THYMOGLOBULINE subst sèche 25 mg

Principi attivi

Immunoglobulina di coniglio anti-linfociti T umani (ATG).

Sostanze ausiliarie

Glicina 50 mg; sodio cloruro 10 mg; mannitolo (E421) 50 mg.

Questo medicamento contiene 3,93 mg di sodio.

Polvere per soluzione per infusione.

Ogni flaconcino contiene 25 mg d'immunoglobulina di coniglio anti-linfociti T.

Dopo ricostituzione con 5 ml d'acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione contiene 5 mg di ATG di coniglio per ml (concentrato).

Per impiego endovenoso.

• Profilassi degli episodi di rigetto dopo trapianto e trattamento degli episodi di rigetto resistenti a terapia steroidea dopo trapianto d'organo.
• Trattamento dell'anemia aplastica resistente alle terapie tradizionali.

Posologia e durata della terapia

La posologia dipende dall'indicazione, dallo schema di somministrazione e dall'eventuale associazione con altri agenti immunosoppressivi. Le seguenti raccomandazioni possono essere utilizzate come riferimento. Il trattamento può essere sospeso anche senza riduzione graduale della dose.

Immunosoppressione nei trapianti

Profilassi del rigetto di trapianto

Da 1 a 1,5 mg/kg/die per 2-9 giorni nel trapianto di rene, pancreas o fegato, pari a una dose cumulativa di 2-13,5 mg/kg.

Da 1 a 1,5 mg/kg/die per 2-5 giorni nel trapianto di cuore, pari ad una dose cumulativa di 2-7,5 mg/kg.

Trattamento del rigetto di trapianto

1,5 mg/kg/die per 3-14 giorni, pari ad una dose cumulativa di 4,5-21 mg/kg.

Anemia aplastica

Da 2,5 a 3,5 mg/kg/die per 5 giorni consecutivi, pari ad una dose cumulativa di 12,5-17,5 mg/kg.

Impiego in bambini e adolescenti

In linea di massima, vengono usati dosaggi uguali a quelli dei pazienti adulti.

I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti», ma non può essere fornita una raccomandazione sulla posologia. I dati disponibili sono limitati. Tuttavia, non c'è un chiaro consenso riguardo la dose pediatrica.

Così come negli adulti, la posologia pediatrica dipende dall'indicazione, dalla forma farmaceutica e dall'eventuale somministrazione concomitante di altri agenti immunosoppressivi. Questo deve essere preso in considerazione dal medico prima di decidere il dosaggio pediatrico appropriato.

Adeguamento della dose

Sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo adeguamento della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia sottostante o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si suggeriscono le seguenti riduzioni della dose:

• valutare una riduzione della dose se la conta piastrinica è compresa tra 50 000 e 75 000 cellule/mm³ o se la conta leucocitaria è compresa tra 2000 e 3000 cellule/mm³;
• valutare l'interruzione del trattamento con Thymoglobuline in caso di sviluppo di grave e persistente trombocitopenia (<50 000 cellule/mm³) o leucopenia (<2000 cellule/mm³).

Modo di somministrazione

L'immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani viene solitamente somministrata nell'ambito di un regime terapeutico che prevede l'associazione di vari agenti immunosoppressivi.

Somministrare la dose necessaria di corticosteroidi e antistaminici per via endovenosa prima dell'infusione di immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani.

La polvere deve essere ricostituita con 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al fine di ottenere 5 mg di proteine per ml. Dopo la ricostituzione, la soluzione di Thymoglobuline appare come un liquido trasparente o lievemente opalescente. Le soluzioni torbide o che presentano depositi non devono essere utilizzate. Il prodotto ricostituito deve essere ispezionato visivamente per la presenza di particolato in sospensione e cambiamenti di colore. Nel caso rimanesse del particolato in sospensione, continuare a ruotare delicatamente il flaconcino fino a quando non sia più visibile alcun particolato. Scartare il flaconcino se il particolato persiste. Si raccomanda l'uso immediato del prodotto ricostituito. Il flaconcino è esclusivamente monouso. A seconda della dose giornaliera, può essere necessaria la ricostituzione di più flaconcini di Thymoglobuline polvere. Determinare il numero di flaconcini da utilizzare e arrotondare per eccesso. Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro in linea da 0,2 μm per asportare qualunque particella residua durante la somministrazione di Thymoglobuline.

La dose giornaliera è diluita in una soluzione per infusione (soluzione iniettabile di sodio cloruro di 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5%) al fine di ottenere un volume totale di infusione compreso tra 50 e 500 ml (solitamente 50 ml/flaconcino).

Il prodotto deve essere somministrato il giorno stesso.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Infondere lentamente in una vena di grosso calibro. Regolare la velocità di infusione in modo tale che la durata totale dell'infusione sia di almeno 4 ore.

• Ipersensibilità alle proteine di coniglio o ad uno qualsiasi degli altri componenti.
• Infezioni acute o croniche attive, che rendono controindicata qualsiasi immunosoppressione aggiuntiva.

Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».

Thymoglobuline deve essere utilizzata esclusivamente sotto stretta supervisione medica in ambito ospedaliero. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante l'infusione. Dopo la somministrazione di Thymoglobuline possono insorgere reazioni associate all'infusione (IAR), che possono manifestarsi già dopo la prima o la seconda infusione. Il corretto dosaggio di Thymoglobuline differisce da quello di altri prodotti a base di immunoglobuline anti-timociti (ATG) perché la composizione e la concentrazione proteica varia a seconda della fonte di ATG utilizzata. I medici devono pertanto prestare cautela per garantire che la dose prescritta sia corretta per la tipologia di ATG da somministrare.

Reazioni immuno-mediate

In rari casi, in seguito all'uso di Thymoglobuline sono state segnalate gravi reazioni immuno-mediate (reazioni associate all'infusione, IAR). Le manifestazioni cliniche delle IAR possono comprendere i seguenti segni e sintomi: febbre, brividi/irrigidimento, dispnea, nausea/vomito, diarrea, ipotensione o ipertensione, malessere, eruzione cutanea, diminuzione della saturazione di ossigeno e/o cefalea. Tali reazioni sono compatibili con anafilassi o grave sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS) a causa dell'attivazione di monociti e linfociti. Una CRS grave e potenzialmente pericolosa per la vita è stata riportata raramente. Segnalazioni post-marketing di grave sindrome da rilascio di citochine sono state associate a disfunzione cardiorespiratoria (compresi ipotensione, sindrome da stress respiratorio acuto [ARDS], edema polmonare, infarto miocardico, tachicardia e/o decesso).

Molto raramente, è stata riportata anafilassi fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di reazione anafilattica, si deve interrompere immediatamente l'infusione e avviare l'opportuno trattamento di emergenza. Ogni ulteriore somministrazione di Thymoglobuline in pazienti con anamnesi di anafilassi da Thymoglobuline deve essere iniziata solo dopo attenta valutazione del profilo rischio-beneficio.

Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate reazioni quali febbre, eruzione cutanea, artralgia e/o mialgia suggestive di una possibile malattia da siero. La malattia da siero tende a manifestarsi da 5 a 15 giorni dopo l'avvio della terapia con Thymoglobuline. I sintomi sono generalmente autolimitanti o si risolvono rapidamente con il trattamento con corticosteroidi (cfr. «Effetti indesiderati»).

La stretta osservanza delle raccomandazioni relative alla posologia e alla durata dell'infusione può ridurre l'incidenza e la gravità delle IAR. Inoltre, la diminuzione della velocità di infusione può minimizzare molte delle IAR. La premedicazione con antipiretici, corticosteroidi e/o antistaminici può ridurre sia l'incidenza, sia la gravità di tali reazioni avverse.

Velocità di infusione eccessive sono state associate a casi compatibili con CRS. Raramente, una CRS grave può avere esito fatale.

Infezioni

Thymoglobuline è normalmente impiegata in associazione ad altri immunosoppressivi. In seguito alla somministrazione di Thymoglobuline in associazione a vari agenti immunosoppressivi sono state riportate infezioni (batteriche, micotiche, virali e protozoarie), riattivazione di infezioni (in particolare da citomegalovirus [CMV]) e sepsi. In casi rari, queste infezioni sono risultate fatali.

Si raccomanda un'attenta sorveglianza del paziente e la somministrazione di un'adeguata profilassi antiinfettiva.

Effetti ematologici

Sono state riportate trombocitopenia e/o leucopenia (comprese linfopenia e neutropenia), reversibili dopo aggiustamenti della dose. Qualora la trombocitopenia e/o la leucopenia non siano riconducibili alla patologia sottostante o associate alla condizione a causa della quale viene somministrata Thymoglobuline, si consiglia una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

È necessario monitorare la conta leucocitaria e piastrinica durante e dopo la terapia con Thymoglobuline (almeno 2 settimane) nonché i parametri di coagulazione.

Neoplasie maligne

L'uso di agenti immunosoppressivi, compresa Thymoglobuline, può aumentare l'incidenza di neoplasie maligne, compresi il linfoma o la malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD) (che può essere mediata da virus). Talvolta questi eventi sono stati associati ad esito fatale o a tumori solidi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tali eventi indesiderati sono sempre stati associati a una combinazione di più agenti immunosoppressivi.

Rischio di trasmissione di agenti infettivi

Nel processo produttivo di Thymoglobuline vengono utilizzati emocomponenti umani (eritrociti trattati con formaldeide) e timociti. Le misure standard per la prevenzione di infezioni derivate dall'uso di medicinali preparati a partire da emocomponenti di origine umana includono l'attenta selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per la presenza di specifici marcatori di infezione e l'inclusione di fasi di produzione efficaci ai fini dell'inattivazione/rimozione di virus. Nonostante tali misure, nella somministrazione di medicamenti preparati a partire da emocomponenti di origine umana non si può escludere completamente la trasmissione di agenti infettivi. Questo rischio riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri patogeni.

Le misure adottate sono ritenute efficaci per virus incapsulati quali HIV, HBV e HCV e il virus non capsulato HAV.

I provvedimenti adottati potrebbero essere limitatamente efficaci per virus non capsulati quali il Parvovirus B19.

Sindrome da meningite asettica

Questa sindrome si manifesta in seguito a somministrazione endovenosa di immunoglobuline ad alto dosaggio (2 g/kg di peso corporeo). La sindrome insorge da qualche ora fino a due giorni dopo il trattamento con immunoglobuline e si manifesta con violente cefalee, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, dolore durante i movimenti oculari, vertigini e vomito.

Gli esami del liquido cefalorachidiano (LCR) indicano frequentemente una pleiocitosi che arriva fino a diverse migliaia di cellule per mm³, soprattutto granulociti, e una concentrazione elevata di proteine che possono arrivare fino ad alcune centinaia di mg/dl. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, che comprenda un esame del LCR per escludere altre cause di meningite.

La sospensione del trattamento permette la scomparsa dei sintomi, senza conseguenze, nel giro di alcuni giorni.

In presenza di anamnesi di emicrania, la meningite asettica insorge più frequentemente e a dosi più basse.

Compromissione reversibile della funzionalità renale

In rari casi, può manifestarsi una compromissione della funzionalità renale con aumento della creatinina sierica, che può andare da casi isolati fino a insufficienza renale acuta. I sintomi appaiono dopo pochi giorni dall'avvio del trattamento e sono reversibili alla sospensione del medesimo.

Patologie epatobiliari

Sono stati riportati casi di lesioni epatocellulari, tossicità epatica e insufficienza epatica secondari ad epatite allergica e riattivazione di epatite in pazienti con patologie epatiche o trapianto di cellule staminali come fattori confondenti.

Considerazioni particolari sull'infusione di Thymoglobuline

Come per qualsiasi infusione, possono verificarsi reazioni in sede di infusione quali dolore, gonfiore ed eritema.

La via di somministrazione consigliata per Thymoglobuline è l'infusione endovenosa in una vena di grosso calibro; tuttavia il medicamento può anche essere somministrato attraverso una vena periferica. Quando Thymoglobuline è somministrato attraverso una vena periferica, la somministrazione concomitante di eparina e idrocortisone in soluzione per infusione e di una soluzione iniettabile di sodio cloruro a 9 mg/ml (0,9%) può ridurre il rischio di tromboflebite superficiale e di trombosi venosa profonda. L'associazione di Thymoglobuline, eparina e idrocortisone in una soluzione per infusione a base di glucosio porta a precipitazione ed è pertanto sconsigliata (cfr. «Incompatibilità»).

Immunizzazioni

La sicurezza delle immunizzazioni con vaccini vivi attenuati dopo la terapia con Thymoglobuline non è stata ancora studiata; pertanto, l'immunizzazione con virus vivi attenuati non è raccomandata nei pazienti che siano stati trattati di recente con Thymoglobuline (cfr. «Interazioni»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

È noto che l'associazione ad altri medicamenti immunosoppressori nell'ambito di trapianti può rafforzare l'effetto immunosoppressivo il che, a sua volta, può aumentare il rischio di infezione. In associazione con la ciclosporina A, l'immunosoppressione può essere troppo forte.

La sicurezza delle immunizzazioni con vaccini vivi attenuati dopo la terapia con Thymoglobuline non è stata ancora studiata; pertanto, l'immunizzazione con virus vivi attenuati (ad es. contro rosolia, morbillo, parotite, varicella, febbre gialla, vaccino BCG) non è raccomandata per i pazienti che siano stati trattati di recente con Thymoglobuline.

Con i vaccini inattivati (ad es. contro la rabbia o la pertosse), è possibile che a causa dell'immunosoppressione non si sviluppi una reazione immunitaria sufficiente. È quindi utile determinare il titolo anticorpale 3-4 settimane dopo il completamento della vaccinazione.

Non bisogna somministrare sangue o prodotti emoderivati in concomitanza con Thymoglobuline.

L'immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani può indurre la formazione di anticorpi che reagiscono con altre immunoglobuline di coniglio.

Gravidanza

Non ci sono sufficienti studi sugli animali per quanto riguarda l'impatto sulla gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Thymoglobuline può essere somministrato in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se l'immunoglobulina di coniglio anti-timociti sia escreta nel latte materno. Poiché altre immunoglobuline sono escrete nel latte materno, l'allattamento deve essere interrotto durante la terapia con Thymoglobuline.

Dati i potenziali eventi avversi che possono verificarsi durante l'infusione di Thymoglobuline, in particolare la CRS, si raccomanda ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari durante il trattamento con Thymoglobuline.

Gli effetti indesiderati sono esposti in base alla classificazione MedDRA e alla frequenza, ovvero: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

L'effetto indesiderato più comune è la febbre (>38 °C), che insorge nel 47% dei casi (nel 18,6% dei casi per 2 giorni consecutivi). Sono stati osservati anche disturbi gastrointestinali (11,8%) nonché effetti indesiderati ematologici quali trombocitopenie (<80×10⁹/l) nel 15,7% dei casi, trombocitopenie gravi (<50×10⁹/l) nel 3,9% dei casi o neutropenie (<2,5×10⁹/l) nel 24,5% dei casi, neutropenie gravi (<1,5×10⁹/l) nel 7,4% dei casi, o ancora brividi (5,4%), reazioni cutanee (6,4%) e malattia da siero (3,4%). Possono verificarsi reazioni anafilattiche.

Infezioni ed infestazioni:

Molto comune: infezioni (compresa riattivazione di infezioni).

Comune: sepsi.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Comune: disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD), linfoma (che può essere mediato da virus), tumori maligni solidi.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comune: neutropenie (24,5%), trombocitopenie (15,7%).

Comune: neutropenie gravi (7,4%), trombocitopenie gravi (3,9%).

Raro: neutropenia febbrile, coagulazione intravascolare disseminata, coagulopatia.

Frequenza non nota: anemia.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: sindrome da rilascio di citochine

• reazioni anafilattiche;
• malattia da siero

Patologie del sistema nervoso:

Raro: sindrome da meningite asettica (dopo somministrazione endovenosa di immunoglobuline ad alto dosaggio (2 g/kg di peso corporeo)).

Patologie gastrointestinali:

Comune: disturbi gastrointestinali (11,8%).

Patologie epatobiliari:

Comune: aumento delle transaminasi (transitorio e reversibile).

Raro: lesioni epatocellulari, tossicità epatica, insufficienza epatica.

Frequenza non nota: iperbilirubinemia.

Patologie renali e urinarie:

Raro: compromissione della funzionalità renale (reversibile dopo la sospensione del trattamento).

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: febbre (>38 °C) (47%) (nel 18,6% dei casi per 2 giorni consecutivi).

Comune: brividi (5,4%), reazioni cutanee (6,4%).

Raro: reazioni associate all'infusione (IAR), dolore in sede di infusione, tromboflebite periferica.

Effetto indesiderato che riveste un interesse particolare:

Bambini e adolescenti:

I dati disponibili sono limitati. Indicano che il profilo di sicurezza di Thymoglobuline in bambini e adolescenti non è fondamentalmente diverso rispetto a quella osservato negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Una posologia eccessiva involontaria può indurre leucopenia (compresa linfopenia e neutropenia) e trombocitopenia.

Tali effetti sono reversibili dopo aggiustamenti della dose o interruzione del trattamento (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»). Non esistono antidoti.

Codice ATC

L04AA04

Gruppo farmacoterapeutico: immunosoppressivi ad azione selettiva.

Meccanismo d'azione

Thymoglobuline è ottenuto da siero di conigli immunizzati. Gli antigeni utilizzati sono timociti umani, di cui si è inizialmente verificata l'assenza di anticorpi anti HIV-1 e anti HIV-2, di antigeni HBs e di anticorpi anti HCV e anti HTLV 1 e 2.

Il siero viene purificato mediante cromatografia e per precipitazione del solfato di sodio. Il procedimento di purificazione permette di ottenere una frazione contenente la maggior parte possibile di anticorpi IgG linfotossici specifici, e ciò aumenta l'attività specifica. Prima della liofilizzazione, Thymoglobuline viene riscaldato a 60 °C per 10 ore.

L'immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani è un agente immunosoppressivo selettivo (che agisce sui linfociti T).

La deplezione dei linfociti rappresenta probabilmente il principale meccanismo dell'immunosoppressione indotta dall'immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani.

Thymoglobuline riconosce la maggioranza delle molecole coinvolte nella cascata di attivazione dei linfociti T durante il rigetto di trapianto, quali: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR e HLA di classe I.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nel corso dell'immunosoppressione nell'ambito del trapianto d'organo, nei pazienti trattati con immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani si evidenzia una marcata linfopenia (definita come riduzione di oltre il 50% rispetto al valore basale) già dopo un solo giorno dall'inizio della terapia. La linfopenia persiste durante tutto il trattamento e oltre. In media, dopo 3 mesi circa il 40% dei pazienti recupera oltre il 50% della conta linfocitaria basale.

Bambini e adolescenti:

Sono stati pubblicati diversi studi che riguardano l''uso di Thymoglobuline nei bambini. Questi studi suggeriscono che i profili di sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici non sono fondamentalmente differenti rispetto a quelli osservati negli adulti.

Assorbimento

Dopo la prima infusione di 1,25 mg/kg di Thymoglobuline (in pazienti sottoposti a trapianto renale), si ottengono livelli sierici di IgG di coniglio compresi tra 10 e 40 μg/ml.

Distribuzione

I livelli minimi di IgG di coniglio aumentano progressivamente raggiungendo da 20 a 170 μg/ml al termine di un ciclo di 11 giorni.

Metabolismo

Dati non disponibili.

Eliminazione

I livelli sierici diminuiscono continuamente fino all'infusione successiva, con un'emivita di eliminazione stimata di 2-3 giorni. Una progressiva diminuzione è quanto si osserva alla sospensione di immunoglobulina di coniglio anti-timociti umani. Tuttavia, l'immunoglobulina di coniglio è ancora rilevabile nell'80% dei pazienti dopo 2 mesi.

I dati non clinici emersi da studi convenzionali di tossicità in caso di somministrazione singola o ripetuta non hanno rivelato rischi particolari per l'uomo.

Non sono stati condotti studi di mutagenicità, tossicità riproduttiva o genotossicità con Thymoglobuline.

Incompatibilità

In base a un singolo studio di compatibilità, è stato notato che l'associazione di Thymoglobuline, eparina e idrocortisone in una soluzione per infusione a base di glucosio porta a precipitazione ed è pertanto sconsigliata. In assenza di altri studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri prodotti, in particolare soluzioni lipidiche, nella stessa infusione.

Influenza su metodi diagnostici

Thymoglobuline ha dimostrato di non interferire con i normali test clinici di laboratorio che utilizzano immunoglobuline. Tuttavia, Thymoglobuline può indurre la produzione di anticorpi umani anti-coniglio che possono interferire con saggi immunologici basati su anticorpi di coniglio e con saggi di citotossicità anticorpo-mediata di tipo cross-match o pannello reattivo anticorpale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la diluizione, il preparato per infusione non deve essere conservato. La sua stabilità chimica e fisica «in uso» è stata dimostrata per 72 ore a 25 °C. Per motivi microbiologici, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione. Se ciò non fosse possibile, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono normalmente superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, tranne nel caso in cui la diluizione abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C), nell'imballaggio originale al riparo dalla luce. Non congelare.

Conservare al di fuori della portata dei bambini.

In caso di trasporto, uno scarto di temperatura fino a 25 °C per 3 giorni non altera le proprietà del prodotto.

53588 (Swissmedic).

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Gennaio 2026