GRACIAL cpr

Principi attivi

Desogestrel; etinilestradiolo

Sostanze ausiliarie

Compresse blu: Lactosum monohydricum max. 84.72 mg, Solani amylum, Silica colloidalis anhydrica, int-rac-alpha-Tocopherolum, Acidum stearicum, Povidonum K30, Indigotinum (E132). Compresse bianche: Lactosum monohydricum max. 84.72 mg, Solani amylum, Silica colloidalis anhydrica, int-rac-alpha-Tocopherolum, Acidum stearicum, Povidonum K30.

7 compresse sono di colore blu, di forma rotonda, piatte, con diametro di 6 mm;

1 compressa blu contiene 0,025 mg di desogestrel e 0,040 mg di etinilestradiolo;

15 compresse sono di colore bianco, di forma rotonda, piatte, con diametro di 6 mm;

1 compressa bianca contiene 0,125 mg di desogestrel e 0,030 mg di etinilestradiolo.

Le compresse sono contrassegnate su un lato con il codice «TR8» (compresse bianche) e il codice «TR9» (compresse blu).

Contraccezione ormonale.

Nella decisione di prescrivere Gracial si devono prendere in considerazione gli attuali fattori di rischio individuali della singola donna, in particolare in relazione alle tromboembolie venose (VTE), e confrontare anche il rischio di VTE con l'uso di Gracial con quello di qualsiasi altro contraccettivo ormonale combinato (CHC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I CHC come Gracial devono essere prescritti esclusivamente da un medico con la necessaria esperienza, in grado di fornire alla paziente una spiegazione esaustiva dei vantaggi e degli svantaggi di tutti i metodi contraccettivi disponibili e di sottoporre la paziente, oltre a una visita medica generale, anche a una visita ginecologica.

In linea di massima, la prescrizione di un CHC deve avvenire nel rispetto delle direttive correnti della Società svizzera di ginecologia e ostetricia.

Le compresse devono essere assunte nell'ordine indicato sulla confezione, possibilmente sempre alla stessa ora del giorno, preferibilmente con del liquido. Si deve assumere una compressa al giorno per 22 giorni consecutivi, seguiti da 6 giorni di pausa nell'assunzione prima di iniziare la confezione successiva. Durante la pausa nell'assunzione si verifica generalmente un'emorragia da sospensione che inizia normalmente 2-3 giorni dopo l'assunzione dell'ultima compressa e può persistere anche dopo l'inizio della confezione successiva.

Inizio dell'assunzione

Donne che nell'ultimo mese non hanno utilizzato contraccettivi ormonali

L'assunzione delle compresse deve iniziare il 1° giorno del normale ciclo mestruale (ovvero il 1° giorno di mestruazione). È possibile iniziare anche dal 2°-5° giorno. In tal caso, nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse durante il 1° ciclo, si consiglia l'uso aggiuntivo di metodi contraccettivi non ormonali (ad esclusione di metodi quali Ogino-Knaus o la misurazione della temperatura).

Passaggio da un contraccettivo orale combinato (CHC), anello vaginale o cerotto transdermico

L'assunzione di Gracial deve iniziare preferibilmente il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente il principio attivo del CHC assunto fino a quel momento, al più tardi tuttavia il giorno dopo il consueto intervallo nell'assunzione o la fase placebo.

Qualora sia stato utilizzato un anello vaginale o un cerotto transdermico, l'assunzione di Gracial deve iniziare preferibilmente nel giorno della sua rimozione, al più tardi tuttavia nel giorno in cui avrebbe dovuto essere applicato il nuovo anello o cerotto.

Passaggio da un monopreparato progestinico (minipillola, iniezione, impianto, IUD a rilascio di progestinico)

Il passaggio dalla minipillola può avvenire in qualunque giorno, nel caso di un impianto o di uno IUD non prima del giorno della sua rimozione e nel caso di un preparato iniettabile nel giorno previsto per l'iniezione successiva. In tutti questi casi, nei primi 7 giorni di assunzione delle compresse occorre usare in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali.

Dopo un aborto nel 1° trimestre di gravidanza

L'assunzione di Gracial può iniziare immediatamente, senza necessità di misure contraccettive supplementari.

Dopo un aborto nel 2° trimestre di gravidanza o un parto

Nel decidere quando (riprendere) iniziare a utilizzare un CHC come Gracial dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre di gravidanza, occorre considerare che nel periodo post-partum il rischio di eventi tromboembolici venosi è maggiore (per un periodo fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, l'uso di Gracial non deve iniziare prima del 21°-28° giorno. Se l'assunzione inizia successivamente, nei primi 7 giorni di utilizzo sono consigliati in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali.

Qualora nel frattempo si siano già avuti rapporti sessuali, prima di iniziare l'assunzione si deve escludere una gravidanza o attendere la prima mestruazione.

Condotta in caso di dimenticanza delle compresse

Se viene notato che l'assunzione della compressa è stata dimenticata entro 12 ore dall'orario di assunzione abituale, la compressa deve essere assunta immediatamente. L'assunzione delle compresse successive deve riprendere all'ora consueta. La protezione contraccettiva non viene quindi compromessa.

Se la dimenticanza viene notata a più di 12 ore dall'orario abituale di assunzione, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In caso di dimenticanza nell'assunzione, valgono le seguenti due regole di base:

1. L'assunzione non deve essere interrotta per più di 7 giorni.

2. È necessaria un'assunzione regolare per almeno 7 giorni per una soppressione efficace dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

A seconda della settimana di assunzione, la condotta da tenere è la seguente:

1^a settimana di assunzione

La compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente, non appena viene notata la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse in una giornata. Le altre compresse devono essere assunte all'ora consueta. Nei successivi 7 giorni occorre utilizzare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale. Se nei 7 giorni precedenti si sono avuti rapporti sessuali, occorre considerare la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di compresse dimenticate e quanto più tale dimenticanza è vicina all'intervallo d'assunzione, tanto più alto è il rischio di gravidanza.

2^a settimana di assunzione

La compressa dimenticata deve essere assunta immediatamente, non appena viene notata la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse in una giornata. Le altre compresse devono essere assunte all'ora consueta. Purché l'assunzione sia stata regolare nei 7 giorni precedenti, non sono necessarie misure contraccettive supplementari. In caso contrario o se è stata dimenticata più di 1 compressa, nei 7 giorni successivi occorre utilizzare in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali.

3^a settimana di assunzione

A causa dell'imminenza dell'intervallo d'assunzione, il rischio di gravidanza è maggiore. Seguendo una delle due opzioni di assunzione seguenti, non sono necessarie misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti l'assunzione sia stata regolare. In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni e nei successivi 7 giorni adottare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale.

a) La compressa che è stata dimenticata deve essere assunta immediatamente, non appena viene notata la dimenticanza, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 compresse in una giornata. Le altre compresse devono essere assunte all'ora consueta. L'assunzione delle compresse della confezione successiva deve iniziare immediatamente, ovvero senza osservare l'intervallo d'assunzione. È improbabile che si presenti un'emorragia da sospensione prima della fine della 2^a confezione; tuttavia possono presentarsi con maggiore frequenza spotting o metrorragie.

b) Si interrompe l'assunzione delle compresse della confezione attuale. La confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo d'assunzione che duri fino a 6 giorni (inclusi i giorni in cui l'assunzione è stata dimenticata).

Se nell'intervallo d'assunzione successivo non dovesse presentarsi emorragia da sospensione, occorre considerare l'eventualità di una gravidanza.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gastrointestinali gravi – indipendentemente dalla causa (ovvero anche in caso di diarrea indotta da medicamenti ecc.) – l'assorbimento può risultare incompleto e devono essere adottate misure contraccettive supplementari.

In caso di vomito entro 3-4 ore dall'assunzione, occorre seguire le regole di base specificate nel paragrafo «Condotta in caso di dimenticanza delle compresse».

Per proseguire con il consueto schema di assunzione, si deve prelevare da una confezione di riserva la compressa da assumere in via aggiuntiva.

Spostamento della mestruazione

Ritardare la mestruazione (prolungamento del ciclo)

Si devono assumere le compresse della confezione successiva senza osservare l'intervallo d'assunzione. In tal modo la mestruazione può essere ritardata per il tempo desiderato (al massimo fino alla fine della seconda confezione). In questo periodo possono presentarsi spotting o metrorragie. L'assunzione regolare di Gracial riprende poi regolarmente dopo la consueta pausa di 6 giorni.

Anticipare la mestruazione

L'inizio della mestruazione può essere spostato a un altro giorno della settimana accorciando a discrezione l'intervallo d'assunzione. Quanto più breve sarà l'intervallo, tanto più improbabile sarà la comparsa di un'emorragia da sospensione ovvero tanto più frequente sarà la comparsa di spotting o metrorragie durante l'assunzione della confezione successiva (come nel caso del prolungamento del ciclo).

Comportamento in caso di sanguinamenti irregolari

Con tutti i CHC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o metrorragie), soprattutto nei primi mesi di utilizzo. Pertanto, è sensato eseguire un accertamento diagnostico dei sanguinamenti irregolari solo dopo una fase di adattamento di circa 3 cicli.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si presentano per la prima volta dopo cicli precedentemente regolari, si devono considerare anche cause non ormonali. Sono indicate pertanto le misure diagnostiche necessarie per escludere una gravidanza o una patologia maligna.

Durante l'intervallo d'assunzione può non presentarsi l'emorragia da sospensione. Se il CHC è stato assunto secondo le indicazioni posologiche, è improbabile che si sia instaurata una gravidanza. Se, tuttavia, prima della prima emorragia da sospensione mancata il CHC non è stato assunto come da prescrizione o se non si sono verificate due emorragie da sospensione, prima di proseguire l'assunzione occorre escludere una gravidanza.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Gracial non è stato esaminato in donne con insufficienza renale e non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Gracial non deve essere usato in donne con insufficienza epatica.

Adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Gracial sono state esaminate in donne a partire da 18 anni di età. Se indicato, per le adolescenti si consiglia la stessa posologia delle pazienti adulte.

- Presenza o rischio di tromboembolia venosa (VTE)

•Tromboembolia venosa: presenza di VTE in corso (anche in terapia anticoagulante) o in anamnesi (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare)

•Presenza di fattori di rischio maggiori per eventi tromboembolici venosi come predisposizione ereditaria o acquisita a eventi tromboembolici venosi quali ad es. resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C o carenza di proteina S

•Concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

- Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

•Eventi tromboembolici arteriosi in corso o pregressi e relativi prodromi (ad es. angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori, incidente cerebrovascolare)

•Presenza di forti fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi come

-diabete mellito con complicanze vascolari

-ipertensione arteriosa grave

-dislipoproteinemia grave

-emicrania con sintomi neurologici focali (anche in anamnesi)

-predisposizione ereditaria o acquisita a una tromboembolia arteriosa come ad es. iperomocisteinemia o anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante)

-concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi come descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»

−Grave malattia epatica in corso o pregressa, fintanto che sussistono anomalie dei parametri della funzionalità epatica

−Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi

−Uso concomitante con una delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicamenti per la terapia dell'epatite C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

−Pancreatite in corso o pregressa in associazione a ipertrigliceridemia grave

−Patologie maligne in corso o sospette a carico degli organi genitali o delle mammelle, se dipendenti dagli ormoni sessuali

−Sanguinamenti genitali di natura non accertata

−Gravidanza in corso o sospetta

−Ipersensibilità a uno dei principi attivi o a uno qualsiasi dei componenti di Gracial

L'utilizzo di un CHC aumenta il rischio di tromboembolie venose (VTE) e arteriose (ATE) rispetto al non utilizzo. Prima di effettuare una prescrizione occorre considerare le Avvertenze e misure precauzionali descritte di seguito (cfr. «Rischio di tromboembolie venose (VTE)» e «Rischio di tromboembolie arteriose (ATE)»). È importante informare la paziente in merito agli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, in particolare rispetto ai possibili sintomi di VTE e ATE e ai fattori di rischio vascolare noti nonché alle misure da intraprendere in caso di sospetta trombosi (cfr. «Sintomi di una VTE (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di una ATE»).

Il beneficio offerto dall'utilizzo di un CHC come Gracial deve essere soppesato rispetto alle malattie/ai rischi elencati di seguito – tenendo conto della gravità di ogni singolo fattore o della concomitanza di molteplici fattori – e discusso con ogni paziente prima di decidere di usare Gracial (cfr. anche «Controindicazioni»).

È inoltre necessario invitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli ivi contenuti.

Prima di iniziare o riprendere l'utilizzo di un CHC come Gracial, è necessario raccogliere un'anamnesi personale e familiare dettagliata e, tenendo presenti le Controindicazioni e le Avvertenze e misure precauzionali, eseguire una visita medica generale e una visita ginecologica approfondite per poter determinare la presenza di malattie che necessitano di trattamento e i rispettivi fattori di rischio nonché per escludere l'eventualità di una gravidanza. Queste visite includono generalmente la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome, degli organi pelvici (incl. l'esame citologico della cervice) e i pertinenti esami di laboratorio.

Durante l'utilizzo del CHC queste visite devono essere ripetute a intervalli regolari, stabilendone frequenza e tipo in base alla singola utilizzatrice e orientandosi alle direttive della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). A questi controlli occorre verificare nuovamente le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venose o arteriose, cfr. «Fattori di rischio per la VTE» e «Fattori di rischio per la ATE»), poiché questi possono presentarsi per la prima volta durante l'uso di un CHC.

Motivi di interruzione immediata

L'utilizzatrice deve essere informata che, qualora si manifesti una delle suddette controindicazioni nonché al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare quanto prima un medico, il quale deciderà in merito all'ulteriore utilizzo del CHC:

•prima insorgenza o esacerbazione di una cefalea emicranica o maggiore frequenza di una cefalea insolitamente forte;

•improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione;

•primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di una VTE (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di una ATE»);

•almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un'immobilizzazione, ad es. dopo un infortunio o un intervento;

•aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazione ripetuta);

•insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;

•forte dolore all'addome superiore o ingrossamento del fegato;

•gravi stati depressivi;

•gravidanza.

Rischio di tromboembolie venose (VTE)

L'utilizzo di qualsiasi CHC aumenta il rischio di VTE rispetto al non utilizzo. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio di VTE più basso in assoluto. Con altri medicamenti, come Gracial, il rischio può aumentare fino a 2 volte.

La decisione di usare il medicamento deve essere presa solo dopo averne discusso con la paziente per assicurarsi che comprenda quanto segue:

-il rischio di VTE con l'utilizzo di Gracial;

-il modo in cui i suoi fattori di rischio individuali preesistenti influenzano questo rischio;

-il massimo aumento del rischio di VTE nel primissimo anno di utilizzo (soprattutto nei primi 3 mesi);

-i dati disponibili indicano che questo aumento del rischio sussiste sia al primo utilizzo di un CHC sia alla ripresa dello stesso o di un altro CHC (dopo un intervallo d'assunzione della durata di almeno 4 settimane o superiore);

-Gracial è un medicamento. In caso di infortunio o intervento chirurgico l'utilizzatrice deve informare i medici curanti che usa Gracial.

In un anno, circa 2 donne su 10'000 che non usano CHC e che non sono in gravidanza sviluppano una VTE. In una singola donna, però, il rischio può essere significativamente superiore a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (vedere sotto).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili si stima che su 10'000 donne che usano un CHC contenente desogestrel, 9-12 di loro svilupperanno una VTE nell'arco di un anno rispetto a 5-7 donne ogni 10'000 che usano un CHC contenente levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di VTE all'anno è inferiore al numero previsto durante una gravidanza o nel periodo post-partum.

La VTE è fatale nell'1-2% dei casi.

Molto raramente nelle utilizzatrici di CHC sono state osservate anche trombosi venose in sedi diverse dalle estremità, ad es. trombosi delle vene sinusali o in vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio per la VTE

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di CHC può aumentare in misura marcata in presenza di fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto con molteplici fattori di rischio (cfr. tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici venosi se è presente una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di VTE. Gracial è controindicato se una donna presenta una concomitanza di diversi fattori di rischio che la espongono globalmente a un rischio elevato di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio per la VTE

Nota: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad es. un viaggio in aereo di durata >4 ore, può costituire un fattore di rischio per una VTE, in particolare in donne che presentano altri fattori di rischio.

Non vi è consenso sul possibile ruolo di varici e di tromboflebite superficiale nell'esordio o nella progressione di una trombosi venosa.

Occorre tenere presente che il rischio di eventi tromboembolici è maggiore nel periodo post-partum. Dati indicano che il rischio di trombosi può essere elevato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di una VTE (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

La paziente deve essere avvisata che, in presenza di uno o più dei seguenti sintomi, deve richiedere immediatamente assistenza medica e informare il personale medico specializzato che usa Gracial.

-I sintomi di una trombosi venosa profonda degli arti inferiori possono includere

•gonfiore unilaterale a una gamba o lungo una vena della gamba;

•sensazione di tensione o dolore a una gamba, anche se avvertibili solo in piedi o camminando;

•maggiore sensazione di calore, arrossamento o alterata colorazione della pelle nella gamba colpita.

-I sintomi di un'embolia polmonare possono includere

•sviluppo improvviso e inspiegabile di respiro corto, respirazione, accelerata o affanno; intolleranza agli sforzi;

•comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con emottisi;

•forte dolore toracico improvviso che può aumentare con la respirazione profonda;

•forte stordimento, capogiro o ansia;

•tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. respiro corto o tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come eventi comuni o meno gravi (ad es. infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolie arteriose (ATE)

Studi epidemiologici hanno inoltre associato l'utilizzo di contraccettivi ormonali a un aumentato rischio di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima di decidere di prescrivere Gracial, occorre informare la paziente di questo rischio e in particolare anche di come possa essere ulteriormente aumentato da fattori di rischio individuali eventualmente preesistenti.

Molto raramente nelle utilizzatrici di CHC sono state osservate anche trombosi in altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio per la ATE

Nelle utilizzatrici di CHC si osserva un aumentato rischio di incidente cerebrovascolare o altre complicanze tromboemboliche arteriose, soprattutto in donne che già presentano fattori di rischio per tali malattie (cfr. tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici arteriosi se è presente una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di ATE. Gracial è controindicato in pazienti che presentano un alto rischio di ATE a causa di un fattore di rischio grave o della presenza di molteplici fattori di rischio.

Tabella: Fattori di rischio per la ATE

Sintomi di una ATE

La paziente deve essere avvisata che, in presenza di uno o più dei seguenti sintomi, deve richiedere immediatamente assistenza medica e informare il personale medico specializzato che usa Gracial.

•I sintomi di un incidente cerebrovascolare possono includere

−improvviso intorpidimento o debolezza del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;

−improvvisa confusione;

−eloquio inintelligibile o problemi di comprensione;

−improvvisi disturbi della vista in uno o entrambi gli occhi;

−improvvisi disturbi della deambulazione;

−capogiri;

−disturbi dell'equilibrio o della coordinazione;

−improvvisa cefalea, grave o prolungata, senza causa nota;

−perdita di conoscenza o svenimento con o senza convulsioni.

•I sintomi di un infarto miocardico possono includere

−dolore, malessere, sensazione di oppressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione o tensione al torace, a un braccio o retrosternale;

−dolori che irradiano a schiena, mascella, collo, braccia o stomaco;

−sensazione di sazietà, disturbi di stomaco o conati di vomito;

−sudorazione, nausea, vomito o capogiri;

−estrema debolezza, ansia o respiro corto;

−tachicardia o aritmie.

•Altri sintomi di un'occlusione vascolare possono includere

−improvviso dolore, gonfiore o lieve cianosi di un'estremità; addome acuto.

Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche

Se si sospetta una predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche è indicato un accertamento della coagulazione fisiologica da parte di uno specialista che eventualmente richieda un esame di determinati parametri emostatici.

Patologie tumorali

In alcuni studi epidemiologici è stato riportato un aumentato rischio di carcinoma della cervice con l'utilizzo a lungo termine di CHC (>5 anni). Tuttavia, resta oggetto di discussione controverso il grado di influenza esercitato su questo risultato da altri fattori come un'infezione da papilloma virus umani (HPV) (fattore di rischio maggiore in assoluto), la frequenza di partecipazione allo screening cervicale o il comportamento sessuale.

Una metanalisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento trascurabile del rischio relativo (RR) di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano CHC (RR=1,24). Una volta interrotto il CHC, l'aumentato rischio diminuisce in maniera continua e dopo 10 anni non è più rilevabile. Poiché i carcinomi mammari sono rari prima del 40° anno di età, in donne che usano un CHC o che lo hanno usato fino a poco tempo prima, l'aumento del numero di diagnosi di carcinoma mammario è minimo rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono indicazioni di una relazione causale. L'aumento del rischio osservato può essere riconducibile sia a un'individuazione più precoce nelle utilizzatrici di CHC sia agli effetti biologici dei CHC o all'associazione di entrambi i fattori. Alla diagnosi, i casi di carcinoma mammario in donne che hanno usato un CHC tendevano a essere in uno stadio molto meno avanzato rispetto a quelli di donne che non avevano mai usato CHC.

In casi rari, con l'utilizzo di CHC sono stati osservati tumori epatici benigni e, in casi ancor più rari, maligni. In singoli casi questi tumori hanno provocato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se si presentano forti dolori nella parte alta dell'addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di sanguinamenti intraddominali, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione la possibilità di un tumore epatico.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (v. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicidario. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi di umore o altri sintomi di una depressione. Le utilizzatrici con una depressione grave nell'anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Gracial si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Ulteriori misure precauzionali

Le donne che usano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate in concomitanza con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché possono interferire con l'azione contraccettiva. Sono stati segnalati sanguinamenti intermestruali e singoli casi di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

Le donne con ipertrigliceridemia o con storia familiare di ipertrigliceridemia possono presentare un aumentato rischio di pancreatite durante l'utilizzo di CHC.

Benché con l'uso di CHC siano relativamente frequenti segnalazioni di aumenti trascurabili della pressione arteriosa, gli aumenti pressori clinicamente rilevanti sono rari. Se durante l'utilizzo di un CHC si verifica un aumento pressorio clinicamente rilevante (dopo misurazione ripetuta), il CHC deve essere interrotto. Laddove appaia indicato, è possibile valutare la ripresa dell'utilizzo di un CHC non appena i valori pressori si siano normalizzati (con il trattamento).

Benché l'uso di CHC possa influenzare l'insulinoresistenza periferica e la tolleranza al glucosio, non appare necessaria una modifica dello schema terapeutico in pazienti diabetiche che usano CHC a basso dosaggio (con <0,05 mg di EE). Ciò nonostante, è necessario monitorare attentamente le donne con diabete, soprattutto durante i primi mesi.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione del CHC fino alla normalizzazione dei valori epatici. Alla ricomparsa di ittero colestatico, manifestatosi per la prima volta durante la gravidanza o durante una precedente assunzione di ormoni steroidei sessuali, occorre interrompere il CHC.

In pazienti con epatite C che hanno utilizzato contemporaneamente un CHC contenente etinilestradiolo, con l'uso della combinazione dei principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir è stato osservato un aumento dell'ALT (incl. casi di un aumento fino a più di cinque volte il limite superiore della norma, in singoli casi fino a più di 20 volte) significativamente più frequente che in pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Simili aumenti dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con queste combinazioni di principi attivi, occorre interrompere Gracial. Purché i valori epatici siano normali, è possibile riprendere l'assunzione di Gracial al più presto 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane dopo l'interruzione delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, tenendo tuttavia presente che, per via delle proprietà di induzione enzimatica di ritonavir, con un intervallo inferiore a 4 settimane l'efficacia del CHC può risultare ancora compromessa e pertanto va usato in via aggiuntiva un metodo di barriera (cfr. rubrica «Induttori enzimatici»). Ciò è particolarmente rilevante se la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir viene utilizzata in concomitanza con il principio attivo ribavirina che è potenzialmente teratogeno.

Le seguenti malattie possono insorgere o peggiorare sia durante una gravidanza che durante l'uso di un CHC, ma i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni univoche sull'esistenza di un nesso causale con l'uso di un CHC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea minor; herpes gestazionale; perdita di udito da otosclerosi. Inoltre, l'uso di CHC è stato associato con l'insorgenza di enterite regionale di Crohn e colite ulcerosa.

Nelle donne con angioedema ereditario e/o acquisito gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema.

In donne predisposte, l'uso di CHC può causare occasionalmente un cloasma, che viene ulteriormente potenziato da un'intensa esposizione solare. Pertanto, le donne che presentano una predisposizione non devono esporsi a forte irraggiamento UV.

Occorre chiarire che i CHC non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) né da altre malattie a trasmissione sessuale.

Gracial contiene <100 mg di lattosio per compressa. Le pazienti affetti da intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit completo di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo farmaco.

Nota: per poter stabilire potenziali interazioni, occorre consultare anche le informazioni sui medicamenti concomitanti.

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di contraccettivi orali

−Induttori enzimatici

Interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti in grado di indurre enzimi microsomiali che possono pertanto aumentare la clearance di ormoni sessuali possono ridurre l'efficacia contraccettiva e determinare metrorragia. Ciò vale ad es. per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Un'induzione enzimatica può verificarsi già dopo pochi giorni di trattamento. L'induzione enzimatica massima viene osservata generalmente dopo 2-3 settimane e può persistere per quattro settimane o più dopo l'interruzione.

Le donne in trattamento a breve termine con uno di questi medicamenti devono essere esortate a usare in via temporanea un metodo contraccettivo non ormonale in aggiunta al CHC o un altro tipo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere utilizzato durante l'uso concomitante del medicamento e per i 28 giorni successivi all'interruzione del trattamento. Se l'uso concomitante di un induttore enzimatico viene proseguito oltre la fine della confezione corrente del CHC, occorre iniziare immediatamente la confezione successiva del CHC, senza osservare quindi l'abituale intervallo d'assunzione.

Se è in atto un trattamento a lungo termine con medicamenti che determinano un'induzione enzimatica a livello epatico, occorre utilizzare metodi contraccettivi alternativi.

Inoltre, è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. nevirapina) possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti. Ciò vale in particolare per l'inibitore del CYP3A cobicistat impiegato come potenziatore.

In particolare, gli inibitori della proteasi come ritonavir o nelfinavir (incluse le loro combinazioni), benché noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, possono presentare proprietà di induzione enzimatica se usati in concomitanza con ormoni steroidei e, pertanto, ridurre i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici.

Uno studio pubblicato su un impianto contenente etonogestrel, il metabolita attivo di desogestrel, ha esaminato l'effetto di una terapia antiretrovirale sulla farmacocinetica di etonogestrel. Sono state valutate 15 pazienti trattate con una terapia contenente lopinavir con booster di ritonavir e 15 pazienti trattate con una terapia contenente efavirenz rispetto a 15 pazienti HIV-positive che non avevano ricevuto «highly active antiretroviral therapy» (HAART).

Con lo schema terapeutico a base di lopinavir, la C_max e l'AUC di etonogestrel rispetto alle pazienti non trattate con HAART sono aumentate rispettivamente del 61% e del 52%.

Per contro, l'utilizzo concomitante dello schema terapeutico a base di efavirenz rispetto alle pazienti non trattate con HAART ha determinato una ridotta esposizione. In questo caso sono state osservate riduzioni della C_max e della AUC rispettivamente del 54% e del 63% rispetto alle pazienti non trattate con HAART. Pertanto, con l'utilizzo concomitante di schemi terapeutici contenenti efavirenz non è possibile escludere una ridotta efficacia contraccettiva di Gracial, e occorre valutare metodi contraccettivi alternativi (ovvero non ormonali).

−Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici di estrogeni e/o progestinici e, pertanto, determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

Interferenza con il circolo enteroepatico

Non si prevedono interazioni farmacocinetiche con l'utilizzo concomitante, di breve durata (fino a 10 giorni), di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4. Nel consulto fornito alla paziente occorre tuttavia considerare che, in alcuni casi, la malattia di base (ad es. malattie a trasmissione sessuale) per la quale l'antibiotico viene impiegato può suggerire l'uso supplementare di un metodo di barriera.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante prolungata con antibiotici (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Qualora venga esclusa con certezza una gravidanza, in tali casi si raccomanda l'uso supplementare di un metodo di barriera durante la terapia antibiotica e nei primi 7 giorni dopo la sua interruzione.

Se durante la terapia antibiotica dovessero presentarsi diarrea e/o vomito, occorre inoltre osservare le indicazioni al paragrafo «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali»

nella rubrica «Posologia / impiego».

Influsso di contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Attraverso diversi meccanismi d'interazione, i contraccettivi ormonali possono influenzare anche la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti. Possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, in particolare la glucuronazione. Parimenti, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono subire aumenti (ad es. ciclosporina) o riduzioni (ad es. lamotrigina, vedere sotto). Inoltre, può risultare alterata anche l'azione farmacologica di sostanze selezionate delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi, anticoagulanti orali e teofillina. Non in tutti i casi le variazioni dei livelli plasmatici risultanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

Lamotrigina

Uno studio d'interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con un corrispondente calo significativo dei suoi livelli plasmatici nel contesto di una somministrazione concomitante. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni. Non è noto in quale misura questi reperti siano trasferibili ad altri contraccettivi combinati con un altro componente progestinico e/o un'altra dose di estrogeno. Occorre tuttavia presupporre un potenziale d'interazione comparabile.

Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia l'utilizzo di Gracial, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina con un monitoraggio attento della concentrazione di lamotrigina all'inizio della terapia. In questo caso va tenuto presente in particolare che il livello di lamotrigina può aumentare nettamente (in alcuni casi, nel range di tossicità) se il contraccettivo ormonale viene interrotto (nonché, in alcuni casi, nelle pause di assunzione di 6 giorni).

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con la somministrazione concomitante di CHC a base di etinilestradiolo assieme alla combinazione dei principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir impiegata nella terapia delle infezioni da HCV, è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN]) rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Simili aumenti dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con una simile combinazione antivirale, occorre interrompere Gracial (v. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Gracial è controindicato per l'utilizzo in gravidanza. Prima di utilizzare il medicamento occorre escludere l'eventualità di una gravidanza. Se durante l'uso di Gracial si manifesta o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente consultando il medico.

Dagli studi sugli animali sono emerse evidenze di rischi per lo sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, la maggioranza degli studi epidemiologici condotti finora non ha fornito indicazioni univoche di effetti di tossicità embrionale o di teratogenicità nel caso in cui durante la gravidanza siano state accidentalmente usate combinazioni di estrogeni e progestinici.

Allattamento

Il medicamento non deve essere utilizzato nel periodo dell'allattamento, poiché può ridurre la produzione di latte e alterare la qualità del latte materno, con la possibilità di rilevare al suo interno minime concentrazioni dei principi attivi. Se possibile, si devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali fino al completo svezzamento del bambino.

Per il rischio di eventi tromboembolici nel periodo post-partum nella madre vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, finora non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari negli utilizzatori di CHC.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in relazione all'utilizzo di CHC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono soprattutto tromboembolie arteriose e venose.

Le altre reazioni avverse che possono verificarsi con l'uso di CHC sono classificate per classi di organi del sistema MedDRA e frequenza secondo la seguente convenzione: Frequente ≥1/100, <1/10; Occasionale ≥1/1000, <1/100; Raro ≥1/10.000, <1/1000:

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidiasi, vaginite, cervicite

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso

Non comune: ritenzione idrica, diminuita tolleranza al glucosio

Raro: riduzione di peso

Disturbi psichiatrici

Comune: umore depresso, alterazioni dell'umore

Non comune: riduzione della libido

Raro: aumento della libido

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: emicrania

Patologie dell'occhio

Raro: ridotta tolleranza alle lenti a contatto, disturbi della vista

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: disturbi dell'udito

Patologie cardiache

Non comune: aumento della pressione arteriosa

Patologie vascolari

Raro: eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus, infarto miocardico)

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominale

Non comune: vomito, diarrea

Patologie epatobiliari

Raro: colelitiasi, ittero colestatico, neoplasie epatiche benigne

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, orticaria

Raro: irsutismo, eritema nodoso, eritema multiforme

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sensazione di tensione o dolore alla mammella

Non comune: ingrossamento della mammella, amenorrea, sanguinamento intermestruale

Raro: fluor vaginale, secrezione della ghiandola mammaria

Nelle utilizzatrici di contraccettivi orali combinati sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati: carcinoma mammario, alterazioni fibrocistiche della mammella, displasia cervicale, miomi uterini, cisti ovariche, tumori epatici, cloasma, acne, alopecia, aumento degli enzimi epatici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono state riferite conseguenze gravi in caso di sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio sono: nausea, vomito e sanguinamenti vaginali minimi. Questi ultimi possono comparire dopo ingestione accidentale del preparato anche in adolescenti prima del menarca. Un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

Codice ATC

G03AB05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica/Efficacia clinica

Come per tutti i contraccettivi ormonali combinati (CHC), l'azione contraccettiva di Gracial si basa su diversi fattori, i principali dei quali sono da considerarsi l'inibizione dell'ovulazione e la modificazione delle secrezioni cervicali. Inoltre, in seguito alle variazioni morfologiche ed enzimatiche, l'endometrio presenta condizioni sfavorevoli per l'annidamento.

Infine, le variazioni ormonali indotte dal CHC determinano cicli più regolari e meno abbondanti.

Desogestrel (DSG)

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, DSG viene assorbito rapidamente e completamente e convertito in etonogestrel (ENG, 3-cheto-desogestrel), il metabolita biologicamente attivo. Il picco delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto dopo circa 1,5 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità di ENG è del 62-81%.

Distribuzione

ENG si lega sia all'albumina sia alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo il 2-4% della concentrazione sierica totale è presente come steroide libero, il 40-70% si lega in modo specifico e con elevata affinità alla SHBG. L'aumento della concentrazione di SHBG indotto dall'etinilestradiolo influenza il legame relativo con le proteine sieriche, determinando un incremento del legame con la SHBG e una riduzione del legame con l'albumina e della frazione libera. Il volume di distribuzione (apparente) di ENG è di 1,5 l/kg.

Condizioni allo stato di equilibrio dinamico

La farmacocinetica di ENG è influenzata dai livelli di SHBG, che vengono triplicati da EE. Con l'assunzione giornaliera, i livelli sierici di ENG aumentano di circa 2-3 volte, per cui lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto nella seconda metà del ciclo di somministrazione.

Metabolismo

DSG viene metabolizzato rapidamente e completamente per idrossilazione e riduzione nel metabolita ENG attivo nella mucosa intestinale e nel primo passaggio epatico. Si formano ulteriori metaboliti, seppur inattivi, che vengono coniugati con acido glucuronico e solfato. Con la somministrazione concomitante di etinilestradiolo (EE) non si verificano interazioni metaboliche.

Eliminazione

I livelli sierici di ENG diminuiscono con andamento bifasico, con un'emivita terminale di circa 30 ore. La clearance è di 2 ml/min/kg. DSG viene escreto con l'urina e la bile sotto forma dei suoi metaboliti in un rapporto di circa 6:4.

Etinilestradiolo (EE)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, EE viene assorbito rapidamente e completamente. Il picco delle concentrazioni sieriche viene raggiunto dopo 1-2 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta a seguito della metabolizzazione pre-sistemica (effetto di primo passaggio) è di circa il 60%.

Distribuzione

EE presenta un legame molto forte ma aspecifico con l'albumina sierica (circa 98,5%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG. Il volume di distribuzione è di circa 5 l/kg.

Condizioni allo stato di equilibrio dinamico

In funzione dell'emivita terminale variabile, i livelli sierici di etinilestradiolo allo stato di equilibrio dinamico vengono raggiunti dopo circa una settimana.

Metabolismo

EE viene metabolizzato a livello pre-sistemico sia nella mucosa dell'intestino tenue sia nel fegato. Nella mucosa dell'intestino tenue viene coniugato, nel fegato viene degradato mediante metabolismo di fase I (metaboliti principali: 2-idrossietinilestradiolo e 2-metossietinilestradiolo) e per coniugazione. I coniugati dell'acido glucuronico e del solfato dell'etinilestradiolo e dei suoi metaboliti di fase I sono soggetti a un circolo enteroepatico. Nel metabolismo è implicato in misura notevole il citocromo 3A4.

Eliminazione

I livelli sierici di EE diminuiscono con andamento bifasico, con un'emivita terminale di circa 24 ore. La clearance totale è di circa 5 ml/min/kg.

EE viene metabolizzato completamente, i suoi metaboliti vengono eliminati con l'urina e la bile in rapporto 4:6 con un'emivita di circa 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in donne con insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in donne con insufficienza renale.

Adolescenti

La farmacocinetica di etinilestradiolo e desogestrel non è stata studiata nelle adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Genotossicità/Cancerogenicità

Studi preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno, condotti con contraccettivi orali combinati (CHC) utilizzati conformemente alle istruzioni, non hanno fornito indicazioni univoche di rischi particolari per l'essere umano. Occorre tuttavia considerare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Tossicità per la riproduzione

In studi sperimentali sugli animali l'etinilestradiolo ha dimostrato un effetto embrioletale considerato specie-specifico già a una posologia relativamente bassa; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione di feti maschili. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato un effetto embrioletale delle sostanze progestiniche e, a dosi elevate, un'azione virilizzante su feti femminili. Da studi di tossicità per la riproduzione condotti su ratti, topi e conigli non sono emerse evidenze di un effetto teratogeno. Per i rischi nell'essere umano vedere «Gravidanza, allattamento».

Influenza su metodi diagnostici

I contraccettivi steroidei possono alterare i risultati di determinati esami di laboratorio quali parametri biochimici di fegato, tiroide, funzionalità renale e surrenale, livelli plasmatici delle proteine (carrier) e delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati nonché della coagulazione e della fibrinolisi. Queste alterazioni si mantengono generalmente entro il rispettivo range della norma.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a 2-25°C nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

51193 (Swissmedic)

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Gennaio 2025

DOC-08-05-2025