SEVRE-LONG caps ret 200 mg

Principi attivi

Morphini sulfas pentahydricus.

Sostanze ausiliarie

Sevre-Long 30 mg: olio vegetale idrogenato, macrogol 6000, talco, magnesio stearato, indigotina (E 132), titanio diossido (E 171), sodio laurilsolfato (pari a 0,006 mg di sodio per capsula), gelatina, gomma lacca, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico.

Sevre-Long 60 mg: olio vegetale idrogenato, macrogol 6000, talco, magnesio stearato, indigotina (E 132), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), titanio diossido (E 171), sodio laurilsolfato (pari a 0,008 mg di sodio per capsula), gelatina, gomma lacca, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico.

Sevre-Long 120 mg: olio vegetale idrogenato, macrogol 6000, talco, magnesio stearato, indigotina (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), titanio diossido (E 171), sodio laurilsolfato (pari a 0,012 mg di sodio per capsula), gelatina, gomma lacca, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico.

Sevre-Long 200 mg: olio vegetale idrogenato, macrogol 6000, talco, magnesio stearato, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), titanio diossido (E 171), sodio laurilsolfato (pari a 0,015 mg di sodio per capsula), gelatina, gomma lacca, ossido di ferro nero (E 172), glicole propilenico.

Sevre-Long 30 mg: capsula rigida, ritardata di misura 4, di colore azzurro, recante la dicitura «MS OD 30» e contenente pellet a rilascio prolungato di colore da bianco a crema con 30,00 mg di morfina solfato pentaidrato, corrispondenti a 22,56 mg di morfina.

Sevre-Long 60 mg: capsula rigida, ritardata di misura 3, di colore marrone scuro, recante la dicitura «MS OD 60» e contenente pellet a rilascio prolungato di colore da bianco a crema con 60,00 mg di morfina solfato pentaidrato, corrispondenti a 45,12 mg di morfina.

Sevre-Long 120 mg: capsula rigida, ritardata di misura 1, di colore verde oliva, recante la dicitura «MS OD 120» e contenente pellet a rilascio prolungato di colore da bianco a crema con 120,00 mg di morfina solfato pentaidrato, corrispondenti a 90,25 mg di morfina.

Sevre-Long 200 mg: capsula rigida, ritardata di misura 0, di colore ruggine, recante la dicitura «MS OD 200» e contenente pellet a rilascio prolungato di colore da bianco a crema con 200,00 mg di morfina solfato pentaidrato, corrispondenti a 150,42 mg di morfina.

Dolore persistente moderato o grave, o insufficiente efficacia di analgesici non oppioidi e/o di oppioidi deboli.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi, nel quadro di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Trattamento del dolore

Obiettivi e interruzione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Sevre-Long, deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi del trattamento, in conformità con le linee guida sul trattamento del dolore. Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto regolare tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione del trattamento e, se necessario, modificare la posologia. Se un paziente non ha più bisogno del trattamento con Sevre-Long, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi da astinenza (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, si deve considerare la possibilità di assuefazione (tolleranza) e di progressione della patologia di base (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

La posologia va adeguata all'intensità del dolore e alla sensibilità individuale, all'età e al peso corporeo del paziente.

La corretta posologia per il paziente è quella sufficiente a controllare il dolore per 24 ore senza effetti indesiderati o solo con effetti indesiderati tollerabili.

Valgono le seguenti raccomandazioni posologiche generali.

Adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni

Pazienti mai trattati con oppioidi (naïve agli oppioidi)

Prima di trattare i pazienti per la prima volta con Sevre-Long contro il dolore, devono essere in terapia stabile con una dose giornaliera efficace di un preparato della morfina non a rilascio ritardato o con rilascio ritardato di 12 ore.

In genere, la dose iniziale di Sevre-Long è la seguente:

Nei pazienti di peso corporeo inferiore e 70 kg e nei pazienti anziani o deboli: una capsula da 30 mg una volta al giorno. Nei pazienti di peso corporeo superiore a 70 kg: una capsula da 60 mg una volta al giorno.

Un aumento giornaliero della dose in incrementi del 30‑50% è considerato adeguato (cfr. anche «Terapia analgesica integrativa e titolazione della dose»).

Pazienti che sono stati già pretrattati con morfina

In caso di passaggio a Sevre-Long da un preparato della morfina a effetto rapido somministrato per via orale o rettale, i pazienti ricevono una dose singola di Sevre-Long pari alla precedente dose giornaliera di morfina.

La bioequivalenza di Sevre-Long rispetto ad altri preparati della morfina con rilascio controllato non è garantita. Un cambio di preparato presuppone una nuova titolazione della dose sotto controllo clinico.

In caso di passaggio da morfina somministrata per via parenterale a Sevre-Long, la nuova dose giornaliera di quest'ultimo equivale alla dose giornaliera di morfina parenterale × 3. È necessario un aggiustamento individuale della dose.

Pazienti che sono stati già pretrattati con un altro oppioide

Sebbene esistano utili tabelle per l'equivalenza terapeutica degli oppioidi somministrati per via orale e parenterale, riguardo alla potenza relativa esistono grandi variabilità interindividuali per i diversi principi attivi e le differenti forme farmaceutiche. Non sono nemmeno possibili raccomandazioni posologiche specifiche, poiché mancano studi clinici sistematici per i corrispondenti passaggi da tutti gli oppioidi potenzialmente impiegati. In caso di cambio del principio attivo o della forma farmaceutica si deve titolare di nuovo il preparato sotto controllo clinico. In generale è più sicuro scegliere per il paziente una dose giornaliera più bassa di Sevre-Long, piuttosto che causare effetti indesiderati pericolosi con una dose troppo elevata. In genere si inizia con metà della dose giornaliera stimata, tenendo pronto un medicamento di riserva con morfina a rilascio rapido.

Terapia analgesica integrativa e titolazione della dose

Una parte dei pazienti in trattamento con Sevre-Long secondo uno schema temporale fisso ha bisogno di morfina a rilascio rapido come medicamento di riserva per il trattamento del dolore episodico intenso. Sevre-Long non è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso.

La dose singola del medicamento di riserva dovrebbe essere pari a circa 1/6 della corrispondente dose giornaliera di Sevre-Long. Se occorre somministrare il medicamento di riserva più di due volte al giorno è necessario aumentare la dose di Sevre-Long.

Il nuovo dosaggio di Sevre-Long corrisponde alla dose precedente più la quantità giornaliera di morfina a rilascio rapido (medicamento di riserva).

Lo scopo è di stabilire la dose individuale specifica che, assunta una volta al giorno, mantenga un'analgesia adeguata e consenta di ricorrere il meno possibile al medicamento di riserva per tutto il tempo in cui è necessaria la terapia del dolore.

Se il paziente dimentica di assumere la capsula all'orario abituale, può assumerla entro 16 ore e poi proseguire con l'abituale schema terapeutico. Se l'orario di assunzione è trascorso da più di 16 ore, in caso di bisogno è possibile assumere il medicamento di riserva fino al successivo momento di assunzione.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Posologia abituale

Adulti

I pazienti con dipendenza da oppioidi devono essere avvertiti che l'assunzione orale è l'unico modo di somministrazione ammesso e sicuro per Sevre-Long, illustrando con altrettanta chiarezza le possibili conseguenze di un abuso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

All'inizio e nel corso di una terapia sostitutiva si deve tematizzare il consumo supplementare di altre sostanze psicotrope per valutare le possibili interazioni e il necessario dosaggio di Sevre-Long, informando sui rischi presenti (cfr. «Interazioni»).

L'assunzione della dose dovrebbe essere monitorata attentamente (controllo visivo), soprattutto durante i primi cinque giorni di impostazione della terapia. L'avvio della terapia all'inizio della settimana previene l'interruzione dovuta al fine settimana durante l'impostazione della terapia.

Inizio della terapia in pazienti con dipendenza da oppioidi senza trattamento precedente

Nei pazienti con dipendenza da oppioidi per i quali la tolleranza agli oppioidi non è stata accertata nell'ambito di una precedente terapia sostitutiva, generalmente si raccomanda di somministrare una prima dose sostitutiva di 200 mg di Sevre-Long.

Se continuano a manifestarsi sintomi di astinenza, si può somministrare una volta sola, lo stesso giorno, una dose supplementare di Sevre-Long di 200 mg (intervallo di almeno 6 ore per garantire che sia raggiunta la concentrazione massima dopo la prima dose).

La dose giornaliera viene poi adeguata individualmente mediante aumenti giornalieri di 120 mg (iniziando con una dose fissa di 320 mg il secondo giorno), fino a prevenire efficacemente il manifestarsi di sintomi di astinenza e sopprimere il forte desiderio di oppioidi. L'appropriata dose giornaliera è in genere pari a 500–800 mg, anche se sono possibili considerevoli variazioni verso l'alto o verso il basso in base al quadro clinico.

Inizio della terapia in pazienti con dipendenza da oppioidi già pretrattati

Per passare da un giorno all'altro da una precedente terapia sostitutiva con metadone a Sevre-Long si dovrebbe applicare un rapporto di 1:6–1:8 rispetto all'ultima dose di metadone. (Esempio: 100 mg di metadone corrispondono a 600–800 mg di Sevre-Long).

Per passare da buprenorfina o diamorfina a Sevre-Long, il dosaggio adeguato deve essere determinato clinicamente. La transizione può avvenire da un giorno all'altro.

In caso di necessità e buona tollerabilità, la dose va adeguata gradualmente fino alla dose giornaliera ottimale.

Proseguimento del trattamento

In presenza di condizioni psichiche e fisiche stabili, si prosegue con il dosaggio adeguato determinato, modificandolo in base al quadro clinico.

In caso di sospensione dell'assunzione della sostanza di un giorno non è necessario alcun aggiustamento della dose. Se la sospensione dura più a lungo, la dose successiva va ridotta proporzionalmente, così che dopo 5 giorni di sospensione si raggiunge una dose iniziale di 200 mg. La dose va aumentata gradualmente fino alla dose giornaliera ottimale esattamente come nel caso dell'inizio della terapia in assenza di un trattamento precedente.

Se si prevede una cessazione della terapia sostitutiva, occorre ridurre gradualmente la dose nell'arco di settimane o mesi, in base alle condizioni del paziente e ai disturbi da astinenza che può manifestare. Le riduzioni della dose non devono superare il 10% della dose giornaliera attuale e vanno applicate solo dopo che sono scomparsi eventuali disturbi dovuti alla fase precedente di riduzione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bioequivalenza

La bioequivalenza dei diversi preparati della morfina con rilascio controllato non va considerata come garantita. Pertanto, i pazienti in trattamento con una dose efficace di Sevre-Long che passano a un altro prodotto con rilascio rallentato, ritardato o controllato di morfina (o di un altro analgesico molto potente) devono essere sottoposti a valutazione clinica. È possibile che sia necessario riaggiustare il dosaggio.

Istruzioni posologiche speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica grave si dovrebbe ridurre la dose e titolarla verso l'alto con particolare cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale si dovrebbe ridurre la dose e titolarla verso l'alto con particolare cautela (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Il dosaggio deve essere impostato per ciascun paziente in considerazione della rispettiva situazione individuale e della sensibilità soggettiva.

Bambini e adolescenti

Trattamento del dolore

Bambini di età inferiore a 12 anni

L'uso di Sevre-Long per il trattamento del dolore nei bambini a partire da 1 anno di età non è stato analizzato approfonditamente. Nei bambini a partire da 1 anno di età si dovrebbe quindi usare Sevre-Long solo dopo che con un preparato della morfina a rilascio non ritardato sono state raggiunte dosi giornaliere corrispondenti ai dosaggi disponibili.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Sevre-Long per la terapia sostitutiva nei bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con dipendenza da oppioidi.

L'età dei pazienti non deve costituire un criterio di esclusione per la terapia sostitutiva. Per l'istituzione della terapia sostitutiva valgono le stesse raccomandazioni usate per gli adulti, con un aumento graduale e attento della dose e stretto monitoraggio.

Modo di somministrazione

Sevre-Long capsule retard deve essere somministrato per via orale. In genere le capsule devono essere assunte una volta al giorno alla stessa ora.

Per determinare la dose giornaliera possono essere combinate capsule di dosaggi diversi.

Le capsule a rilascio prolungato possono essere assunte con abbondanti liquidi ai pasti o tra i pasti.

Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere morse o masticate.

In caso di disfagia è possibile aprire le capsule, versarne i pellet a rilascio prolungato in un bicchiere, assumerli per via orale e successivamente bere dell'acqua. In alternativa è possibile sospendere i pellet a rilascio prolungato in acqua fredda o spargerli su un alimento morbido freddo (p.es. yogurt) e assumerli immediatamente e completamente senza morsicare o masticare.

• Ipersensibilità al principio attivo e/o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione,
• depressione respiratoria grave con ipossia e/o ipercapnia,
• broncopneumopatia cronica ostruttiva grave,
• asma bronchiale grave,
• addome acuto,
• ileo paralitico,
• bambini di età inferiore a 1 anno (< 10 kg) per la mancanza di dosaggi adeguati,

Nel somministrare Sevre-Long si raccomanda cautela nei seguenti casi:

• pazienti anziani o deboli,
• cuore polmonare grave, asma bronchiale grave, depressione respiratoria,
• apnea notturna,
• assunzione concomitante di depressori del sistema nervoso centrale (cfr. «Interazioni»),
• assunzione concomitante di inibitori delle monoamminossidasi (inibitori delle MAO) (cfr. «Interazioni»),
• sviluppo di tolleranza, dipendenza fisica e sintomi di astinenza,
• dipendenza psichica (dipendenza farmacologica), anamnesi di abuso di alcol, droghe o medicamenti,
• traumatismi della testa (a causa del rischio di un aumento della pressione intracranica), lesioni intracraniche, disturbi della coscienza di origine non chiara,
• ipotiroidismo, mixedema,
• malattia di Addison (insufficienza surrenalica, cfr. sezione «Insufficienza surrenalica»),
• psicosi tossica, alcolismo, delirium tremens,
• colelitiasi o altra malattia biliare acuta,
• pancreatite,
• insufficienza epatica grave,
• insufficienza renale,
• malattia intestinale ostruttiva o infiammatoria,
• iperplasia prostatica con formazione di urina residua,
• ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, malattie cardiocircolatorie preesistenti,
• epilessia o predisposizione alle convulsioni,
• stipsi,
• durante l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Sviluppo di tolleranza, dipendenza da farmaci e rischio di abuso

Con la somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. In seguito all'assunzione di oppioidi può insorgere una dipendenza iatrogena. Sevre-Long può essere oggetto di abuso analogamente ad altri oppioidi; tutti i pazienti che assumono oppioidi devono essere monitorati per escludere segni di abuso e dipendenza. I pazienti maggiormente a rischio di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati con oppioidi, ma devono essere ulteriormente monitorati per escludere segni di uso improprio, abuso o dipendenza. La somministrazione ripetuta di Sevre-Long può causare un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Sevre-Long può causare un sovradosaggio e/o la morte. Il rischio di sviluppo di un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (compreso il disturbo da uso di alcool), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi di altre patologie psichiche (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per escludere un comportamento da dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. una richiesta anticipata di prescrizioni successive). Questo include la verifica degli oppioidi e dei medicamenti psicoattivi somministrati contemporaneamente (come le benzodiazepine). Per i pazienti che manifestano segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi è opportuno prendere in considerazione un consulto con uno specialista nelle dipendenze.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, sussiste il rischio di depressione respiratoria clinicamente significativa correlata all'impiego di Sevre-Long. Se non riconosciuta e trattata tempestivamente, la depressione respiratoria può causare un arresto respiratorio e il decesso. A seconda delle condizioni del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede uno stretto monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Una depressione respiratoria grave, pericolosa o letale può insorgere in qualsiasi fase della terapia; il rischio maggiore si verifica all'avvio della terapia o in seguito a un aumento della dose.

Disturbi respiratori nel sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, tra cui apnea centrale del sonno (CSA) e ipossiemia notturna. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale del sonno. Nei pazienti con apnea centrale del sonno deve essere presa in considerazione una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante di altre sostanze ad azione depressiva del sistema nervoso centrale

L'impiego concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze che svolgono un'azione depressiva del sistema nervoso centrale può causare forte sedazione, depressione respiratorie, coma e morte. A causa di questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva del sistema nervoso centrale devono essere somministrati esclusivamente a pazienti per i quali non è possibile un trattamento alternativo. Qualora si decida di prescrivere Sevre-Long in associazione a benzodiazepine o ad altri medicamenti ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, è necessario optare per la dose efficace più bassa e la durata minima della somministrazione concomitante. I pazienti devono essere strettamente monitorati per escludere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (vedere la rubrica «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e chi presta loro assistenza devono essere consapevoli che Sevre-Long contiene un principio attivo in una quantità che può essere letale, specialmente nei bambini. Pertanto, è necessario raccomandare loro di conservare tutti i dosatori fuori dalla portata dei bambini e di smaltire correttamente i dosatori rotti o non utilizzati.

Sindrome da astinenza neonatale da oppioidi

L'uso prolungato di Sevre-Long durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che può essere letale se non riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere conforme ai protocolli sviluppati dagli esperti neonatologi. Qualora sia necessario un uso prolungato di oppioidi in gravidanza, informare la paziente riguardo al rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia disponibile il trattamento adeguato, se necessario.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede il monitoraggio del paziente e una terapia sostitutiva a base di glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere: nausea, vomito, inappetenza, astenia, debolezza, capogiri o bassa pressione sanguigna.

Riduzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'impiego prolungato di oppioidi può essere legato a una riduzione del livello di ormoni sessuali e a un aumento del livello della prolattina. I sintomi includono una riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Reazioni cutanee gravi indotte da farmaci

In concomitanza con il trattamento con morfina è stata riscontrata pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). Queste reazioni si sono manifestate principalmente entro i primi 10 giorni di trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni cutanee, la morfina deve essere sospesa e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, che provoca un aumento della pressione intrabiliare e aumenta il rischio di sintomi nei dotti biliari e pancreatite.

Inibizione piastrinica con inibitori orali del recettore P2Y12

Una riduzione dell'efficacia della terapia con inibitori del recettore P2Y12 è stata osservata entro il primo giorno di un trattamento concomitante con inibitori del recettore P2Y12 e morfina (cfr. «Interazioni»).

Ileo paralitico

In caso di sospetto o d'insorgenza di un ileo paralitico durante il trattamento, occorre interrompere immediatamente il trattamento con Sevre-Long.

Malattie dei dotti biliari

La morfina può causare un aumento della pressione intrabiliare e dello spasmo a causa del suo effetto sullo sfintere di Oddi. Pertanto, i pazienti con malattie delle vie biliari devono essere monitorati per il peggioramento dei sintomi durante la somministrazione di morfina.

Sindrome toracica acuta in pazienti affetti da anemia a cellule falciformi

A causa della possibile correlazione tra l'insorgenza di una sindrome toracica acuta e l'uso di morfina in pazienti con anemia a cellule falciformi durante una crisi vaso-occlusiva, si raccomanda un monitoraggio stretto per rilevare eventuali sintomi della sindrome toracica acuta.

Modo di somministrazione

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Sevre-Long capsule retard deve essere somministrato per via orale. Le capsule non devono essere né sciolte e iniettate né inalate, in quanto questo potrebbe causare un rilascio immediato della morfina e un sovradosaggio potenzialmente fatale o reazioni locali gravi.

Per non compromettere il rilascio prolungato non è consentito masticare o polverizzare il contenuto delle capsule. Usare il contenuto delle capsule dopo averlo masticato o polverizzato determina il rilascio rapido e l'assorbimento di una dose di morfina potenzialmente letale (cfr. «Posologia eccessiva»).

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente (cfr. «Posologia/impiego»).

L'assunzione di Sevre-Long può dare risultati positivi ai controlli antidoping.

Trattamento del dolore

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) insorge quando un analgesico oppioide provoca paradossalmente un aumento del dolore o una maggiore sensibilità al dolore. Questa condizione è diversa dalla tolleranza, che richiede dosi più elevate di oppioidi per mantenere un determinato effetto. Tra i sintomi della OIH vi sono anche un aumento del dolore in seguito all'aumento della dose di oppioidi, una riduzione del dolore in seguito alla riduzione della dose di oppioidi, o dolore avvertito per uno stimolo che normalmente non provocherebbe una sensazione dolorosa (allodinia). Se si sospetta la OIH in un paziente, è necessario considerare una riduzione della dose di oppioidi o una rotazione degli oppioidi.

Apparato gastrointestinale

La somministrazione di Sevre-Long in sede preoperatoria e durante le prime 24 ore postoperatorie non è raccomandata. In seguito a interventi addominali si dovrebbe impiegare Sevre-Long solo dopo normalizzazione della motilità gastrointestinale. Il momento esatto dell'impiego postoperatorio di Sevre-Long va stabilito sulla base del tipo e dell'entità dell'intervento chirurgico, della procedura anestetica scelta, degli altri medicamenti concomitanti e delle condizioni individuali del paziente, valutando con attenzione il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Rischi particolari in pazienti in terapia sostitutiva

Il paziente deve essere informato del fatto che il consumo concomitante di oppioidi illegali, benzodiazepine, alcol o altre sostanze o medicamenti con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale può portare a morte per arresto respiratorio (cfr. «Interazioni»). Per valutare le interazioni è estremamente importante disporre di informazioni su tutte le sostanze psicotrope consumate attualmente o in passato e su tutti i medicamenti assunti.

Nella terapia sostitutiva va usata una particolare attenzione per rilevare il manifestarsi di sovradosaggi o sintomi di astinenza, adeguando di conseguenza il dosaggio in caso di necessità (cfr. «Posologia/impiego»).

Solo la mancanza di sintomi di astinenza consente al paziente di fare a meno del consumo supplementare di oppioidi.

Al termine della terapia sostitutiva è indicata una lenta riduzione della dose protratta per settimane o mesi (cfr. «Posologia / impiego»). Il paziente deve essere informato della perdita della tolleranza e del maggior rischio di sovradosaggio in caso di nuovo consumo di oppioidi.

Considerato l'effetto prolungato di Sevre-Long, i pazienti che si devono sottoporre a un intervento chirurgico durante una terapia con Sevre-Long, in funzione del tipo dell'intervento e della procedura anestetica, devono essere monitorati attentamente dopo l'intervento per escludere sintomi come la depressione respiratoria.

Terapia sostitutiva e del dolore contemporanea

I dolori devono essere trattati fondamentalmente in base allo schema dell'OMS. A causa della tolleranza crociata all'effetto analgesico degli oppioidi, spesso tali sostanze devono essere somministrate a dosaggi elevati per raggiungere l'analgesia. La posologia della terapia sostitutiva deve essere mantenuta e non ridotta.

I disturbi da dipendenza possono favorire un'iperalgesia.

Sodio

Sevre-Long contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsule, cioè essenzialmente «senza sodio».

L'uso concomitante di altri farmaci che influiscono sul sistema nervoso centrale, tra cui altri oppioidi, sedativi come benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici con effetto sedativo, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e bevande alcoliche, può indurre effetti depressivi aggiuntivi che possono indurre una forte sedazione o il coma e talvolta possono essere letali (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO) e agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TCA) può causare una sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Sevre-Long non è indicato per una terapia in concomitanza con la somministrazione di inibitori delle MAO o entro 14 giorni dall'interruzione di una tale terapia (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori orali del recettore P2Y12

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con morfina è stata osservata un'esposizione ritardata e ridotta agli inibitori orali del recettore P2Y12 per l'inibizione piastrinica. Questa interazione potrebbe essere correlata a una riduzione della motilità gastrointestinale ed è comune a tutti gli oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una potenziale riduzione dell'efficacia degli inibitori del recettore P2Y12 nei pazienti che assumono contemporaneamente morfina e un inibitore del recettore P2Y12 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, in cui la morfina non può essere evitata e l'inibizione rapida del recettore P2Y12 è considerata cruciale, può essere preso in considerazione l'uso per via parenterale di un inibitore del recettore P2Y12.

Rifampicina

Le concentrazioni plasmatiche di morfina possono essere ridotte dalla rifampicina. L'effetto analgesico della morfina deve essere monitorato durante e dopo il trattamento con rifampicina e le dosi di morfina devono essere aggiustate.

Gravidanza

La morfina attraversa la barriera placentare. Negli studi sperimentali sugli animali con somministrazione di morfina a dosi elevate sono state rilevate evidenze di danni all'embrione e al feto nell'utero (cfr. «Dati preclinici»). Per l'essere umano non sono disponibili dati sufficienti in grado di consentire una valutazione conclusiva su un eventuale effetto teratogeno. È stata tuttavia riferita una possibile correlazione con l'aumento dell'incidenza di ernie inguinali.

La morfina somministrata a dosi elevate durante il parto può causare depressione respiratoria nel neonato. L'uso prolungato di Sevre-Long durante la gravidanza può causare la sindrome da astinenza neonatale da oppioidi, che può essere letale se non riconosciuta e trattata tempestivamente. La terapia deve essere conforme ai protocolli sviluppati dagli esperti neonatologi. Qualora sia necessario un uso prolungato di oppioidi in gravidanza, informare la paziente riguardo al rischio di sindrome da astinenza neonatale da oppioidi e assicurarsi che sia disponibile il trattamento adeguato, se necessario (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sevre-Long può essere usato durante la gravidanza solo se i benefici per la madre prevalgono sul rischio per il bambino. Dato che la morfina ha effetti potenzialmente tossici sulla funzione riproduttiva nell'essere umano, la si deve somministrare a uomini e donne in età fertile esclusivamente dopo aver garantito l'uso di una contraccezione efficace.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Per la terapia sostitutiva durante la gravidanza vanno osservate le raccomandazioni della Società Svizzera di Medicina delle Dipendenze. Un aggiustamento della dose di Sevre-Long può essere necessario per evitare sintomi di astinenza nelle gestanti e mantenere possibilmente stabile la concentrazione plasmatica di morfina.

Allattamento

La morfina viene escreta nel latte materno, in cui possono essere raggiunte concentrazioni più elevate di quelle presenti nel plasma sanguigno della madre.

Dato che nel lattante possono essere raggiunte concentrazioni plasmatiche efficaci di morfina, il trattamento con Sevre-Long durante l'allattamento necessita di una valutazione molto accurata del rapporto rischi/benefici.

Fertilità

Come possibili effetti indesiderati della morfina vengono descritte amenorrea, riduzione della libido e disfunzione erettile (cfr. «Effetti indesiderati»). Alle pazienti deve essere spiegato che il rischio di gravidanza è presente anche in caso di amenorrea e che per questo motivo è necessaria una contraccezione efficace.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la morfina può compromettere la fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Sevre-Long può compromettere la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare macchine. Ciò è particolarmente probabile all'inizio della terapia, dopo un aumento della dose o un passaggio a Sevre-Long, nonché in caso di interazione di Sevre-Long con alcol o altre sostanze con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale. I pazienti in terapia stabile non richiedono necessariamente misure limitative. Pertanto, è necessario che i pazienti consultino il proprio medico curante per verificare se possono condurre un veicolo o usare macchine.

Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Malattie del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota: reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito fino a perdita dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune: confusione mentale, insonnia.

Non comune: agitazione, euforia, allucinazioni, sbalzi d'umore.

Frequenza non nota: disturbi del pensiero, dipendenza farmacologica, disforia, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalea, contrazioni muscolari involontarie, sedazione.

Non comune: convulsioni, ipertensione muscolare, parestesia.

Frequenza non nota: allodinia, iperalgesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista.

Frequenza non nota: miosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni cardiache.

Frequenza non nota: bradicardia.

Patologie vascolari

Non comune: eritema facciale, ipotensione arteriosa (soprattutto ipotensione ortostatica), sincope.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: edema polmonare, depressione respiratoria, broncospasmo.

Frequenza non nota: riduzione della tosse, sindrome da apnea centrale notturna.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (34%), nausea (11%).

Comune: dolori addominali, secchezza delle fauci, vomito (soprattutto all'inizio della terapia).

Non comune: ileo, disgeusia, dispepsia.

Frequenza non nota: disturbi dell'olfatto, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici.

Frequenza non nota: dolori biliari, spasmi dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi, rash, prurito.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP).

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: amenorrea, riduzione della libido, disfunzione erettile.

Patologie generali

Comune: astenia, stanchezza, malessere generale.

Non comune: edemi periferici.

Frequenza non nota: sviluppo di tolleranza, sindrome da astinenza da medicamenti, sindrome da astinenza neonatale da medicamenti.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

La frequenza degli effetti indesiderati dipende dal dosaggio e dallo sviluppo della tolleranza. In uno studio di non inferiorità prospettico, randomizzato e in aperto che ha valutato la terapia sostitutiva in pazienti con dipendenza da oppioidi, gli effetti indesiderati più comuni sono stati i seguenti:

Disturbi psichiatrici

Molto comune: sbalzi d'umore (12%).

Comune: agitazione, depressione, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (19%).

Comune: capogiri.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni cardiache.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: secchezza delle fauci (16%), stipsi (16%), nausea (16%), vomito (10%).

Comune: dolori addominali, diarrea.

Non comune: ileo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi (20%).

Comune: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena.

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria.

Patologie generali

Molto comune: sindrome da astinenza da medicamenti (11%).

Descrizione di effetti collaterali specifici

Sin dall'inizio del trattamento con Sevre-Long, contro la stipsi vengono raccomandate misure preventive di accompagnamento della terapia di tipo alimentare e/o farmacologico (lassativi). Nausea e vomito si manifestano per lo più solo all'inizio della terapia e scompaiono spontaneamente dopo alcuni giorni. In determinati casi può essere indicata la somministrazione di un antiemetico.

Dipendenza farmacologica e sintomi di astinenza (sindrome da astinenza)

L'uso di analgesici oppioidi può essere associato allo sviluppo di dipendenza fisica/psicologica o tolleranza. Se la somministrazione degli oppioidi viene interrotta all'improvviso o se vengono somministrati antagonisti degli oppioidi, può essere innescata una sindrome da astinenza; in alcuni casi può verificarsi anche tra una dose e l'altra.

I sintomi di astinenza fisica comprendono: dolori diffusi, tremore, sindrome delle gambe senza riposo, diarrea, coliche addominali, nausea, sintomi simil-influenzali, tachicardia e midriasi. I sintomi psichici includono disforia, ansia e irritabilità. La dipendenza farmacologica è spesso associata alla «fame di droga».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Al pari di tutti gli oppioidi, il rischio di intossicazione o sovradosaggio nelle persone mai trattate con oppioidi è elevato.

Segni e sintomi

I sintomi acuti comprendono miosi, depressione respiratoria e sonnolenza che progredisce fino allo stupor o al coma. Ulteriori possibili sintomi sono nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia, riduzione del tono muscolare e atonia intestinale, rabdomiolisi fino a insufficienza renale e polmonite da aspirazione. Nei casi di sovradosaggio grave possono verificarsi arresto respiratorio, edema polmonare non cardiogeno, insufficienza circolatoria e morte.

È stata osservata leucoencefalopatia tossica in caso di sovradosaggio di oppioidi.

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

Nella terapia sostitutiva possono insorgere intossicazioni miste, p.es. da benzodiazepine, alcol e cocaina, che possono mascherare i tipici sintomi di un'intossicazione da morfina. Per questo motivo, durante gli accertamenti è necessario prestare attenzione ai sintomi.

Trattamento

Monitoraggio della respirazione e dello stato di coscienza; in presenza di depressione clinicamente significativa della respirazione o del SNC: ventilazione artificiale, stabilizzazione della circolazione e somministrazione di naloxone.

Posologia: 0,4–2 mg di naloxone per via endovenosa (bambini: 0,01 mg/kg di peso corporeo). Se necessario, ripetere 2–3 volte ogni 2–3 minuti o somministrare come infusione continua (consultare la rispettiva informazione professionale).

Nella terapia sostitutiva può accadere che a causa di vene in pessime condizioni o collassate sia necessaria un'applicazione intramuscolare.

La durata d'azione del naloxone è relativamente breve (emivita plasmatica: t_½ naloxone = 1–1,5 ore, t_½ morfina = 2–4 ore) e, inoltre, con Sevre-Long si ha un rilascio prolungato del principio attivo. Per questo motivo, è necessario monitorare a lungo il paziente anche dopo il trattamento con naloxone, di cui potrebbe essere necessario ripetere la somministrazione.

Il naloxone va usato con cautela in persone che potrebbero mostrare tolleranza agli oppioidi in seguito a uso prolungato. La neutralizzazione brusca o completa dell'effetto oppioide può causare una sindrome acuta da astinenza. Si raccomanda una dose iniziale di 0,04 mg di naloxone.

In situazioni speciali può essere considerata una decontaminazione primaria con carbone attivo.

Codice ATC

N02AA01

Meccanismo d'azione

La morfina, alcaloide principale del papavero sonnifero (Papaver somniferum), è un agonista puro dei recettori per gli oppioidi con marcata affinità per i recettori µ e bassa affinità per i recettori κ.

Farmacodinamica

Effetti sul sistema nervoso centrale

La morfina ha un effetto analgesico, antitussivo, sedativo, tranquillante, depressivo sulla respirazione, miotico, antidiuretico, emetico e antiemetico (effetto tardivo), nonché lievemente ipotensivo e bradicardico.

Altri effetti farmacologici

La morfina, attraverso i recettori periferici per gli oppioidi, sostiene l'effetto analgesico, riduce la motilità e aumenta il tono della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale (stipsi spastica), nonché causa la contrazione o lo spasmo degli sfinteri delle vie biliari, l'aumento del tono della muscolatura vescicale e dello sfintere vescicale, il ritardo dello svuotamento gastrico mediante costrizione del piloro, arrossamento cutaneo, orticaria e prurito attraverso il rilascio di istamina, broncospasmo negli asmatici o alterazioni ormonali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Terapia sostitutiva in caso di dipendenza da oppioidi

In uno studio di non inferiorità prospettico, randomizzato, in aperto e con disegno crossover, a cui hanno partecipato 276 pazienti affetti da dipendenza (ITT) e trattati in precedenza con metadone, è stato confrontato Sevre-Long con il metadone somministrato per via orale. L'endpoint primario è stata la percentuale di campioni di urina positivi riguardo al consumo concomitante di oppioidi per paziente, per ogni fase di trattamento. La percentuale di campioni di urina positivi per il consumo concomitante di oppioidi è stato significativamente inferiore durante la terapia con Sevre-Long (26,6%) rispetto a quella con metadone (45,4%) (differenza media -18,8%, IC 95% min. -23,8%; max. -13,8%; p<0,0001, popolazione per-protocol [n = 157]).

La percentuale di campioni di urina positivi per il consumo concomitante di eroina durante la terapia con Sevre-Long è stata quantitativamente superiore (20,2%) rispetto al metadone (15,1%). La differenza è stata mediamente pari a +5,13%, e il valore limite superiore dell'IC al 95% (8,1%) si è collocato ancora a sinistra del valore limite predefinito (10%), dimostrando la non inferiorità di Sevre-Long rispetto al metadone (popolazione per-protocol [n= 157]).

Durante la terapia con Sevre-Long è stato osservato un desiderio significativamente inferiore di eroina rispetto a quello rilevato durante il trattamento con metadone (p<0,0001). La terapia con Sevre-Long ha comportato una soddisfazione dei pazienti significativamente più elevata rispetto al metadone (p<0,0001).

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la morfina viene assorbita bene e non è soggetta a un marcato metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità della morfina dopo somministrazione orale è di circa 20–40%.

L'assorbimento di morfina dopo somministrazione di Sevre-Long capsule retard non viene influenzato significativamente dall'assunzione di alimenti.

Grazie al sistema a rilascio prolungato la morfina viene liberata in modo controllato e ritardato. In tal modo vengono mantenute concentrazioni plasmatiche efficaci per periodi più prolungati, in grado di consentire una somministrazione 1 volta al giorno.

In uno studio di farmacocinetica è stata valutata la somministrazione singola di Sevre-Long 60 mg capsule retard in volontari sani rispetto a MST Continus 30 mg compresse retard e a una soluzione di morfina orale (15 mg). Dopo normalizzazione delle dosi, la biodisponibilità di Sevre-Long rispetto a MST Continus retard o a una soluzione di morfina era nell'ordine del 100% (rispettivamente circa 100% e circa 110%). Le caratteristiche del rilascio prolungato di Sevre-Long sono state pronunciate e senza limitazioni di biodisponibilità.

I valori medi rilevati, non normalizzati in base alla dose, sono i seguenti:

Distribuzione

Il volume di distribuzione della morfina è di 3‑4 l/kg, con un legame alle proteine plasmatiche di circa il 35%.

La morfina attraversa la placenta e può essere rilevata nel latte materno.

Metabolismo

La morfina viene metabolizzata prevalentemente nel fegato dall'enzima UGT2B7, con produzione di morfina-3-glucuronide (M3G) (57%) e morfina-6-glucuronide (M6G) (10%).

I metaboliti raggiungono concentrazioni plasmatiche più elevate della morfina (M3G/morfina = 34; M6G/morfina = 3,9). Il legame alle proteine plasmatiche di M3G e M6G è basso (rispettivamente 10% e 15%).

L'M3G non ha effetto analgesico, mentre l'M6G è due volte più potente e più a lungo efficace della morfina. L'M6G è il principale responsabile dell'effetto analgesico della morfina.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della morfina dopo somministrazione orale ed endovenosa è di 2‑4 ore, mentre la clearance plasmatica totale è di 15‑30 ml/min/kg. L'eliminazione ha luogo principalmente per via renale sotto forma di morfina glucuronide. Circa il 7–10% della morfina somministrata viene escreto nella bile ed eliminato per via fecale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti affetti da cirrosi epatica presentano un'alterata farmacocinetica della morfina. L'emivita plasmatica della morfina risulta infatti prolungata a causa di glucuronidazione e clearance ridotte. Nel plasma è analogamente ridotto il rapporto tra M3G o M6G e morfina, il che dimostra un'attività metabolica più bassa.

Disturbi della funzionalità renale

I pazienti affetti da insufficienza renale mostrano un'alterata farmacocinetica della morfina. L'AUC plasmatica è aumentata e la clearance è diminuita. Inoltre, rispetto a soggetti con funzionalità renale normale, in pazienti con insufficienza renale grave si possono osservare concentrazioni plasmatiche di M3G e M6G significativamente più elevate.

Pazienti anziani

È noto che nei pazienti anziani il metabolismo della morfina può essere rallentato, con conseguenti concentrazioni massime più elevate ed emivita più prolungata.

Bambini e adolescenti

Nei neonati, la clearance è molto bassa (circa 5 ml/kg/min). La clearance della morfina di bambini piccoli tra il 6° e il 30° mese di vita raggiunge valori simili a quelli degli adulti. Il volume di distribuzione è indipendente dall'età. In ogni caso è necessaria una titolazione della dose a causa di notevoli differenze interindividuali (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mutagenicità

Per quanto riguarda la mutagenicità vi sono risultati chiaramente positivi che dimostrano come la morfina abbia un effetto clastogeno e lo eserciti anche sulle cellule germinali. Visti i risultati di diversi test di mutagenesi, la morfina va considerata una sostanza mutagena e la presenza di un effetto simile deve essere supposta anche nell'uomo.

Cancerogenicità

Non vi sono studi a lungo termine sull'animale che abbiano valutato il potenziale cancerogeno della morfina.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati segnalati riduzione della fertilità e danni ai cromosomi nei gameti di ratti di sesso maschile.

Uno studio su ratti di sesso femminile a cui erano state somministrate per via intraperitoneale dosi di morfina tossiche (per la madre) fino a 15 mg/kg/die prima dell'accoppiamento, fino a 30 mg/kg/die durante la gravidanza e fino a 40 mg/kg/die dopo la gravidanza ha dimostrato una riduzione considerevole della fertilità delle femmine e un aumento del tasso di feti morti, ritardo della crescita e sintomi di astinenza da morfina.

La prole di sesso maschile di ratti o criceti trattati con morfina ha presentato una riduzione della crescita e della maturazione motoria, comportamentale e sessuale, nonché una compromissione della fertilità (funzionalità testicolare fortemente ridotta e soppressione della spermatogenesi).

Dopo l'uso di dosi di morfina tossiche (per la madre) somministrate per via parenterale nei roditori sono stati osservati effetti teratogeni sullo scheletro e sui tessuti molli.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

53952 (Swissmedic)

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale di Basilea.

Maggio 2024.