ACTIVELLE cpr pell

Principi attivi

Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum), norethisteroni acetas.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum 37 mg, maydis amylum, copovidonum, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, triacetinum (E 1518).

1 compressa rivestita con film contiene: 1 mg di estradiolum (ut estradiolum hemihydricum) e 0,5 mg di norethisteroni acetas.

• Terapia di sostituzione ormonale (TOS) continua per il trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni in post-menopausa come per esempio vampate di calore, disturbi del sonno, disturbi urogenitali (atrofia della vagina e degli organi genitali esterni, dolore durante il rapporto sessuale, incontinenza urinaria) in pazienti non isterectomizzate. In pazienti senza sintomatologia vasomotoria, Activelle non elimina sbalzi d'umore né stati depressivi. Le pazienti che manifestano solo disturbi urogenitali senza presentare in concomitanza altre carenze di estrogeni che richiedono un trattamento devono essere trattate con terapia estrogenica topica evitando una TOS sistemica.
• Prevenzione o ritardo dell'osteoporosi indotta da carenza di estrogeni in donne in post-menopausa ad alto rischio di fratture che non possono essere trattate con altri medicamenti omologati per la prevenzione dell'osteoporosi, o in donne che al contempo soffrono di sintomi di carenza di estrogeni che richiedono un trattamento.

L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Activelle è una terapia di sostituzione ormonale (TOS) combinata continua.

Una compressa rivestita con film di Activelle va assunta per via orale ogni giorno senza interruzioni, preferibilmente sempre alla stessa ora, secondo la confezione-calendario.

Per il trattamento dei sintomi post-menopausali, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa possibile per la durata della terapia più breve possibile.

Se Activelle viene utilizzato per la profilassi dell'osteoporosi post-menopausale, deve essere garantito un sufficiente apporto di calcio.

Inizio dell'assunzione

Nelle donne con amenorrea che non hanno finora mai utilizzato la TOS o nelle donne che in precedenza hanno usato un preparato combinato su base continua, il trattamento con Activelle può essere iniziato in qualsiasi momento. Per le donne che passano dalla terapia TOS sequenziale, il trattamento deve essere avviato subito dopo la fine del sanguinamento da sospensione.

Nella maggior parte delle donne, la scomparsa dei sintomi della menopausa si ottiene durante le prime settimane di trattamento. La scelta di un dosaggio più elevato è indicata nel caso in cui non si riescano a controllare i sintomi in modo soddisfacente dopo 3 mesi di trattamento.

Assunzione dimenticata

Se viene dimenticata l'assunzione, è importante assumere il medicamento il prima possibile. Qualora però siano trascorse più di 12 ore dall'ora dell'assunzione prevista, è necessario evitare di assumere la dose dimenticata e proseguire con la successiva dose prevista all'ora di assunzione abituale.

Se la dose viene dimenticata, la probabilità che si verifichino perdite mestruali e spotting può aumentare.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziane

Non sono disponibili dati che suggeriscono la necessità di un adeguamento della dose nelle pazienti anziane.

Bambine e adolescenti

Activelle non è indicato in questo gruppo di età.

Insufficienza renale

Activelle non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale e non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Insufficienza epatica

Activelle non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Activelle è controindicato in donne con gravi patologie epatiche.

• carcinoma mammario pregresso o in atto o sospetto di carcinoma mammario
• tumori maligni dipendenti dagli ormoni sessuali pregressi o in atto o relativo sospetto (p.es. cancro endometriale)
• iperplasia endometriale non trattata
• sanguinamento genitale di natura non chiara
• tumori epatici benigni o maligni pregressi o in atto
• patologie epatiche acute o croniche con transaminasi elevate
• malattie tromboemboliche venose pregresse o in atto (p.es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)
• malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (p.es. angina pectoris, infarto miocardico, ictus)
• esistenza di fattori di rischio per lo sviluppo di malattie tromboemboliche venose o arteriose come la trombofilia nota (p.es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina) (vedi anche «Avvertenze e misure precauzionali»)
• porfiria
• gravidanza, allattamento
• ipersensibilità nota ai principi attivi o alle sostanze ausiliarie

Esami medici

Ogni TOS deve essere preceduta da un esame clinico generale e da un esame ginecologico approfondito (compresa la visita senologica), che devono essere ripetuti almeno una volta all'anno. Anche l'anamnesi personale e familiare deve essere presa in considerazione. Il tipo e la frequenza dei controlli devono essere basati sulla situazione di rischio individuale della paziente. Prima di ogni terapia, occorre ponderare attentamente il rapporto rischio/beneficio per ogni singola paziente. Si deve utilizzare sempre la più bassa dose efficace per la durata della terapia più breve possibile. La sostituzione ormonale deve essere continuata solo fintanto che il beneficio supera il rischio per la singola paziente.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

La terapia deve essere interrotta in caso di controindicazione e nelle seguenti situazioni:

• sintomi o sospetto di un evento tromboembolico venoso o arterioso, tra cui:
  • prima comparsa di mal di testa di tipo emicranico o aumento della frequenza di mal di testa insolitamente forti
  • improvvisa perdita parziale o totale dell'acuità visiva
  • improvvisi disturbi dell'udito
• aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevante
• ittero, epatite o peggioramento della funzionalità epatica
• crescita riconoscibile di miomi
• aumento delle crisi epilettiche
• gravi stati depressivi
• gravidanza

Circostanze che richiedono un monitoraggio particolare

Se i seguenti disturbi sono presenti, si sono verificati da poco e/o sono peggiorati durante la gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Bisogna tenere presente che questi disturbi potrebbero peggiorare o presentarsi nuovamente durante il trattamento con Activelle:

• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli ormoni sessuali, p.es. insorgenza di carcinoma mammario in una parente di 1 grado
• alterazioni benigne del seno
• anamnesi di iperplasia endometriale (vedi di seguito)
• leiomioma o endometriosi
• fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi di seguito)
• emicrania o (forte) mal di testa
• ipertensione
• diabete mellito con o senza interessamento vascolare
• disturbi del metabolismo dei grassi
• patologie epatiche (p.es., adenoma epatico)
• colelitiasi
• asma
• epilessia
• lupus eritematoso sistemico
• grave depressione cronica
• corea minor
• otosclerosi

In caso di peggioramento o di prima comparsa delle seguenti situazioni o fattori di rischio, occorre riesaminare l'analisi beneficio/rischio individuale e, se necessario, interrompere la terapia.

Malattie tumorali

Cancro della mammella

Studi randomizzati controllati e studi epidemiologici hanno mostrato un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che hanno usato una TOS per diversi anni. Il rischio è particolarmente elevato se la durata della terapia supera i 5 anni. In una meta-analisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano usato una TOS per 5 o più anni è risultato di 1,35 (IC 95% 1,21-1,49). In singoli studi si è però osservato un aumento del rischio già dopo una terapia di durata inferiore (1-4 anni), con aumento del rischio generalmente più alto in caso di terapia combinata estrogeno-progestinica rispetto alla monoterapia estrogenica.

Pertanto, prima di iniziare una TOS e poi annualmente durante il trattamento, tutte le donne devono sottoporsi a visite mediche senologiche ed eseguire autopalpazioni mensili. Le utilizzatrici devono essere informate su quali cambiamenti del seno devono riferire al proprio medico. A seconda dell'età e dei fattori di rischio, può essere indicata anche una mammografia.

Due ampie meta-analisi di studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di sviluppare cancro della mammella aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo l'interruzione della TOS, con il tempo fino al ritorno al rischio di base correlato all'età indipendente dalla durata del precedente utilizzo della TOS. In caso di durata di utilizzo superiore ai 5 anni, il rischio può restare elevato ancora per 10 o più anni dopo la sospensione.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, usando una TOS combinata con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA), ha evidenziato dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni un aumento di cancro invasivo della mammella nel gruppo estrogeno/progestinico rispetto al gruppo con placebo. Il rischio relativo (RR) era di 1,24 (IC 95% 1,02-1,50). Per contro, per la monoterapia estrogenica il rischio non è risultato aumentato (RR 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).

Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso dello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne non era mai stata trattata con la TOS. Sono stati registrati 9'364 casi di cancro della mammella invasiva e 637 decessi per cancro della mammella dopo un periodo medio di osservazione rispettivamente di 2,6 e 4,1 anni. Le donne che utilizzavano una TOS al momento dell'inclusione nello studio hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (1,66 [IC 95% 1,58-1,75]) e, probabilmente in misura ridotta, di mortalità per cancro della mammella (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) rispetto alle donne che non avevano mai usato una TOS. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinica (2,00 [1,88-2,12]). Il rischio relativo per la monoterapia estrogenica è risultato di 1,30 [IC 95% 1,21-1,40].

I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per differenti dosaggi e vie di somministrazione e per la terapia continua e per quella sequenziale. Per tutti i tipi di TOS, il rischio è aumentato con l'aumentare della durata di utilizzo.

La TOS, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che in alcuni casi può interferire con la rilevazione radiologica del cancro della mammella.

Iperplasia endometriale e cancro endometriale

In donne non isterectomizzate, il rischio di iperplasia e di cancro endometriale risulta aumentato in seguito alla somministrazione di soli estrogeni per periodi prolungati. Il rischio sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose degli estrogeni. Il rischio maggiore sembra essere associato a un uso prolungato. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico a un trattamento estrogenico può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, considerata un precursore del cancro endometriale.

Cancro dell'ovaio

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un cancro epiteliale dell'ovaio. L'aumento del rischio è stato riscontrato sia per la monoterapia estrogenica che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo dopo uso a lungo termine (cioè almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (su un totale di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha riscontrato tale correlazione con la durata d'utilizzo.

Nello studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo WHI è emerso un aumento statisticamente non significativo del rischio (HR 1,41; IC 95% 0,75-2,66).

Poiché il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro della mammella, l'aumento assoluto del rischio è basso nelle donne che usano o hanno recentemente usato la TOS.

Tumori epatici

In rari casi, dopo l'uso di principi attivi ormonali come quelli contenuti in Activelle, sono state osservate alterazioni benigne, ancora più raramente maligne, del fegato che in singoli casi hanno portato a sanguinamento intra-addominali potenzialmente letali. In caso di forti dolori addominali, ingrossamento del fegato o segni di sanguinamento intra-addominale, la diagnosi differenziale deve comprendere un tumore epatico e deve essere avviata una terapia appropriata.

Malattie tromboemboliche

Malattia coronarica (CHD)

La TOS non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari. Ampi studi clinici non hanno mostrato effetti favorevoli nella profilassi primaria (studio WHI) o nella profilassi secondaria (studio HERS-II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha mostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (rischio relativo [RR] 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto 6 casi per 10'000 persone-anno) rispetto al placebo in più di 8'000 donne anziane in post-menopausa (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto una terapia di sostituzione ormonale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5,2 anni. Il rischio più elevato si è registrato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,81 [IC 95% 1,09-3,01]). Con l'aumento della distanza dalla menopausa il rischio è aumentato (menopausa <10 anni, RR 0,89; menopausa 10-19 anni, RR 1,22; menopausa ≥20 anni, RR 1,71). Nel braccio di monoterapia estrogenica non è stato osservato alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]). Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo non ha mostrato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in più di 1'300 donne in post-menopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione 67 anni, DS 7 anni) che hanno ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e con MPA rispettivamente per una media di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo era è risultato pari a 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Il rischio più elevato si è registrato nel primo anno dopo l'inizio della TOS (rischio relativo 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).

Nelle donne che hanno già fattori di rischio per eventi cardiovascolari, devono essere prese in considerazione terapie alternative.

Sono disponibili solo dati limitati sull'inizio della TOS a un'età relativamente precoce (p.es. prima dei 55 anni). Questi dati suggeriscono che il rischio cardiovascolare della TOS potrebbe essere inferiore in pazienti più giovani a breve distanza temporale dalla menopausa rispetto alla popolazione (tendenzialmente più anziana) esaminata in tali studi.

Ictus ischemico

In un sottogruppo dello studio WHI, n=10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con la monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/giorno) o con placebo. Il periodo medio di osservazione era di 6,8 anni. La TOS ha mostrato un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari (rischio relativo 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]). Tale aumento del rischio è stato osservato dopo il primo anno di trattamento e si è mantenuto per tutta la durata dello stesso.

Il rischio relativo è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché tuttavia il rischio di base dell'ictus è altamente correlato all'età, nelle donne in terapia con la TOS il rischio complessivo aumenta con l'età.

Tromboembolia venosa (TEV)

La TOS è associata ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi (p.es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Due studi randomizzati controllati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno mostrato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che hanno usato la TOS rispetto alle donne che non avevano mai ricevuto tale terapia.

In particolare, lo studio WHI ha mostrato un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne trattate con la TOS è stato di 8 casi per 10'000 persone-anno (15 vs 7), il rischio relativo di 2,13 (IC 95% 1,39-3,25).

L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia con una TOS e risultava assente nelle donne che l'avevano usata in precedenza. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.

Anche nel braccio della monoterapia estrogenica dello studio WHI, il rischio di tromboembolia venosa era tendenzialmente elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda è risultato di 1,47 [IC 95% 0,87-2,47], quello di embolia polmonare 1,34 [IC 95% 0,70-2,55].

Per le donne non trattate si stima che il numero di episodi di TEV in un periodo di 5 anni sia di 3 ogni 1'000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 8 ogni 1'000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Per le donne sane che utilizzano la TOS da 5 anni sono da aggiungere da 2 a 6 casi ogni 1'000 donne nella fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 casi nella fascia di età 60-69 anni.

Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Per queste donne, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente ponderato e, ove possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per la tromboembolia venosa comprendono, oltre a una trombofilia nota (vedi «Controindicazioni»), un'anamnesi personale o familiare corrispondente, fumo, obesità (BMI >30 kg/m²), malattie maligne e lupus eritematoso sistemico. Inoltre, il rischio di TEV aumenta con l'età. La possibile importanza delle vene varicose nel TEV non è chiara.

In caso di ripetuti aborti spontanei all'anamnesi, occorre procedere ad accertamenti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della TOS è controindicato.

Per le donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, si deve considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio. In determinate circostanze, ciò può comportare una controindicazione per la TOS.

Nelle donne che sono già in terapia anticoagulante, il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato con particolare attenzione.

Il rischio di tromboembolia venosa può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici importanti o dopo un grave trauma. Nelle donne in trattamento con sostituzione ormonale, è necessario prestare la massima attenzione nell'adozione di misure profilattiche atte a evitare una tromboembolia venosa dopo l'intervento chirurgico. A seconda della natura dell'intervento e della durata dell'immobilizzazione, deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della TOS. Nel caso di procedure elettive, la sospensione dovrebbe avvenire 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso soltanto quando la paziente abbia recuperato la piena mobilità.

Se si manifestano sintomi di TEV o in caso di sospetta TEV, il preparato deve essere immediatamente interrotto. Le pazienti devono essere incoraggiate a contattare immediatamente un medico se notano eventuali sintomi di TEV (come gonfiore doloroso di una gamba, dispnea o dolore toracico improvviso).

Demenza

Nello studio Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo, subordinato allo studio WHI, circa 2'000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini orali coniugati e con medrossiprogesterone acetato e monitorate in media per 4 anni.

Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate solo con estrogeni equini orali coniugati e monitorate in media per 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia con estrogeni hanno mostrato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è addirittura aumentato per la TOS combinata (rischio relativo 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 casi in più all'anno ogni 10'000 donne trattate.

Sebbene non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere applicabili a una popolazione più giovane o a preparati TOS con altri principi attivi, tali risultati devono essere presi in considerazione dal medico quando si valuta il rapporto rischio/beneficio della TOS.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, quindi si devono tenere sotto stretto controllo le pazienti con disturbi della funzionalità renale e cardiaca.

Finora non è stato documentato un chiaro legame tra l'uso della TOS e lo sviluppo di ipertensione clinica. Un leggero aumento della pressione arteriosa è stato osservato in donne in terapia con una TOS, ma raramente viene riscontrato un aumento clinicamente rilevante. Un aumento permanente della pressione arteriosa durante la TOS deve indurre a considerare l'interruzione del trattamento.

Studi clinici hanno mostrato un effetto della TOS sulla resistenza all'insulina periferica e sulla tolleranza al glucosio. Tuttavia, generalmente non è necessario alcun adattamento della terapia antidiabetica, sebbene nelle pazienti diabetiche in trattamento con una TOS sia necessario monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue.

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto familiare), in rari casi, è stato riportato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici durante la TOS, associato a un aumento del rischio di pancreatite.

Le pazienti con disturbi della funzionalità epatica, compresa l'iperbilirubinemia come la sindrome di Dubin-Johnson o la sindrome di Rotor, devono essere attentamente monitorate; è richiesto, inoltre, un controllo dei parametri epatici. Se tali parametri peggiorano, la TOS deve essere interrotta.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato per la TOS un aumento contenuto ma statisticamente significativo del rischio di malattie della colecisti (soprattutto colelitiasi) o un'aumentata incidenza di colecistectomie. Ciò va tenuto presente in particolare nelle pazienti che presentano anche fattori di rischio aggiuntivi per la colelitiasi (p.es. adiposità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma preesistente richiedono uno stretto monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), in quanto in singoli casi è stato riportato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi con la terapia estrogenica. Un eventuale sospetto prolattinoma (p.es. in presenza di galattorrea, cefalea, disturbi della vista o anche menopausa precoce) deve essere escluso prima del trattamento con Activelle.

L'apporto esogeno di estrogeni determina un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con normale funzionalità tiroidea, questo non ha alcuna rilevanza clinica. Studi suggeriscono che in pazienti in terapia di sostituzione con ormoni tiroidei la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Activelle) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti in trattamento di sostituzione con ormoni tiroidei occorre pertanto monitorare regolarmente la funzionalità tiroidea (mediante determinazione del TSH), specialmente nei primi mesi di TOS.

Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti da sospensione o spotting, fenomeni che sono per lo più temporanei. Se tale sanguinamento si verifica dopo un certo tempo nel corso della terapia, continua dopo i primi mesi di trattamento o persiste dopo la fine della terapia, sono indicati accertamenti mediante adeguate indagini diagnostiche (compresa ev. una biopsia endometriale) al fine di escludere cause organiche, in particolare patologie maligne.

I miomi uterini possono aumentare di dimensioni con la terapia estrogenica. In tal caso, la terapia deve essere interrotta.

In caso di riattivazione di endometriosi dovuta alla TOS, si raccomanda di interrompere la terapia.

In donne con angioedema ereditario, un apporto esogeno di estrogeni può indurne o aggravarne i sintomi.

Occasionalmente può verificarsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

I suddetti rischi di una TOS sono stati descritti prevalentemente in relazione al trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di questi dati a pazienti in menopausa prematura (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica ecc.) fino al raggiungimento dell'età normale per la menopausa. In questa fascia d'età si deve effettuare una speciale valutazione rischio-beneficio, tenendo conto dell'eziologia della menopausa prematura (chirurgica vs per altre cause).

Nelle pazienti in menopausa prematura, la diagnosi e l'avvio della terapia devono avvenire preferibilmente in un centro appropriato con esperienza nel trattamento di tale quadro clinico.

Activelle non ha alcun effetto contraccettivo.

Activelle contiene 37 mg di lattosio per compressa rivestita con film. Le pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli ormoni sessuali

Induttori enzimatici

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dal concomitante utilizzo di medicamenti con effetto di induzione degli enzimi epatici, in particolare gli enzimi del citocromo P450. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia e a disturbi emorragici. L'induzione enzimatica massima generalmente si manifesta solo dopo 2-3 settimane, ma può durare almeno 4 settimane dopo l'interruzione della terapia.

Tali principi attivi includono p.es. barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, griseofulvina, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ritonavir, amprenavir, nelfinavir e telaprevir, sebbene noti come potenti inibitori enzimatici, presentano anche proprietà di induzione enzimatica quando usati in associazione con ormoni steroidei.

Interferenza con la circolazione enteroepatica

L'uso concomitante per un breve periodo (fino a 10 giorni) di antibiotici che non interagiscono con il sistema enzimatico CYP3A4 non induce interazioni farmacocinetiche. Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni con antibiotici in caso di somministrazione concomitante a lungo termine (p.es. borreliosi o osteomielite). In questo caso (p.es. per penicilline e tetracicline) non si può escludere una riduzione dei livelli di principio attivo dovuta a un'influenza sulla circolazione enteroepatica.

Inibitori enzimatici

I medicamenti che inibiscono l'effetto degli enzimi metabolizzanti (come p.es. antimicotici azolici o macrolidi) possono aumentare i livelli plasmatici dei principi attivi delle compresse rivestite con film di Activelle, potenziandone gli effetti desiderati e indesiderati.

Influsso degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Gli ormoni sessuali possono influenzare anche il metabolismo di altri medicamenti. Infatti, l'assunzione concomitante di ciclosporina e Activelle può far aumentare i livelli di ciclosporina intensificandone gli effetti indesiderati (in particolare, aumento della creatinina sierica e delle transaminasi).

Per contro, gli ormoni sessuali possono anche abbassare le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. Uno studio di interazione con lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente significativa diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina quando questi medicamenti sono stati somministrati contemporaneamente. Tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere associata a una riduzione del controllo delle crisi. Può rendersi necessario un adeguamento della dose di lamotrigina. Altri contraccettivi ormonali e terapie di sostituzioni ormonali non sono stati studiati. Tuttavia, si prevede che tali preparativi presentino un potenziale di interazione comparabile. Nel caso in cui si inizi un nuovo trattamento con Activelle in una paziente in terapia con lamotrigina, può essere necessario un adeguamento della dose di lamotrigina e le sue concentrazioni devono essere strettamente monitorate all'inizio della terapia.

Quando Activelle viene interrotto, i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, per cui la paziente deve essere monitorata anche in questa fase e, se necessario, la dose di lamotrigina deve essere ridotta.

Interazioni con meccanismo sconosciuto

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo e determinate combinazioni di principi attivi impiegate nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) ha comportato un aumento significativo e clinicamente rilevante dell'ALT (compresi i casi di aumento di più di cinque volte il limite superiore dell'intervallo normale) rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con principi attivi antivirali. Per contro, l'incidenza dell'innalzamento della transaminasi non è risultata più alta con l'uso di altri estrogeni (in particolare l'estradiolo contenuto in Activelle) rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. A causa del numero limitato di donne che assumono tali altri medicamenti contenenti estrogeni, si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi indicate.

Gravidanza

L'assunzione di Activelle è controindicata in donne in gravidanza.

Se durante l'uso di Activelle viene iniziata una gravidanza o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente e si deve consultare il medico.

Studi sperimentali su animali hanno fornito indicazioni di rischi per lo sviluppo fetale. I dati sull'uomo sono disponibili solo in misura limitata, ma indicano anche possibili effetti avversi del noretisterone sul feto. Per esempio, con la somministrazione di dosi superiori a quelle di preparati per la TOS o contraccettivi ormonali è stata osservata una virilizzazione dei feti femminili.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché la produzione e la qualità del latte possono esserne alterate e piccole quantità dei principi attivi possono passare nel latte.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, non sono noti effetti indesiderati di Activelle sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati più seri associati all'uso di una TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica).

Gli effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza durante gli studi clinici con Activelle sono stati dolore mammario o lieve tensione mammaria e sanguinamento vaginale, descritti nel 10-20% delle pazienti. Il sanguinamento vaginale si è verificato principalmente nei primi mesi di trattamento. Il dolore mammario di solito è scomparso dopo pochi mesi di trattamento.

Di seguito vengono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e per frequenza, osservati in studi clinici con Activelle o durante la fase di post-marketing.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione micotica vulvovaginale o vaginite

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Molto raro: cancro endometriale

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità (in rari casi fino allo shock anafilattico)

Molto raro: edema angioneurotico

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ritenzione idrica, aumento di peso

Molto raro: perdita di peso

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione o peggioramento di una depressione preesistente

Non comune: nervosismo

Molto raro: ansia, alterazioni della libido (sia aumento che riduzione)

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania o peggioramento dell'emicrania

Molto raro: capogiro, disturbi del sonno

Patologie dell'occhio

Molto raro: disturbi della vista

Patologie vascolari

Non comune: tromboflebite superficiale

Raro: trombosi venosa profonda, embolia polmonare

Molto raro: aumento della pressione arteriosa/peggioramento di un'ipertensione preesistente, infarto miocardico, ictus

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea

Non comune: flatulenza, dolori addominali

Molto raro: dispepsia, vomito

Patologie epatobiliari

Molto raro: colecistopatie (soprattutto colelitiasi)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, irsutismo, acne, prurito, orticaria

Molto raro: eruzione cutanea, seborrea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: lombalgia

Non comune: crampi alle gambe

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: dolore o tensione mammaria (10-20%), sanguinamento vaginale (10-20%)

Comune: edema o aumento di volume mammario, aumento di volume (o recidiva) di miomi uterini

Molto raro: prurito vulvovaginale, iperplasia endometriale

Patologie sistemiche generali

Comune: edema periferico

Altri effetti indesiderati segnalati in relazione al trattamento estrogenico/progestinico

Fibroadenoma mammario, carcinoma della mammella, ipertrigliceridemia, sbalzi d'umore, palpitazioni, valori anomali della funzionalità epatica, ittero colestatico, cloasma, eritema nodoso, eritema multiforme, porpora vascolare, fluor vaginale, dolore al basso ventre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Possibili sintomi di una posologia eccessiva delle combinazioni estrogeno-progestiniche includono nausea, vomito, sensibilità mammaria e/o metrorragia e, in caso di posologia eccessiva cronica, umore depresso, acne e irsutismo. Non ci sono antidoti specifici e il trattamento deve essere eventualmente sintomatico.

Codice ATC

G03FA01

Activelle è un preparato di combinazione monofasico estrogeno-progestinico utilizzato per la terapia di sostituzione ormonale continua nella post-menopausa.

Meccanismo d'azione

Il 17β-estradiolo di sintesi contenuto in Activelle è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo umano endogeno. Sostituisce la perdita della produzione estrogenica nelle donne in post-menopausa, allevia i sintomi menopausali e previene lo sviluppo dell'osteoporosi.

Noretisterone acetato (NETA): il noretisterone acetato è un progestinico sintetico con meccanismo d'azione simile al progesterone naturale.

Nell'ambito di una TOS, il NETA inibisce l'effetto proliferativo dell'estrogeno sull'endometrio, proteggendolo così dall'aumento estrogeno-indotto del rischio di iperplasia endometriale o di cancro endometriale. La somministrazione continua di NETA mantiene o induce l'atrofia dell'endometrio. Questo previene il sanguinamento da sospensione mensile.

Studi clinici hanno inoltre dimostrato che l'aggiunta di NETA aumenta ulteriormente l'effetto sui sintomi vasomotori.

L'attività biologica di Activelle sull'asse ipotalamo-ipofisi si riflette in una riduzione dei livelli di FSH in menopausa. Inoltre, un effetto positivo sulla citologia vaginale è stato dimostrato da un aumento delle cellule epiteliali vaginali durante la terapia con Activelle.

Un segno caratteristico della post-menopausa nelle donne è l'aumento del turnover osseo dovuto al deficit di estrogeni, accompagnato da una rapida diminuzione della densità ossea. Il trattamento di prevenzione dell'osteoporosi dovrebbe iniziare il prima possibile, dopo l'esordio della menopausa nelle donne a rischio elevato di fratture osteoporotiche. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione persiste fino a quando prosegue la terapia. Per quanto riguarda i rischi di una terapia a lungo termine, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Farmacodinamica di sicurezza

Activelle influenza i processi metabolici. Negli studi clinici non sono stati però dimostrati né un aumento dei trigliceridi né una variazione del rapporto LDL/HDL. Neppure la tolleranza al glucosio e la sensibilità all'insulina sono state alterate.

Efficacia clinica

In studi controllati con placebo, Activelle ha aumentato la densità ossea sia a livello generale che nelle vertebre lombari, nell'anca e nell'avambraccio. Inoltre, Activelle ha ridotto l'escrezione dei marcatori di riassorbimento osseo e di formazione ossea ai livelli premenopausali, indicando la normalizzazione del turnover osseo.

Activelle consente di evitare i sanguinamenti mensili che si manifestano con una TOS sequenziale. Nel 90% delle partecipanti agli studi, dopo 9-12 mesi di terapia con Activelle non si manifestavano più sanguinamenti. Spotting o sanguinamenti sporadici si sono manifestati nel 27% delle donne durante i primi tre mesi di trattamento e nel 10% delle donne dal decimo al dodicesimo mese di trattamento.

Estradiolo

Assorbimento

L'estradiolo micronizzato, come quello contenuto in Activelle, viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 5-8 ore. La biodisponibilità è solo del 3% circa della dose somministrata a causa di un marcato effetto di primo passaggio.

Distribuzione

L'estradiolo circola legato all'SHBG (37%) e all'albumina (61%), mentre solo l'1-2% circa è presente in forma libera.

L'estradiolo e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare e vengono escreti nel latte materno.

Metabolismo

Il metabolismo del 17β-estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell'intestino e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi quali l'estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.

Eliminazione

L'emivita terminale del 17-β-estradiolo è di circa 12-14 ore. L'estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti per via biliare e sono soggetti alla circolazione enteroepatica. Il 90-95% è escreto in forma biologicamente inattiva (solfati e glucuronidi) nelle urine e il 5-10% con le feci, per lo più in forma non coniugata.

Noretisterone acetato (NETA)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il NETA viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità è di circa il 60% della dose somministrata.

Distribuzione

Il NETA circola legato all'SHBG (36%) e all'albumina (61%).

Il NETA e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare e vengono escreti nel latte materno.

Metabolismo

Il NETA ha un effetto di primo passaggio nel fegato e in altri organi. I metaboliti principali sono il 5α-diidronoretisterone e il tetraidronoretisterone.

Eliminazione

L'emivita terminale del noretisterone acetato è di circa 8-11 ore. I metaboliti sono principalmente escreti nelle urine come glucuronide e solfato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La farmacocinetica dell'estradiolo e del NETA non è stata studiata in pazienti di età ≥65 anni.

Insufficienza renale

La farmacocinetica dell'estradiolo e del NETA non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'estradiolo e del NETA non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica. Non è tuttavia noto un rallentamento del metabolismo degli ormoni sessuali in caso di disturbi della funzionalità epatica.

I dati di studi preclinici con estradiolo o combinazioni di estradiolo e noretisterone su tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Tuttavia, va notato che gli ormoni steroidei sessuali possono favorire la crescita di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Tossicità per la riproduzione

In animali da esperimento, l'estradiolo ha mostrato, già a bassa posologia, un effetto embrioletale nonché una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. In studi su animali, l'estradiolo e l'estradiolo valerato hanno dimostrato effetti embrioletali già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazioni di feti maschi. Come altri progestinici, il noretisterone causa la virilizzazione dei feti femminili nei ratti e nelle scimmie. Effetti embrioletali sono stati osservati con alte dosi di noretisterone.

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio come i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzionalità renale e surrenale, i livelli plasmatici delle proteine leganti e della frazione lipidica e lipoproteica, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Non conservare in frigorifero.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori della portata dei bambini.

54708 (Swissmedic)

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Dicembre 2021