RILUTEK cpr pell

Principi attivi

Riluzolo.

Sostanze ausiliarie

Idrogenofosfato di calcio, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, magnesio stearato, croscarmellosa sodica corresp 0,67 mg di sodio/compressa, ipromellosa, macrogol 6000, biossido di titanio.

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di riluzolo.

Sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Esistono evidenze che suggeriscono che il riluzolo aumenta il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA, indipendentemente dal decorso primario della malattia (forma bulbare o periferica). Tuttavia, non è stata dimostrata un'efficacia costante in questo ambito negli studi clinici.

Inoltre, non esistono evidenze che Rilutek abbia un effetto terapeutico sulla funzionalità motoria e polmonare, sulla forza muscolare, sulle contrazioni e sui sintomi motori anomali.

Il trattamento con Rilutek deve essere iniziato solo da medici specialisti esperti nella gestione della malattia del motoneurone.

Posologia abituale

Adulti

La posologia giornaliera raccomandata è di 100 mg (50 mg ogni 12 ore). Dosi giornaliere maggiori non forniscono un significativo aumento dei benefici clinici, bensì maggiori effetti collaterali. Il medicamento deve essere assunto a digiuno, un'ora prima o due ore dopo uno dei pasti principali, al fine di evitare una riduzione dell'assorbimento. Se ciò non è possibile per l'insorgere di nausea, il riluzolo può essere assunto anche durante i pasti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Rilutek non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale, poiché ad oggi non sono stati condotti studi sull'uso ripetuto di questo medicamento per questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non sono indicate modalità particolari per l'utilizzo di Rilutek in questa popolazione.

Bambini e adolescenti

Rilutek non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni poiché non ci sono dati sulla sua sicurezza ed efficacia nelle malattie neurodegenerative dei bambini o degli adolescenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Rilutek non deve essere utilizzato:

• in caso di grave ipersensibilità nota al riluzolo o a una delle sostanze ausiliarie
• nei casi di malattie epatiche o livelli basali di transaminasi maggiori di 3 volte il limite superiore rispetto alla norma prima dell'avvio del trattamento
• nelle pazienti in gravidanza o che allattano.

Disfunzioni epatiche

Il riluzolo dovrebbe essere prescritto con cautela in pazienti con anamnesi di ridotta funzionalità epatica o in pazienti con aumento delle transaminasi epatiche (ALT/SGPT; AST/SGOT fino a 3 volte il limite superiore rispetto alla norma), della bilirubina e/o dei livelli di gamma-glutamiltransferasi (GGT). In caso di alterazione di diversi parametri epatici (in particolar modo elevati valori di bilirubina, il riluzolo non deve essere utilizzato.

A causa del rischio di epatite, prima e durante la terapia con riluzolo devono essere controllati i livelli di transaminasi epatiche, compresa l'ALT. Le transaminasi devono essere controllate mensilmente durante i primi tre mesi di trattamento, trimestralmente durante il primo anno e poi periodicamente (ad es. ogni anno). Il monitoraggio deve essere più frequente nei pazienti i cui livelli di ALT aumentano durante il trattamento.

Se i livelli di ALT aumentano oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN), il trattamento con riluzolo dovrà essere sospeso. Non sono noti gli effetti della riduzione della dose o della ripresa del trattamento in pazienti che hanno evidenziato un aumento dei livelli di ALT fino a 5 volte il limite superiore della norma. Per questo tipo di pazienti si sconsiglia pertanto una reintroduzione del riluzolo.

Neutropenia

I pazienti devono essere avvertiti in merito alla possibilità di comparsa di febbre, nel qual caso devono avvisare immediatamente il proprio medico. La segnalazione di febbre deve indurre il medico ad effettuare un controllo della conta dei leucociti e ad interrompere la terapia con riluzolo in caso di neutropenia.

Polmonite interstiziale

Sono stati segnalati casi di polmonite interstiziale in pazienti trattati con riluzolo, alcuni dei quali gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). Se si sviluppano sintomi respiratori come tosse secca e/o dispnea, deve essere effettuata una radiografia al torace e, in caso di risultati che indichino una pneumopatia interstiziale (ad es. opacità polmonari bilaterali diffuse), il trattamento con riluzolo deve essere sospeso immediatamente. Nella maggioranza dei casi segnalati, i sintomi si sono risolti dopo la sospensione della terapia e l'avvio di un trattamento sintomatico.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del riluzolo non sono state studiate in alcun processo neurodegenerativo nei bambini o negli adolescenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Ad oggi non sono stati condotti studi sull'uso ripetuto di questo medicamento per questo gruppo di pazienti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ad oggi non sono stati eseguiti studi clinici di valutazione delle interazioni del riluzolo con altri medicamenti.

Studi in vitro

Studi in vitro indicano che il CYP1A2 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo ossidativo iniziale del riluzolo. Gli inibitori dell'enzima CYP1A2 (ad es. caffeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina, isoniazide e chinoloni) possono potenzialmente diminuire il tasso di eliminazione del riluzolo, mentre gli induttori del CYP1A2 (ad es. fumo di sigaretta, rifampicina, cibi cotti alla brace e omeprazolo) possono aumentare il tasso di eliminazione del riluzolo.

Gravidanza

Non esistono dati clinici relativi all'impiego di riluzolo in donne gravide. Poiché non si conoscono i potenziali rischi, il riluzolo non deve essere somministrato a donne gravide (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Rilutek non deve essere utilizzato nelle donne che allattano. Non è noto se il riluzolo venga escreto nel latte materno.

Rilutek ha un certo effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti devono essere avvisati circa la potenziale comparsa di vertigini e sonnolenza e devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchine se si verificano tali sintomi.

La frequenza viene definita come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In studi controllati con placebo condotti su pazienti affetti da SLA trattati con riluzolo 100 mg, gli effetti indesiderati più comun i sono stati:

astenia (21%), nausea (11%), aumento dell'ALT (15%), mal di testa (9%), dolori addominali (4%), dolori (5%), vomito (3%), vertigini (3%), tachicardia (2%), sonnolenza (2%) e parestesie periorali (1%).

Patologie cardiache:

Comune: tachicardia.

Non comune: ipertensione, aritmia.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia.

Non nota: neutropenia grave (<500 cellule/mm³) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso:

Comune: mal di testa, vertigini, sonnolenza, parestesie periorali.

Non comune: amnesia, coma.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Raro: polmonite interstiziale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nausea (11%).

Comune: dolore addominale, vomito, diarrea.

Non comune: colite, stomatite, peritonite, pancreatite, disturbi intestinali funzionali, anoressia, enterocolite pseudomembranosa, emorragie da ulcere gastriche preesistenti.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazione anafilattoide, reazioni da ipersensibilità come l'angioedema.

Patologie epatobiliari:

Molto comune: un aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT, SGPT 15%) compare di solito entro 3 mesi dall'inizio della terapia con riluzolo ed è generalmente transitorio in quanto i livelli tornano a valori due volte inferiori al LSN (il limite superiore della norma) dopo 2-6 mesi nonostante la prosecuzione del trattamento. Tali aumenti possono essere associati a ittero. Nella maggior parte dei casi, nei pazienti con aumenti dei valori di ALT superiori a 5 volte il LSN, il trattamento è stato interrotto e i livelli sono ritornati a valori 2 volte inferiori rispetto al LSN entro 2-4 mesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: effetti esfolianti.

Non nota: eruzione cutanea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: astenia (21%).

Comune: dolori, eczema, anomalie delle unghie, edemi periferici, calo ponderale, dolori toracici, dolori dorsali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le esperienze in materia di sovradosaggio nell'uomo sono limitate.

Segni e sintomi

Sono stati osservati casi isolati di sintomi neurologici e psichici, grave encefalopatia tossica con stupor, coma e metaemoglobinemia. In caso di sovradosaggio, istituire un trattamento sintomatico e prolungato. Un trattamento con blu di metilene può far regredire rapidamente una metaemoglobinemia grave.

Codice ATC

N07XX02

Meccanismo d'azione

Il riluzolo può essere utilizzato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La patogenesi della SLA non è ad oggi completamente chiarita. Si ipotizza tuttavia in questa malattia un ruolo importante del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale. Si presume che il riluzolo agisca inibendo il processo di metabolizzazione del glutammato. Il meccanismo d'azione preciso non è chiaro.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

In due studi cruciali condotti su un totale di 1114 pazienti (n ₁ = 155; n ₂ = 959, 236 dei quali hanno ricevuto 100 mg al giorno), la sopravvivenza con riluzolo è stata confrontata con quella con placebo. La durata della terapia è stata di 12-18 mesi nel primo studio e di 14-18 mesi nel secondo. Nell'analisi globale della funzione di sopravvivenza con una dose di 100 mg al giorno di riluzolo rispetto a placebo, la significatività statistica nei due studi non è stata raggiunta con precisione nel test log-rang (p ₁ = 0,058 e p ₂ = 0,076).

Con l'utilizzo del modello di Cox, che comprende i fattori di rischio pronostici, il confronto statistico si è rivelato significativo (p ₁ = 0,041 e p ₂ = 0,002). Sono stati ottenuti i seguenti fattori pronostici favorevoli e sfavorevoli: fattori favorevoli: evoluzione più lenta della malattia, migliore funzionalità muscolare e polmonare (capacità vitale), peso corporeo maggiore; fattori sfavorevoli: età avanzata, maggiore affaticabilità soggettiva, sintomi bulbari al momento dell'inclusione nello studio, stato generale fortemente compromesso (CGI).

Al termine dello studio, la percentuale di sopravvivenza con riluzolo è stata del 55,8% e del 56,8%, rispetto al 48,7% e 50,4% con placebo. Dopo i primi 12 mesi di trattamento, la percentuale di sopravvivenza con riluzolo è stata del 74,0% e del 73,7% rispetto al 57,7% e al 62,8% nel gruppo placebo. Il confronto della funzione di sopravvivenza determinata con il test log-rank si è rivelato significativo in questa analisi intermedia per entrambi gli studi (p ₁ = 0,07 e p ₂ = 0,019).

In uno studio a gruppi paralleli volto a verificare l'efficacia e la tolleranza del riluzolo in pazienti in stadio avanzato della malattia, la sopravvivenza e la funzionalità motoria del gruppo trattato con riluzolo non sono risultate significativamente diverse rispetto al gruppo trattato con placebo. In questo studio, la maggior parte dei pazienti aveva una capacità vitale inferiore al 60%.

Assorbimento

La dipendenza delle concentrazioni plasmatiche di riluzolo in funzione della dose è lineare, con un profilo farmacocinetico dose-indipendente. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale unica è del 60%. I livelli plasmatici di picco vengono raggiunti entro 60-90 minuti (C _max = 173 ng/ml). Dopo somministrazione ripetuta, lo stato stazionario plasmatico si raggiunge entro 3-8 giorni. Il recupero urinario dopo somministrazione di una dose radioattiva è stato del 90% circa e la radioattività è stata individuata nelle urine già dopo 15 minuti.

Dopo somministrazione ripetuta, i valori di concentrazione plasmatica massima e l'AUC sono stati 1,4 volte superiori a quelli misurati dopo somministrazione unica.

La somministrazione in concomitanza con pasti ricchi di grassi riduce la velocità e il grado di assorbimento del riluzolo e comporta una riduzione della biodisponibilità (diminuzione della C _max del 44% e dell'AUC del 17%).

Distribuzione

Il riluzolo è ampiamente distribuito nell'organismo e attraversa la barriera ematoencefalica. Il volume medio di distribuzione è di 245 + 69 l circa (3,4 l/kg). Nel sangue, il riluzolo è legato per circa il 97% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina plasmatica e alle lipoproteine.

È stato evidenziato il passaggio del riluzolo ¹⁴ C dalla placenta materna al feto del ratto durante la gravidanza. Analogamente, è stato rilevato il riluzolo ¹⁴ C nel latte del ratto durante l'allattamento. Non si dispone tuttavia di studi corrispondenti nell'uomo.

Metabolismo

Il riluzolo è metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P ₄₅₀ in una serie di composti e infine sottoposto a glucuronazione (in particolare da UGT-HP4).

La via metabolica primaria per il riluzolo è l'ossidazione da parte del citocromo CYP1A₂ che produce l'N-idrossi-riluzolo (RPR112512), il principale metabolita attivo del riluzolo. Questo metabolita viene rapidamente O- e N-glucuronizzato.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di 9-15 ore. Il riluzolo è eliminato principalmente con l'urina sotto forma di metabolita. L'escrezione totale urinaria copre quasi il 90% della dose somministrata, di cui 2/3 sotto forma di coniugati glucuronati. Clearance plasmatica = 350-800 ml/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC del riluzolo dopo somministrazione orale singola di 50 mg aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica grave e di circa 3 volte in pazienti con insufficienza epatica cronica moderata.

Disfunzioni renali

Non ci sono differenze significative dei parametri di farmacocinetica dopo somministrazione singola di 50 mg di riluzolo tra i pazienti con insufficienza renale moderata o cronica (clearance plasmatica compresa tra 350-800 ml/min) e i soggetti sani.

Pazienti anziani

I parametri farmacocinetici del riluzolo dopo somministrazione di dosi ripetute (4,5 giorni di trattamento a dosi di riluzolo di 50 mg, 2 volte al giorno) non risultano modificati nei pazienti anziani (>70 anni).

Polimorfismi genetici

Uno studio clinico, effettuato per valutare la farmacocinetica del riluzolo e del suo metabolita N-idrossiriluzolo in seguito a somministrazione orale ripetuta due volte al giorno per 8 giorni in 16 volontari adulti sani di sesso maschile di origine giapponese e caucasica. Il gruppo di origine giapponese ha mostrato un'esposizione inferiore al riluzolo (C_max 0,85 [IC 90% 0,68-1,08] e AUC inf. 0,88 [IC 90% 0,69-1,13] rispetto al gruppo caucasico e un'esposizione simile al metabolita. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Genotossicità

Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo con riluzolo non hanno mostrato alcun potenziale genotossico del riluzolo.

Gli studi con il metabolita attivo del riluzolo (RPR112512) hanno fornito risultati positivi in due test in vitro. Ulteriori valutazioni approfondite in sette studi standard in vitro e in vivo, non hanno evidenziato alcun potenziale effetto genotossico del metabolita. Sulla base di questi dati e prendendo in considerazione i risultati negativi degli studi sul potenziale cancerogeno del riluzolo nel topo e nel ratto, l'effetto genotossico di questi metaboliti non è stato considerato clinicamente rilevante nell'uomo.

Cancerogenicità

Il riluzolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno sia nei ratti, sia nei topi.

Tossicità per la riproduzione

È stato evidenziato un passaggio del riluzolo ¹⁴ C dalla placenta al feto del ratto durante la gravidanza. Non è stato evidenziato alcun danno nel feto (malformazione).

Fertilità

Nei ratti è stata rilevata una lieve compromissione della capacità riproduttiva e della fertilità alla dose di 15 mg/kg/die (superiore alla dose terapeutica), probabilmente dovuta agli effetti della sedazione e della letargia.

Nei ratti in allattamento, il riluzolo ¹⁴ C è stato individuato nel latte.

Influenza su metodi diagnostici

Può verificarsi un aumento dei valori dell'ALT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), dell'aspartato aminotransferasi (AST), della glutammato transferasi (GGT), della bilirubina e della creatinina fosfochinasi (CPK).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Rilutek a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

53678 (Swissmedic)

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Aprile 2023