ENTOCORT CIR caps ret 3 mg

Principi attivi

Budesonidum (bovino)

Sostanze ausiliarie

Polisorbato 80, etilcellulosa, tributilacetilcitrato, trietilcitrato, simeticone, talco, copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1)-dispersione 30% , saccarosio 294 mg, amido di mais, gelatina, sodio dodecilsolfato equivalente a sodio 11.96 µg, biossido di titanio, biossido di silicio altamente disperso, paraffina liquida densa, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), gommalacca, lecitina

1 capsula rigida a rilascio modificato contiene 3 mg di budesonide

Adulti

Per l'induzione e il mantenimento della remissione in pazienti con recidive da lievi a moderate del morbo di Crohn con interessamento dell'ileo terminale e del colon prossimale.

Per l'induzione della remissione in pazienti con colite microscopica acuta

Bambini a partire da 8 anni

Per l'induzione della remissione in pazienti con recidive da lievi a moderate del morbo di Crohn con interessamento dell'ileo terminale e del colon prossimale.

Morbo di Crohn

Adulti

La dose raccomandata nella malattia in fase attiva è 9 mg 1 volta al giorno per un massimo di 8 settimane.

Per l'uso a lungo termine si raccomandano 6 mg 1 volta al giorno per il mantenimento della remissione.

La dose di mantenimento deve essere la più bassa possibile che consenta di controllare i sintomi. Al termine del trattamento, la posologia va ridotta gradualmente.

Il pieno effetto si manifesta in genere dopo 2–4 settimane. Queste raccomandazioni si basano su studi clinici controllati della durata di un anno.

Per sostituire il prednisolone in pazienti dipendenti dagli steroidi, la dose raccomandata è di 6 mg 1 volta al giorno. Quando si inizia il trattamento con Entocort CIR, il prednisolone deve essere ridotto gradualmente.

Bambini e adolescenti

Bambini a partire da 8 anni con peso corporeo superiore a 25 kg

La dose giornaliera raccomandata nelle recidive da lievi a moderate è 9 mg al giorno per un massimo di 8 settimane. La piena efficacia si manifesta in genere entro 2-4 settimane. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi, ridurre la dose alla minima dose efficace. La durata del trattamento in studi clinici controllati è stata al massimo di 12 settimane (9 mg al giorno per 8 settimane, in seguito 6 mg per 4 settimane). L'efficacia e la sicurezza di un trattamento più lungo nei bambini non sono state dimostrate.

Colite microscopica

Adulti:

La dose raccomandata nella malattia in fase attiva è 9 mg 1 volta al giorno per un massimo di 8 settimane. Si raccomanda una riduzione graduale della dose nelle ultime 2 settimane.

Bambini e adolescenti:

La sicurezza e l'efficacia nell'indicazione colite microscopica nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento particolare della dose. Tuttavia, sono disponibili solo dati limitati con Entocort CIR in pazienti anziani.

Modo di somministrazione

Le capsule vanno assunte al mattino, prima della colazione. La capsule vanno ingerite intere, senza masticarle, con un po' d'acqua.

Per i bambini e gli adulti che hanno difficoltà a deglutire è consentito aprire le capsule, mescolare il contenuto con un cucchiaio di purea di mele e deglutirlo immediatamente. È importante non frantumare o masticare il contenuto delle capsule.

Ipersensibilità nota al principio attivo budesonide o a una delle sostanze ausiliarie, gravi disturbi della funzionalità epatica.

L'uso di Entocort CIR non è raccomandato in caso di recidive gravi, di interessamento del colon distale e del tratto gastrointestinale prossimale nonché di interessamento extraintestinale.

È richiesta prudenza nei pazienti con infezioni, ipertensione, diabete mellito (ridotta tolleranza al glucosio), osteoporosi, ulcera gastrica/duodenale, glaucoma o cataratta, nei pazienti con anamnesi famigliare di diabete o glaucoma o altri effetti indesiderati dovuti ai glucocorticoidi. Inoltre è richiesta prudenza nei pazienti con infezioni locali e/o sistemiche, incluse la tubercolosi latente o una reazione positiva alla tubercolina.

Bambini e adolescenti

L'esperienza con Entocort CIR nei bambini è limitata e pertanto è richiesta prudenza in caso di somministrazione di Entocort CIR ai bambini (vedere anche «Posologia/impiego»).

Sono necessarie ulteriori misure precauzionali in caso di:

poliomielite, esclusa la forma bulbo-encefalitica;

infarto cardiaco recente;

ferite estese (anche dopo interventi chirurgici);

recenti fratture ossee;

epilessia;

nei pazienti anziani devono inoltre essere tenute in considerazione la maggiore predisposizione alle infezioni e l'assottigliamento cutaneo;

psicosi (anche all'anamnesi);

predisposizione alla trombosi;

ipertensione grave;

insufficienza cardiaca;

ipotiroidismo;

trattamento contemporaneo prolungato con salicilati a causa del rischio aumentato di ulcere gastrointestinali ed emorragie che possono portare alla perforazione; qualsiasi riduzione della dose dei glucocorticoidi va comunque effettuata con prudenza a causa del rischio di intossicazione da salicilati.

È richiesta particolare prudenza durante il passaggio da un trattamento convenzionale a base di steroidi con importanti effetti sistemici a Entocort capsule rigide. Questi pazienti possono presentare soppressione corticosurrenale. Pertanto, in questi pazienti va monitorata attentamente la funzionalità adrenocorticale e la dose degli steroidi sistemici va ridotta con cautela. Poiché la funzionalità surrenalica può essere inibita, il test di stimolazione con ACTH per la diagnosi di insufficienza ipofisaria potrebbe portare a risultati errati (valori bassi).

Durante la fase di riduzione della dose, i pazienti presentano talvolta un malessere aspecifico. Per esempio, si manifestano sintomi come dolore muscolare e articolare. Un effetto complessivamente insufficiente dei glucocorticoidi va preso in considerazione qualora, in casi comunque molto rari, si manifestino sintomi quali stanchezza, cefalea, nausea o vomito nella fase di riduzione della dose. In tal caso è necessario aumentare temporaneamente la dose di un glucocorticoide sistemico.

In situazioni di stress, i glucocorticoidi possono ridurre la risposta dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Per i pazienti sottoposti a interventi chirurgici o soggetti ad altre situazioni di stress si raccomanda la somministrazione supplementare di un glucocorticoide sistemico.

In caso di passaggio da glucocorticoidi con maggiore effetto sistemico a Entocort possono ripresentarsi allergie, quali rinite o eczemi, precedentemente mascherate dall'elevato effetto sistemico.

Disturbi della vista

Con l'uso sistemico e topico di corticosteroidi possono manifestarsi disturbi della vista. Se un paziente si presenta con sintomi quali offuscamento della vista o altri disturbi visivi va considerato l'invio a un oculista per la valutazione delle possibili cause; queste comprendono cataratta, glaucoma o malattie rare, come la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), che sono state segnalate dopo l'uso sistemico o topico di corticosteroidi.

Malattie come la varicella e il morbillo possono presentare un decorso più grave durante la terapia con glucocorticoidi. Nei pazienti che non hanno avuto queste malattie è richiesta particolare prudenza per evitare l'esposizione. In caso di esposizione può essere indicata la terapia con immunoglobulina anti-varicella zoster o pool di immunoglobuline e.v. Qualora si manifesti la varicella deve essere considerata una terapia antivirale.

Bin caso di trattamento concomitante con inibitori di CYP3A, inclusi i prodotti contenenti cobicistat, si prevede un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici, in particolare perché la budesonide è soggetta a un esteso metabolismo di primo passaggio. La combinazione va evitata, a meno che il beneficio non superi il rischio aumentato di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi; in tal caso, i pazienti vanno monitorati in merito agli effetti indesiderati sistemici del corticosteroidi.

Studi in vivo nell'uomo hanno evidenziato che la somministrazione orale di ketoconazolo aumenta l'assorbimento sistemico di budesonide. Il ketoconazolo è un inibitore di CYP3A4 attivo nel fegato e nella mucosa intestinale (vedere «Interazioni»). In caso di trattamento concomitante con ketoconazolo e budesonide va considerata una riduzione della dose di budesonide.

Dopo un consumo eccessivo di succo di pompelmo (inibitore di CYP3A4), l'assorbimento sistemico di budesonide raddoppia. Come altri medicamenti metabolizzati prevalentemente da CYP3A4, pompelmo e succo di pompelmo non devono essere assunti in concomitanza con budesonide. Altri succhi di frutta, come il succo d'arancia o il succo di mela, non inibiscono il CYP3A4 (vedere «Interazioni»).

I corticosteroidi possono mascherare i segni d'infezione e rendere talvolta impossibile la localizzazione di un'infezione. La risposta immunitaria può essere ridotta ed è possibile che durante la terapia con corticosteroidi si manifestino nuove infezioni. In caso di malattia infettiva concomitante, prestare attenzione a una terapia sufficiente con chemioterapici o antibiotici.

Un'amebiasi latente può essere attivata dal trattamento con corticosteroidi. Si raccomanda di escludere un'amebiasi latente o attiva prima di avviare il trattamento con Entocort CIR nei pazienti che hanno soggiornato in paesi tropicali o che presentano diarrea di origine sconosciuta.

Durante il trattamento con Entocort CIR è necessario un monitoraggio stretto e scrupoloso dei pazienti, in modo da poter riconoscere tempestivamente l'assenza di risposta e modificare eventualmente la terapia.

Nel trattamento con Entocort CIR per il mantenimento della remissione occorre valutare attentamente il beneficio terapeutico atteso per evitare nuove recidive e i rischi degli effetti indesiderati sistemici degli steroidi nella terapia a lungo termine.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente 'senza sodio'.

Estrogeni, contraccettivi orali

In donne che assumevano estrogeni o contraccettivi orali insieme a budesonide è stato segnalato un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti dei corticosteroidi. Tuttavia, i contraccettivi combinati a basso dosaggio che hanno aumentato di più del doppio la concentrazione plasmatica del prednisolone orale, non hanno avuto effetti significativi sulla concentrazione plasmatica di budesonide orale.

Il metabolismo di budesonide e di altri glucocorticoidi avviene prevalentemente tramite l'enzima citocromo P450 3A (CYP3A4), un sottogruppo del citocromo 450. È improbabile che la budesonide inibisca il metabolismo mediato da CYP3A4 di altri medicamenti, poiché la budesonide ha una bassa affinità per questo enzima. L'inibizione di questo enzima ad es. da parte di ketoconazolo e succo di pompelmo può tuttavia aumentare l'assorbimento sistemico di budesonide (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori enzimatici

Inibitori del citocromo P450: gli inibitori potenti del citocromo P450 3A (l'enzima principale del metabolismo dei corticosteroidi) quali ketoconazolo, eritromicina, claritromicina e ciclosporina possono aumentare i livelli plasmatici della budesonide somministrata per via orale a causa dell'inibizione del metabolismo.

Inibitori enzimatici

Induttori del citocromo P450: gli induttori del citocromo P450 (ad es. rifampicina, fenitoina, barbiturici) possono ridurre gli effetti dei corticosteroidi.

Altre interazioni

La cimetidina somministrata in concomitanza ha un effetto lieve, ma clinicamente irrilevante, sulla budesonide somministrata per via orale.

L'omeprazolo non ha alcun effetto farmacocinetico sulla budesonide somministrata per via orale.

Effetti di altri medicamenti su Entocort CIR

Glicosidi cardiaci (la carenza di potassio può potenziare gli effetti dei glicosidi cardiaci).

Diuretici (è possibile un aumento dell'escrezione di potassio).

Antidiabetici (è possibile una riduzione dell'effetto ipoglicemizzante).

Derivati cumarinici (è possibile una riduzione dell'effetto anticoagulante).

Antiflogistici/antireumatici non steroidei (possibile aumento del rischio di emorragie e ulcere gastrointestinali).

Sono teoreticamente possibili interazioni con resine sintetiche che legano gli steroidi (ad es. colestiramina) e antiacidi. In caso di assunzione concomitante, l'efficacia di Entocort CIR può essere ridotta. Pertanto, si raccomanda di rispettare un intervallo temporale di almeno 2 ore tra l'assunzione di preparati di questo tipo e l'assunzione di Entocort CIR.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti riguardo all'uso in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto (teratogenicità, embriotossicità ecc.). Nei topi è stato evidenziato che la budesonide e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta (vedere «Dati preclinici»). Non esistono studi controllati sull'uomo. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. È vietato somministrare Entocort CIR durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

La budesonide passa nel latte materno. Sulla base di dati relativi a budesonide inalatoria si ritiene tuttavia che il rischio per il bambino allattato al seno durante la somministrazione di dosi terapeutiche di Entocort CIR sia basso. Ciò nonostante non si deve allattare durante l'uso di Entocort CIR, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Entocort CIR ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli studi clinici hanno mostrato che possono manifestarsi effetti indesiderati sistemici clinicamente rilevanti degli steroidi. La loro frequenza e intensità sono tuttavia significativamente più basse, anche dopo l'uso a lungo termine di dosi terapeutiche, rispetto ai glucocorticoidi sistemici, poiché la budesonide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e la biodisponibilità è bassa (vedere i risultati degli studi in «Proprietà/effetti»).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La frequenza di comparsa degli effetti collaterali viene classificata come segue:

Molto comune: (≥1/10), comune: (≥1/100, <1/10), non comune: (≥1/1'000, <1/100), raro: (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro: (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: compromissione dell'immunità (ad es. aumento del rischio di infezioni).

Molto raro: reazione anafilattica

Non nota: reazioni da ipersensibilità come angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: sindrome di Cushing (faccia a luna piena, obesità centrale), ipokaliemia, aumento dell'escrezione di potassio

Molto raro: ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito, ritenzione di sodio con formazione di edemi, inattività o atrofia della corteccia surrenale.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, euforia, irrequietezza, insonnia, sbalzi d'umore.

Non comune: stati d'ansia.

Raro: aggressività.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: tremore, iperattività psicomotoria.

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata.

Raro: cataratta inclusa cataratta subcapsulare, vista annebbiata (vedere anche Avvertenze e misure precauzionali).

Molto raro: glaucoma.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Molto raro: ipertensione

Patologie vascolari

Molto raro: aumento del rischio di trombosi, vasculite (sindrome di astinenza dopo terapia a lungo termine).

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia.

Raro: pancreatite.

Molto raro: disturbi gastrici, ulcera gastrica e duodenale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema allergico.

Non comune: orticaria.

Raro: ecchimosi.

Molto raro: striae rubrae, petecchie, acne steroidea, ritardo di guarigione delle ferite, dermatite da contatto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Raro: necrosi asettica delle ossa (testa femorale e omerale).

Molto raro: osteoporosi, ritardo della crescita nei bambini

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: alterazioni della secrezione degli ormoni sessuali (ad es. amenorrea, disturbi mestruali, irsutismo e impotenza).

Nel passaggio da glucocorticoidi con effetto sistemico a Entocort CIR, che ha un effetto locale, è possibile un'esacerbazione o la ricomparsa di manifestazioni extraintestinali (in particolare a carico della cute e delle articolazioni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Trattamento

Non esiste alcun antidoto per il sovradosaggio acuto. Effettuare immediatamente una lavanda gastrica o indurre artificialmente il vomito e passare quindi a una terapia sintomatica e di supporto.

In caso di sovradosaggio cronico possono manifestarsi effetti sistemici dei corticosteroidi, quali ipercorticismo e soppressione della funzione surrenale.

Codice ATC A07EA06

Meccanismo d'azione

La budesonide è un glucocorticoide con potente azione antinfiammatoria locale. Il meccanismo d'azione esatto dei glucocorticoidi nel trattamento del morbo di Crohn non è del tutto noto.

Probabilmente svolgono un ruolo importante i meccanismi d'azione antinfiammatori, quali l'inibizione del rilascio dei mediatori dell'infiammazione e l'inibizione della risposta immunitaria mediata da citochine.

Farmacodinamica

Entocort CIR capsule rigide contiene budesonide sotto forma di granulato gastroresistente a rilascio ritardato per uso orale. Il granulato è praticamente insolubile nei succhi gastrici e possiede caratteristiche di rilascio ritardato di budesonide nell'ileo e nel colon ascendente.

I dati clinici farmacologici e studi clinici controllati mostrano che Entocort CIR ha un'azione topica. Lo dimostra l'efficacia paragonabile a quella del prednisolone, con effetti significativamente minori sull'asse HPA e sui marcatori infiammatori sistemici.

Possono manifestarsi effetti collaterali sistemici clinicamente rilevanti degli steroidi, la cui frequenza è comunque più bassa anche dopo l'uso a lungo termine rispetto ai glucocorticoidi con azione sistemica, poiché la budesonide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e la biodisponibilità è bassa.

Durante la terapia con Entocort CIR a dosi terapeutiche si verifica una soppressione del cortisolo. Essa è però significativamente meno marcata rispetto ai glucocorticoidi sistemici. La capacità di stimolazione della corteccia surrenalica viene in genere mantenuta.

I bambini affetti da morbo di Crohn presentano un'esposizione sistemica e una soppressione del cortisolo leggermente maggiori rispetto agli adulti affetti da questa malattia.

I test con ACTH hanno mostrato che Entocort CIR ha effetti significativamente minori sulla funzione surrenale rispetto al prednisolone.

Efficacia clinica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 258 pazienti con recidiva da lieve a moderata per la determinazione della dose, 4,5 mg di Entocort CIR 2 volte al giorno è risultata la dose minima efficace per indurre la remissione. Dopo 8 settimane è stata ottenuta la remissione nel 51% dei pazienti trattati con 9 mg/die di Entocort CIR. È stata osservata una differenza significativa rispetto al placebo (tasso di remissione 20%). Il tasso di effetti collaterali associati ai glucocorticoidi è stato identico per Entocort CIR e placebo (26%). Con Entocort CIR è stata osservata una riduzione significativa del cortisolo plasmatico rispetto al placebo.

Con la somministrazione di Entocort CIR 9 mg 1 volta al giorno in uno studio randomizzato in doppio cieco, condotto su 178 pazienti con recidiva da lieve a moderata dopo terapia di induzione di 8 settimane, è stato osservato lo stesso effetto sul tasso di remissione come con prednisolone (tasso di remissione rispettivamente del 60%), con una soppressione significativamente più bassa del cortisolo plasmatico. Il tasso di effetti collaterali associati ai glucocorticoidi è stato più basso con Entocort CIR 9 mg 1 volta al giorno (50%) rispetto al prednisolone (59%).

In un altro studio in doppio cieco condotto su un totale di 176 pazienti con recidiva da lieve a moderata (88 per gruppo), dopo 8 settimane è stato raggiunto un tasso di remissione del 52% nei pazienti trattati con Entocort CIR (9 mg/die). Nello stesso arco di tempo è stata raggiunta la remissione nel 65% dei pazienti trattati con prednisolone (40 mg/die nelle prime 2 settimane, in seguito graduale riduzione della dose). Queste differenze non sono state statisticamente significative. Non è stata condotta una valutazione statistica dell'equivalenza terapeutica. Gli effetti collaterali associati ai glucocorticoidi sono stati significativamente meno comuni durante il trattamento con Entocort CIR rispetto alla terapia con prednisolone (33% vs. 55% dei pazienti). Dopo 8 settimane sono stati osservati livelli plasmatici basali subnormali di cortisolo nel 34% dei pazienti trattati con Entocort CIR e nel 76% dei pazienti trattati con prednisolone.

In due su tre studi in doppio cieco, randomizzati e controllati verso placebo, con 6 mg di Entocort CIR 1 volta al giorno è stato possibile prolungare significativamente il mantenimento della remissione rispetto al placebo. Nell'analisi aggregata dei 3 studi, il tempo mediano alla recidiva è stato prolungato significativamente di 109 giorni, da 154 giorni (placebo) a 263 giorni (Entocort CIR), con una buona tollerabilità.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

In uno studio aperto, non controllato, Entocort CIR è stata valutato in 108 pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni) affetti da morbo di Crohn da lieve a moderato dell'ileo e/o del colon ascendente. La durata media di trattamento con Entocort CIR è stata di 58 giorni (intervallo: 5 – 90 giorni). I pazienti sono stati trattati con Entocort CIR una volta al giorno in base al peso corporeo. I pazienti con peso ≤25 kg hanno ricevuto 6 mg una volta al giorno per 8 settimane e i pazienti con peso >25 kg hanno ricevuto 9 mg una volta al giorno per 8 settimane. Durante le 8 settimane di trattamento, il punteggio PCDAI medio (±DS) è diminuito da 19,1 (± 10,1) a 9,1 (± 8,5), il che indica un miglioramento dell'attività di malattia, con un miglioramento del valore medio (±DS) del punteggio IMPACT 3 da 132,1 (±18,8) a 140,9 (±16,9). Sono stati osservati eventi indesiderati con frequenza ed entità simili a quelle degli adulti, per lo più associati al morbo di Crohn, alla pubertà e a possibili effetti collaterali riconducibili ai glucocorticoidi.

In un altro studio in aperto, non comparativo, è stato valutato Entocort CIR 6 mg una volta al giorno come terapia di mantenimento in 50 pazienti pediatrici (bambini e adolescenti di 5 – 17 anni) con diagnosi di morbo di Crohn da lieve a moderato dell'ileo e/o del colon ascendente, in remissione clinica (PCDAI ≤10). Il trattamento comprendeva una fase di mantenimento di 12 settimane con 6 mg una volta al giorno e una fase di riduzione della dose di 2 settimane con 3 mg una volta al giorno. La durata media di trattamento con Entocort CIR è stata di 98,5 giorni (intervallo: 11 – 135 giorni). La maggior parte dei pazienti è rimasta in remissione clinica, in quanto non sono stati osservati cambiamenti evidenti del punteggio medio PCDAI o IMPACT 3. Il punteggio PCDAI medio (±DS) era all'inizio 4,85 (3,62), e 6,89 (8,08) dopo 12 settimane di terapia di mantenimento con Entocort CIR 6 mg al giorno. Allo stesso momento, il punteggio IMPACT 3 medio era 145,62 (12,43) e 146,98 (15,48). Sono stati osservati eventi indesiderati con frequenza ed entità simili a quelle degli adulti, per lo più associati al morbo di Crohn, alla pubertà e a possibili effetti collaterali riconducibili ai glucocorticoidi.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di budesonide pura micronizzata, l'assorbimento è rapido e appare completo. Dopo somministrazione orale di Entocort CIR capsule rigide, la frazione principale del medicamento che deve essere assorbito viene assorbita nell'ileo e nel colon ascendente. La biodisponibilità sistemica dopo dosi singole nei pazienti con morbo di Crohn attivo è del 10–20%. Dopo somministrazione ripetuta per 8 settimane, la biodisponibilità sistemica si avvicina a quella dei volontari sani (9–12%).

Distribuzione

Budesonide ha un volume di distribuzione di circa 3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è in media dell'85–90%.

Dopo somministrazione orale di 9 mg di Entocort CIR capsule rigide, la concentrazione plasmatica massima è di circa 5– 10 nmol/l e viene raggiunta dopo 3–5 ore.

Alle dosi terapeuticamente rilevanti, la cinetica di budesonide è proporzionale alla dose.

Metabolismo

La budesonide è soggetta a un'estesa biotrasformazione in sede epatica in metaboliti con bassa attività glucocorticoide. Durante il primo passaggio epatico (effetto di primo passaggio) viene già metabolizzato il 90%.

L'attività glucocorticoidea dei metaboliti principali, 6β-idrossibudesonide e 16α-idrossiprednisolone, è inferiore all'1% di quella della budesonide.

Il metabolismo della budesonide è mediato principalmente dall'enzima CYP3A4, un sottogruppo del citocromo P450.

Eliminazione

L'eliminazione della budesonide somministrata con Entocort CIR capsule rigide dipende dal suo assorbimento. L'emivita plasmatica è in media di 4 ore. I metaboliti vengono escreti prevalentemente per via renale, immodificati o in forma coniugata. Nelle urine non si trova budesonide intatta. La budesonide ha un'elevata clearance sistemica (circa 1,2 l/min) e l'emivita plasmatica dopo somministrazione e.v. è di circa 2–3 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Una compromissione della funzionalità epatica riduce il metabolismo. La farmacocinetica della budesonide dopo somministrazione endovenosa in pazienti con cirrosi epatica è uguale a quella dei volontari sani. Dopo assunzione orale di budesonide, la biodisponibilità sistemica aumenta in caso di compromissione della funzionalità epatica a causa del ridotto effetto di primo passaggio.

Negli studi preclinici, la budesonide non ha mostrato effetti mutageni.

Gli studi di cancerogenicità hanno evidenziato un aumento dell'incidenza di neoplasie epatocellulari primarie e astrocitomi (nel ratto maschio). Questi tumori sono dovuti probabilmente all'aumento del carico metabolico del fegato e ad effetti anabolici. Questi risultati sono noti anche da altri studi sui glucocorticoidi nel ratto e costituiscono un effetto di classe. Non sono noti effetti simili né in studi clinici né in segnalazioni spontanee.

Gli studi di riproduzione negli animali hanno mostrato che i corticosteroidi come la budesonide possono indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche).

La tossicità gastrointestinale potenziale di Entocort è stata valutata in scimmie Cynomolgus con dosi fino a 5 mg/kg (circa 25 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo) dopo somministrazione orale ripetuta per un massimo di 6 mesi. Non sono stati osservati effetti nel tratto gastrointestinale, né negli esami patologici generali né all'esame istopatologico.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere ben chiuso il contenitore.

53305 (Swissmedic).

Tillotts Pharma AG, CH-4310 Rheinfelden.

Aprile 2022