PULMOZYME sol inhal 2.5 mg

Principi attivi

Dornasum alfa.

Desossiribonucleasi umana ricombinante (rhDNasi), prodotta con tecnologia genetica in cellule ovariche di criceto cinese, costituita da una miscela attiva di DNasi e desamido-DNasi (specifiche: 65 ± 17% di desamido-DNasi).

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, calcii chloridum dihydricum, aqua ad iniectabile.

Soluzione per nebulizzatore in fiale in plastica.

Ogni fiala in plastica contiene 2,5 ml di una soluzione acquosa sterile per nebulizzatore, limpida, da incolore a leggermente giallastra, contenente 1,0 mg/ml di dornase alfa.

Per il trattamento sintomatico della fibrosi cistica in combinazione con una terapia standard in pazienti con una capacità vitale forzata (CVF) superiore al 40% del valore normale.

Attualmente sono disponibili esperienze in pazienti a partire dai 5 anni di età e con trattamenti della durata massima di 2 anni.

L'uso a lungo termine di Pulmozyme è indicato per prevenire le complicazioni respiratorie che insorgono a causa dell'accumulo di DNA nel muco infetto che si forma nelle vie respiratorie dei pazienti con fibrosi cistica. Tale trattamento a lungo termine determina:

• una riduzione delle infezioni sintomatiche ricorrenti che richiedono il trattamento parenterale del paziente con antibiotici e l'ospedalizzazione;
• un miglioramento della funzione respiratoria e un'attenuazione dei sintomi come affanno, tosse e accumulo di muco;
• un miglioramento delle condizioni generali del paziente.

Posologia abituale

Per i pazienti con fibrosi cistica si raccomanda il trattamento a lungo termine con 2,5 mg al giorno di dornase alfa, cioè l'inalazione del contenuto non diluito di una fiala da 2,5 ml di soluzione al giorno (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Singoli pazienti di età superiore ai 21 anni possono beneficiare della somministrazione della dose giornaliera 2 volte al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica nel caso in cui insorgano eventi avversi, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati ad ogni trattamento.

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo esperienze limitate sull'uso in pazienti di età inferiore ai 5 anni. Sulla base di studi farmacocinetici e di studi osservazionali prospettici dopo l'introduzione sul mercato, la somministrazione di Pulmozyme mediante una maschera facciale a bambini di età inferiore ai 5 anni alla stessa dose utilizzata per i bambini più grandi si è dimostrata sicura. Tuttavia, tale impiego deve essere preso in considerazione solo se sussiste un potenziale beneficio in termini di funzione polmonare e di rischio di infezioni respiratorie (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'efficacia e la sicurezza a lungo termine in questa fascia di età non sono state dimostrate.

Modo di somministrazione

Nella maggior parte dei pazienti, il beneficio ottimale si ottiene utilizzando Pulmozyme con regolarità ogni giorno. Gli studi in cui Pulmozyme è stato somministrato in maniera intermittente dimostrano che il miglioramento della funzione polmonare si riduce nuovamente pochi giorni dopo l'interruzione della terapia. Negli studi clinici, solo con l'uso quotidiano e a lungo termine è stata dimostrata una riduzione della frequenza delle esacerbazioni delle infezioni respiratorie. Per questo motivo i pazienti devono essere istruiti a utilizzare il preparato quotidianamente.

Durante la terapia con Pulmozyme, l'abituale trattamento medico del paziente, incluso il programma fisioterapico standard per il miglioramento della funzione respiratoria, deve essere portato avanti.

I pazienti in cui durante la terapia con Pulmozyme si manifesta un'esacerbazione di un'infezione respiratoria possono continuare a utilizzare Pulmozyme senza problemi. I pazienti devono continuare la fisioterapia per il miglioramento della funzione respiratoria.

Nei pazienti con una CVF inferiore al 40% del valore normale, l'efficacia e la sicurezza dell'uso di Pulmozyme non sono ancora state dimostrate in studi clinici.

Pulmozyme non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad altri componenti del preparato.

Non sono necessarie particolari misure precauzionali.

I medicamenti standard per la fibrosi cistica, ad esempio antibiotici, broncodilatatori, preparati di enzimi pancreatici, vitamine, corticosteroidi (sia per uso inalatorio che sistemico) e analgesici, possono essere usati insieme a Pulmozyme senza problemi. Tuttavia, Pulmozyme non deve essere miscelato con tali preparati nell'inalatore (nebulizzatore) (cfr. «Altre indicazioni», «Incompatibilità»).

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di dornase alfa durante la gravidanza non è stata dimostrata. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna indicazione di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale o fetale (cfr. «Dati preclinici»), ma non sono disponibili studi controllati su donne in gravidanza. Per l'utilizzo in gravidanza si raccomanda quindi cautela.

Allattamento

Quando dornase alfa viene somministrato ai pazienti secondo le raccomandazioni posologiche, l'assorbimento sistemico è minimo; pertanto, non si prevedono concentrazioni misurabili di dornase alfa nel latte materno. Tuttavia, occorre prudenza quando si somministra dornase alfa a donne in allattamento (cfr. «Assorbimento» e «Dati preclinici»).

In uno studio su scimmie cynomolgus in allattamento che hanno ricevuto alte dosi di dornase alfa per via endovenosa, nel latte sono state misurate solo basse concentrazioni (< 0,1% delle concentrazioni misurate nel siero di scimmie cynomolgus gravide).

Non sono disponibili studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati sono lievi e transitori e non richiedono alcun adeguamento del dosaggio.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: disfonia, faringite, rinite (tutte non infettive).

Comune: laringite (non infettiva).

Non comune: dispnea (non infettiva).

Patologie gastrointestinali

Non comune: dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore toracico (pleuritico, non cardiaco).

Non comune: febbre.

Esami diagnostici

Non comune: riduzione dei parametri di funzionalità polmonare.

Negli studi in doppio cieco controllati con placebo sono insorti i seguenti effetti indesiderati:

Come dimostra l'elevata percentuale di pazienti che hanno completato le sperimentazioni cliniche con Pulmozyme, di regola i pazienti affetti da disturbi concomitanti tipici della fibrosi cistica possono continuare a utilizzare Pulmozyme senza problemi.

Negli studi clinici, pochi pazienti hanno manifestato disturbi concomitanti che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con dornase alfa. Il tasso di interruzione osservato è stato simile con il placebo (2%) e con dornase alfa (3%).

All'inizio del trattamento con dornase alfa, come con qualsiasi aerosol, può verificarsi un peggioramento della funzione polmonare e un aumento della produzione di espettorato.

Meno del 5% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-dornase alfa. Nessuno di questi pazienti presentava anticorpi IgE anti-dornase alfa. Anche dopo l'insorgenza di anticorpi anti-dornase alfa è stato possibile ottenere un miglioramento dei risultati dei test di funzionalità polmonare.

Bambini sotto i 5 anni di età

In uno studio farmacocinetico in cui 65 bambini sotto i 5 anni di età e 33 bambini di età compresa tra i 5 e i 9 anni hanno ricevuto 2,5 mg di Pulmozyme 1 volta al giorno per 14 giorni, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante nel profilo di effetti collaterali di Pulmozyme tra le 2 fasce di età (cfr. «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

L'osservazione prospettica dei bambini sotto i 5 anni di età, sia dopo il trattamento con Pulmozyme sia nella fase senza trattamento, non ha mostrato alcun aumento degli effetti indesiderati gravi durante la somministrazione di Pulmozyme.

Pulmozyme deve essere somministrato a pazienti sotto i 5 anni di età solo se sussiste un potenziale beneficio in termini di funzione polmonare o di rischio di infezioni respiratorie.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Le segnalazioni spontanee durante la fase post-marketing e i dati di sicurezza raccolti prospetticamente negli studi osservazionali confermano il profilo di sicurezza descritto negli studi clinici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono noti casi di sovradosaggio di Pulmozyme. Pazienti con fibrosi cistica hanno inalato fino a 20 mg di Pulmozyme 2 volte al giorno (16 volte la dose giornaliera raccomandata) per un massimo di 6 giorni, e 10 mg 2 volte al giorno (8 volte la dose giornaliera raccomandata) in maniera intermittente (2 settimane di terapia/2 settimane senza terapia) per 168 giorni.

Una tossicità sistemica di Pulmozyme finora non è stata osservata ed è improbabile, considerati il basso assorbimento e la breve emivita sierica di dornase alfa.

Codice ATC

R05CB13

Meccanismo d'azione

La DNasi umana ricombinante è la forma prodotta con tecnologia genetica di un enzima umano naturale che taglia il DNA extracellulare.

L'accumulo di secrezioni viscose e purulente nelle vie respiratorie contribuisce alla compromissione della funzione polmonare e all'esacerbazione delle infezioni. Le secrezioni purulente contengono concentrazioni molto elevate di DNA extracellulare, un polianione viscoso rilasciato dai leucociti in disfacimento, che sono più numerosi a causa dell'infezione. In vitro, dornase alfa idrolizza il DNA nell'espettorato e riduce significativamente la viscosità dell'espettorato dei pazienti con fibrosi cistica.

Farmacodinamica

L'inalazione in vivo di dornase alfa migliora la funzione polmonare e riduce la frequenza delle esacerbazioni acute nella fibrosi cistica, favorendo la liberazione delle vie respiratorie dalle secrezioni e dal muco.

Efficacia clinica

Pulmozyme è stato studiato in pazienti con fibrosi cistica di età superiore ai 5 anni di età e con malattia polmonare di varia entità. La maggior parte degli studi erano in doppio cieco e controllati con placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto altre terapie a discrezione del medico curante.

Pazienti sopra i 5 anni di età con CVF > 40% del valore normale

2,5 mg di Pulmozyme 1 o 2 volte al giorno, somministrati mediante nebulizzatore Hudson T Up-draft II e compressore Pulmo-Aide, hanno ridotto l'incidenza di una prima infezione delle vie respiratorie (che richiede la somministrazione parenterale di antibiotici) e migliorato il FEV₁ medio (volume espiratorio forzato in 1 secondo) rispetto al placebo.

La somministrazione di Pulmozyme 1 o 2 volte al giorno ha ridotto il rischio relativo di esacerbazione di un'infezione respiratoria rispettivamente del 27% e del 29% (cfr. tabella 1). L'analisi dei dati per sottogruppi indica che l'effetto di Pulmozyme sull'esacerbazione delle infezioni in pazienti adulti (sopra i 21 anni di età) potrebbe essere inferiore e che in questi pazienti potrebbe essere necessaria la somministrazione 2 volte al giorno. Anche i pazienti con CVF basale > 85% potrebbero beneficiare della somministrazione 2 volte al giorno (cfr. tabella 1). La riduzione del rischio di esacerbazione delle infezioni nei pazienti trattati con Pulmozyme si è mantenuta per il periodo di studio di 6 mesi e non era direttamente correlata al miglioramento del FEV₁ nelle prime 2 settimane di terapia.

Tabella 1: Incidenza dell'insorgenza di una prima infezione respiratoria che ha richiesto la somministrazione parenterale di antibiotici in uno studio controllato

Nei primi 8 giorni dall'inizio della terapia con Pulmozyme 1 o 2 volte al giorno è stato ottenuto un miglioramento del FEV₁ medio rispettivamente del 7,9% e del 9,0% rispetto al valore basale. Dopo 6 mesi di terapia, il miglioramento del FEV₁ rispetto al valore basale è stato rispettivamente del 5,8% e del 5,6% con la somministrazione 1 o 2 volte al giorno. I pazienti che hanno ricevuto il placebo non hanno mostrato variazioni significative nei test di funzionalità polmonare durante il periodo di studio (cfr. figura 1).

Figura 1: Variazione percentuale media rispetto al FEV₁ basale nei pazienti sopra i 5 anni di età con CVF > 40% del valore normale

Pazienti di età inferiore ai 5 anni

I dati farmacocinetici di uno studio con 65 bambini dai 3 mesi ai 5 anni di età e 33 bambini dai 5 ai 10 anni di età indicano che con la somministrazione di 2,5 mg di Pulmozyme con il nebulizzatore Pari Baby e il compressore Proneb (= PariBoy) nei polmoni dei pazienti di età inferiore ai 5 anni si raggiungono concentrazioni di DNasi simili a quelle ottenute con il nebulizzatore Pari LC Plus e lo stesso compressore nei polmoni di bambini più grandi che rispondono al trattamento con Pulmozyme (cfr. «Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Per la sicurezza in questa popolazione di pazienti consultare la rubrica «Effetti indesiderati».

Non sono stati condotti studi sull'efficacia clinica nei pazienti sotto i 5 anni di età.

Risultati degli studi preclinici

Assorbimento

Gli studi di inalazione nei ratti e in primati non umani hanno mostrato che solo una piccola frazione di dornase alfa viene assorbita a livello sistemico (< 15% nei ratti e < 2% nelle scimmie). In accordo con i risultati di questi studi sugli animali, è stato osservato che dornase alfa è soggetto ad assorbimento sistemico minimo quando viene somministrata ai pazienti per via inalatoria sotto forma di aerosol.

In seguito a somministrazione orale nei ratti, l'assorbimento di dornase alfa nel tratto digestivo è trascurabile.

Distribuzione

Studi su ratti e scimmie hanno dimostrato che Pulmozyme viene eliminato rapidamente dal siero dopo la somministrazione endovenosa. In questi studi, il volume iniziale di distribuzione corrispondeva all'incirca al volume del siero.

Metabolismo

Nessun dato.

Eliminazione

Studi sui ratti indicano che dopo la somministrazione di un aerosol, dornase alfa viene eliminato dai polmoni con un'emivita di 11 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Attualmente non sono disponibili dati farmacocinetici su animali molto giovani o anziani.

Risultati degli studi clinici

Assorbimento

La DNasi normalmente è presente nel siero umano. L'inalazione di un massimo di 40 mg di dornase alfa per un periodo massimo di 6 giorni non ha portato ad un aumento significativo della concentrazione sierica di dornase alfa rispetto ai normali livelli endogeni. Non è stato osservato alcun aumento della concentrazione di DNasi nel siero superiore a 10 ng/ml. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di dornase alfa 2 volte al giorno per 24 settimane, i livelli sierici medi di DNasi non differivano dai livelli medi basali (3,5 ± 0,1 ng/ml) prima della terapia. Questo indica un basso assorbimento o accumulo sistemico (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Distribuzione

Nei pazienti con fibrosi cistica, entro 15 minuti dall'inalazione di 2,5 mg di dornase alfa si raggiungono concentrazioni medie di picco nell'espettorato di circa 3 µg/ml di dornase alfa. La concentrazione di dornase alfa nell'espettorato diminuisce rapidamente dopo l'inalazione.

Metabolismo

Si ritiene che dornase alfa venga degradata dalle proteasi presenti nei liquidi corporei.

Eliminazione

Studi con somministrazione endovenosa nell'uomo indicano un'emivita di eliminazione nel siero di 3-4 ore. Anche gli studi su ratti e scimmie hanno mostrato che la DNasi viene eliminata rapidamente dal siero in seguito a somministrazione endovenosa.

Dopo la somministrazione di un aerosol ai ratti, dornase alfa è stato eliminato dai polmoni con un'emivita di 11 ore.

Nell'uomo, le concentrazioni di DNasi nell'espettorato si riducono entro 2 ore a meno della metà di quelle misurate subito dopo la somministrazione. Gli effetti sulla reologia dell'espettorato durano invece più di 12 ore.

Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali

Pulmozyme è stato valutato in uno studio in aperto di 2 settimane su pazienti con fibrosi cistica tra i 3 mesi e i 9 anni di età. Pulmozyme è stato somministrato a 98 pazienti (di cui 65 da 3 mesi a < 5 anni di età e 33 da 5 a < 10 anni di età) mediante inalazione a 1 dose di 2,5 mg al giorno. Entro 90 minuti dopo la somministrazione della prima dose è stato effettuato un lavaggio broncoalveolare (LBA). Nei pazienti che non erano in grado di inspirare ed espirare dalla bocca per tutta la durata del trattamento (54 su 65 [83%] tra i pazienti più piccoli e 2 su 33 [6%] tra i pazienti più grandi) è stato utilizzato un nebulizzatore Pari Baby (con il quale si impiega una maschera facciale invece del boccaglio). Tuttavia, le concentrazioni di DNasi rilevate nel liquido di LBA di tutti i pazienti coprivano un ampio intervallo (da 0,007 a 1,8 µg/ml). Durante il trattamento, della durata media di 14 giorni, le concentrazioni sieriche (media e deviazione standard) della DNasi sono aumentate di 1,1 ± 1,6 ng/ml nella fascia di età da 3 mesi a < 5 anni e di 0,8 ± 1,2 ng/ml nella fascia di età da 5 a < 10 anni.

Mutagenicità

Nel test di Ames, nel test del linfoma murino, in un test di aberrazione cromosomica su linfociti periferici umani in coltura e nel test dei micronuclei nel topo non sono stati osservati segni di un potenziale genotossico.

Cancerogenicità

In uno studio di 2 anni sui ratti con somministrazione per inalazione non sono state riscontrate indicazioni di un potenziale oncogeno.

Dornase alfa è stato somministrato nel tratto respiratorio inferiore a gruppi di 60 ratti per ciascun sesso a dosi di 51, 101 o 246 µg/kg/die per un massimo di 2 anni. 2 gruppi di controllo delle stesse dimensioni hanno ricevuto aria o il veicolo. Dornase alfa è stato ben tollerato. Non è stata riscontrata l'insorgenza di tumori insoliti o un aumento dell'insorgenza di tumori riconducibile a un effetto oncogeno di dornase alfa nel tratto respiratorio o in altri organi o tessuti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi nei ratti con dornase alfa non hanno mostrato alcuna indicazione di disturbi della fertilità, teratogenicità o disturbi dello sviluppo.

Gli studi nei conigli e nei roditori con dornase alfa non hanno mostrato alcuna indicazione di disturbi della fertilità e della teratogenicità.

Altri dati

Uno studio su scimmie cynomolgus in allattamento che hanno ricevuto alte dosi di dornase alfa per via endovenosa (100 µg/kg in bolo seguiti da 80 µg/kg/ora per 6 ore) ha rilevato basse concentrazioni (< 0,1% della concentrazione sierica) nel latte.

Uno studio di tossicità per inalazione di 4 settimane in ratti giovani è stato avviato 22 giorni dopo la nascita con dosi di 0, 51, 102 e 260 µg/kg/die. Dornase alfa è stato ben tollerato. Non sono state riscontrate lesioni nel tratto respiratorio.

Incompatibilità

Pulmozyme è una soluzione acquosa non tamponata e non deve essere diluito o miscelato con altri medicamenti prima dell'inalazione. Miscelare la soluzione potrebbe portare ad alterazioni strutturali o funzionali indesiderate di Pulmozyme e della sostanza miscelata.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Evitare un'eccessiva esposizione al calore. Una singola breve esposizione della fiala chiusa a temperature elevate (fino a 24 ore a temperature fino a 30 °C) non compromette la stabilità del medicamento; non utilizzare se la soluzione ha un colore anomalo o è torbida.

Stabilità dopo apertura

Pulmozyme non contiene conservanti; il contenuto della fiala deve essere consumato completamente in un unico utilizzo subito dopo l'apertura. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Indicazioni per la manipolazione

Il contenuto (2,5 mg) della fiala monouso in plastica di Pulmozyme con soluzione sterile per nebulizzatore deve essere inalato 1 volta al giorno utilizzando un nebulizzatore raccomandato.

A tal fine, il contenuto di una fiala di Pulmozyme viene introdotto nella camera di un sistema di nebulizzazione, ad esempio Hudson T Up-Draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard/Pulmo-Aide personalizzato o AcornII/Pulmo-Aide.

Pulmozyme può essere utilizzato anche in combinazione con un inalatore, ad esempio Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy o Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, MobilAire o Porta-Neb, nonché con il nebulizzatore Pari eRapid, un nebulizzatore elettronico universale basato su una tecnologia a membrana vibrante.

I pazienti che non sono in grado di inspirare o espirare dalla bocca per tutta la durata dell'inalazione possono utilizzare il nebulizzatore Pari Baby con una maschera facciale.

I nebulizzatori a ultrasuoni probabilmente non sono adatti alla somministrazione di Pulmozyme, poiché in alcuni casi Pulmozyme può essere inattivato o gli aerosol ottenuti con questi dispositivi possono presentare caratteristiche non accettabili.

Per l'uso e la manutenzione degli inalatori e dei compressori bisogna attenersi alle rispettive istruzioni del produttore.

Non sono necessarie misure per evitare che l'aerosol fuoriesca dall'inalatore nell'ambiente.

Le fiale di Pulmozyme sono monouso.

Pulmozyme non è indicato per l'iniezione o l'ingestione.

52623 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Aprile 2021.