IMMUNINE STIM Plus subst sèche 600 UI c solv

Principi attivi

Factor IX coagulationis humanus

Sostanze ausiliarie

Natrii citras, Natrii chloridum.

Solvente: Aqua ad iniectabile.

Contenuto totale di sodio: 4.09 mg/ml

Polvere e solvente per soluzione inietabile.

Per iniezione endovenosa.

Immunine STIM plus 600

Ogni flaconcino di Immunine STIM plus 600 contiene nominalmente 600 UI di fattore IX della coagulazione umano.

Il preparato ricostituito con i 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene circa 120 UI/ml di fattore IX della coagulazione umano.

Immunine STIM plus 1200

Ogni flaconcino di Immunine STIM plus 1200 contiene nominalmente 1200 UI di fattore IX della coagulazione umano.

Il preparato ricostituito con i 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili forniti contiene circa 120 UI/ml di fattore IX della coagulazione umano.

L'attività (UI) viene determinata utilizzando un test coagulativo monofase secondo la Farmacopea Europea. L'attività specifica di Immunine STIM plus, fattore IX della coagulazione umano, è di almeno 50 UI/mg di proteina.

Terapia e profilassi delle emorragie causate da deficit congenito o acquisito di fattore IX della coagulazione (emofilia B, emofilia con inibitore verso il fattore IX, deficit acquisito di fattore IX dovuto ad insorgenza spontanea di un inibitore verso il fattore IX).

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nella terapia dell'emofilia.

Posologia

La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore IX, dalla localizzazione e dalla entità dell'emorragia oltre che dalle condizioni cliniche del paziente.

Un controllo accurato della terapia sostitutiva è di estrema importanza in caso di interventi chirurgici maggiori o di emorragie potenzialmente letali.

Le unità di fattore IX somministrate sono espresse in Unità Internazionali (UI), che sono correlate al corrente standard OMS per i medicamenti a base di fattore IX. L'attività di fattore IX plasmatica è espressa o come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per i prodotti di fattore IX).

Una Unità Internazionale (UI) dell'attività di fattore IX è equivalente alla quantità di fattore IX contenuta in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose richiesta di fattore IX si basa su dati empirici in base ai quali 1 UI di fattore IX per kg di peso corporeo nei pazienti a partire dai 12 anni di età incrementa l'attività del fattore IX plasmatico di circa 1,1% rispetto all'attività normale.

La dose richiesta è determinata usando la seguente formula:

numero di unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore IX (%) (UI/dl)x 0,9

La dose e la frequenza devono essere stabilite in base all'efficacia clinica del prodotto nel singolo caso. Solo in rari casi i prodotti del fattore IX devono essere somministrati più di 1x al giorno.

Qualora si presentasse uno dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore IX non dovrà scendere al di sotto di un determinato livello di attività plasmatica (in % della norma o in UI/dl) nel periodo corrispondente.

La tabella seguente può essere utilizzata come guida per la posologia in caso di emorragia e chirurgia:

In determinate condizioni, in particolare all'inizio del trattamento, è possibile che si rendano necessarie dosi più elevate di quelle calcolate.

Profilassi

Per profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti affetti da emofilia B grave, si devono somministrare dosi da 20 a 40 UI di fattore IX per chilogrammo di peso corporeo ad intervalli di 3–4 giorni.

In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessarie una posologia ad intervalli più brevi oppure dosi più elevate.

Nel corso del trattamento, è consigliabile un appropriato monitoraggio dei livelli plasmatici di fattore IX per poter stabilire la dose da somministrare e la frequenza di ripetizione delle infusioni. Soprattutto in caso di interventi chirurgici maggiori si rende indispensabile un monitoraggio accurato della terapia di sostituzione attraverso la determinazione della coagulazione (attività del fattore IX del plasma). I pazienti possono rispondere in modo diverso alla somministrazione del fattore IX, raggiungendo diversi livelli di recupero in vivo e mostrando differenti emivite.

Bambini e adolescenti

Non esistono dati sufficienti sul trattamento di bambini al di sotto dei 6 anni di età.

Inibitori

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per verificare l'eventuale sviluppo di inibitori del fattore IX. Se non si raggiungono i livelli previsti di attività plasmatica del fattore IX o se non si ottiene il controllo dell'emorragia con la dose appropriata, eseguire un test per determinare l'eventuale presenza di inibitori del fattore IX. In pazienti con alti livelli di inibitore, se la terapia con il fattore IX non è efficace, si devono considerare altre opzioni terapeutiche. Queste terapie devono essere eseguite solo da medici esperti nella cura di pazienti emofiliaci. Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Con livelli di inibitori sotto 10 Unità Bethesda (UB) per ml, la somministrazione di un fattore IX della coagulazione umano aggiuntivo può neutralizzare gli inibitori. In pazienti con livelli di inibitori sopra 10 UB/ml o con una risposta anamnestica importante, si deve prendere in considerazione la somministrazione di un concentrato del complesso protrombinico (attivato) (PCC o aPCC) o di un preparato del fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa). Questa terapia deve essere eseguita solo da medici esperti nella cura di pazienti emofiliaci.

Per il trattamento di pazienti high responder e pazienti con un alto titolo di inibitori si raccomanda FEIBA S-TIM 4.

Utilizzo

Le modalità di ricostituzione sono descritte al paragrafo Ricostituzione del liofilizzato (vedere «Indicazioni per la manipolazione»). Immunine STIM plus deve essere somministrato lentamente per via endovenosa. La velocità di somministrazione non deve superare 2 ml/min.

Qualora siano disponibili alternative terapeutiche, l'uso di Immunine STIM plus deve essere evitato nelle seguenti situazioni:

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Allergia nota all'eparina o storia di trombocitopenia indotta da eparina.

Dopo interruzione di queste condizioni mediante appropriato trattamento, Immunine STIM plus deve essere utilizzato solo in caso di emorragie potenzialmente letali.

Reazioni di ipersensibilità

Con l'utilizzo di Immunine STIM plus possono manifestarsi anafilassi e altre reazioni di ipersensibilità. Oltre al fattore IX il preparato contiene anche tracce di altre proteine plasmatiche umane. I pazienti o coloro che li assistono devono essere informati circa i segni di reazioni di ipersensibilità come prurito, orticaria generalizzata, costrizione toracica, respiro ansimante, ipotensione e anafilassi. In caso di comparsa di questi sintomi, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico. In caso di shock devono essere rispettati gli standard del moderno trattamento dello shock.

Nella letteratura sono stati riportati casi in cui è stata dimostrata la correlazione fra la comparsa dell'inibitore del fattore IX e reazioni allergiche, in particolare in pazienti con un alto rischio di mutazione genetica. Per questo motivo, i pazienti che manifestano reazioni allergiche devono essere sottoposti ad analisi per la presenza di inibitori del fattore IX. Bisogna sottolineare che pazienti con inibitori del fattore IX possono essere a più alto rischio di reazione di ipersensibilità o anafilassi gravi.

A causa del rischio di reazioni allergiche con i concentrati del fattore IX, il trattamento iniziale con il fattore IX deve essere eseguito, secondo il parere del medico curante, sotto stretta osservazione medica per garantire la possibilità di cure tempestive e adeguate alle reazioni allergiche/anafilattiche gravi, in particolare in pazienti che presentano un alto rischio di mutazione genetica o laddove la mutazione non è nota.

Inibitori, sindrome nefrosica

I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore IX.Dopo somministrazione ripetuta di preparati del fattore IX di coagulazione umano, i pazienti devono essere monitorati per la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori), che vengono quantificati in Unità Bethesda (UB) con l'uso di idonei test biologici.

In caso di insorgenza di tali inibitori, la condizione si manifesterà come un'insufficiente risposta clinica. Se un paziente genera inibitori, si consiglia di contattare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia.

I pazienti con inibitori del fattore IX sono a maggior rischio di gravi reazioni di ipersensibilità o anafilassi e di successive sfide al fattore IX.

La sindrome nefrosica è stata segnalata in associazione al tentativo di induzione dell'immunotolleranza in pazienti emofilia B con fattore IX.

Tromboembolia, CID, Fibrinolisi

Poiché la somministrazione di concentrati del fattore IX è stata associata in passato con lo sviluppo di complicazioni tromboemboliche, con rischio maggiore in caso di preparati del fattore IX a bassa purezza, la somministrazione di tali prodotti può essere potenzialmente pericolosa nei pazienti con segni di fibrinolisi o di coagulopatia da consumo. Dato il potenziale rischio di complicazioni trombotiche, occorre effettuare un controllo clinico di sintomi precoci di complicanza trombotica o coagulopatia da consumo con l'ausilio di test biologici idonei, durante la somministrazione del prodotto a pazienti con disturbi epatici, pazienti in periodo peri- e post operatorio, neonati o pazienti a rischio di trombosi e CID. In ciascuna di queste situazioni il beneficio del trattamento con Immunine STIM plus deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di complicazioni.

Misure precauzionali

La quantità di sodio calcolata in Immunine STIM plus per flaconcino è di 40,9 mg per il dosaggio di 1200 UI e di 20,4 mg per il dosaggio di 600 UI. In caso di somministrazione di una dose singola elevata, la quantità di sodio può superare 250 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione in caso di pazienti che seguono una dieta a basso tenore di sodio.

600 UI flaconcino:

Immunine STIM plus contiene 20.4 mg di sodio per flaconcino equivalente a 1.0% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

1200 UI flaconcino:

Immunine STIM plus contiene 40.9 mg di sodio per flaconcino equivalente a 2.1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Misure preventive contro la trasmissione di agenti infettivi

Immunine STIM plus è ottenuto da plasma di origine umana. Le misure standard per prevenire infezioni causate dall'uso di medicamenti preparati con sangue o plasma di origine umana includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per i marker specifici delle infezioni e l'inclusione di efficaci step produttivi per l'inattivazione/la rimozione virale. Ciononostante, in caso di somministrazione di medicamenti preparati con sangue o plasma di origine umana non è possibile escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per i virus sconosciuti o emergenti e per altri agenti patogeni.

Le misure di sicurezza intraprese vengono considerate efficaci per i virus capsulati quali ad es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV), il virus dell'epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV). Le misure intraprese possono avere un'efficacia limitata verso i virus non capsulati quali il parvovirus B19.

Le infezioni da parvovirus B19 possono avere conseguenze gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o con eritropoiesi aumentata (ad es. in caso di anemia emolitica).

Per i pazienti sottoposti a trattamento regolare con preparati da sangue o plasma di origine umana, è raccomandata in genere una vaccinazione contro l'epatite A e l'epatite B.

Ogni volta che Immunine STIM plus viene somministrato ad un paziente, si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del preparato al fine di mantenere una correlazione tra il paziente e il lotto del prodotto.

Non sono stati condotti studi di interazione con Immunine STIM plus.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Immunine STIM plus durante la gravidanza e l'allattamento e non sono stati condotti studi con il fattore IX sulla riproduzione animale. Pertanto, il potenziale rischio dovrà essere attentamente valutato e Immunine STIM plus dovrà essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se espressamente indicato.

Vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» per informazioni relative all'infezione da parvovirus B19 durante la gravidanza.

Non ci sono informazioni sugli effetti di Immunine STIM plus sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

È possibile che in pazienti affetti da emofilia B si sviluppino anticorpi (inibitori) del fattore IX. In presenza di tali inibitori, la condizione si manifesterà sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si consiglia di contattare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia. Attualmente vi sono solo esperienze limitate con il trattamento di pazienti mai trattati in precedenza (= previously untreated patients, PUP), con Immunine STIM plus.

In seguito alla somministrazione di preparati a base di fattore IX esiste un rischio potenziale di episodi tromboembolici, che è maggiore per prodotti a bassa purezza. L'uso di preparati a base di fattore IX a bassa purezza è stato associato con casi di infarto del miocardio, di coagulopatia da consumo, trombosi venosa, embolia polmonare, trombosi arteriosa e trombosi dell'arteria cerebrale. L'uso di fattore IX di elevata purezza è raramente associato ad effetti indesiderati di questo tipo.

La seguente tabella riporta la frequenza degli effetti indesiderati indicati in studi clinici e report spontanei dopo omologazione di Immunine STIM plus. La frequenza è stata determinata con l'uso dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10'000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore IX, coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche

Non nota: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, malattia da siero (in presenza di inibitori), reazioni di ipersensibilità, angioedema

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: cefalea, irrequietezza, formicolio

Patologie cardiache

Molto raro: tachicardia, infarto del miocardio

Patologie vascolari

Molto raro: ipotensione, eventi tromboembolici (ad es. embolia polmonare, trombosi venosa, trombosi arteriosa e trombosi dell'arteria cerebrale)

Non nota: sensazione di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: irritazione alla gola, dolori orofaringei, tosse secca

Non nota: dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto raro: nausea, vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, prurito

Non nota: orticaria

Patologie renali e urinarie

Molto raro: sindrome nefrotica (dopo tentata induzione di tolleranza immunologica)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: febbre

Molto raro: brividi, bruciore e sensazione di puntura nella sede di somministrazione, reazioni di ipersensibilità, letargia, costrizione toracica.

Nei pazienti trattati con preparati contenenti il fattore IX sono state osservate in rari casi reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (quali shock anafilattico, angioedema, bruciore e sensazione di puntura nella sede di somministrazione, brividi, esantema orticarioide, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, inquietudine, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, parestesia, respiro ansimante e stridore). In alcuni casi, queste reazioni sono degenerate in gravi anafilassi verificatesi in breve associazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica, in seguito a tentativi d'induzione della tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e con precedenti di reazioni allergiche.

Per informazioni sulla sicurezza virale vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Popolazioni speciali

IMMUNINE è stato valutato in due studi osservazionali su bambini con emofilia B. Il profilo di sicurezza di IMMUNINE nei bambini è risultato comparabile a quello degli adulti (vedere anche «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati descritti gli effetti del fattore IX di coagulazione umano a dosi più elevate di quelle raccomandate.

Codice ATC

B02BD04

Meccanismo d'azione

Il fattore IX consiste in una glicoproteina a catena singola avente un peso molecolare di circa 68000 Dalton. Si tratta di un fattore di coagulazione dipendente dalla vitamina K che viene sintetizzato nel fegato. Il fattore IX viene attivato tramite il fattore XIa nel percorso di coagulazione intrinseco e tramite il fattore VII/fattore tissutale nel percorso estrinseco. Il fattore IX attivato, combinato con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e in tal modo si forma un coagulo. L'emofilia B è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al cromosoma X, causata da una diminuzione dei livelli di fattore IX e risulta in emorragie profuse nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee sia in seguito a traumi provocati da incidenti o da interventi chirurgici. La terapia sostitutiva consiste nell'incrementare i livelli di fattore IX nel plasma in modo da consentire una temporanea correzione del deficit di fattore IX e della tendenza emorragica.

In basi ai risultati di uno studio di fase IV, il recupero graduale (IR) medio del fattore IX in pazienti pretrattati (PTP) a partire dai 12 anni di età (n = 27) è risultato pari a 1,1 (± 0,27) UI/dl per UI/kg, con un range compreso fra 0,6 e 1,7 UI/dl per UI/kg. Nello stesso studio è stato osservato che nei PTP fino a 11 anni compresi (n = 4), l'IR medio era di 0,9 (± 0,12) con un range compreso fra 0,8 e 1,1.

Uno studio di farmacocinetica con 26 pazienti ha evidenziato i risultati descritti di seguito:

L'emivita biologica è di circa 17 ore.

Immunine STIM plus è un concentrato di fattore IX ad elevata purezza, che contiene solo tracce di fattore II, VII e X. La rimozione efficace dei componenti responsabili del potenziale trombogenico di concentrati standard di complessi protrombinici può essere dimostrata con il test di Wessler su conigli, un modello di stasi venosa per la determinazione del potenziale trombogenico di un prodotto. Mentre preparati standard di complessi protrombinici possono portare alla formazione di trombi già a dosi di 50 UI/kg di peso corporeo, non è stato riscontrato alcun segno di formazione di fibrina dopo somministrazione di Immunine STIM plus a dosi fino a 1000 UI/kg di peso corporeo. Dal momento che il fattore IX è una proteina di origine umana, che in condizioni fisiologiche circola nel sangue, non si prevedono effetti tossici sulla riproduzione, né effetti mutageni o cancerogeni.

Incompatibilità

Immunine STIM plus non deve essere miscelato con altri medicamenti e non deve essere diluito in soluzioni per infusione.

Deve essere utilizzato esclusivamente con il set fornito, poiché l'assorbimento del fattore IX di coagulazione umano sulla superficie interna di alcuni set da infusione potrebbe essere responsabile di un fallimento della terapia.

Un accesso venoso comune deve essere lavato prima e dopo la somministrazione di Immunine STIM plus con una soluzione salina isotonica.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica di 6 ore a temperatura ambiente di Immunine STIM plus dopo la ricostituzione. Per motivi microbiologici il preparato deve essere utilizzato immediatamente, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni di asepsi. Se non viene utilizzato subito, la stabilità e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore. Non conservare le soluzioni ricostituite in frigorifero.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Entro la durata di validità, il prodotto può essere conservato prima dell'uso a temperatura ambiente (15–25 °C) per un periodo non superiore a 3 mesi. In questo caso, la data della fine di questo periodo di 3 mesi va annotata sulla confezione come nuova data di scadenza.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Immunine STIM plus deve essere ricostituito immediatamente prima della somministrazione. La somministrazione deve essere completata entro 3 ore dalla ricostituzione. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare le soluzioni che sono torbide o che presentano un deposito. La soluzione deve essere utilizzata immediatamente (la soluzione non contiene conservanti). Smaltire correttamente la soluzione non utilizzata.

Ricostituzione del liofilizzato

1. Riscaldare il flaconcino chiuso contenente il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) a temperatura ambiente (max. +37 °C).
2. Togliere i cappucci di protezione dei flaconcini del liofilizzato e del solvente (Fig. A) e disinfettare i tappi in gomma dei due flaconcini.
3. Ruotare e tirare per togliere il cappuccio di protezione da una delle due estremità dell'ago di trasferimento in dotazione ed introdurre l'ago nel tappo in gomma del flaconcino di solvente (Fig. B e C).
4. Togliere il cappuccio di protezione dall'altra estremità dell'ago di trasferimento. Non toccare l'estremità dell'ago libera!
5. Capovolgere il flaconcino del solvente e perforare con l'ago di trasferimento inserito il centro del tappo in gomma del flaconcino di liofilizzato (Fig. D). Poiché il flaconcino con il liofilizzato è sottovuoto, il solvente verrà aspirato all'interno.
6. Separare il flaconcino del solvente con ago di trasferimento dal flaconcino del liofilizzato (Fig. E). Agitare leggermente il flaconcino del liofilizzato per accelerare il discioglimento.
7. Dopo il completo discioglimento del liofilizzato inserire l'ago da sfiato fornito (Fig. F); la schiuma eventualmente formatasi si dissolverà. Togliere l'ago da sfiato.

Utilizzare una tecnica asettica!

Iniezione

1. Rotare e tirare per togliere un'estremità del cappuccio di protezione dell'ago filtro fornito, applicare l'ago alla siringa monouso sterile e aspirare la soluzione nella siringa (Fig. G).
2. Staccare l'ago filtro dalla siringa e iniettare la soluzione per via endovenosa con il set infusionale o l'ago monouso in dotazione (al max. 2 ml/min).

Infusione

Il liofilizzato ricostituito non deve mai essere diluito (vedere «Incompatibilità»). In caso di somministrazione della soluzione come infusione, utilizzare un set da infusione monouso per piccoli volumi, minuto dell'apposito filtro.

52474 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Novembre 2023.