.

Codice ATC

A04AA02

Meccanismo d'azione

Kytril è un antagonista selettivo dei recettori 5-HT3.

Gli studi di legame hanno dimostrato che Kytril ha un'affinità non significativa con altri tipi di recettori, tra cui 5-HT e dopamina D2.

Farmacodinamica

Kytril non ha alcun effetto sui livelli plasmatici della prolattina o dell'aldosterone.

Nausea e vomito causati dalla chemioterapia (CINV)

Adulti: somministrato per via endovenosa o per via orale, Kytril si è dimostrato efficace negli adulti per la prevenzione e/o il trattamento di nausea e vomito associati alla chemioterapia del cancro.

Bambini dai 2 anni d'età: somministrato per via endovenosa, Kytril si è dimostrato efficace nei bambini dai 2 anni d'età per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito acuti associati alla chemioterapia del cancro. Non sono disponibili dati sufficienti per consigliare l'uso orale di Kytril per la prevenzione e il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia in pazienti pediatrici.

Nausea e vomito causati dalla radioterapia (RINV)

Kytril si è dimostrato efficace nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito associati all'irradiazione di tutto il corpo o all'irradiazione frazionata dell'addome negli adulti. L'efficacia nei bambini non è stata indagata in studi clinici controllati.

Nausea e vomito post-operatori (PONV)

Somministrato per via endovenosa, Kytril si è dimostrato efficace nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori negli adulti.

Efficacia clinica

Uno studio prospettico a gruppi paralleli, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco ha esaminato una singola dose di granisetron (20 o 40 µg/kg) in 157 bambini di età compresa tra i 2 e i 16 anni sottoposti a chirurgia elettiva. Nella maggior parte dei pazienti, è stato rilevato un controllo completo della nausea e del vomito post-operatori nelle prime 2 ore dopo l'intervento chirurgico.

Assorbimento

Granisetron viene assorbito rapidamente e completamente dopo l'assunzione orale. Poiché, dopo la somministrazione orale, Kytril subisce un metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta si riduce fino a circa il 60%. La biodisponibilità orale generalmente non viene modificata dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Granisetron si distribuisce in tutto il corpo con un volume medio di distribuzione di 3 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 65%.

Metabolismo

La biotrasformazione avviene principalmente attraverso una n-demetilazione e ossidazione

dell'anello aromatico con successiva coniugazione.

In studi in vitro è stato osservato che il metabolismo di Kytril viene rallentato da ketoconazolo. Ciò suggerisce il coinvolgimento di un isoenzima della famiglia del citocromo P450 3A. Altri studi in vitro hanno permesso di escludere con certezza un coinvolgimento del sottogruppo del citocromo P450 3A4.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso una metabolizzazione nel fegato. Granisetron viene eliminato in media per il 12% immodificato e per il 47% metabolizzato nelle urine. Il rimanente 41% viene eliminato come metaboliti attraverso le feci.

Somministrato per via orale ed endovenosa, l'emivita di eliminazione plasmatica nei pazienti è di 9 ore, con un'elevata variabilità fra gli individui.

Non esiste alcuna chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di granisetron e la sua efficacia antiemetica. L'effetto terapeutico può essere ancora presente anche quando granisetron non è più rilevabile nel plasma.

La farmacocinetica di granisetron somministrato per via orale ed endovenosa è essenzialmente lineare fino a una dose corrispondente per via orale a 2,5 volte, per via parenterale a 4 volte la dose clinica raccomandata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti anziani, i parametri farmacocinetici sono rimasti, dopo una singola dose endovenosa, all'interno dell'ambito dei pazienti più giovani.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, i parametri farmacocinetici dopo una singola dose endovenosa erano in generale simili a quelli dei pazienti senza insufficienza renale.

I pazienti con disfunzioni epatiche causate da alterazioni neoplastiche hanno presentato una clearance plasmatica totale della dose endovenosa di circa la metà di quella dei pazienti con funzione epatica integra. Nonostante queste alterazioni, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Cinetica nei bambini: non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di granisetron tra adulti e bambini, quando granisetron viene somministrato sulla base di 20 µg/kg di peso corporeo.

I dati preclinici non hanno indotto a rilevare particolari rischi per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e genotossicità. Gli studi di cancerogenicità non hanno identificato particolari rischi per l'uomo, quando granisetron viene usato alla dose raccomandata per l'uomo. Tuttavia, quando somministrato a dosi più elevate e per periodi di tempo prolungati, il rischio di cancerogenicità non può essere escluso.

Uno studio su canali ionici cardiaci umani clonati ha dimostrato che granisetron può influenzare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali del potassio HERG. È stato dimostrato che granisetron può bloccare sia i canali del sodio che quelli del potassio, e questo presumibilmente influenza la depolarizzazione e la ripolarizzazione attraverso il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT. Questi dati contribuiscono a chiarire il meccanismo molecolare attraverso il quale possono comparire determinate alterazioni ECG (in particolare il prolungamento degli intervalli QT e QRS) associate a questa classe di sostanze. In ogni caso, non compaiono alterazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o del tracciato ECG. Se compaiono delle alterazioni, queste sono generalmente prive di significato clinico.

Tossicità

Non si è osservata tossicità a dosi di 5 mg/kg/giorno nel ratto e nel cane trattati per via orale con Kytril una volta al giorno per 12 mesi. In sintesi, Kytril non è risultato dannoso nel ratto e nel cane a dosi di 5 mg/kg/giorno somministrate per 12 mesi.

Mutagenicità

Kytril si è dimostrato non mutageno ai sistemi di test in vivo e in vitro di mammiferi e non mammiferi;

inoltre, non si è osservata sintesi anomala di DNA: questi risultati mostrano che Kytril non ha un effetto genotossico.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità a 2 anni, si è osservato un aumento significativo dei tumori epatocellulari dopo la somministrazione orale di 50 mg di granisetron/kg/giorno nel ratto (ridotta a 25 mg di granisetron/kg/giorno dalla 59a settimana) e nel topo in entrambi i sessi. Nel ratto maschio, il numero di tumori epatocellulari era aumentato anche dopo 5 mg di granisetron/kg/giorno. Dopo 1 mg di granisetron/kg/giorno, non si è documentato alcun effetto tumorigeno nel ratto o nel topo rispetto ai controlli.

Tossicità riproduttiva

A dosaggi con effetto tossico sugli animali in gravidanza, non si è osservato alcun effetto negativo sul decorso e sull'esito delle gravidanze nel ratto e nel coniglio. Risultati simili sono stati messi in evidenza negli studi peri e post-natali e negli studi sulla riproduzione in generale nel ratto.

Incompatibilità

Come misura di sicurezza generale, la soluzione per infusione Kytril può essere somministrata soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione». L'uso preventivo di Kytril deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento citostatico.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Per ragioni microbiologiche, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Kytril concentrato per preparazione di soluzione per infusione può essere conservato per 24 ore (a condizione che la diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e asettiche verificate) nelle soluzioni seguenti a temperatura ambiente (15-25 °C) e in condizioni di illuminazione normale (luce del giorno e luce fluorescente): NaCl allo 0,9%; NaCl allo 0,18% e destrosio al 4%; destrosio al 5%; soluzione di Ringer lattato secondo Hartmann; sodio lattato; mannitolo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film: Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Fiale: Conservare a 15-30 °C. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione dell'infusione

Idealmente, l'infusione di Kytril dovrebbe essere preparata appena prima dell'utilizzo (per la durata massima di conservazione vedere «Altre indicazioni, Stabilità»).

Adulti

Per preparare una soluzione per infusione da 1 mg o da 3 mg di granisetron, prelevare dalla fiala rispettivamente 1 o 3 ml di Kytril soluzione e diluirli con 20-50 ml di una delle soluzioni per infusione seguenti: NaCl allo 0,9%; NaCl allo 0,18% e destrosio al 4%; destrosio al 5%; soluzione di Ringer lattato secondo Hartmann; sodio lattato; mannitolo.

Bambini

Per preparare una dose da 20 μg/kg di peso corporeo, prelevare dalla fiala (sono disponibili fiale da 1 mg/1 ml) il volume corrispondente di Kytril soluzione e diluirlo con una soluzione per infusione (come per gli adulti) fino a raggiungere un volume totale di 10 - 30 ml.

52354, 51198 (Swissmedic)

Atnahs Pharma Switzerland AG, Zug.

Agosto 2020