CONCOR 5 plus cpr pell 5/12.5 mg

Principi attivi

Bisoprololi fumaras (2:1); Hydrochlorothiazidum.

Eccipienti

Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Hypromellosum, Dimeticonum, Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum rubrum (E172), Ferri oxidum nigrum (E172).

Compressa rivestita con film divisibile, a forma di cuore (con linea di frattura) da 5 mg di bisoprololo fumarato e 12.5 mg di idroclorotiazide o da 10 mg di bisoprololo fumarato e 25 mg di idroclorotiazide.

Ipertensione essenziale, quando è indicata una terapia di associazione.

Istruzioni posologiche generali

Assumere le compresse rivestite con film al mattino a digiuno o durante la colazione, senza masticarle, con un po' di liquidi. Prestare attenzione ad assumere una quantità sufficiente di liquidi (> 1.5 l/die).

Posologia abituale

1 compressa di Concor 5 plus o 1 compressa di Concor 10 plus al giorno.

Durata della terapia

Il trattamento con Concor plus è in genere una terapia a lungo termine.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nell'insufficienza renale da lieve a moderata, l'eliminazione dell'idroclorotiazide contenuta in Concor 5 plus e Concor 10 plus è ridotta, e pertanto è preferibile l'uso della dose più bassa (Concor 5 plus).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Con Concor plus non vi è esperienza in pazienti pediatrici. Pertanto, Concor plus non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

• Ipersensibilità al bisoprololo, all'idroclorotiazide, ad altre tiazidi, alle sulfonamidi o ad uno degli eccipienti secondo composizione;
• asma bronchiale severo;
• insufficienza cardiaca acuta ed episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono una terapia inotropa parenterale;
• blocco AV di 2^o o 3^o grado (senza pacemaker);
• sindrome del nodo del seno;
• blocco senoatriale;
• shock cardiogeno;
• bradicardia sintomatica con meno di 50 battiti al minuto prima dell'inizio della terapia;
• severa arteriopatia obliterante periferica o severa sindrome di Raynaud;
• feocromocitoma non trattato;
• severi disturbi della funzionalità renale (creatinina sierica > 1.8 mg/100 ml e/o clearance della creatinina < 30 ml/min);
• glomerulonefrite acuta;
• severi disturbi della funzionalità epatica;
• acidosi metabolica;
• severi disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico (ad es. ipokaliemia resistente alla terapia, severa iponatriemia, ipercalcemia);
• gotta;
• ipertensione durante la gravidanza nell'ambito di una preeclampsia o gestosi EPH.

Concor plus può essere somministrato solo con cautela in caso di

• concomitante insufficienza cardiaca;
• rigoroso digiuno;
• blocco AV di 1^o grado;
• angina di Prinzmetal: sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante l'elevata selettività β₁ del bisoprololo, non possono essere escluse crisi di angina pectoris o ischemia miocardica di diversa severità nei pazienti con angina di Prinzmetal. È quindi necessaria la massima prudenza.
• disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati;
• arteriopatia obliterante periferica. In particolare all'inizio del trattamento si può assistere a un aumento dei disturbi.

Tumori cutanei maligni non melanocitici

In due studi epidemiologici basati sul registro nazionale tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei maligni non melanocitici (NMSC), cioè carcinomi a cellule basali e carcinomi a cellule squamose (BCC e SCC) con l'aumento dell'esposizione cumulativa all'idroclorotiazide. L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe essere un potenziale meccanismo coinvolto nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che usano idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC e istruiti a controllare regolarmente la pelle in merito a nuove lesioni e a segnalare immediatamente qualsiasi alterazione sospetta. Ai pazienti vanno raccomandate misure preventive, come la limitazione dell'esposizione alla luce solare/ai raggi UV e l'uso di una protezione solare adeguata in caso di esposizione, per ridurre al minimo il rischio di tumori cutanei. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente con l'analisi istologica delle biopsie. Nei pazienti con NMSC all'anamnesi, l'uso di idroclorotiazide va eventualmente riconsiderato (vedere Effetti indesiderati).

Effusione coroideale (versamento coroideale), miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

Le sulfonamidi come ad es. l'idroclorotiazide e i medicamenti derivati dalle sulfonamidi possono indurre una reazione idiosincrasica che può causare effusione coroideale con difetti del campo visivo, miopia transitoria o glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono perdita acuta della vista o dolore oculare, che tipicamente si manifestano entro ore o settimane dall'inizio della terapia. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista. La terapia iniziale consiste nell'interruzione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, deve essere preso in considerazione un trattamento medico immediato o un intervento chirurgico. Un'anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina può costituire un fattore di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso.

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati, molto raramente, casi gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa in genere entro minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio, i sintomi includono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. In caso di sospetta diagnosi di ARDS, Concor plus deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento adeguato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in passato hanno manifestato l'ARDS dopo aver assunto idroclorotiazide.

Malattie metaboliche

• Diabete mellito con forti oscillazioni della glicemia. I sintomi dell'ipoglicemia possono essere mascherati. Se utilizzati insieme alle sulfoniluree, i betabloccanti possono aumentare ulteriormente il rischio di grave ipoglicemia. Ai diabetici deve essere raccomandato un accurato monitoraggio della glicemia (cfr. Interazioni).
• Nei pazienti iperuricemici, il rischio di attacco di gotta può aumentare. Prestare attenzione ad assumere una quantità sufficiente di liquidi.
• I sintomi di tireotossicosi possono essere mascherati dal bisoprololo.

Disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico

• L'uso prolungato di idroclorotiazide può portare a disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico, in particolare ipokaliemia e iponatriemia, ma anche ipomagnesiemia, ipocloremia e ipercalcemia. L'ipokaliemia favorisce la comparsa di aritmie severe, in particolare torsioni di punta, potenzialmente fatali.
• Ipovolemia.
• Durante la terapia a lungo termine con Concor plus si raccomanda il monitoraggio degli elettroliti sierici (soprattutto potassio, sodio e calcio), della creatinina sierica, dell'urea, dei lipidi sierici (colesterolo, trigliceridi), dell'acido urico e della glicemia.

Altre misure precauzionali

• Come tutti i β-bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e quindi portare a un decorso più severo dello shock anafilattico. Questo aspetto va tenuto presente anche nella terapia desensibilizzante. Non sempre il trattamento con adrenalina consente di ottenere l'effetto terapeutico desiderato.
• In presenza di reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di proteggere le aree cutanee esposte dalla luce solare e dai raggi UVA. Nei casi severi, la terapia con Concor plus va interrotta.
• Nei pazienti con psoriasi o psoriasi all'anamnesi, i β-bloccanti (ad es. bisoprololo) devono essere usati soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio.
• Nel feocromocitoma, il bisoprololo può essere somministrato soltanto dopo il blocco degli α-recettori.
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): a causa della sua relativa selettività ß₁, il bisoprololo può essere usato con cautela in pazienti con BPCO, se clinicamente necessario. In tal caso, il trattamento va iniziato con la dose più bassa possibile di bisoprololo. Il trattamento va accompagnato da una terapia con broncodilatatori.
• Asma bronchiale: Il trattamento va accompagnato da una terapia con broncodilatatori. Non comunemente, nei pazienti asmatici, la resistenza delle vie respiratorie può aumentare, rendendo necessario un aumento della dose del simpaticomimetico β₂; Concor plus è controindicato in caso di asma bronchiale severo (vedere Controindicazioni).
• A causa delle potenziali interazioni con altri medicamenti, l'anestesista deve essere informato del trattamento con Concor plus prima dell'anestesia generale. Se la terapia deve essere interrotta, la dose deve essere ridotta gradualmente e la somministrazione di Concor plus deve essere interrotta al più tardi 48 ore prima dell'anestesia generale.
• Dipendenza: finora non sono stati osservati fenomeni di assuefazione.

Termine della terapia

Il trattamento non deve essere interrotto o sospeso bruscamente, in particolare nei pazienti con cardiopatia coronarica, poiché ciò può portare a un peggioramento acuto delle condizioni del paziente (aritmie severe, infarto miocardico o morte cardiaca improvvisa). La dose va ridotta gradualmente nell'arco di una o due settimane.

Bisoprololo

• Prudenza con antidiabetici orali e insulina: potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori β-adrenergici può mascherare i segni di ipoglicemia. L'uso concomitante di betabloccanti e sulfoniluree può aumentare il rischio di ipoglicemia grave (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). Sono necessari controlli regolari della glicemia.
• Prudenza in caso di uso concomitante di anestetici: la tachicardia riflessa può essere ridotta e il rischio di ipotensione può essere aumentato.
• L'uso concomitante di calcioantagonisti del tipo del verapamil e, in misura minore, del diltiazem, è sconsigliato: effetti negativi sulla contrattilità e la conduzione elettrica atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil o antiaritmici durante il trattamento con bisoprololo va evitata, per evitare la comparsa di ipotensione marcata e blocco AV. In caso di uso concomitante del bisoprololo con calcioantagonisti del tipo del verapamil e del diltiazem o con altri antiaritmici, è indicato un attento monitoraggio in merito a eventuali effetti cardiodepressivi.
• Prudenza con gli antiaritmici di classe I (ad es. chinidina): possono potenziare gli effetti sul tempo di conduzione AV e l'effetto inotropo negativo dei bloccanti dei β-recettori. L'escrezione di chinidina può essere ridotta da Concor plus.
• Prudenza con gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone): possono potenziare gli effetti sul tempo di conduzione AV.
• Prudenza con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (ad es. nifedipina, amlodipina): il rischio di ipotensione può aumentare e la funzione ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca può peggiorare.
• È sconsigliato l'uso concomitante di antipertensivi ad azione centrale (ad es. reserpina, α-metildopa, clonidina): l'effetto antipertensivo del bisoprololo viene potenziato da un'ulteriore riduzione della frequenza e della gittata cardiaca e dalla vasodilatazione. L'interruzione improvvisa di un antipertensivo ad azione centrale durante la terapia con bisoprololo può aumentare il rischio di ipertensione da «rebound». In caso di trattamento concomitante con Concor plus, la clonidina può essere interrotta gradualmente solo alcuni giorni dopo il termine della terapia con Concor plus.
• Prudenza in caso di somministrazione concomitante di altri antipertensivi o medicamenti con proprietà ipotensive (ad es. antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine, alcol), compresi i colliri per il trattamento del glaucoma: aumento del rischio di ipotensione.
• Prudenza in caso di uso concomitante di parasimpaticomimetici: il tempo di conduzione AV può essere prolungato e il rischio di bradicardia può aumentare.
• Prudenza in caso di somministrazione concomitante di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come i salicilati o altri antireumatici non steroidei: l'effetto ipotensivo può essere ridotto. Nei pazienti con ipovolemia, l'uso concomitante di antireumatici non steroidei può indurre insufficienza renale acuta.
• Prudenza in caso di uso concomitante di β-simpaticomimetici: l'effetto di entrambe le sostanze può essere ridotto. L'associazione di simpaticomimetici aspecifici (ad es. adrenalina) e bisoprololo può portare a un aumento della pressione arteriosa e al peggioramento della claudicatio intermittente. Queste interazioni si verificano soprattutto con i β-bloccanti non selettivi.
• In caso di uso concomitante di meflochina, ricordare che il rischio di bradicardia è aumentato.

Idroclorotiazide

• Prudenza in caso di uso concomitante di metildopa: in casi isolati si può manifestare emolisi a causa della formazione di anticorpi anti-idroclorotiazide.
• Prudenza in caso di ipokaliemia e/o ipomagnesiemia durante il trattamento con Concor plus: la sensibilità del miocardio ai glicosidi cardiaci può essere aumentata e quindi gli effetti desiderati e indesiderati (ad es. aritmie) possono essere potenziati. In associazione con glicosidi cardiaci, i β-bloccanti possono prolungare il tempo di conduzione AV e potenziare la bradicardia.
• Prudenza nei pazienti con carenza di sodio (in particolare in caso di stenosi dell'arteria renale): esiste il rischio di un calo massiccio della pressione arteriosa e/o di insufficienza renale acuta all'inizio della terapia con ACE-inibitori (ad es. captopril, enalapril) o antagonisti dell'angiotensina II. Se la carenza di sodio è dovuta a un diuretico, questo deve essere interrotto 3 giorni prima dell'inizio della terapia con un ACE-inibitore, oppure la dose dell'ACE-inibitore deve essere aumentata gradualmente.
• Prudenza con i medicamenti che possono indurre torsioni di punta (ad es. antiaritmici come chinidina, amiodarone o sotalolo, ma anche eritromicina, pentamidina, vincamina): l'ipokaliemia può favorire la comparsa di torsioni di punta.
• Prudenza in caso di uso concomitante di uricosurici: l'effetto può essere ridotto da Concor plus.
• Prudenza in caso di uso concomitante di medicamenti che favoriscono l'escrezione di potassio, come corticosteroidi, lassativi o determinati antibiotici (ad es. amfotericina B): può manifestarsi una carenza di potassio.
• L'uso concomitante di litio è sconsigliato, poiché Concor plus può potenziare l'effetto cardiotossico e neurotossico del litio riducendone l'escrezione.
• Prudenza in caso di assunzione concomitante di colestiramina o colestipolo: a causa dell'assorbimento ridotto di idroclorotiazide, l'effetto antipertensivo di Concor plus può essere ridotto.
• Prudenza in caso di assunzione concomitante di corticosteroidi: l'effetto antipertensivo di Concor plus può essere ridotto.

Gravidanza

I β-bloccanti riducono la circolazione placentare, il che viene associato a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto/neonato possono manifestarsi effetti indesiderati (ad es. ipoglicemia, bradicardia). Qualora sia necessario il trattamento con β-bloccanti, somministrare bloccanti selettivi dei recettori β₁.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare e può ridurre la circolazione feto-placentare e indurre ipotrofia del feto. Si ritiene che l'idroclorotiazide possa indurre trombocitopenia fetale.

Pertanto, Concor plus non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Poiché le tiazidi non prevengono la preeclampsia o la gestosi EPH (ingl. per edema, proteinuria, ipertensione) e non hanno effetti sul loro decorso, in questi casi non devono essere usate.

Allattamento

L'escrezione del bisoprololo nel latte materno non è ancora stata determinata direttamente. Negli studi sugli animali, nel latte è stato riscontrato al massimo il 2% della dose.

L'idroclorotiazide è escreta nel latte materno e può ridurre la secrezione di latte.

Le donne che allattano devono rinunciare all'uso di Concor plus.

A causa delle diverse reazioni individuali alla riduzione della pressione arteriosa, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine può essere compromessa, in particolare all'inizio del trattamento, in caso di cambio di terapia e in combinazione con alcol. Studi mirati hanno tuttavia evidenziato che non ci si attende una compromissione diretta della capacità di reazione da parte del bloccante selettivo dei recettori β₁ bisoprololo.

Le frequenze degli effetti indesiderati che possono manifestarsi dopo l'assunzione di Concor plus sono definite come segue: molto comune: ≥10%; comune: ≥1%, <10%; non comune: ≥0.1%, <1%; raro: ≥0.01%, <0.1%; molto raro: <0.01%.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: tumori cutanei maligni non melanocitici [NMSC] (carcinoma a cellule basali [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC]).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, glicosuria, iperglicemia, iperuricemia, disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico (in particolare ipokaliemia e iponatriemia, ipomagnesiemia, ipocloremia e ipercalcemia).

Molto raro: alcalosi metabolica.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, disturbi del sonno.

Raro: aumentata attività onirica, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: affaticamento, capogiro, cefalea, sudorazione. Questi eventi si manifestano prevalentemente all'inizio del trattamento, sono solitamente di lieve entità e scompaiono in genere dopo 1-2 settimane di terapia.

Non comune: astenia.

Molto raro: secchezza della bocca.

Patologie dell'occhio

Raro: lacrimazione ridotta (da tenere in considerazione nei portatori di lenti a contatto), disturbi visivi.

Molto raro: congiuntivite.

Frequenza non nota: Effusione coroideale (versamento coroideale).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: compromissione dell'udito.

Patologie cardiache e vascolari

Comune: formicolio e sensazione di freddo agli arti.

Non comune: bradicardia, disturbi della conduzione atrioventricolare, peggioramento dell'insufficienza cardiaca, ipotensione ortostatica.

Raro: sincope.

Molto raro: dolore toracico, vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: broncospasmo nei pazienti con asma o patologie respiratorie croniche ostruttive.

Raro: rinite allergica.

Molto raro: edema polmonare dovuto all'idroclorotiazide, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale.

Non comune: disturbi addominali, aumento dell'amilasi, pancreatite, inappetenza.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento degli enzimi epatici (GOT, GPT), epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzione cutanea, angioedema, esantema fotoallergico, porpora, orticaria).

Molto raro: alopecia, lupus eritematoso cutaneo.

I β-bloccanti possono indurre la comparsa o il peggioramento della psoriasi o di un'eruzione cutanea simile alla psoriasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: debolezza muscolare e crampi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento reversibile della creatinina e dell'urea nel siero.

Raro: disturbi della potenza, nefrite interstiziale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Tumori cutanei maligni non melanocitici (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione all'idroclorotiazide e sviluppo di NMSC (vedere Avvertenze e misure precauzionali e Proprietà/effetti).

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio di un β-bloccante può causare riduzione della pressione arteriosa, bradicardia, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Dopo l'assunzione di una singola dose elevata di bisoprololo sono state riscontrate forti differenze interindividuali, ma i pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca sono probabilmente particolarmente sensibili. Il quadro clinico di sovradosaggio acuto o cronico di idroclorotiazide viene determinato dalla perdita di liquidi ed elettroliti. I sintomi più comuni sono stordimento, nausea, sonnolenza, ipovolemia, riduzione della pressione arteriosa e ipokaliemia. Dopo un sovradosaggio acuto, il trattamento con Concor plus va interrotto e si raccomandano misure sintomatiche e di supporto. I pochi dati disponibili indicano una scarsissima dializzabilità del bisoprololo. Non sono disponibili dati sull'emodialisi dell'idroclorotiazide.

Come antidoto possono essere somministrati 0.5 - 2.0 mg di atropina solfato e.v. Qualora non si ottenga un aumento sufficiente della frequenza cardiaca, si può somministrare in aggiunta orciprenalina.

Codice ATC

C07BB07

Meccanismo d'azione

L'effetto ipotensivo dei betabloccanti e dei diuretici tiazidici si basa su diversi meccanismi, in parte non ancora del tutto chiariti.

Gli antagonisti dei beta-recettori inducono un blocco dei beta-recettori cardiaci e del simpatico, riducono il volume-minuto cardiaco e abbassano quindi la pressione arteriosa. La riduzione della pressione arteriosa viene in parte compensata dalla stimolazione dei barorecettori, che aumentano le resistenze periferiche. Tuttavia, con la prosecuzione del trattamento, la resistenze periferiche si riducono, senza raggiungere i livelli di partenza. Il volume-minuto cardiaco rimane ridotto.

L'effetto antipertensivo delle tiazidi è riconducibile prevalentemente all'aumentata escrezione di sodio. L'effetto consiste nell'inibizione del riassorbimento tubulare di Na⁺ e Cl^- nella porzione iniziale del tubulo distale. A seguito dell'escrezione di sodio e relativi anioni si assiste all'eliminazione di acqua e alla riduzione dello spazio extracellulare. Questo fenomeno si osserva soltanto nella fase iniziale della terapia, la riduzione dello spazio extracellulare scompare dopo un certo tempo, ma l'effetto antipertensivo persiste. L'effetto antipertensivo principale delle tiazidi è riconducibile all'aumentata escrezione di sodio. La conseguente riduzione delle concentrazioni intracellulari di sodio nella muscolatura liscia dei vasi di resistenza riduce la risposta alle catecolamine (noradrenalina) e induce quindi vasodilatazione.

Tumori cutanei maligni non melanocitici (NMSC): sulla base dei dati disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione all'idroclorotiazide e sviluppo di NMSC. In uno studio è stata inclusa una popolazione composta da 71'553 casi di BCC e 8'629 casi di SCC, nonché 1'430'883 e 172'462 relativi controlli.

Una forte esposizione all'idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un rapporto di rischio aggiustato (OR) di 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) per BCC e 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) per SCC. Sia per BCC che per SCC è stata osservata un'evidente correlazione dose cumulativa-effetto. Un altro studio ha evidenziato una possibile correlazione tra esposizione all'idroclorotiazide e carcinoma del labbro (SCC): 633 casi di carcinoma del labbro sono stati paragonati a 63'067 relativi controlli mediante «risk set sampling». È stata evidenziata una correlazione dose cumulativa -effetto con un aumento dell'OR aggiustato da 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) a 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) con la massima dose cumulativa (≥100'000 mg) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Farmacodinamica

Dati non disponibili.

Efficacia clinica

Dati non disponibili.

Assorbimento

Il bisoprololo viene assorbito rapidamente e quasi interamente (> 90%) e presenta uno scarso effetto di primo passaggio (< 10%). Le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte circa 2 - 3 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità è elevata (circa 90%) e indipendente dall'assunzione di alimenti. Nei probandi sani, le concentrazioni massime medie allo stato stazionario dopo 10 mg di bisoprololo al giorno sono state di 52 ng/ml.

Dopo somministrazione orale, l'idroclorotiazide viene rapidamente riassorbita per l'80% circa in sede gastrointestinale. 1 - 2.5 ore dopo la somministrazione di 25 mg di idroclorotiazide, in soggetti sani sono state misurate concentrazioni plasmatiche massime medie di idroclorotiazide di 153 ng/ml.

Distribuzione

Il legame del bisoprololo alle proteine plasmatiche è del 30% circa.

In quanto sostanza moderatamente lipofila con coefficiente di distribuzione di 4.8, il bisoprololo presenta un volume di distribuzione medio, con un basso legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione del bisoprololo calcolato dopo somministrazione e.v. è stato di 3.2 ± 0.2 l/kg p.c. La farmacocinetica del bisoprololo è quindi indipendente dal legame con le proteine. Sono improbabili interazioni farmacocinetiche con altri farmaci sulla base di un meccanismo di spiazzamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche.

Il bisoprololo passa nel liquor e si presumono concentrazioni nel liquor paragonabili a quelle della frazione libera, non legata, nel plasma. Sulla base di studi sugli animali, si ritiene che il bisoprololo presenti uno scarso accumulo nel SNC (fattore 2) in confronto alla concentrazione plasmatica.

Il bisoprololo attraversa la barriera placentare solo in scarsa misura negli studi sugli animali, e la concentrazione nel feto è inferiore a quella plasmatica materna.

L'escrezione del bisoprololo nel latte materno non è ancora stata determinata direttamente. Negli studi sugli animali, nel latte è stato riscontrato al massimo il 2% della dose.

L'idroclorotiazide è legata per il 65% circa alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 0.8 l/kg di peso corporeo. La biodisponibilità è del 60% circa. La solubilità lipidica è di 0.30.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno.

Metabolismo

Il 50% del bisoprololo viene trasformato nel fegato in metaboliti inattivi.

Eliminazione

Il bisoprololo viene eliminato per via renale, per il 50% immodificato e per il 50% sotto forma di metaboliti inattivi.

L'emivita di eliminazione plasmatica media è di 10-12 ore. I valori di clearance totale e renale per dosi orali singole e ripetute di 10 mg di bisoprololo sono compresi tra 14 e 16 l/h e tra 7.3 e 8.4 l/h.

L'idroclorotiazide viene escreta per oltre il 95% in forma immodificata per via renale.

L'eliminazione è di tipo bifasico. L'emivita di eliminazione è di circa 1.7 ore nelle prime 10 ore e successivamente di 5.6 - 14.8 ore. In 48 ore, il 70% della dose somministrata si trova nelle urine, più del 95% in forma immodificata. La clearance totale e renale è di circa 20 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica di diversa severità è stato osservato un prolungamento non superiore a 2 volte dell'emivita di eliminazione del bisoprololo.

Nei soggetti con cirrosi epatica, le concentrazioni plasmatiche massime medie allo stato stazionario dopo 10 mg di bisoprololo sono di 62 ng/ml (vedere Controindicazioni).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale è stato osservato un prolungamento non superiore a 2 volte dell'emivita di eliminazione del bisoprololo.

Nei pazienti con severi disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche massime medie allo stato stazionario dopo 10 mg di bisoprololo sono di 74 ng/ml (vedere Controindicazioni).

L'idroclorotiazide è inefficace in presenza di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e/o creatinina sierica superiore a 1.8 mg/100 ml) (vedere Controindicazioni).

I test preclinici di tossicità eseguiti secondo gli standard attuali (test di tossicità cronica, mutagenicità, genotossicità e cancerogenicità) non hanno evidenziato rischi per gli esseri umani da parte del bisoprololo o dell'idroclorotiazide. Come altri betabloccanti, in studi sugli animali il bisoprololo a dosi elevate ha avuto effetti tossici sia materni (ridotta assunzione di cibo e ridotto aumento del peso corporeo) che embrionali/fetali (aumento del numero di riassorbimenti tardivi, ridotto peso alla nascita della prole, ritardo dello sviluppo fisico fino al termine della lattazione). Tuttavia, né il bisoprololo né l'idroclorotiazide hanno avuto effetti teratogeni. Nel confronto dell'associazione bisoprololo più idroclorotiazide con i componenti singoli, non è stato osservato alcun aumento della tossicità.

Influenza sui metodi diagnostici

La terapia con Concor plus può avere effetti sui seguenti parametri di laboratorio:

glucosio, lipidi ematici, livelli sierici di potassio, cloruro di sodio e magnesio, acido urico.

Sospendere Concor plus prima di un test di tolleranza al glucosio o di un test della funzione paratiroidea.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

52034 (Swissmedic)

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Maggio 2026