COMBIVIR cpr pell 150mg/300mg

Principi attivi

Lamivudinum e zidovudinum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), diossido di silicio colloidale, magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, diossido di titanio (E171), macrogol 400, polisorbato 80.

Il contenuto totale di sodio è pari a 0,95 mg per compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film (con linea di frattura) da 150 mg di lamivudinum e 300 mg di zidovudinum.

Combivir, in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali (p. es. inibitori della proteasi), è indicato per il trattamento di pazienti con infezione da HIV che necessitano di una terapia antiretrovirale.

La terapia deve essere istituita e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Combivir può essere assunto indipendentemente dai pasti (a digiuno o ai pasti/dopo i pasti). Per garantire che venga assunta l'intera dose, la compressa o le compresse devono essere idealmente deglutite intere. In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e miscelate con una piccola quantità di cibo semisolido o con dei liquidi, assumendo immediatamente dopo l'intera miscela (vedere «Farmacocinetica»).

Posologia abituale

Adulti e adolescenti di peso corporeo superiore a 30 kg

1 compressa di Combivir 2 volte al giorno.

Bambini di 14-21 kg di peso corporeo

½ compressa di Combivir 2 volte al giorno.

Bambini di 21-30 kg di peso corporeo

½ compressa di Combivir al mattino e una compressa intera di Combivir alla sera.

Lo schema posologico per i pazienti pediatrici con peso corporeo di 14-30 kg si basa principalmente su modelli farmacocinetici ed è supportato da dati di studi clinici in cui i componenti lamivudina e zidovudina sono stati somministrati singolarmente. Poiché può verificarsi un aumento dell'esposizione alla zidovudina, in questi pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio di sicurezza. Se si dovesse verificare un'intolleranza gastrointestinale in pazienti con peso corporeo di 21-30 kg, può essere utilizzato uno schema posologico alternativo con una mezza compressa tre volte al giorno, per poter eventualmente migliorare la tollerabilità.

Per i bambini di peso corporeo inferiore a 14 kg si raccomanda la somministrazione dei monopreparati 3TC (lamivudina) e Retrovir AZT (zidovudina) come soluzione orale secondo le rispettive istruzioni posologiche.

Per le situazioni in cui è necessaria l'interruzione del trattamento con uno dei principi attivi di Combivir o una riduzione della dose, si raccomandano i monopreparati 3TC (lamivudina) e Retrovir AZT (zidovudina).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min la somministrazione di Combivir non è raccomandata, in quanto Combivir è una combinazione duplice fissa e le dosi dei singoli principi attivi non possono essere aggiustate (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min può risultare necessaria una riduzione della dose dei singoli principi attivi, poiché l'esposizione alla lamivudina aumenta in modo significativo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Se, a causa di una disfunzione renale, è necessaria una riduzione della dose dei singoli principi attivi, dovrebbero essere utilizzati i monopreparati conformemente alle rispettive informazioni professionali.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La lamivudina viene eliminata quasi completamente attraverso i reni. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica può essere necessario un aggiustamento della dose di zidovudina (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, la somministrazione di Combivir non è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Posologia nei pazienti con effetti collaterali ematologici

Se il livello di emoglobina scende al di sotto di 9 g/dl (5,59 mmol/l) o il numero di granulociti neutrofili scende al di sotto di 1,0×10⁹/l, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di zidovudina (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Per una riduzione della dose si raccomanda l'uso dei monopreparati (3TC e Retrovir AZT).

Bambini e adolescenti

Combivir non è raccomandato nei bambini di peso corporeo inferiore a 14 kg, in quanto una riduzione della dose in base al peso corporeo dei bambini non è possibile con le compresse.

Posologia nei pazienti anziani

Non sono disponibili dati specifici al riguardo. In questi pazienti si deve tuttavia usare particolare cautela a causa dei cambiamenti legati all'età, quali p. es. la riduzione della funzionalità renale o le alterazioni dei parametri ematologici.

Combivir è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota ai principi attivi lamivudina o zidovudina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie delle compresse.

A causa della zidovudina contenuta, Combivir è controindicato nei pazienti con granulocitopenia (conta dei neutrofili <0,75 x 10⁹/l) o con anemia (emoglobina <7,5 g/dl o <4,65 mmol/l) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa della lamivudina contenuta, Combivir non deve essere somministrato in concomitanza con alte dosi di cotrimossazolo, come quelle utilizzate per il trattamento delle infezioni da Pneumocystis jirovecii.

Combivir non è indicato nei bambini di peso corporeo inferiore a 14 kg, in quanto una riduzione della dose in base al peso corporeo dei bambini non è possibile con le compresse.

Nei casi in cui è necessario un aggiustamento della dose (p. es. insufficienza epatica, insufficienza renale o effetti collaterali ematologici) si raccomanda la somministrazione dei monopreparati 3TC e Retrovir AZT. Pertanto, prima di iniziare la terapia è necessario osservare anche queste informazioni professionali.

Utilizzo nei pazienti con disturbi della funzionalità renale di grado moderato

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Combivir, l'esposizione alla lamivudina (AUC) può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore a quella dei pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min. Non sono disponibili dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati e controllati che confrontino Combivir con i singoli componenti in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min che hanno ricevuto una dose aggiustata di lamivudina. Negli studi di omologazione originari per la lamivudina, in combinazione con la zidovudina sono state associate più elevate esposizioni alla lamivudina, con tassi più elevati di tossicità ematologica (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dello studio dovute a neutropenia o anemia si siano verificate in <1% dei pazienti. Possono verificarsi altri effetti collaterali associati alla lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con clearance della creatinina persistentemente compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Combivir dovrebbero essere monitorati per rilevare eventuali effetti collaterali associati alla lamivudina (in particolare le tossicità ematologiche). Nel caso in cui si presenti o peggiori una neutropenia o un'anemia è indicato un aggiustamento della dose di lamivudina secondo quanto riportato nell'informazione professionale della lamivudina. Poiché con Combivir ciò non è fattibile, si deve interrompere l'assunzione di Combivir e utilizzare i singoli componenti al fine di riprodurre il regime terapeutico (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»).

Effetti collaterali ematologici: nei pazienti trattati con zidovudina è possibile che si manifestino alterazioni ematologiche sotto forma di anemia, neutropenia e leucopenia (di solito dopo l'insorgenza della neutropenia). Pertanto, nei pazienti trattati con Combivir devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici (cfr. «Controindicazioni»). Questi effetti collaterali ematologici si verificano in genere 4-6 settimane dopo l'inizio del trattamento, occasionalmente anche prima.

Per i pazienti con malattia da HIV sintomatica in stadio avanzato si raccomanda generalmente di eseguire un esame del sangue almeno ogni 2 settimane entro i primi 3 mesi di terapia e, in seguito, almeno una volta al mese.

Nei pazienti con malattia da HIV allo stadio iniziale, gli esami del sangue possono essere eseguiti a intervalli di tempo più lunghi, ad esempio ogni 1-3 mesi, a seconda delle condizioni generali del paziente.

In caso di anemia grave o in pazienti con compromissione del midollo osseo (emoglobina <9 g/dl [5,59 mmol/l] o conta dei neutrofili <1,0×10⁹/l) è necessario un aggiustamento della dose di zidovudina. In questi casi si raccomanda l'uso dei monopreparati (3TC, Retrovir AZT) (cfr. «Controindicazioni»).

Pancreatite: nei pazienti trattati con lamivudina e zidovudina sono stati osservati rari casi di pancreatite. Non è stato possibile stabilire se questi casi fossero dovuti al trattamento o alla malattia da HIV stessa. La pancreatite deve essere sempre presa in considerazione ogniqualvolta il paziente presenta dolore addominale, nausea, vomito o marcatori biochimici aumentati. La terapia con Combivir deve essere interrotta immediatamente in caso di sospetta pancreatite, fino a quando non può essere esclusa la diagnosi di pancreatite.

Acidosi lattica ed epatomegalia: in correlazione con l'utilizzo di analoghi nucleosidici, incluso Combivir, è stata segnalata acidosi lattica, di solito associata a epatomegalia e a steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi non gravi a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, appetito assente, calo ponderale, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un alto tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale o paralisi motoria. Il trattamento con analoghi nucleosidici dovrebbe essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica (con o senza epatite), epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi. È richiesta cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o fattori di rischio noti di patologia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e alcool). I pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina possono presentare un rischio particolare. I pazienti con rischio aumentato devono essere strettamente monitorati. L'acidosi lattica si è generalmente manifestata dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.

I pazienti che manifestano sintomi quali pancreatite, acidosi lattica sintomatica o neuropatie in associazione a debolezza muscolare devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per almeno un mese anche dopo l'interruzione di Combivir, per rilevare l'eventuale ricomparsa di questi sintomi.

Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è associato a una perdita di grasso sottocutaneo. L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all'esposizione cumulativa. Questa perdita di grasso, che risulta più evidente sul viso, negli arti e nei glutei, è probabilmente solo in parte reversibile; quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina possono trascorrere diversi mesi prima di osservare un miglioramento. Durante il trattamento con zidovudina e con altri preparati contenenti zidovudina (Retrovir e Trizivir) i pazienti dovrebbero essere controllati regolarmente per rilevare eventuali segni di lipoatrofia e, qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si dovrebbe passare a un regime terapeutico alternativo.

Lipidi sierici e glucosio ematico: durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. A ciò possono concorrere anche il controllo della malattia e i cambiamenti dello stile di vita. Si dovrebbe prendere in considerazione la determinazione delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Debolezza motoria generalizzata: in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata (compreso Combivir) è stata osservata molto raramente una debolezza motoria generalizzata. Molti casi, ma non tutti, si sono verificati nel quadro di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia i sintomi possono eventualmente permanere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (ART) può comparire una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio della ART. Esempi rilevanti sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP o PJP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Sono state riportate malattie autoimmuni (per es. il morbo di Basedow, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo fino alla comparsa dei sintomi è più variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B: gli studi clinici e l'esperienza post-marketing con la lamivudina hanno dimostrato che dopo sospensione del trattamento con lamivudina alcuni pazienti con malattia cronica da virus dell'epatite B (HBV) possono manifestare una recidiva di epatite che può rendersi evidente clinicamente o nei parametri di laboratorio. Nei pazienti con epatopatia non compensata, questa recidiva può avere conseguenze serie. Se nei pazienti con concomitante infezione da HBV viene interrotta la somministrazione di Combivir, si dovrebbe prendere in considerazione un monitoraggio regolare della funzione epatica e dei marcatori della replicazione dell'HBV.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C: con la ribavirina è stato osservato un peggioramento dell'anemia, quando il trattamento dell'HIV ha compreso la zidovudina, sebbene il meccanismo esatto debba ancora essere chiarito. Pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandata e, nel caso in cui sia già in corso una terapia di combinazione, si dovrebbe considerare una sostituzione della zidovudina nell'ambito della terapia antiretrovirale. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi nota di anemia indotta da zidovudina.

Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Combivir o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche o altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto devono continuare a essere sottoposti a stretto monitoraggio clinico da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con malattia da HIV.

Trasmissione di infezioni: i risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Combinazione con trimetoprim o cotrimossazolo: è stato dimostrato che la somministrazione di 160 mg di trimetoprim (un componente del cotrimossazolo) 1 volta al giorno aumenta del 40% l'esposizione alla lamivudina (AUC). In assenza di insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti posologici. L'effetto di dosi ancora più elevate di trimetoprim sulla farmacocinetica della lamivudina non è stato studiato (cfr. «Controindicazioni»).

Altro: i pazienti devono essere avvertiti dei rischi di una contemporanea automedicazione (cfr. «Interazioni»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Le interazioni elencate di seguito non dovrebbero essere considerate esaustive, bensì rappresentative delle classi farmacologiche con le quali è indicata una cautela particolare.

Effetti della lamivudina sulla farmacocinetica di altri principi attivi

La lamivudina presenta in vitro effetti inibitori deboli o nulli sui trasportatori di principi attivi OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) o Pgp (glicoproteina P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K o OCT3 (organic cation transporter 3). Pertanto, la lamivudina non dovrebbe avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che sono substrati di questi trasportatori di principi attivi.

La lamivudina si è dimostrata in vitro un inibitore di OCT1 e OCT2, con valori di IC50 rispettivamente di 17 e 33 μM; la probabilità che in caso di esposizione terapeutica al principio attivo (fino a 300 mg) ciò si ripercuota sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di OCT1 e OCT2 è tuttavia bassa.

Effetti di altri principi attivi sulla farmacocinetica della lamivudina

La lamivudina si dimostra in vitro un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di queste molecole di trasporto) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina; tuttavia, questa interazione non viene considerata clinicamente rilevante, perché non rende necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina.

La lamivudina è un substrato del trasportatore epatico OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 non dovrebbero avere rilevanza clinica.

La lamivudina è un substrato di Pgp e BCRP; tuttavia, a causa della sua elevata biodisponibilità è improbabile che questi trasportatori esercitino un ruolo importante nell'assorbimento della lamivudina. La somministrazione concomitante di principi attivi che inibiscono questi trasportatori di efflusso non dovrebbe pertanto compromettere la disponibilità e l'eliminazione della lamivudina.

Interazioni rilevanti per la lamivudina

Possibilità di interazione con anioni e cationi escreti per via renale, con sostanze escrete per via epatobiliare e con sostanze metabolizzate per vie metaboliche diverse: la lamivudina viene eliminata principalmente mediante secrezione tubulare attiva attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. In linea di principio si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicamenti somministrati in concomitanza, soprattutto se questi medicamenti vengono eliminati principalmente mediante secrezione tubulare attiva, in particolare tramite il sistema di trasporto dei cationi (p. es. il trimetoprim). Altri medicamenti (p. es. ranitidina e cimetidina), che vengono eliminati solo in parte attraverso questo meccanismo, non hanno presentato interazioni con la lamivudina. Per i medicamenti che vengono eliminati principalmente attraverso il sistema di trasporto attivo degli anioni organici o per filtrazione glomerulare, la probabilità di insorgenza di interazioni clinicamente significative con la lamivudina è bassa.

Il metabolismo della lamivudina non passa attraverso il CYP3A. Pertanto è improbabile che si verifichino interazioni con medicamenti metabolizzati attraverso questo sistema (p. es. gli inibitori della proteasi).

Sorbitolo: nell'adulto, la somministrazione di una soluzione di sorbitolo di 3,2 g, 10,2 g e 13,4 g in concomitanza con una singola dose da 300 mg di una soluzione di lamivudina per via orale ha determinato una riduzione dell'esposizione alla lamivudina (AUC∞) dipendente dalla dose rispettivamente del 14%, del 32% e del 36%, nonché una riduzione della C_max della lamivudina rispettivamente del 28%, del 52% e del 55%. Se possibile, va evitata la somministrazione concomitante di lamivudina e medicamenti contenenti sorbitolo.

Trimetoprim: la somministrazione concomitante di cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg) aumenta i livelli plasmatici della lamivudina (AUC) del 40% a causa del trimetoprim contenuto. La componente sulfametossazolo del cotrimossazolo non causa interazioni. La lamivudina non ha alcun influsso sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.

Se è necessario un utilizzo concomitante di Combivir e cotrimossazolo, il paziente dovrebbe essere posto sotto monitoraggio clinico. La somministrazione concomitante di Combivir e cotrimossazolo ad alte dosi (così come viene impiegato nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii o della toxoplasmosi) dovrebbe essere evitata (cfr. «Controindicazioni»).

Emtricitabina: la lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare dell'emtricitabina, nel caso in cui i due medicamenti vengano utilizzati contemporaneamente. Oltre a ciò, il meccanismo della resistenza virale sia contro la lamivudina sia contro l'emtricitabina è basato sulla mutazione dello stesso gene della trascrittasi virale (M184V), e l'efficacia terapeutica di questi due medicamenti nella terapia combinata può essere limitata. Non è raccomandato un utilizzo di lamivudina in combinazione con emtricitabina o con combinazioni a dose fissa contenenti emtricitabina.

Ganciclovir e.v., foscarnet e.v.: in attesa di ulteriori informazioni, la somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir e.v. o foscarnet e.v. non è raccomandata.

Fenitoina: in alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente è stato osservato un incremento di questi livelli, per cui si dovrebbe monitorare attentamente il livello di fenitoina.

Probenecid: sulla base di dati limitati è possibile dedurre che il probenecid determina un aumento dell'emivita media di eliminazione e dell'AUC della zidovudina. L'eliminazione renale del glucuronide (ed eventualmente della zidovudina stessa) risulta ridotta in presenza di probenecid.

Atovaquone: la zidovudina non sembra influenzare la farmacocinetica dell'atovaquone. Per contro, l'atovaquone riduce il tasso di degradazione della zidovudina nel suo metabolita glucuronide. In studi di farmacocinetica, l'AUC della zidovudina allo steady state era aumentata del 33% e la concentrazione plasmatica massima del metabolita glucuronide era ridotta del 19%. Con dosi giornaliere di zidovudina di 500-600 mg sembra però improbabile che una terapia con atovaquone di 3 settimane per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii porti a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati attribuibili all'aumentata concentrazione plasmatica di zidovudina. Tuttavia, si deve usare particolare cautela nei pazienti in terapia prolungata con atovaquone.

Claritromicina: le compresse di claritromicina riducono l'assorbimento di zidovudina. Ciò può essere evitato osservando un intervallo di tempo di almeno 2 ore tra la somministrazione di zidovudina e quella di claritromicina.

Rifampicina: dati limitati indicano che la somministrazione concomitante di rifampicina e zidovudina determina una riduzione del 48% (± 34%) dell'AUC della zidovudina. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati.

Stavudina: in caso di assunzione concomitante, la zidovudina può inibire la fosforilazione intracellulare della stavudina. Pertanto, la combinazione di stavudina e zidovudina non è raccomandata.

Tipranavir/ritonavir: la combinazione tipranavir/ritonavir (750 mg/200 mg due volte al giorno) ha ridotto la AUC e la C_max plasmatiche della zidovudina rispettivamente del 33% e del 56%. Non è stato osservato alcun effetto sui livelli della zidovudina glucuronidata. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di zidovudina e tipranavir/ritonavir.

Altro: altri medicamenti, tra cui (ma non solo) acido acetilsalicilico, codeina, morfina, metadone, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone, isoprinosina, fenobarbital e cloramfenicolo, possono alterare il metabolismo della zidovudina mediante inibizione competitiva della glucuronidazione o inibizione diretta del metabolismo epatico. Tali medicamenti, in particolare in caso di uso a lungo termine, dovrebbero quindi essere somministrati con particolare cautela in combinazione con Combivir.

Il rischio di effetti collaterali da zidovudina è aumentato quando si utilizzano in concomitanza agenti terapeutici nefrotossici o mielotossici, specialmente in una terapia acuta. Tra questi sono compresi dapsone, pentamidina (parenterale), pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina. Qualora risulti necessario il trattamento concomitante con uno qualsiasi di questi medicamenti, vanno monitorati con particolare attenzione la funzionalità renale e i parametri ematologici, riducendo, se necessario, la dose di uno o più medicamenti.

Poiché in alcuni pazienti possono verificarsi infezioni opportunistiche anche durante la terapia con Combivir, come profilassi si deve prendere in considerazione una terapia antimicrobica concomitante. Tali agenti possono essere pentamidina per aerosol, cotrimossazolo, pirimetamina e aciclovir.

Gravidanza

Lamivudina e zidovudina sono state valutate nell'ambito dell'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) rispettivamente su più di 11 000 e 13 000 donne in gravidanza e nella fase post-partum. I dati dell'APR disponibili per l'essere umano non indicano per lamivudina o zidovudina un aumento del rischio di difetti alla nascita gravi rispetto all'incidenza di fondo (vedere «Studi clinici»).

La sicurezza dell'utilizzo di lamivudina e zidovudina durante la gravidanza non è stata esaminata in adeguati studi sufficientemente controllati sulle anomalie congenite. Pertanto, durante la gravidanza il trattamento con lamivudina e zidovudina dovrebbe essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi per il feto.

La lamivudina e la zidovudina attraversano la placenta nell'essere umano (cfr. «Farmacocinetica»). È stato dimostrato che l'uso di zidovudina durante la gravidanza, insieme al successivo trattamento dei neonati, riduce il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV.

La lamivudina e la zidovudina sono state associate a risultati anomali negli studi di tossicità per la riproduzione condotti sugli animali (cfr. anche «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza che valutano un trattamento con lamivudina o zidovudina durante la gravidanza dovrebbero essere informate di questa possibilità.

Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati casi molto rari di ritardi dello sviluppo, crisi convulsive e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Allattamento

Gli esperti della sanità raccomandano che, se possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Diversi studi su madri che durante l'allattamento sono state trattate con lamivudina e zidovudina e sui loro figli hanno dimostrato che nell'uomo la lamivudina e la zidovudina sono presenti nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero di sangue. Anche nel siero dei bambini allattati con latte materno è stato possibile rilevare basse concentrazioni di lamivudina e zidovudina.

Le madri dovrebbero quindi essere avvertite di non allattare al seno durante il trattamento con lamivudina e zidovudina.

Non esistono attualmente studi che abbiano esaminato gli effetti di Combivir sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Sulla base della farmacologia del medicamento non è possibile prevedere un potenziale di rischio per queste attività. Quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchine si devono sempre considerare lo stato clinico del paziente e il possibile profilo di effetti collaterali di lamivudina e zidovudina.

Eventi indesiderati sono stati riportati durante il trattamento con lamivudina e zidovudina in monoterapia o in combinazione. Poiché Combivir contiene lamivudina e zidovudina, si possono prevedere effetti collaterali del tipo e dell'entità osservati per i singoli monopreparati. Non vi sono evidenze di una tossicità additiva a seguito dell'assunzione concomitante dei due medicamenti.

I seguenti eventi indesiderati sono stati riportati durante il trattamento con lamivudina o zidovudina da sole o in combinazione con altre sostanze antiretrovirali.

Lamivudina

Gli effetti indesiderati osservati con la lamivudina sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Molto raro: aplasia della serie rossa.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperlattatemia.

Raro: acidosi lattica.

In correlazione con la somministrazione di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia grave e steatosi epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (35%), neuropatie (12%, incluse neuropatie periferiche e parestesie).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (18%), sintomi nasali (20%), infezioni di orecchio, naso e gola (11%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (33%), vomito (13%), diarrea (18%).

Comune: fastidio all'addome superiore.

Raro: pancreatite, tuttavia la relazione causale con la terapia non è chiara; amilasi sierica aumentata.

Patologie epatobiliari

Comune: ALT aumentata.

Non comune: aumento transitorio degli enzimi epatici AST, epatomegalia grave con steatosi.

Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico (12%).

Comune: artralgia, patologie muscolari.

Raro: rabdomiolisi.

Durante il trattamento con lamivudina è stata osservata, in casi molto rari, una debolezza motoria generalizzata con quadro clinico simile a quello della sindrome di Guillain-Barré. Una siffatta debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, nonché con insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Acidosi lattica»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza e malessere (27%).

Comune: febbre, ulcerazione orale.

Zidovudina

Il profilo di effetti collaterali nei bambini e negli adulti è simile. Gli eventi elencati di seguito sono stati osservati in pazienti trattati con zidovudina.

Gli effetti indesiderati osservati con la zidovudina sono stati classificati in base alla loro frequenza secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia (che può rendere necessarie delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia. Questi effetti insorgono più frequentemente a posologie elevate (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con malattia in stadio avanzato, specialmente se la riserva midollare è ridotta prima dell'inizio del trattamento, o in pazienti con conta delle cellule CD₄ (T-helper) inferiore a 100/mm³. Può rendersi necessaria una riduzione della dose o una sospensione della terapia (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). La neutropenia è anche più frequente nei pazienti con preesistente bassa concentrazione dei neutrofili o anemia e basse concentrazioni di vitamina B₁₂.

Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare.

Raro: aplasia della serie rossa.

Molto raro: anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia e anoressia.

Metabolismo: in correlazione con la somministrazione di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia grave e steatosi epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento con zidovudina è associato alla perdita di grasso sottocutaneo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici

Raro: ansia e depressioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (35%).

Comune: capogiro.

Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, difficoltà di concentrazione mentale, convulsioni.

Durante il trattamento con zidovudina è stata osservata, in casi molto rari, una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico è risultata simile alla sindrome di Guillain-Barré. Una siffatta debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, nonché con insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Acidosi lattica»).

Patologie cardiache

Raro: cardiomiopatia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (33%).

Comune: vomito, dolore addominale, diarrea.

Non comune: flatulenza.

Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia, dispepsia, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati nel sangue e bilirubina ematica aumentata.

Raro: patologie epatiche quali epatomegalia grave con steatosi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema, prurito.

Raro: iperpigmentazione delle unghie e della cute, orticaria, sudorazione.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: miopatia.

Patologie renali e urinarie

Raro: frequenza urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere.

Non comune: febbre, astenia, dolore corporeo generalizzato.

Raro: brividi, dolore toracico, sintomi simil-influenzali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Le esperienze riguardanti il sovradosaggio di Combivir sono limitate. Dopo un sovradosaggio acuto di lamivudina e zidovudina non sono stati osservati altri segni o sintomi specifici oltre agli effetti collaterali elencati nella rubrica «Effetti indesiderati».

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare eventuali segni di intossicazione (cfr. «Effetti indesiderati») e, se necessario, devono essere attuate le comuni misure di supporto.

Dal momento che la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata un'emodialisi continua, sebbene ciò non sia stato studiato in modo mirato. L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere solo un effetto limitato sull'eliminazione della zidovudina, ma accelerano l'eliminazione del metabolita glucuronide.

Codice ATC

J05AR01 – Analoghi nucleosidici

Meccanismo d'azione

La lamivudina e la zidovudina, come analoghi nucleosidici, sono inibitori selettivi della replicazione dell'HIV-1 e dell'HIV-2.

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro con lamivudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina). Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro con zidovudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, lamivudina e interferone alfa).

Negli studi clinici, la lamivudina in combinazione con la zidovudina ha ridotto la carica virale dell'HIV-1 e ha aumentato la conta delle cellule CD₄. I dati degli endpoint clinici indicano che la lamivudina in combinazione con la sola zidovudina e le terapie di combinazione contenenti lamivudina/zidovudina riducono significativamente il rischio di progressione della malattia e di mortalità.

Entrambi i principi attivi vengono metabolizzati gradualmente nel composto 5'-trifosfato (TP) dalle chinasi intracellulari. La lamivudina-TP e la zidovudina-TP sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV; il loro effetto antivirale principale è tuttavia dovuto all'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con conseguente reazione di interruzione della catena.

Lamivudina-TP e zidovudina-TP presentano un'affinità significativamente inferiore nei confronti della DNA polimerasi della cellula ospite.

Farmacodinamica

Profilassi post-esposizione (PPE)

Secondo le linee guida riconosciute a livello internazionale del Center for Disease Control and Prevention del giugno 1998, in caso di contaminazione accidentale con sangue infetto da HIV, p. es. a causa di una ferita da ago, si deve somministrare immediatamente entro una o due ore una combinazione di Retrovir AZT e 3TC. Se il rischio di infezione è elevato, si deve includere nel regime di trattamento anche un inibitore della proteasi. La profilassi antiretrovirale deve essere effettuata per quattro settimane. Per la profilassi post-esposizione non esistono studi clinici controllati e i dati sono limitati. Nonostante il rapido inizio del trattamento con agenti antiretrovirali, può verificarsi una sieroconversione.

Virologia

La relazione diretta tra la sensibilità in vitro dell'HIV alla lamivudina e/o alla zidovudina e l'efficacia clinica è ancora oggetto di studi. Gli esami di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono pertanto variare a causa di fattori metodologici.

È stata riportata una ridotta sensibilità in vitro alla lamivudina o alla zidovudina in isolati di HIV di pazienti trattati con questi analoghi nucleosidici. Tuttavia, è anche noto da studi in vitro che alcuni isolati virali resistenti alla zidovudina sono nuovamente sensibili alla zidovudina, se contemporaneamente acquisiscono una resistenza alla lamivudina.

Inoltre, esistono esperienze cliniche secondo le quali la terapia con lamivudina più zidovudina ritarda in vivo l'insorgenza di una resistenza alla zidovudina in pazienti non trattati con antiretrovirali.

Questa sinergia in vitro tra lamivudina e zidovudina è importante quando le due sostanze vengono utilizzate in combinazione. Studi in vitro indicano tuttavia che combinazioni triplici di analoghi nucleosidici o combinazioni di due analoghi nucleosidici e un inibitore della proteasi presentano una maggiore efficacia in termini di inibizione degli effetti citotossici indotti dall'HIV-1 rispetto a monoterapie e combinazioni duplici. Queste osservazioni in vitro sono state confermate in studi clinici.

Efficacia clinica

Al registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (APR) sono stati notificati rapporti riguardanti oltre 11 000 gravidanze con esposizione alla lamivudina che, come esito, hanno avuto nati vivi. Questi rapporti riguardano più di 4500 esposizioni durante il 1° trimestre, con 143 difetti alla nascita, e più di 7200 esposizioni durante il 2° e il 3° trimestre, con 207 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,1% (2,6%, 3,7%) nel primo trimestre e del 2,9% (2,5%, 3,3%) nel 2° e nel 3° trimestre.

Al registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (APR) sono stati notificati rapporti riguardanti oltre 13 000 gravidanze con esposizione alla zidovudina che, come esito, hanno avuto nati vivi. Questi rapporti riguardano più di 4100 esposizioni durante il 1° trimestre, con 133 difetti alla nascita, e più di 9300 esposizioni durante il 2° e il 3° trimestre, con 264 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,2% (2,7%, 3,8%) nel primo trimestre e del 2,8% (2,5%, 3,2%) nel 2° e nel 3° trimestre.

Queste percentuali non sono significativamente superiori alle rispettive percentuali in entrambi i sistemi di monitoraggio basati sulla popolazione (rispettivamente 2,72 e 4,17 per 100 nati vivi). Dai dati dell'APR emerge che con lamivudina o zidovudina il rischio di difetti gravi alla nascita non aumenta rispetto all'incidenza di base.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, lamivudina e zidovudina vengono assorbite rapidamente e facilmente dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta della lamivudina negli adulti è normalmente compresa tra l'80 e l'85% e quella della zidovudina tra il 60 e il 70%. In uno studio di bioequivalenza Combivir è stato confrontato con 3TC 150 mg e Retrovir AZT 300 mg in compresse, assunti in concomitanza. È stato anche studiato l'effetto del cibo sul tasso e sull'entità dell'assorbimento. Combivir si è dimostrato bioequivalente ai singoli preparati dopo somministrazione a digiuno. Dopo una somministrazione a digiuno di Combivir, i valori di C_max (intervallo di confidenza al 95%) per la lamivudina e per la zidovudina sono stati rispettivamente di 1,5 (1,3-1,8) µg/ml e 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. I valori medi di t_max (intervallo) per lamivudina e zidovudina sono stati rispettivamente di 0,75 (0,50-2,00) e 0,50 (0,25-2,00) ore.

L'entità dell'assorbimento (AUC) e l'emivita stimata di lamivudina e zidovudina sono state approssimativamente equivalenti in seguito ad assunzione con il cibo rispetto all'assunzione a digiuno, sebbene siano stati osservati un ritardo del t_max e una riduzione della C_max. Pertanto Combivir può essere assunto a digiuno oppure con o dopo i pasti.

La somministrazione di compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semisolido o con liquidi non dovrebbe influenzare la qualità farmaceutica e quindi non è prevista alcuna variazione dell'effetto clinico. Questa conclusione si basa sulle proprietà fisico-chimiche del principio attivo e sul comportamento di dissoluzione in vitro delle compresse di lamivudina-zidovudina in acqua, nonché sulla supposizione che il paziente assuma le compresse frantumate al 100% e immediatamente.

Distribuzione

Da studi nei quali la lamivudina e la zidovudina sono state somministrate per via endovenosa è noto che il volume apparente di distribuzione medio è pari rispettivamente a 1,3 l/kg e 1,6 l/kg.

La lamivudina presenta un comportamento farmacocinetico lineare nell'intervallo posologico terapeutico e un legame limitato (16-36%, in vitro) all'albumina (proteina plasmatica principale). Il legame della zidovudina alle proteine plasmatiche è del 34-38%.

Lamivudina e zidovudina sono in grado di passare nel liquido cefalorachidiano.

Il rapporto medio tra le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e quelle nel siero 2-4 ore dopo la somministrazione orale è risultato pari a 0,06 (0,04-0,08) per la lamivudina e 0,5 (0,15-1,35) per la zidovudina. L'esatta entità del passaggio della lamivudina nel liquido cerebrospinale o la sua correlazione con un effetto clinico non è nota.

Metabolismo

La metabolizzazione rappresenta una via di eliminazione minore per la lamivudina (5-10%). La lamivudina viene eliminata principalmente in forma immodificata per via renale.

Il metabolita principale della zidovudina sia nel plasma che nelle urine è il 5'-glucuronide. Il 50-80% della dose somministrata viene escreto come glucuronide attraverso i reni. Dopo somministrazione endovenosa di zidovudina è stato identificato un altro metabolita, vale a dire la 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 18-19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, con una netta prevalenza della clearance renale mediante il sistema di trasporto dei cationi organici (>70%).

L'emivita di eliminazione terminale media della zidovudina dopo somministrazione endovenosa è di 1,1 ore e la clearance sistemica media è di 1,6 l/h/kg. La stima della clearance renale della zidovudina è di 0,34 l/h/kg, suggerendo una filtrazione glomerulare e una secrezione tubulare attiva.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Studi in pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno dimostrato che in caso di disturbi della funzionalità renale l'eliminazione della lamivudina è limitata dalla ridotta clearance renale. Nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min l'esposizione alla lamivudina (AUC) può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto a quella di pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min (cfr. «Posologia nei pazienti con disturbi della funzionalità renale», cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min è necessaria una riduzione della dose. Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale in stadio avanzato, anche i livelli ematici di zidovudina sono aumentati di circa il 50%.

Poiché in questi pazienti può essere necessario un aggiustamento della dose, in caso di disfunzione renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min) si raccomanda l'uso dei monopreparati (3TC e Retrovir AZT).

Disturbi della funzionalità epatica

Le esperienze nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non viene influenzata significativamente dalla compromissione della funzionalità epatica.

Limitati dati di pazienti con cirrosi epatica indicano che nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica si verifica un accumulo di zidovudina a causa della ridotta glucuronidazione. Nei pazienti con insufficienza epatica grave può risultare necessaria una riduzione della dose di zidovudina.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della lamivudina e della zidovudina nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini

Nei bambini di età superiore a 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina è identico a quello degli adulti. La zidovudina viene assorbita bene dal tratto gastrointestinale. A tutti i dosaggi studiati, la biodisponibilità era compresa tra il 60 e il 74%, con un valore medio del 65%. Dopo somministrazione di zidovudina (soluzione) alle dosi di 120 mg/m² di superficie corporea e 180 mg/m² di superficie corporea sono state rilevate concentrazioni plasmatiche massime (Css_max) rispettivamente di 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) e 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml). Posologie di 180 mg/m² 4 volte al giorno nei bambini hanno prodotto un'esposizione sistemica (AUC delle 24 ore 40,0 h∙µmol/l o 10,7 h∙µg/ml) simile a quella osservata negli adulti trattati con 200 mg 6 volte al giorno (40,7 h∙µmol/l o 10,9 h∙µg/ml).

In sei bambini con infezione da HIV di età compresa tra 2 e 13 anni, è stata confrontata la farmacocinetica plasmatica della zidovudina alla dose di 120 mg/m² 3 volte al giorno con quella alla dose di 180 mg/m² 2 volte al giorno. L'esposizione sistemica (AUC delle 24 ore e C_max) nel plasma durante la somministrazione due volte al giorno è rientrata nello stesso ordine di grandezza di quella osservata durante la somministrazione della stessa dose giornaliera totale suddivisa in tre somministrazioni al giorno.

In generale la farmacocinetica della lamivudina nei bambini è simile a quella negli adulti. La biodisponibilità assoluta (circa 55-65%) nei bambini di età inferiore ai 12 anni è tuttavia ridotta. Inoltre, i valori della clearance sistemica nei bambini più piccoli sono aumentati e scendono ai livelli degli adulti all'incirca entro i 12 anni di età. A causa di queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina per i bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 12 anni (da circa 6 kg a 40 kg) è di 8 mg/kg/die. Questo dosaggio si traduce in un'AUC_0-12 media compresa tra 3800 e 5300 h∙ng/ml. Risultati più recenti indicano che l'esposizione nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni può essere ridotta di circa il 30% rispetto ad altre fasce di età. Sono attesi ulteriori dati su questa conclusione. Al momento i dati disponibili non indicano che la lamivudina sia meno efficace in questa fascia di età.

Gravidanza

La farmacocinetica di lamivudina e zidovudina nelle donne in gravidanza è paragonabile a quella di adulte non in gravidanza. Nell'essere umano la concentrazione di lamivudina nel siero di bambini alla nascita era simile a quella osservata nel siero materno e nel siero del cordone ombelicale al momento del parto, il che indica un passaggio transplacentare passivo della lamivudina.

Le concentrazioni della zidovudina misurate nel plasma hanno mostrato risultati comparabili a quelli della lamivudina.

Tossicità

Negli studi con lamivudina in combinazione con zidovudina non è stata osservata alcuna tossicità sinergica. Gli effetti collaterali clinicamente rilevanti delle due sostanze erano anemia, neutropenia e leucopenia.

Mutagenicità

La lamivudina e la zidovudina non sono risultate mutagene in test batterici, ma in vitro, come molti altri analoghi nucleosidici, hanno mostrato un'attività in test su cellule di mammifero come il test del linfoma di topo. In vivo, la lamivudina non è risultata genotossica a posologie alle quali è stata raggiunta una concentrazione plasmatica 40-50 volte superiore alle abituali concentrazioni plasmatiche cliniche. Poiché non è stato possibile confermare in vivo l'attività mutagena osservata in vitro, si può presumere che lamivudina non rappresenti un rischio genotossico per il paziente.

Al test del micronucleo, dopo somministrazione orale ripetuta la zidovudina ha mostrato un effetto clastogeno nel topo. In uno studio sui linfociti del sangue periferico di pazienti affetti da AIDS che avevano ricevuto zidovudina è stato riscontrato un maggior numero di rotture cromosomiche. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Cancerogenicità

I risultati di studi di cancerogenicità a lungo termine nel ratto e nel topo hanno dimostrato che la lamivudina non ha alcun potenziale cancerogeno.

In studi di cancerogenicità nel topo e nel ratto, dopo somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a insorgenza tardiva. Non sono stati osservati altri tumori correlati al sesso o alla specie che abbiano potuto essere ricondotti all'azione della sostanza. Un successivo studio di cancerogenicità intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori dell'epitelio vaginale fossero il risultato dell'azione locale prolungata della zidovudina non metabolizzata, presente a elevate concentrazioni nell'urina, sull'epitelio vaginale dei roditori. Il valore predittivo per l'uomo sulla base degli studi di cancerogenicità sui roditori non è certo e, quindi, la rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Sono stati inoltre condotti due studi di cancerogenicità transplacentare nei topi. Nel primo studio, condotto dal National Cancer Institute statunitense, la zidovudina è stata somministrata alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12° al 18° giorno di gestazione. A un anno dalla nascita, nella prole esposta alla dose massima (420 mg/kg di peso corporeo) è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e degli organi dell'apparato genitale femminile. In un secondo studio, la zidovudina è stata somministrata nel topo a dosi fino a 40 mg/kg per 24 mesi, con inizio della somministrazione nella fase prenatale, al 10° giorno di gestazione. I reperti attribuibili al trattamento erano limitati a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva. Questi sono stati riscontrati con un'incidenza e un momento di insorgenza simili a quelli rilevati nello studio standard di cancerogenicità con somministrazione orale. Il secondo studio, pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina abbia un effetto cancerogeno per via transplacentare.

Di conseguenza si è concluso che l'aumento dell'incidenza di tumori nel primo studio di cancerogenicità transplacentare rappresenta un rischio teorico. Al contrario è stato possibile dimostrare chiaramente che mediante somministrazione di zidovudina durante la gravidanza si riduce il rischio di una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Tossicità per la riproduzione/fertilità

In studi sulla riproduzione negli animali è stato dimostrato che sia la lamivudina sia la zidovudina attraversano la placenta.

In sperimentazioni su animali, la lamivudina non è risultata teratogena, ma ha determinato un aumento della letalità embrionale precoce nel coniglio a esposizioni sistemiche relativamente basse, comparabili a quelle raggiunte nell'uomo. Questo effetto non è stato tuttavia osservato nel ratto, anche in caso di esposizione sistemica molto elevata.

La zidovudina ha un effetto simile in entrambe le specie animali, ma solo in caso di esposizione sistemica molto elevata. Dosi di zidovudina tossiche per la madre hanno comportato un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali nei ratti durante l'organogenesi. Per contro, a dosi più basse non sono stati osservati segni di malformazioni fetali.

Né la zidovudina né la lamivudina hanno compromesso la fertilità in studi condotti su ratti maschi e femmine. Non sono disponibili dati riguardanti l'effetto sulla fertilità nella donna. La zidovudina non ha mostrato effetti su conta, morfologia o motilità degli spermatozoi nell'uomo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

54568 (Swissmedic).

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Agosto 2023