FARMORUBICIN Sol sol inj 50 mg/25ml

Principi attivi

Epirubicini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Farmorubicin RD

Farmorubicin RD 10 mg, polvere e solvente per soluzione endovescicale/soluzione iniettabile

Polvere da 10 mg: methylparabenum (E 218) 2 mg, lactosum monohydricum.

Solvente: natrii chloridum (corresp. natrium 3.54 mg/ml), aqua ad iniectabilia.

Farmorubicin RD 50 mg, polvere per soluzione endovescicale/soluzione iniettabile

Polvere da 50 mg: methylparabenum (E 218) 10 mg, lactosum monohydricum.

Farmorubicin Solution

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile da 10 mg/5 ml: natrii chloridum (corresp. 17.7 mg natrium), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile da 50 mg/25 ml: natrii chloridum (corresp. 88.5 mg natrium), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile da 200 mg/100 ml: natrii chloridum (corresp. 354.0 mg natrium), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Farmorubicin RD (Rapid Dissolution), polvere per soluzione endovescicale/soluzione iniettabile

Farmorubicin RD 10 mg, polvere e solvente per soluzione endovescicale/soluzione iniettabile

Per instillazione endovescicale e uso endovenoso.

Polvere da 10 mg: 1 flaconcino contiene 10 mg di epirubicina cloridrato.

Tavoletta liofilizzata/polvere di colore rosso.

Solvente: 1 fiala contiene 5 ml di soluzione di NaCl allo 0.9%.

1 ml di soluzione endovescicale/soluzione iniettabile pronta all'uso contiene 2 mg/ml di epirubicina cloridrato (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Farmorubicin RD 50 mg, polvere per soluzione endovescicale/soluzione iniettabile

Per instillazione endovescicale e uso endovenoso.

Polvere da 50 mg: 1 flaconcino contiene 50 mg di epirubicina cloridrato.

Tavoletta liofilizzata/polvere di colore rosso.

1 ml di soluzione endovescicale/soluzione iniettabile pronta all'uso contiene 2 mg/ml di epirubicina cloridrato (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Farmorubicin Solution

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile

Per instillazione endovescicale e uso endovenoso.

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile da 10 mg/5 ml: 1 flaconcino da 5 ml contiene 10 mg di epirubicina cloridrato, equivalente a 2 mg/ml. Soluzione sterile limpida di colore rosso.

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile da 50 mg/25 ml: 1 flaconcino da 25 ml contiene 50 mg di epirubicina cloridrato, equivalente a 2 mg/ml. Soluzione sterile limpida di colore rosso.

Soluzione endovescicale/soluzione iniettabile da 200 mg/100 ml: 1 flaconcino da 100 ml contiene 200 mg di epirubicina cloridrato, equivalente a 2 mg/ml. Soluzione sterile limpida di colore rosso.

• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale.
• Trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato.
• Trattamento del linfoma maligno, sarcoma dei tessuti molli, cancro dello stomaco, carcinoma bronchiale, cancro dell'ovaio.
• Instillazione endovescicale per il trattamento e la profilassi delle recidive dei carcinomi della vescica urinaria papillomatosi superficiali dopo resezione transuretrale.

Il preparato può essere impiegato solo sotto la guida di uno specialista esperto.

Farmorubicin RD e Farmorubicin Solution vengono somministrati mediante iniezione endovenosa o instillazione endovescicale. Per informazioni sulla preparazione e la somministrazione delle soluzioni, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Per la somministrazione endovenosa, il dosaggio viene calcolato in base alla superficie corporea. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2 giorni.

Lo schema posologico deve tener conto della tossicità midollare (leucopenia). Specialmente il trattamento a dosi intensificate richiede un attento monitoraggio dei pazienti per le possibili complicazioni dovute alla forte mielosoppressione. Le conte ematiche solitamente si normalizzano entro 21 giorni dalla somministrazione. Se l'emocromo non si normalizza entro questo periodo di tempo, può essere necessario ridurre la dose o allungare l'intervallo di somministrazione.

Quando l'epirubicina cloridrato viene somministrata in combinazione con altre sostanze citotossiche con tossicità sovrapponibile, la dose raccomandata per ciclo deve essere ridotta di conseguenza. Dosi inferiori sono raccomandate nei pazienti con funzionalità midollare compromessa da precedenti trattamenti chemio- o radioterapici, nonché nei pazienti anziani (cfr. «Indicazioni posologiche speciali»).

Terapia adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale con interessamento dei linfonodi

In terapia di combinazione con altri citostatici la posologia di epirubicina cloridrato è di 100-120 mg/m² di superficie corporea, somministrati per via e.v. ogni 3-4 settimane.

Terapia del carcinoma mammario in stadio avanzato

In generale, la posologia raccomandata di epirubicina cloridrato per gli adulti è di 75-120 mg/m² di superficie corporea, somministrati per via e.v. ogni 3 settimane in terapia di combinazione con altri citostatici. Qualora la terapia di combinazione non sia realizzabile, si raccomanda una monoterapia con una dose di epirubicina cloridrato da 135 mg/m² di superficie corporea, per via e.v., ogni 3 settimane.

Altre indicazioni

In generale, la posologia raccomandata di epirubicina cloridrato è di 75-90 mg/m² di superficie corporea, somministrati per via e.v. Questa dose può essere ripetuta a intervalli di 21 giorni. Per informazioni più dettagliate cfr. gli schemi posologici delle terapie di combinazione.

Instillazione endovescicale nel carcinoma della vescica

Profilassi delle recidive dopo resezione transuretrale:

Instillazione di 50 mg di epirubicina cloridrato in 50 ml di soluzione fisiologica salina, inizialmente 1 volta alla settimana per 4 settimane, successivamente 1 volta al mese per 11 mesi.

Trattamento nel carcinoma della vescica superficiale:

Instillazione di 50 mg di epirubicina cloridrato in 50 ml di soluzione fisiologica salina 1 volta alla settimana per 8 settimane.

In caso di intolleranza locale, la dose deve essere ridotta a 30 mg di epirubicina cloridrato in 50 ml di soluzione fisiologica salina.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché la più importante via di eliminazione del principio attivo è rappresentata dal sistema epatobiliare, nei pazienti che presentano una riduzione della funzionalità epatica occorre ridurre il dosaggio e.v. (cfr. «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Si raccomanda una riduzione della dose in presenza dei seguenti valori epatici:

• bilirubina 21-51 µmol/l o AST 2-4 volte il limite superiore di normalità: riduzione della dose di ca. il 50%.
• bilirubina >51 µmol/l o AST >4 volte il limite superiore di normalità: riduzione della dose di ca. il 75%.

I pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non devono ricevere epirubicina cloridrato (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La creatinina sierica deve essere controllata prima e durante il trattamento. In caso di grave disturbo della funzionalità renale (valore di creatinina sierica >5 mg/dl), la dose deve essere adeguata (cfr. «Farmacocinetica/cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani, pazienti precedentemente trattati, interessamento del midollo osseo

Nei pazienti anziani, nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamento a dosi intensificate e in caso di interessamento del midollo osseo, normalmente si raccomanda una dose di epirubicina cloridrato da 60-75 mg/m² (come alta dose 100-120 mg/m²) somministrati per via e.v.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza nei pazienti pediatrici.

Somministrazione e.v.

• Ipersensibilità a epirubicina, altre antracicline o antracenedioni o a una delle sostanze ausiliarie.
• Gravidanza e allattamento.
• Ematuria.
• Marcata depressione midollare a seguito di un precedente trattamento chemio- o radioterapico.
• Nota patologia cardiaca acuta in atto o preesistente.
• Trattamento con dosi massime cumulative di epirubicina e/o di altre antracicline o antracenedioni.
• Infezioni generalizzate.
• Grave disturbo della funzionalità epatica.

Instillazione endovescicale

In linea di massima valgono le stesse controindicazioni della somministrazione e.v., anche se la quantità assorbita a livello sistemico corrisponde solo a una frazione della dose instillata (cfr. «Farmacocinetica»).

Altre controindicazioni sono: infezioni delle vie urinarie, infiammazioni della vescica e problemi di cateterismo.

Il trattamento con epirubicina deve essere effettuato in clinica oppure in cooperazione con una clinica e solo sotto la supervisione di medici adeguatamente qualificati. Per l'utilizzo occorre attenersi scrupolosamente alle istruzioni.

Prima dell'inizio del trattamento con epirubicina dovranno essere scomparsi gli effetti collaterali di un precedente trattamento, come stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate. In particolare, in caso di terapia ad alte dosi occorre prestare attenzione a eventuali complicazioni cliniche dovute alla forte mielosoppressione.

Ematologia

In seguito alla somministrazione e.v. devono essere eseguiti controlli ematologici periodici per valutare l'eventualità di una depressione midollare. Leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dose-dipendenti sono le manifestazioni predominanti della tossicità da epirubicina e il motivo più comune per una limitazione della dose. Specialmente a dosi elevate, la leucopenia e la neutropenia possono essere gravi. Il nadir viene raggiunto nella maggior parte dei casi tra il 10° ed il 14° giorno dopo la somministrazione. Nella maggior parte dei casi, le conte dei leucociti e dei neutrofili sono ripristinate entro il 21° giorno dall'iniezione. Si possono manifestare anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione sono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o morte.

Leucemia secondaria

È stata riportata leucemia mieloide acuta secondaria, con o senza fase preleucemica, in pazienti trattati contemporaneamente con doxorubicina o epirubicina in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA. Questo rischio potrebbe aumentare se vengono impiegati contemporaneamente anche fattori di crescita ematopoietici oppure quando il trattamento viene associato a radioterapia. Questi casi possono avere un periodo di latenza breve (1-3 anni).

Sindrome da lisi tumorale/iperuricemia

L'epirubicina può occasionalmente indurre iperuricemia come conseguenza della degradazione delle purine provocata dalla rapida distruzione delle cellule neoplastiche. Pertanto, occorre monitorare i livelli ematici di acido urico durante il trattamento con epirubicina e, in caso di aumento, istituire un'adeguata terapia.

Funzionalità cardiaca

Si raccomanda particolare cautela per quanto riguarda la cardiotossicità associata all'epirubicina, che può manifestarsi in forma acuta o ritardata.

Forma acuta:

La cardiotossicità immediata dell'epirubicina cloridrato insorge in forma acuta durante il trattamento (solitamente 24-48 ore dall'avvio della terapia) e si manifesta principalmente sotto forma di tachicardie sinusali e/o anomalie all'ECG, come alterazioni aspecifiche del tratto ST. Sono stati inoltre riportati tachiaritmie, incluse contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare e bradicardia, nonché blocco AV e blocco di branca sinistra. Tali effetti hanno raramente una rilevanza clinica e generalmente non portano all'interruzione del trattamento con epirubicina.

Forma ritardata:

La cardiotossicità in forma ritardata può manifestarsi in una fase successiva della terapia oppure 2-3 mesi o addirittura diversi mesi o anni dopo la conclusione della terapia sotto forma di cardiomiopatia. Quest'ultima si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction, LVEF), basso voltaggio e prolungamento del QT e/o sotto forma di insufficienza cardiaca scompensata con sintomi come dispnea, edema polmonare, edemi da stasi, cardiomegalia ed epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati osservati anche effetti subacuti come pericardite/miocardite. L'insufficienza cardiaca potenzialmente letale è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose-limitante della sostanza.

Monitoraggio della funzionalità cardiaca:

La funzionalità cardiaca deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento per ridurre il rischio di danno cardiaco grave. Il monitoraggio della funzionalità cardiaca deve essere particolarmente rigoroso nei pazienti trattati con alte dosi cumulative o che presentano fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità può manifestarsi anche a bassi dosaggi e indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio.

La terapia deve essere interrotta immediatamente ai primi segni di disfunzione, soprattutto in caso di dosi cumulative >600 mg/m².

Metodi quantitativi indicati per la valutazione ripetuta della LVEF sono l'angiografia con radionuclidi con acquisizione a gate multipli (MUGA) o l'ecocardiografia (ECO).

Nei bambini, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata nel lungo termine e ad intervalli regolari.

Dose cumulativa totale:

Il rischio di insufficienza cardiaca scompensata aumenta rapidamente con l'aumentare della dose cumulativa totale di epirubicina. Una dose cumulativa di epirubicina da 900 mg/m² deve essere superata solo con estrema cautela. Con tale dose di epirubicina occorre tenere conto di terapie precedenti o concomitanti con altre antracicline come doxorubicina, idarubicina, daunorubicina o derivati dell'antracene. Soprattutto i pazienti già trattati con dosi cumulative da 500 mg/m²di doxorubicina o daunorubicina sono a rischio di sviluppare un'insufficienza cardiaca. È probabile che la tossicità dell'epirubicina e di altre antracicline sia additiva.

Fattori di rischio:

Sono fattori di rischio per la cardiotossicità malattie cardiovascolari manifeste o latenti, radioterapia precedente o concomitante dell'area mediastinica/pericardica, una precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni nonché la somministrazione concomitante di medicamenti che riducono la contrattilità cardiaca o il cui uso è associato a cardiotossicità (ad es. trastuzumab).

Le antracicline, inclusa l'epirubicina, devono essere somministrate con altre sostanze cardiotossiche solo sotto attento monitoraggio della funzionalità cardiaca del paziente. Il rischio di cardiotossicità delle antracicline potrebbe essere aumentato anche dopo l'interruzione di altri medicamenti cardiotossici, soprattutto se questi hanno una lunga emivita. L'emivita di trastuzumab è variabile; la sostanza può permanere nel sangue fino a 7 mesi. Se possibile, dopo l'interruzione di trastuzumab occorre quindi evitare una terapia con antracicline per un periodo fino a 7 mesi. Qualora vengano somministrate antracicline prima che sia trascorso tale periodo, si dovrà monitorare attentamente la funzionalità cardiaca.

La cardiotossicità è limitata dalla glucuronidazione dell'epirubicina e dell'epirubicinolo (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, la funzionalità cardiaca deve essere particolarmente controllata in pazienti con disturbi della glucuronidazione.

Funzionalità epatica e renale

I parametri della funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, γ-GT, bilirubina) devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e, possibilmente, durante il trattamento. La creatinina sierica deve essere misurata prima e durante la terapia.

Reazioni in sede di iniezione, stravaso

Farmorubicin RD/-Solution può essere somministrato solo per via endovenosa. L'iniezione paravenosa accidentale può causare dolore locale, lesioni tissutali gravi (vescicazione, cellulite grave) necrosi locale e tromboflebite. Se il preparato viene somministrato secondo le istruzioni, il rischio di tromboflebite in sede di iniezione è minimo.

Effetto immunosoppressivo

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunosoppressi a causa di agenti chemioterapici (inclusa l'epirubicina) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti trattati con epirubicina deve essere evitata l'immunizzazione con vaccini vivi. Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che l'immunità può essere ridotta.

Tossicità embriofetale

L'epirubicina cloridrato ha evidenziato un effetto genotossico in studi in vitro e in vivo. Sporadicamente sono stati segnalati eventi cardiotossici fetali/neonatali, inclusa la morte del feto dopo esposizione in utero all'epirubicina cloridrato. Per questo motivo, i pazienti di sesso sia femminile sia maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per un certo periodo di tempo dopo il trattamento con farmorubicina (cfr. «Gravidanza, Allattamento, Fertilità»).

Altro

L'epirubicina può causare amenorrea o menopausa precoce nelle donne in premenopausa (cfr. «Gravidanza, Allattamento, Fertilità»).

Somministrazione endovescicale

In linea di massima, per l'instillazione endovescicale valgono le stesse misure precauzionali, anche se la quantità assorbita a livello sistemico corrisponde solo a una frazione della dose instillata.

Farmorubicin RD/-Solution non deve essere utilizzato per il trattamento di tumori invasivi che si sono infiltrati nella parete vescicale (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Farmorubicin RD

Farmorubicin RD 10 mg contiene 2 mg e Farmorubicin RD 50 mg 10 mg della sostanza ausiliaria metilidrossi benzoato (E 218). Metilidrossi benzoato (E 218) può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.

Farmorubicin RD e Farmorubicin Solution

Il medicamento pronto all'uso contiene 3.54 mg di sodio per ml. Il contenuto di sodio in 1 ml di medicamento pronto all'uso equivale allo 0.18% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione se il paziente deve seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

L'epirubicina viene principalmente utilizzata in combinazione con altri citostatici. La tossicità può essere additiva, soprattutto per quanto riguarda gli effetti midollari/ematologici e gastrointestinali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di epirubicina e altri medicamenti con effetti cardiotossici (ad es. 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide), così come la somministrazione concomitante di preparati cardioattivi (ad es. calcioantagonisti), richiedono particolare attenzione per quanto riguarda l'attività cardiaca per tutto il trattamento.

La cimetidina aumenta l'AUC dell'epirubicina del 50% e non deve essere somministrata durante la terapia con epirubicina.

In caso di somministrazione concomitante di epirubicina e inibitori della glucuronidazione, la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento e utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per almeno 6.5 mesi dopo l'ultima dose.

Non esistono studi sulle donne in gravidanza. L'epirubicina cloridrato deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

I dati degli studi sperimentali sugli animali indicano che l'epirubicina cloridrato può causare danni al feto. L'epirubicina cloridrato non deve essere somministrata nel primo trimestre di gravidanza. A seguito dell'uso di epirubicina cloridrato nel secondo o terzo trimestre sono stati osservati sia uno sviluppo fetale normale sia gravi malformazioni dei feti e aborti. I dati disponibili sull'uomo non sono correlabili in modo chiaro alla presenza o assenza di gravi malformazioni e aborti con l'uso di epirubicina cloridrato nel secondo o terzo trimestre.

La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto laddove l'epirubicina cloridrato venga utilizzata durante la gravidanza o se rimane incinta durante il trattamento. Sporadicamente sono stati segnalati casi di ipocinesia ventricolare transitoria, aumento transitorio degli enzimi cardiaci nei feti e/o neonati e di morte fetale dovuti a sospetta cardiotossicità da antracicline dopo esposizione in utero all'epirubicina cloridrato nel secondo e terzo trimestre (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Feti e/o neonati devono essere monitorati per la cardiotossicità .

Allattamento

Non è noto se l'epirubicina cloridrato sia escreta nel latte umano. Poiché molti medicamenti, incluse altre antracicline, sono escreti nel latte umano e considerati i possibili effetti indesiderati gravi dell'epirubicina cloridrato sul bambino allattato, le donne non devono allattare durante il trattamento con farmorubicina e per almeno 8 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

L'epirubicina cloridrato può indurre danni cromosomici negli spermatozoi umani. Pertanto, gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno a 3.5 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Nelle donne in premenopausa, l'epirubicina cloridrato può causare amenorrea e menopausa precoce.

In base agli studi sugli animali, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa (cfr. «Dati preclinici»). Si raccomanda di valutare la conservazione della fertilità con uomini e donne prima del trattamento.

Non sono disponibili studi mirati sull'effetto dell'epirubicina sulla capacità di condurre veicoli e sull'utilizzo di macchine.

Dopo somministrazione parenterale

Gli effetti indesiderati più gravi sono la depressione midollare e le cardiomiopatie.

Il profilo degli effetti collaterali con alte dosi (>90 mg/m² ogni 3-4 settimane) di epirubicina corrisponde a quello osservato a dosi più basse (<90 mg/m² ogni 3-4 settimane); tuttavia, la frequenza di neutropenia grave e/o di stomatite/mucosite aumenta con l'aumentare della dose.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in considerazione delle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «singoli casi» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

«Esperienza di post-marketing»: i dati provenienti dall'esperienza di post-marketing descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati a livello globale, quelli descritti in letteratura e quelli segnalati dalle autorità. Tali effetti sono contrassegnati con (*) nell'elenco seguente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni* (26.1%), congiuntivite (14.8%).

Non comune: polmonite*, sepsi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: leucemia mieloide acuta, leucemia linfatica acuta.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (99.3%), leucopenia (97.2%), trombocitopenia (97.2%), neutropenia (95.8%).

Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione anafilattica*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Non comune: disidratazione*, iperuricemia*.

Patologie dell'occhio

Molto comune: cheratite (14.8%).

Patologie cardiache

Comune: frazione di eiezione ridotta, tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare, blocco di branca sinistra, bradicardia, insufficienza cardiaca scompensata.

Non comune: cardiomiopatia, variazioni dell'ECG, tachicardia sinusale, tachiaritmia, ritmo di galoppo.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (38.9%), flebite* (10.7%).

Comune: emorragia, sensazione di calore*.

Non comune: embolia arteriosa* (inclusa embolia polmonare*), tromboflebite*, shock*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (92.4%), vomito (92.4%), stomatite (58.6%), mucosite (45%), diarrea (24.8%).

Comune: dolore gastrointestinale*, erosione gastrointestinale*, ulcera gastrointestinale*.

Non comune: emorragia gastrointestinale, iperpigmentazione della mucosa orale*.

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi anormali (95.6%).

Comune: aumento della bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (95.5%), tossicità cutanea (19.5%).

Comune: eruzione cutanea/prurito, iperpigmentazione della cute (letto ungueale, lungo la vena utilizzata per l'infusione o generalizzata)*, modificazioni cutanee (4.7%), fotosensibilità*, ipersensibilità della cute irradiata («radiation recall reaction»).

Non comune: orticaria*, eritema*.

Patologie renali e urinarie

Comune: colorazione rossa delle urine indotta dal medicamento nei primi 1-2 giorni di trattamento*.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: amenorrea (71.8% nelle donne in premenopausa, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: malessere (40.1%), febbre* (26.1%).

Comune: brividi*.

Non comune: astenia.

Singoli casi di stravaso con vescicazione, grave cellulite e necrosi.

Dopo instillazione endovescicale

Gli effetti indesiderati sistemici gravi sono rari, poiché generalmente solo una piccola quantità della sostanza attiva (epirubicina) viene riassorbita dopo instillazione endovescicale (cfr. «Farmacocinetica»).

Molto comune: cistite chimica* (32%).

Comune: reazioni locali come bruciore e pollachiuria.

Non comune: cistite batterica.

Raro: manifestazioni allergiche.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi singole molto elevate di epirubicina possono causare degenerazioni del miocardio nell'arco di 24 ore e grave depressione midollare nell'arco di 10-14 giorni. Il trattamento deve prevedere misure di supporto quali trasfusioni di sangue e stanze asettiche. L'insufficienza cardiaca è stata riscontrata fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio con derivati delle antracicline. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si manifesta un'insufficienza cardiaca, i pazienti devono essere trattati in modo convenzionale.

Il sovradosaggio porta ad effetti tossici gastrointestinali (principalmente mucosite).

Codice ATC

L01DB03

Meccanismo d'azione

L'epirubicina è un antibiotico appartenente al gruppo delle antracicline con efficacia antineoplastica.

Penetra rapidamente nella cellula e si lega al DNA, inibendo la sintesi degli acidi nucleici e la mitosi mediante inibizione della DNA topoisomerasi II e della DNA elicasi.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

L'assorbimento sistemico dopo somministrazione endovescicale è scarso. Dopo la somministrazione endovescicale di 30 mg o 50 mg di epirubicina in 50 ml di soluzione fisiologica salina, le concentrazioni plasmatiche dell'epirubicina per ml erano nell'ordine del nanogrammo, vicino al limite di rilevabilità.

Distribuzione

L'epirubicina è ampiamente distribuita nei tessuti; il volume di distribuzione è di 32-46 l/kg. È assorbita dagli eritrociti e dai leucociti. Non attraversa la barriera ematoencefalica. Il legame alle proteine plasmatiche è di ca. il 77%.

Metabolismo

L'epirubicina è metabolizzata principalmente nel fegato. I principali metaboliti identificati sono l'epirubicinolo (13-OH epirubicina) attivo (concentrazione 10 volte più bassa rispetto a quella del composto progenitore), gli agliconi e i glucuronidi dell'epirubicina e dell'epirubicinolo. I livelli plasmatici dei 13-OH-derivati sono più bassi di quelli dell'epirubicina, ma l'andamento della curva risulta analogo.

La 4'-O-glucuronidazione distingue l'epirubicina dalla doxorubicina e può spiegare la più rapida eliminazione dell'epirubicina e la sua ridotta tossicità.

Eliminazione

L'epirubicina è eliminata principalmente attraverso il sistema biliare sotto forma di metaboliti. Ca. il 40% della dose somministrata è rilevato nella bile dopo 72 ore, circa il 9-10% è eliminato per via renale nell'arco di 48 ore. I livelli plasmatici dell'epirubicina mostrano un andamento trifasico. La clearance plasmatica è di 0.9 l/min, l'emivita terminale è di circa 40 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con metastasi epatiche sono stati riscontrati livelli plasmatici di epirubicina elevati. Nei pazienti con un aumento di grado 2 delle transaminasi e della bilirubina, la clearance plasmatica mediana dell'epirubicina è più bassa di ca. il 50%. Non sono stati esaminati pazienti con disturbi della funzionalità epatica secondo la classificazione di Child Pugh.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con creatinina sierica <5 mg/dl non sono state osservate alterazioni significative nella farmacocinetica dell'epirubicina o del principale metabolita epirubicinolo. In 4 pazienti con creatinina sierica ≥5 mg/dl è stata riscontrata una riduzione della clearance plasmatica del 50%. Non vi sono dati relativi ai pazienti dializzati.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Tossicità per somministrazione singola e ripetuta

La DL₅₀ dell'epirubicina nei topi e nei ratti è risultata pari rispettivamente a 29.3 e 14.2 mg/kg e a circa 2.0 mg/kg nei cani. Gli studi di cardiotossicità (ratti e cani) hanno evidenziato una tossicità cardiaca inferiore per l'epirubicina rispetto alla doxorubicina. I principali organi bersaglio della tossicità dopo somministrazione dell'epirubicina agli animali sono stati sistema emolinfopoietico, tratto gastrointestinale, cuore, reni, fegato e organi riproduttivi.

Cancerogenicità

L'epirubicina si è dimostrata cancerogena nei ratti.

Genotossicità

La sostanza ha mostrato proprietà mutagene e genotossiche nella maggior parte dei test in vitro e in vivo.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli animali l'epirubicina è risultata tossica per gli organi riproduttivi maschili e femminili. Nei ratti maschi la somministrazione dell'epirubicina ha portato a una riduzione delle dimensioni/del peso dei testicoli e/o degli epididimi e a ridotta spermatogenesi. Nelle femmine, la somministrazione dell'epirubicina ha portato a importanti cambiamenti nelle ovaie e nell'utero nei ratti e ad atrofia uterina nei ratti e nei cani. L'epirubicina è risultata embriotossica e teratogena quando somministrata a ratti gravidi durante l'organogenesi, con un aumento dell'incidenza di anomalie viscerali. Nei conigli si sono verificati decessi legati alla dose e aborti nella madre, ma non sono state osservate malformazioni fetali.

Incompatibilità

Farmorubicin RD/-Solution non deve essere somministrata in combinazione con l'eparina, in quanto quest'ultima è chimicamente incompatibile con l'epirubicina e sussiste il rischio di precipitazione. Farmorubicin RD/-Solution non deve essere somministrata in combinazione con nessun'altra soluzione, poiché il contatto prolungato con altre soluzioni a pH alcalino può provocare l'idrolisi del principio attivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Farmorubicin RD

Dopo la ricostituzione (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»), la stabilità chimico-fisico della soluzione è stata dimostrata per 24 ore a 30 °C o per 48 ore in frigorifero (2-8 °C), se protetta dalla luce.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se necessario, può essere conservata per un massimo di 24 ore in frigorifero (2-8 °C) e al riparo dalla luce.

Farmorubicin Solution

La soluzione non deve essere conservata per più di 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C). La conservazione di Farmorubicin Solution in frigorifero può portare alla formazione di un prodotto gelatinoso. A temperatura ambiente (15-25 °C), la soluzione riassume una consistenza da leggermente viscosa a completamente mobile nell'arco di un massimo di due a quattro ore.

Farmorubicin Solution non contiene conservanti. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura dei flaconcini. Se necessario, può essere conservata per un massimo di 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Per ragioni microbiologiche, la soluzione diluita per l'instillazione endovescicale (cfr. «Indicazioni per la manipolazione») deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se necessario, può essere conservata per un massimo di 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Precauzioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Farmorubicin RD

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Farmorubicin Solution

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Farmorubicin RD

Per la ricostituzione di Farmorubicin RD, i flaconcini con polvere da 10 mg e quelle da 50 mg devono essere diluite rispettivamente con 5 ml e 25 ml di soluzione fisiologica salina per preparazioni iniettabili. Per Farmorubicin RD 10 mg il solvente è incluso nelle confezioni. Per la ricostituzione della polvere può essere utilizzata eventualmente anche acqua per preparazioni iniettabili. Il solvente deve essere aggiunto al flaconcino con polvere (rossa). Poiché quest'ultima è sottovuoto, si raccomanda particolare cautela quando si inserisce l'ago. Dopo l'aggiunta del solvente, scuotere brevemente per far sciogliere completamente la polvere e ottenere una soluzione limpida. Se si dovesse formare una massa gelatinosa durante la preparazione, basterà scuoterla leggermente per ottenere la soluzione.

Farmorubicin Solution

Farmorubicin Solution può essere utilizzato direttamente. Prima dell'uso deve però essere portato a temperatura ambiente.

Iniezione endovenosa

La soluzione iniettabile preparata o pronta all'uso viene iniettata nel tubo di un'infusione endovenosa a flusso libero di soluzione fisiologica salina o di una soluzione di glucosio al 5% nell'arco di 3-20 min. a seconda della dose e del volume della soluzione per infusione. Successivamente, la soluzione fisiologica salina o la soluzione di glucosio al 5% viene somministrata per via endovenosa nell'arco di 10-15 min.

Questa tecnica riduce al minimo il rischio di trombosi o di stravaso paravenoso, che può portare a grave cellulite e necrosi. Pertanto, il preparato non deve essere infuso in vene di piccolo calibro. Se le iniezioni vengono effettuate ripetutamente nella stessa vena può verificarsi sclerosi venosa.

Instillazione endovescicale

Per l'instillazione endovescicale vengono somministrati 50 mg di epirubicina in 50 ml di soluzione fisiologica salina. A un flaconcino di Farmorubicin RD polvere da 50 mg devono quindi essere aggiunti 50 ml di soluzione fisiologica salina. A Farmorubicin Solution 50 mg devono essere aggiunti altri 25 ml di soluzione fisiologica salina. La soluzione instillata deve rimanere nella vescica per almeno 1 ora. Durante l'instillazione, il paziente dovrà essere girato di tanto in tanto. La vescica dovrà essere vuotata al termine dell'instillazione. Il paziente non dovrà più assumere liquidi nelle 12 ore precedenti al trattamento.

Manipolazione di citostatici

La manipolazione, la preparazione e lo smaltimento delle soluzioni di Farmorubicin devono avvenire nel rispetto delle direttive per i citostatici.

50359, 51579 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Gennaio 2023.

LLD V024