SERETIDE 500 Diskus pdr inh

Principi attivi

Salmeterolo (come salmeterolo xinafoato).

Fluticasone propionato.

Sostanze ausiliarie

Diskus: lattosio monoidrato 12,3 mg (il lattosio contiene proteine del latte [0,1-0,2% p/p]).

Aerosol dosatore: norflurano (HFA 134a).

Diskus: polvere per inalazione:

50 µg di salmeterolo e 100 µg di fluticasone propionato per dose.

50 µg di salmeterolo e 250 µg di fluticasone propionato per dose.

50 µg di salmeterolo e 500 µg di fluticasone propionato per dose.

Aerosol dosatore: inalazione del gas compresso:

25 µg di salmeterolo e 50 µg di fluticasone propionato per dose.

25 µg di salmeterolo e 125 µg di fluticasone propionato per dose.

25 µg di salmeterolo e 250 µg di fluticasone propionato per dose.

Diskus/Aerosol dosatore: trattamento a lungo termine dell'asma bronchiale negli adulti e nei bambini dai 4 anni in su, per i quali è indicato un trattamento combinato (broncodilatatore e corticosteroide inalatorio). Seretide non è il trattamento di scelta per gli attacchi acuti di asma. Un trattamento combinato con un beta-agonista a lunga durata d'azione e un corticosteroide per via inalatoria deve essere utilizzato solo se un corticosteroide per via inalatoria da solo non produce il successo terapeutico desiderato.

Diskus: trattamento sintomatico a lungo termine dei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) che presentano sintomi nonostante la terapia regolare con un broncodilatatore.

Seretide è indicato esclusivamente per inalazione (orale).

È possibile che, nonostante l'uso corretto dell'aerosol dosatore o del Diskus, non si percepisca alcun sapore o polvere sulla lingua.

Per ottenere il pieno beneficio terapeutico, Seretide va usato regolarmente, anche se il paziente è asintomatico. La dose va aumentata solo su istruzione del medico. Le condizioni del paziente devono essere valutate regolarmente dal medico.

Uso in caso di asma: il dosaggio deve essere aggiustato alla dose più bassa che consente di mantenere un controllo efficace dei sintomi.

Se l'asma di un paziente in monoterapia con corticosteroidi inalatori è solo scarsamente controllata, il passaggio a Seretide a una posologia che è terapeuticamente equivalente al corticosteroide può portare a un migliore controllo dell'asma. Un trattamento combinato con un beta-agonista a lunga durata d'azione e un corticosteroide per via inalatoria deve essere utilizzato solo se un corticosteroide per via inalatoria da solo non produce il successo terapeutico desiderato. Per i pazienti la cui asma è ben controllata con i corticosteroidi inalatori, il passaggio a Seretide consente di ridurre la dose di corticosteroidi mantenendo inalterato il controllo dell'asma (cfr. «Proprietà/effetti»).

I pazienti ricevono una posologia del componente fluticasone propionato di Seretide appropriata al grado di severità della malattia. I beta-agonisti a lunga durata d'azione non vanno usati in caso di attacco acuto di asma.

Prima di utilizzare l'aerosol dosatore per la prima volta, il paziente deve essere istruito a erogare spruzzi di aerosol in aria fino a quando il numero 120 non appare sul contadosi. Anche nel caso in cui l'aerosol dosatore non sia stato utilizzato per una settimana o più, è necessario erogare due spruzzi di aerosol in aria in modo che l'aerosol dosatore sia nuovamente pronto per l'uso.

Posologia abituale

Diskus

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni

Asma bronchiale: 1 dose singola 2 volte al giorno di Seretide Diskus al dosaggio scelto (100, 250 o 500 µg di fluticasone propionato e 50 µg di salmeterolo).

BPCO: 1 dose singola 2 volte al giorno di Seretide 500 Diskus (= 500 µg di fluticasone propionato e 50 µg di salmeterolo).

Bambini di età pari o superiore ai 4 anni

Asma bronchiale: 1 dose singola 2 volte al giorno di Seretide 100 Diskus (= 100 µg di fluticasone propionato e 50 µg di salmeterolo).

Aerosol dosatore

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni: 2 dosi singole 2 volte al giorno di Seretide al dosaggio scelto (corrispondenti a 50 µg, 125 µg o 250 µg di fluticasone propionato e 25 µg di salmeterolo per dose singola).

Bambini di età superiore ai 4 anni: 2 dosi singole 2 volte al giorno di Seretide 50 (corrispondenti a 50 µg di fluticasone propionato e 25 µg di salmeterolo per dose singola).

Se si utilizza Seretide aerosol dosatore, si raccomanda l'uso di una camera di inalazione.

Diskus/Aerosol dosatore

Bambini di età inferiore ai 4 anni: al momento non ci sono sufficienti studi per poter raccomandare l'uso nei bambini di età inferiore ai 4 anni.

Istruzioni posologiche speciali

In caso di asma grave, sono necessari nuovi accertamenti periodici, perché possono verificarsi situazioni pericolose per la vita. I pazienti che soffrono di asma grave presentano una sintomatologia continua, frequenti esacerbazioni e valori di PEF (Peak Expiratory Flow) inferiori al 60% della norma, con una variabilità del picco di flusso di oltre il 30%, che non si normalizzano nonostante la somministrazione di un broncodilatatore. Per questi pazienti è indicata una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria o per via orale. Un peggioramento improvviso della sintomatologia può rendere necessario un aumento della dose dei corticosteroidi, che va effettuato sotto supervisione medica.

Tuttavia, questo non deve avvenire con una somministrazione più frequente del preparato combinato. In situazioni di instabilità, si deve prendere in considerazione il passaggio ai monopreparati.

Negli anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento della dose.

L'effetto del salmeterolo insorge entro 10-20 minuti, quindi in caso di attacco acuto di asma va somministrato un β-agonista a rapida insorgenza d'azione.

I pazienti devono essere informati di non interrompere né ridurre la terapia di propria iniziativa, anche se si sentono meglio con Seretide.

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti (cfr. «Composizione»).

Seretide Diskus: grave allergia alle proteine del latte

Seretide non è adatto per il trattamento degli attacchi acuti di asma. In queste situazioni è indicato un broncodilatatore a breve durata d'azione a rapida insorgenza d'azione (ad es. salbutamolo).

La risposta alla terapia deve essere monitorata tramite test di funzionalità polmonare.

Occorre istruire il paziente che in caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento deve rivolgersi immediatamente al medico o all'ospedale più vicino, se ulteriori inalazioni di un β₂-agonista a breve durata d'azione e a rapida insorgenza d'azione non consentono di ottenere un sufficiente miglioramento.

La necessità di un aumento della dose di β₂-agonisti a breve durata d'azione può indicare un peggioramento della malattia di base. Questi pazienti devono essere esaminati da un medico.

L'improvviso e progressivo peggioramento dell'asma può essere pericoloso per la vita. Pertanto, in questi casi il paziente deve essere riesaminato e va preso in considerazione un aumento della dose della terapia corticosteroidea già in corso. Eventualmente si deve effettuare il passaggio a monopreparati.

Nei pazienti asmatici, la terapia con Seretide non deve essere interrotta bruscamente, ma gradualmente e sotto sorveglianza del medico, altrimenti vi è il rischio di esacerbazione. Nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), la cessazione della terapia con Seretide può essere associata a uno scompenso sintomatico e anch'essa va quindi effettuata sotto sorveglianza del medico.

Negli studi con Seretide in pazienti affetti da BPCO è stata spesso segnalata la polmonite (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Il medico deve quindi essere vigile, perché i sintomi clinici della polmonite e dell'esacerbazione della BPCO spesso si sovrappongono.

Nei pazienti a rischio è raccomandata una misurazione giornaliera del picco di flusso.

Come tutti i medicamenti contenenti β₂-stimolanti, anche Seretide deve essere usato con cautela in pazienti con ipertensione arteriosa, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, patologie cardiocircolatorie con aritmia, infarto miocardico recente e diabete mellito.

Si consiglia cautela anche nei pazienti con ipertiroidismo.

Effetti cardiovascolari (ad es. aumento della pressione arteriosa sistolica e della frequenza cardiaca) possono comparire occasionalmente con tutti i medicamenti simpaticomimetici, soprattutto a una posologia superiore a quella terapeutica raccomandata. Per questo motivo il salmeterolo e il fluticasone propionato devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti. Con tutti i medicamenti simpaticomimetici, a una posologia terapeutica elevata può manifestarsi una diminuzione transitoria del potassio sierico. Pertanto il salmeterolo e il fluticasone propionato devono essere impiegati con cautela in pazienti che tendono a presentare bassi livelli sierici di potassio.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o latente o con micosi polmonari. Seretide non deve essere usato se non è possibile una concomitante terapia tuberculostatica o antimicotica adeguata.

Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza epatica: siccome il salmeterolo e il fluticasone propionato vengono eliminati prevalentemente per via epatica, sono possibili accumuli nell'insufficienza epatica e questi pazienti vanno strettamente monitorati.

Con i corticosteroidi per via inalatoria, possono comparire effetti collaterali sistemici, soprattutto se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. Tuttavia, la probabilità di comparsa di tali effetti collaterali è inferiore rispetto a quella degli steroidi per via orale (cfr. «Posologia eccessiva»).

I possibili effetti collaterali sistemici includono, oltre a sindrome di Cushing e sintomi cushingoidi, anche un'inibizione della funzione corticosurrenale (CS), a volte con episodi di ipoglicemia, ritardo di sviluppo nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità ossea, cataratta, glaucoma e corioretinopatia sierosa centrale.

Con l'uso sistemico e topico (compreso l'utilizzo intranasale, inalatorio e intraoculare) di corticosteroidi, possono essere riportati dei disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o disturbi visivi, si deve prendere in considerazione l'invio a un oculista per accertare le possibili cause del disturbo visivo, che comprendono cataratta, glaucoma o patologie rare quali la corioretinopatia sierosa centrale (CSRC), riportati in seguito all'utilizzo sistemico e topico di corticosteroidi.

È quindi importante che nei pazienti asmatici la dose di steroidi per via inalatoria venga regolata alla più bassa dose efficace che consente di mantenere un controllo efficace.

In situazioni di emergenza o autodeterminate che potrebbero causare stress, si deve sempre tener conto della possibilità di una ridotta risposta adrenergica e prendere in considerazione un adeguato trattamento corticosteroideo (cfr. «Posologia eccessiva»).

Gli effetti a lungo termine degli steroidi inalatori nei bambini non sono stati pienamente chiariti. In generale, il medico deve osservare attentamente l'andamento della crescita nei bambini trattati con glucocorticosteroidi per un periodo prolungato.

Va notato che nei pazienti che passano dagli steroidi per via orale alla terapia inalatoria con fluticasone propionato, la compromissione delle capacità di riserva surrenalica può persistere ancora per un certo tempo.

Per i pazienti nei quali una terapia corticosteroidea sistemica a lungo termine o a dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria ha già portato a una riduzione della funzione della corteccia surrenale, la sospensione/riduzione del corticosteroide deve essere effettuata con molta cautela.

Dopo il passaggio dai corticosteroidi sistemici a Seretide, il monitoraggio dei pazienti con funzione surrenalica ancora compromessa deve essere particolarmente attento, in modo che in situazioni pericolose (ad esempio ferite, interventi chirurgici o grave infezione) il paziente disponga di una funzione surrenalica sufficiente. In queste circostanze, in alcuni pazienti può essere necessaria una somministrazione supplementare di corticosteroidi sistemici e si raccomanda di fornire ai pazienti una tessera che indichi il bisogno di steroidi sistemici in situazioni di stress.

In rari casi, la terapia con corticosteroidi per via inalatoria può rivelare una malattia sottostante associata a eosinofilia (ad es. sindrome di Churg-Strauss). Questi casi sono stati associati di solito all'interruzione o alla riduzione della dose di una terapia corticosteroidea sistemica. Non è stato possibile dimostrare un nesso causale diretto.

Similmente, il passaggio dai corticosteroidi sistemici agli steroidi per via inalatoria può causare la comparsa di allergie al di fuori del tratto bronchiale, che erano state precedentemente soppresse dai corticosteroidi sistemici.

La terapia con Seretide non va interrotta bruscamente senza prendere in considerazione una terapia sostitutiva.

Molto raramente è stato riportato un aumento dei valori glicemici (cfr. «Effetti indesiderati»), che deve essere tenuto in considerazione prima di avviare una terapia in pazienti affetti da diabete mellito.

I risultati di uno studio di interazione in soggetti sani hanno dimostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare in maniera massiva i livelli plasmatici di fluticasone propionato, il che può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Dall'introduzione sul mercato dei medicamenti contenenti fluticasone propionato, sono state riportate interazioni clinicamente significative nei pazienti che assumono ritonavir e fluticasone propionato, che hanno causato tipici effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, tra cui la sindrome di Cushing e l'inibizione della corteccia surrenale. Pertanto, ritonavir e fluticasone propionato devono essere utilizzati insieme solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici (cfr. «Interazioni»).

In uno studio di interazione è stato osservato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo sistemico aumenta l'esposizione al salmeterolo. Ciò può condurre a un prolungamento dell'intervallo QTc. Non è pertanto raccomandata la somministrazione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) e salmeterolo (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Come accade con altre terapie inalatorie, possono verificarsi broncospasmi paradossi (caratterizzati da sibili immediatamente dopo l'uso). In tal caso si devono somministrare immediatamente per via inalatoria broncodilatatori a breve durata d'azione, interrompere la terapia con Seretide, esaminare il paziente e, se necessario, effettuare il passaggio a un'altra terapia.

Sono stati segnalati effetti indesiderati farmacologici dei β₂-agonisti, ad. es. tremore, tachicardia e cefalea, che nella maggior parte dei casi hanno carattere transitorio e si attenuano con una terapia regolare (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»).

I pazienti in trattamento con β₂-agonisti (ad es. Seretide) non devono mai ricevere β-bloccanti non selettivi (come il propranololo) e si raccomanda cautela anche nella somministrazione di β-bloccanti cardioselettivi.

Non esistono studi sulle interazioni fra Seretide e altri β₂-agonisti o anticolinergici.

Il principio attivo salmeterolo potrebbe presentare effetti additivi con le due classi di sostanze.

Interazioni con inibitori potenti del CYP3A4

Uno studio condotto su soggetti sani ai quali erano state somministrate ripetutamente dosi di salmeterolo ed eritromicina non ha evidenziato tuttavia differenze clinicamente significative circa gli effetti sulla farmacodinamica in seguito alla somministrazione di 500 mg di eritromicina tre volte al giorno.

A causa del pronunciato metabolismo di primo passaggio e dell'elevata clearance plasmatica tramite il citocromo P450 3A4 nell'intestino e nel fegato, l'applicazione inalatoria di Seretide porta in circostanze normali a basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato.

I risultati di uno studio di interazione in soggetti sani hanno tuttavia dimostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare in maniera massiva i livelli plasmatici di fluticasone propionato, il che può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Dall'introduzione sul mercato dei medicamenti contenenti fluticasone propionato, sono state riportate interazioni clinicamente significative nei pazienti che assumono ritonavir e fluticasone propionato, che hanno causato tipici effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, tra cui la sindrome di Cushing e l'inibizione della corteccia surrenale. Pertanto, ritonavir e fluticasone propionato devono essere utilizzati insieme solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.

Gli studi hanno dimostrato che altri inibitori del citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazolo) provocano solo un lieve aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può causare una maggiore esposizione ai corticosteroidi e quindi un aumento del rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici. La somministrazione concomitante deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.

Inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e, in parte, anche i medicamenti antiaritmici possono potenziare gli effetti collaterali cardiovascolari dei beta-simpaticomimetici e, quindi, anche di Seretide. Con le xantine esiste il rischio di ipokaliemia.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo e salmeterolo ha comportato un significativo incremento dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (1,4 volte il valore C_max e 15 volte il valore AUC). Questo può portare a un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

I β₂-agonisti a breve durata d'azione sono efficaci se somministrati insieme a Seretide e devono essere a disposizione come trattamento di salvataggio.

Gravidanza

Le esperienze sull'utilizzo di Seretide in gravidanza sono limitate. L'uso in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio previsto per la madre è superiore al rischio potenziale per il feto.

Uno studio epidemiologico retrospettivo non ha fornito evidenze di un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori rispetto ad altri corticosteroidi inalatori dopo un'esposizione al fluticasone propionato durante il primo trimestre di gravidanza (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nella sperimentazione sugli animali, a dosi estremamente elevate, somministrate per via sistemica, delle singole sostanze o della combinazione sono stati riscontrati gli effetti sul feto previsti per i β₂-agonisti e i glucocorticoidi.

Tuttavia, ulteriori studi sulle sostanze di queste due classi hanno dimostrato che a dosi terapeutiche non ci si deve attendere questi effetti. Pertanto, per l'utilizzo di Seretide in gravidanza si raccomanda cautela.

I β₂-agonisti a dosaggio elevato somministrati per via parenterale sono impiegati clinicamente per rilassare l'utero e ritardare il parto. Non vi sono studi sugli effetti del salmeterolo durante il travaglio o il parto. Nei ratti trattati con dosi orali elevate è stato osservato un lieve prolungamento del periodo di gestazione. Il medicamento non deve quindi essere usato durante il parto, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Siccome i livelli plasmatici di salmeterolo e di fluticasone dopo una dose terapeutica inalata sono molto bassi, si può desumere che anche la concentrazione nel latte materno sia molto bassa. Poiché, tuttavia, non sono disponibili esperienze al riguardo, Seretide deve essere utilizzato durante l'allattamento soltanto se il beneficio atteso per la madre è superiore al rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti del fluticasone propionato o del salmeterolo xinafoato sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non esistono studi specifici sull'effetto di Seretide sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine; tuttavia, le proprietà farmacologiche di entrambe le sostanze non suggeriscono una compromissione di tale capacità.

Tutti gli effetti indesiderati associati ai singoli componenti, salmeterolo xinafoato e fluticasone propionato, sono elencati di seguito. Non ci sono altri effetti indesiderati attribuibili al prodotto combinato rispetto a monopreparati.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (>1/10), «comune» (≥ 1/100, <1/10), «non comune» (≥ 1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000). La maggior parte delle frequenze è stata determinata in base ai dati aggregati raccolti da studi clinici (23 studi sull'asma e 7 studi sulla BPCO). Gli eventi indesiderati molto rari sono stati registrati in seguito a segnalazioni spontanee. Tali segnalazioni spontanee consentono solo in parte di trarre conclusioni sull'incidenza reale degli eventi indesiderati.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione da candida albicans della mucosa orofaringea, polmonite (nei pazienti con BPCO).

Raro: infezione da candida albicans dell'esofago.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali:

Non comune: reazioni di ipersensibilità della cute, dispnea.

Raro: reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Possibili effetti indesiderati sistemici (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»):

Non comune: cataratta.

Raro: glaucoma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, disturbi del sonno.

Raro: alterazioni comportamentali quali iperattività o irritabilità (soprattutto nei bambini).

Patologie dell'occhio

Raro: visione offuscata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: tremore (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), tachicardia, fibrillazione atriale.

Raro: aritmie cardiache, tra cui tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: raucedine, disfonia.

Non comune: irritazioni della mucosa orofaringea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: ematoma.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia.

Dati della sorveglianza post-marketing:

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali:

angioedema (soprattutto edema del volto e orofaringeo).

Patologie endocrine

Possibili effetti indesiderati sistemici includono (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»):

sindrome di Cushing, sintomi cushingoidi, inibizione della funzione della corteccia surrenale, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità ossea.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo paradosso (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Salmeterolo

Il salmeterolo, come altri β-agonisti, può prolungare il tempo QTc in maniera dipendente dalla dose, con prolungamenti oltre il limite di >0,45 s solo a posologie superiori all'intervallo raccomandato. Sono stati riportati effetti indesiderati quali tremore o cefalea dovuti alle proprietà farmacologiche degli agonisti dei recettori β₂. Questi effetti indesiderati compaiono di regola solo in forma transitoria e scompaiono nel corso della terapia.

Fluticasone propionato

In caso di candidosi, si raccomanda un trattamento locale con un antimicotico, che consenta di continuare la terapia con Seretide Diskus. Se l'inalazione viene effettuata immediatamente prima dei pasti o se la bocca viene risciacquata con acqua o vengono fatti gargarismi dopo l'uso, si possono in gran parte evitare effetti indesiderati quali candidosi o raucedine.

Quando si passa dai corticosteroidi sistemici ad Axotide rispettivamente Seretide, possono manifestarsi allergie, quali rinite allergica o eczemi, che erano state precedentemente soppresse dai corticosteroidi sistemici. Queste allergie devono essere trattate di conseguenza con antistaminici e corticosteroidi locali. Dopo l'interruzione dei corticosteroidi sistemici, alcuni pazienti non si sentono bene, nonostante la funzione respiratoria rimanga costante o sia migliorata. Questi pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la funzione CS.

Con i corticosteroidi inalatori, possono in generale comparire effetti indesiderati sistemici, soprattutto quando vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia eccessiva» e «Interazioni«).

Combinazione salmeterolo/fluticasone propionato

Come con altre terapie inalatorie, non va sottovalutata la possibilità di un broncospasmo paradosso. In tal caso si deve assumere immediatamente per via inalatoria un broncodilatatore a breve durata d'azione, interrompere la terapia con Seretide Diskus, esaminare il paziente e, se necessario, effettuare il passaggio a un'altra terapia.

Negli studi con pazienti affetti da BPCO sono state segnalate polmoniti. Nello studio TORCH, della durata di tre anni, il 16% dei pazienti trattati con Seretide ha riportato polmonite rispetto al 9% del gruppo placebo (cfr. «Proprietà/effetti»).

Diskus: in singoli casi è stata segnalata la comparsa di gravi reazioni allergiche, tra cui lo shock anafilattico, in seguito all'inalazione di preparati per inalazione polmonare contenenti lattosio/proteine del latte. La causa era un'allergia sottostante alle proteine del latte.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le informazioni attualmente disponibili relative al sovradosaggio di Seretide, salmeterolo e/o fluticasone propionato sono descritte di seguito:

I segni e sintomi attesi in caso di sovradosaggio di salmeterolo sono quelli tipici di un'eccessiva stimolazione β₂-adrenergica, quali tremori della muscolatura scheletrica (in particolare delle mani), cefalea, aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione sistolica e ipokaliemia.

L'inalazione acuta di una posologia superiore a quella approvata può causare in via transitoria l'inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che di regola non richiede misure di emergenza e scompare nel giro di pochi giorni.

L'inalazione prolungata di dosi superiori alla posologia approvata può comportare una significativa inibizione della funzione della corteccia surrenale. Sono disponibili rarissime segnalazioni di insufficienza corticosurrenalica acuta, soprattutto nei bambini che hanno inalato dosi superiori alla posologia approvata per un lungo periodo (diversi mesi o anni). Inoltre, in questi bambini si è osservata ipoglicemia e, in relazione a ciò, una riduzione della coscienza e/o crisi epilettiche. Situazioni come traumi, interventi chirurgici, infezioni o una rapida riduzione della dose del componente fluticasone propionato potrebbero innescare la comparsa di un'insufficienza corticosurrenalica acuta.

Non si raccomanda di prescrivere posologie di Seretide superiori a quelle approvate. È importante monitorare regolarmente la terapia e ridurre gradualmente la dose alla posologia minima approvata che consente un controllo efficace della malattia in trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di Seretide. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto e se necessario essere monitorato in modo adeguato.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Codice ATC

R03AK06

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Seretide contiene i principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato, che hanno differenti meccanismi d'azione.

Salmeterolo: il salmeterolo stimola in maniera selettiva i recettori β₂-adrenergici e, attraverso la sua lunga catena laterale che si lega all'exo-sito del recettore, svolge un'efficace azione protettiva contro la broncocostrizione indotta dall'istamina, favorendo una broncodilatazione di lunga durata per oltre 12 ore.

I test in vitro hanno dimostrato che il salmeterolo, al pari di altri β-adrenergici, inibisce il rilascio di mediatori mastocitari (quali istamina, leucotrieni e prostaglandina D₂) nel polmone umano.

Il salmeterolo inibisce nell'uomo la reazione immediata e ritardata agli allergeni inalati. L'inibizione della reazione di tipo ritardato dopo una dose singola ha una durata di oltre 30 ore, ossia quando l'effetto broncodilatatore non è ormai più rilevabile. Già una dose singola riduce l'iperreattività dei bronchi.

Fluticasone propionato: il fluticasone propionato ha un effetto antinfiammatorio. Se somministrato per via inalatoria, agisce direttamente nei polmoni e riduce la frequenza di comparsa di sintomi ed esacerbazioni dell'asma. Il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria offre il vantaggio che, alla posologia abituale, la funzione della corteccia surrenale si mantiene entro la norma.

Se usati regolarmente, il salmeterolo riduce i sintomi della broncocostrizione nell'asma e il fluticasone propionato migliora la funzione polmonare e previene l'esacerbazione della malattia.

Efficacia clinica

Asma

Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

Lo studio SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) era uno studio statunitense di 28 settimane che ha esaminato la sicurezza del salmeterolo rispetto a placebo, quando somministrato in aggiunta alla terapia abituale in pazienti adulti e adolescenti. Sebbene non si siano riscontrate differenze significative nell'endpoint primario (numero combinato dei decessi per cause respiratorie e degli eventi potenzialmente letali per cause respiratorie), lo studio ha evidenziato un aumento significativo dei decessi per asma nei pazienti trattati con salmeterolo (13 decessi in 13'176 pazienti trattati con salmeterolo rispetto a 3 decessi in 13'179 pazienti trattati con placebo). Lo studio non era concepito per valutare l'effetto dell'uso concomitante di corticosteroidi per via inalatoria.

Sicurezza ed efficacia di salmeterolo-FP rispetto alla monoterapia con FP nell'asma

La sicurezza e l'efficacia di salmeterolo-FP sono state confrontate con la monoterapia con FP in due studi multicentrici di 26 settimane in pazienti adulti e adolescenti (studio AUSTRI) e in pazienti pediatrici di età compresa tra i 4 e gli 11 anni (studio VESTRI). Entrambi gli studi hanno incluso partecipanti con asma persistente da moderato a grave, con ospedalizzazioni per asma o esacerbazioni asmatiche nell'anno precedente. L'obiettivo primario di entrambi gli studi era determinare se la somministrazione aggiuntiva di LABA a una terapia ICS (salmeterolo-FP) fosse non inferiore alla sola somministrazione di ICS (FP) in rapporto al rischio di gravi eventi asma-correlati (ospedalizzazione per asma, intubazione endotracheale, morte). Gli obiettivi secondari di efficacia di questi studi erano quelli di valutare, tra l'altro, se ICS/LABA (salmeterolo-FP) fosse superiore al solo ICS (FP) per quanto riguarda le esacerbazioni asmatiche gravi (definite come peggioramento dell'asma che richiede almeno tre giorni di uso di corticosteroidi sistemici o il ricovero in ospedale oppure visita al pronto soccorso a causa di asma che richiede l'uso di corticosteroidi sistemici).

In totale, 11'679 partecipanti sono stati randomizzati e trattati nello studio AUSTRI e 6208 nello studio VESTRI. Per quanto riguarda l'endpoint primario, in entrambi gli studi è stata raggiunta la non inferiorità (cfr. tabella seguente).

Gravi eventi asma-correlati negli studi di 26 settimane AUSTRI e VESTRI

^a La non inferiorità era considerata dimostrata se il risultante limite superiore stimato dell'intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo era inferiore a 2,0.

^b La non inferiorità era considerata dimostrata se il risultante limite superiore stimato dell'intervallo di confidenza al 95% per il rischio relativo era inferiore a 2,675.

Per quanto riguarda l'endpoint secondario di efficacia, in entrambi gli studi è stata osservata con salmeterolo-FP rispetto al solo FP una diminuzione del tempo alla prima esacerbazione dell'asma, che però è risultata statisticamente significativa solo nello studio AUSTRI:

Studio di 12 mesi

Un ampio studio di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, studio GOAL) ha esaminato in 3416 pazienti asmatici l'efficacia e la sicurezza di Seretide rispetto ai soli steroidi per via inalatoria. Come parametri di riferimento sono stati definiti diversi gradi di controllo dell'asma. La dose è stata aumentata ogni 12 settimane, fino a raggiungere il «controllo totale dell'asma»** o la dose più alta possibile del medicamento in studio. Un paziente aveva raggiunto un «buon controllo dell'asma»* o il «totale controllo dell'asma» se i criteri riportati di seguito erano soddisfatti per almeno 7 delle ultime 8 settimane di trattamento. Lo studio ha dimostrato che

• il 71% dei pazienti trattati con Seretide ha raggiunto un «buon controllo dell'asma»*, mentre con il solo steroide per via inalatoria questo grado di controllo dell'asma è stato raggiunto dal 59% dei pazienti;
• il 41% dei pazienti trattati con Seretide ha raggiunto il «totale controllo dell'asma»**, mentre con il solo steroide per via inalatoria questo grado di controllo dell'asma è stato raggiunto dal 28% dei pazienti.

Seretide ha consentito di raggiungere il «buon controllo dell'asma» e il «totale controllo dell'asma» prima rispetto allo steroide per via inalatoria da solo e a una dose di corticosteroidi più bassa.

Lo studio GOAL ha anche dimostrato che

• il tasso di esacerbazione nel gruppo Seretide era inferiore del 29% rispetto al gruppo trattato con un corticosteroide per via inalatoria da solo;
• la terapia con l'obiettivo di «totale controllo dell'asma» o «buon controllo dell'asma» ha portato a un miglioramento della qualità di vita dei pazienti. Il 61% dei pazienti ha riferito una limitazione minima o nulla della qualità di vita dopo il trattamento con Seretide rispetto al solo 8% dei pazienti all'inizio dello studio. La qualità di vita è stata valutata mediante un questionario specifico per l'asma.

* «Buon controllo dell'asma»: ≤2 giorni con sintomi di asma con un punteggio dei sintomi superiore a 1 (il punteggio dei sintomi 1 è definito come «sintomi durante 1 breve periodo della giornata»), uso del medicamento d'emergenza in ≤2 giorni e per ≤4 volte/settimana, valori di PEF mattutino ≥80% della norma, nessun risveglio notturno, nessuna esacerbazione e nessun effetto indesiderato che abbia portato a un cambio di terapia.

** «Totale controllo dell'asma»: nessun sintomo, nessun uso del medicamento d'emergenza, tutti i valori di PEF mattutino ≥80% della norma, nessun risveglio notturno, nessuna esacerbazione e nessun effetto indesiderato che abbia portato a un cambio di terapia.

Altri due studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con Seretide hanno ottenuto un miglioramento della funzione polmonare, hanno trascorso più giorni senza sintomi di asma e hanno usato meno medicamenti di emergenza, rispetto ai pazienti che ricevevano steroidi per via inalatoria da soli, anche se la dose di corticosteroidi nel gruppo Seretide era del 60% inferiore alla dose dei corticosteroidi nel gruppo di controllo. Il controllo dei parametri infiammatori (misurati nelle biopsie bronchiali e nei lavaggi bronchiali) è stato mantenuto in entrambi i gruppi.

Ulteriori studi hanno dimostrato che il trattamento con Seretide, rispetto ai singoli componenti o al placebo, migliora significativamente i sintomi dell'asma e la funzione polmonare e riduce significativamente l'uso di medicamenti di emergenza. I risultati dello studio GOAL hanno dimostrato che questi miglioramenti possono essere mantenuti con Seretide per almeno 12 mesi.

BPCO

Nello studio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), della durata di tre anni, gli effetti del trattamento con Seretide Diskus 50/500 µg 1 inalazione 2 volte al giorno, Salmeterol Diskus 50 µg 1 inalazione 2 volte al giorno, fluticasone propionato (FP) Diskus 500 µg 1 inalazione 2 volte al giorno o placebo sono stati valutati in termini di mortalità per tutte le cause (all-cause mortality) in 6112 pazienti con BPCO. I pazienti con BPCO da moderata a grave e con FEV₁ basale (prima dell'uso di un broncodilatatore) <60% del predetto normale sono stati randomizzati a un trattamento farmacologico in doppio cieco. Durante lo studio, ai pazienti è stata consentita una terapia abituale per la BPCO, ad eccezione di altri corticosteroidi inalatori, broncodilatatori a lunga durata d'azione (comprese le combinazioni) e l'uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici. Dopo 3 anni è stato determinato lo stato di sopravvivenza per tutti i pazienti, indipendentemente dall'interruzione dei medicamenti in studio. L'endpoint primario era la riduzione della mortalità per tutte le cause dopo 3 anni di Seretide rispetto a placebo.

Seretide ha ridotto il rischio di morte a 3 anni del 17,5% rispetto a placebo (Hazard Ratio 0,825 (IC 95% 0,68; 1,00, p=0,052; tutti corretti per le analisi intermedie). Per il salmeterolo rispetto a placebo (p=0,180) è emersa una riduzione del 12% della mortalità per tutte le cause a 3 anni, per FP rispetto a placebo (p=0,525) un aumento del 6%.

Un'analisi di supporto secondo il modello di regressione di Cox ha messo in evidenza un Hazard Ratio (rapporto di rischio) di 0,811 (IC 95% 0,670; 0,982, p=0,031) per Seretide rispetto a placebo. Ciò rappresenta una riduzione del 19% del rischio di mortalità a 3 anni. Il modello è stato corretto per importanti fattori (stato di fumatore, età, sesso, origine regionale, FEV₁ basale e indice di massa corporea (BMI)). Non vi sono evidenze che gli effetti del trattamento fossero differenti per questi fattori.

La percentuale di pazienti deceduti a 3 anni per cause legate alla BPCO è stata del 6,0% per il placebo, del 6,1% per il salmeterolo, del 6,9% per il FP e del 4,7% per Seretide.

Seretide ha ridotto il tasso di esacerbazioni da moderate a gravi del 25% rispetto a placebo (IC 95%: 19%-31%; p<0,001), del 12% rispetto al salmeterolo (IC 95%: 5%-19%, p=0,002) e del 9% rispetto a FP (IC 95%: 1%-16%, p=0,024). Il salmeterolo e FP hanno ridotto significativamente i tassi di esacerbazione rispettivamente del 15% (IC 95%: 7%-22%; p<0,001) e del 18% (IC 95%: 11%-24%; p<0,001) rispetto al placebo.

La qualità di vita correlata alla salute, determinata mediante il questionario «St George's Respiratory Questionnaire» (SGRQ) è migliorata con tutti i trattamenti rispetto a placebo. Il miglioramento medio a tre anni con Seretide è stato di -3,1 unità (IC 95%: da -4,1 a -2,1; p<0,001) rispetto a placebo, di -2,2 unità rispetto al salmeterolo (p<0,001) e di -1,2 unità rispetto a FP (p=0,017).

Durante la fase di trattamento di 3 anni, i valori FEV₁ erano più elevati nei soggetti trattati con Seretide rispetto a quelli trattati con placebo (differenza media su 3 anni 92 ml, IC 95%: 75-108 ml; p<0,001). Seretide è risultato anche più efficace nel miglioramento di FEV₁ rispetto al salmeterolo o a FP (differenza media 50 ml, p<0,001 per il salmeterolo e 44 ml, p<0,001 per FP).

La probabilità stimata di comparsa di polmonite come evento indesiderato nei 3 anni è stata del 12,3% per il placebo, del 13,3% per il salmeterolo, del 18,3% per FP e del 19,6% per Seretide (Hazard Ratio per Seretide rispetto a placebo: 1,64, IC 95%: 1,33-2,01, p<0,001). Non vi è stato alcun aumento dei decessi dovuti a polmonite; il numero di decessi che si sono verificati durante il trattamento, classificati come principalmente correlati a polmonite, è risultato pari a 7 per il placebo, 9 per il salmeterolo, 13 per FP e 8 per Seretide. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella probabilità di fratture ossee (5,1% placebo, 5,1% salmeterolo, 5,4% FP e 6,3% Seretide; Hazard Ratio per Seretide rispetto al placebo: 1,22, IC 95%: 0,87-1,72, p=0,248). L'incidenza di eventi indesiderati quali patologie degli occhi, patologie ossee e disturbi dell'asse HPA è stata bassa e non si è osservata alcuna differenza tra i diversi trattamenti. Inoltre, non sono emerse evidenze di un aumento degli eventi indesiderati cardiaci nei gruppi trattati con salmeterolo.

L'uso regolare di Seretide 500 Diskus nella malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) in due studi clinici controllati con placebo per un periodo di 6-12 mesi ha dimostrato un miglioramento rapido e significativo della funzione polmonare e una riduzione dell'esacerbazione.

Medicamenti contenenti fluticasone propionato (FP) nel trattamento dell'asma durante la gravidanza

Uno studio osservazionale di coorte, epidemiologico, retrospettivo ha valutato, sulla base di cartelle cliniche elettroniche di pazienti del Regno Unito, il rischio di malformazioni congenite maggiori (MCM) dopo esposizione al solo FP inalatorio e al salmeterolo-FP nel primo trimestre di gravidanza rispetto a preparati ICS (corticosteroidi inalatori) non contenenti FP. In questo studio non era previsto alcun confronto con placebo.

Nella coorte asmatica delle 5362 gravidanze con esposizione a ICS nel primo trimestre di gravidanza, sono state identificate 131 MCM diagnosticate. In 1612 (30%) di queste gravidanze vi era stata un'esposizione a FP o a salmeterolo-FP, con 42 casi diagnosticati di MCM. L'odds ratio corretto per una MCM diagnosticata entro un anno con esposizione a FP rispetto a ICS senza FP è stato di 1,1 (IC 95%: 0,5-2,3) nelle donne con trattamento dell'asma analogo allo step 2 GINA, e di 1,2 (IC 95%: 0,7-2,0) nelle donne con trattamento dell'asma analogo allo step 3 GINA o superiore. Non è stata riscontrata alcuna differenza nel rischio di MCM in caso di esposizione al solo FP rispetto a salmeterolo-FP nel primo trimestre di gravidanza. Il rischio assoluto di MCM in tutti i livelli di gravità dell'asma è stato di 2,0-2,9 per 100 gravidanze esposte a FP, che è paragonabile ai risultati di uno studio su 15'840 gravidanze non esposte a medicamenti antiasmatici del «General Practice Research Database» (2,8 MCM per 100 gravidanze).

Dopo somministrazione per via inalatoria del preparato combinato a dosi terapeutiche, la farmacocinetica dei singoli principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato è risultata comparabile a quella osservata dopo la somministrazione dei rispettivi monopreparati. Per questo motivo, la farmacocinetica di queste due sostanze viene descritta separatamente.

In uno studio di interazione farmacologica, controllato con placebo, in crossover, condotto in 15 soggetti sani, la somministrazione concomitante per 7 giorni di salmeterolo (50 μg due volte al giorno per via inalatoria) e dell'inibitore del citocromo CYP3A4 ketoconazolo ( 400 mg una volta al giorno per via orale) ha comportato un significativo incremento dell'esposizione plasmatica a salmeterolo (1,4 volte la C_max e 15 volte l'AUC). Dopo somministrazione di dosi ripetute non si è osservato alcun incremento dell'accumulo di salmeterolo. In 3 soggetti la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo è stata interrotta a causa del prolungamento dell'intervallo QTc con tachicardia sinusale. Nei 12 soggetti rimanenti, la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo non ha avuto effetti statisticamente significativi sulla frequenza cardiaca, sul valore del potassio o sull'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Assorbimento

Salmeterolo: un'efficace broncodilatazione (miglioramento del FEV₁ ≥ 15%) compare entro 10-20 minuti dall'inalazione. L'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 3 ore e la sua durata è di almeno 12 ore.

Il salmeterolo xinafoato è un sale ionico che si dissocia in soluzione, per cui la frazione di salmeterolo e quella di acido 1-idrossi-2-naftoico vengono assorbite, distribuite, metabolizzate ed eliminate in maniera indipendente l'una dall'altra. Il salmeterolo agisce localmente nel polmone, pertanto il suo livello plasmatico non è in relazione con l'effetto terapeutico.

Fluticasone propionato: la biodisponibilità assoluta del fluticasone propionato somministrato per via inalatoria varia nei soggetti sani tra il 10 e il 30% della dose nominale, a seconda della forma farmaceutica utilizzata. L'assorbimento sistemico della sostanza, inizialmente più rapido e poi più lento, avviene principalmente attraverso i polmoni. Il resto della dose inalata può essere ingerito, ma contribuisce solo minimamente all'esposizione sistemica, a causa della sua bassa idrosolubilità e del pronunciato metabolismo di primo passaggio e, quindi, di una biodisponibilità orale inferiore all'1%. All'aumentare della dose inalata si ha un aumento lineare dell'esposizione sistemica.

Distribuzione

Salmeterolo: sono disponibili solo pochi studi sulla farmacocinetica del salmeterolo per via inalatoria, perché è tecnicamente difficile misurarne la concentrazione molto bassa nel plasma (inferiore a 200 pg/ml) dopo somministrazione di dosi terapeutiche. Il salmeterolo è stato rilevato nel plasma di 7 pazienti asmatici entro 5-45 minuti dalla somministrazione cronica di una dose inalatoria di 50 μg di salmeterolo (in polvere) 2 volte al giorno. I livelli plasmatici sono risultati molto bassi, le concentrazioni massime medie sono risultate di 167 pg/ml dopo 20 minuti e dopo dosi ripetute non è stato rilevato alcun accumulo. Il legame del salmeterolo alle proteine plasmatiche nell'uomo (in vitro) è stato in media del 96% per un intervallo di concentrazione compreso fra 8 e 7722 ng/ml, quindi a concentrazioni significativamente superiori a quelle raggiunte dopo somministrazione di dosi terapeutiche.

Fluticasone propionato: la distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un'elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) e un'emivita terminale di circa 8 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è elevato (91%).

Salmeterolo/fluticasone propionato: un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati di soggetti asmatici (nove studi clinici sul fluticasone propionato (FP) e cinque studi sul salmeterolo) ha evidenziato quanto segue:

• Dopo somministrazione di salmeterolo-FP (50/100 µg), si è osservata un'esposizione a FP maggiore rispetto a dopo somministrazione di FP da solo (100 µg), sia negli adolescenti e negli adulti (rapporto 1,52 [IC 90% 1,08; 2,13]) sia nei bambini (rapporto 1,20 [IC 90% 1,06; 1,37]).
• L'esposizione a FP osservata con salmeterolo-FP (50/100 µg) è stata maggiore nei bambini rispetto agli adolescenti e agli adulti (rapporto 1,63 [IC 90% 1,35; 1,96]).
• La rilevanza clinica di questi dati non è nota. Tuttavia, in studi clinici comparativi, di durata fino a 12 settimane, con salmeterolo-FP (50/100 µg) e FP (100 µg), non sono emerse differenze né negli adolescenti e negli adulti né nei bambini per quanto riguarda gli effetti sull'asse HPA.
• L'esposizione a FP alla dose più elevata di salmeterolo-FP (50/500 µg) è stata simile alla dose equivalente di FP da solo.
• Nei bambini in trattamento con salmeterolo-FP (50/100 µg) si è osservata un'esposizione al salmeterolo maggiore rispetto agli adolescenti e agli adulti (rapporto 1,23 [IC 90% 1,10; 1,38]).
• La rilevanza clinica di questi dati non è nota, ma studi clinici della durata massima di 12 settimane non hanno evidenziato differenze in termini di effetti cardiovascolari o segnalazioni di tremore negli adulti e adolescenti rispetto ai bambini.

Metabolismo

Salmeterolo: il salmeterolo base viene ampiamente metabolizzato per idrossilazione in α-idrossisalmeterolo dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Uno studio condotto su soggetti sani ai quali erano state somministrate ripetutamente dosi di salmeterolo ed eritromicina non ha evidenziato tuttavia differenze clinicamente significative circa gli effetti sulla farmacodinamica in seguito alla somministrazione di 500 mg di eritromicina tre volte al giorno.

Dopo una dose abituale di salmeterolo può essere rilevato in circolo l'acido idrossinaftoico (xinafoato). Questa frazione non presenta tuttavia attività farmacologica evidente. Il legame alle proteine plasmatiche è molto elevato (>99%) e l'emivita è di circa 12 giorni. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 2 mesi: a quel punto la concentrazione plasmatica di acido idrossinaftoico è approssimativamente di 100 ng/ml.

Per contro, uno studio di interazione salmeterolo-ketoconazolo ha messo in evidenza un significativo aumento dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Fluticasone propionato: il fluticasone propionato viene rimosso molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolizzazione in un derivato inattivo dell'acido carbossilico, tramite l'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Eliminazione

Salmeterolo: il salmeterolo base idrolizzato viene eliminato principalmente per via fecale. Non sono state rilevate quantità significative di salmeterolo-base immodificato nelle urine né nelle feci. L'emivita terminale di eliminazione è risultata di circa 5,5 ore (1 soggetto).

Fluticasone propionato: la clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile (<0,2%) e inferiore al 5% per il metabolita.

Cinetica in situazioni cliniche particolari

A causa della bassa biodisponibilità orale (<1%) e dell'escrezione renale molto bassa (<0,2%), non si prevede un aumento significativo dell'esposizione sistemica nei pazienti con asma grave o con disturbi della funzionalità renale o epatica.

Sia il salmeterolo xinafoato che il fluticasone propionato sono stati esaminati in dettaglio in studi di tossicità su diverse specie. Effetti tossici sono comparsi soltanto a posologie molto superiori a quelle raccomandate per l'uso nell'uomo, rispecchiando gli effetti attesi per i β₂-agonisti potenti e per i corticosteroidi.

Né il salmeterolo né il fluticasone propionato presentano un potenziale genotossico.

In studi a lungo termine, il salmeterolo ha causato tumori benigni della muscolatura liscia del mesovario di topo e nell'utero di ratto. Siccome i roditori sono molto suscettibili allo sviluppo di questo tipo di tumori, il salmeterolo è considerato non oncogeno nell'uomo.

La somministrazione della combinazione di salmeterolo e fluticasone propionato a dosi elevate ha portato a interazioni cardiovascolari. Nei ratti è comparsa, in via temporanea, una miocardite dell'atrio e un'arterite focale dei vasi coronarici, che con somministrazione di dosi adeguate sono scomparse. L'aumento della frequenza cardiaca nei cani è stato maggiore dopo somministrazione concomitante di entrambe le sostanze rispetto al salmeterolo da solo. Non si sono osservati effetti cardiaci indesiderati gravi e clinicamente significativi nell'uomo.

La somministrazione concomitante di entrambe le sostanze non ha avuto alcun effetto su altri effetti tossici delle classi di sostanze.

Una vasta esperienza clinica ha dimostrato che gli effetti tossici sopra descritti non si sono verificati con l'uso alle posologie raccomandate.

Tossicità per la riproduzione

Il fluticasone propionato, somministrato per via sottocutanea a dosi fino a 50 µg/kg/giorno (fino a 100 µg/kg/giorno nei ratti maschi prima del giorno 36) non ha influito sulla fertilità o sul comportamento di accoppiamento della generazione F0 e F1 nei ratti, quando somministrato durante la gametogenesi, l'accoppiamento, la gestazione, il parto e il periodo di allattamento.
Non sono emersi effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine trattati per via orale con salmeterolo xinafoato alla posologia massima di 2 mg/kg/giorno durante la gametogenesi. Anche uno studio sulla fertilità orale equivalente con salmeterolo-base a una posologia elevata di 10 mg/kg/giorno non ha messo in evidenza alcun effetto.

Aerosol dosatore: a concentrazioni molto elevate, ben al di sopra delle probabili dosi somministrate ai pazienti, l'esposizione giornaliera al gas propellente HFA134a per un periodo di due anni non ha mostrato alcun effetto tossico su diverse specie animali.

Stabilità

I medicamenti non devono essere utilizzati oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare Seretide Diskus a temperature superiori a 30 °C e proteggerlo dall'umidità.

Non conservare Seretide aerosol dosatore a temperature superiori a 30 °C e proteggerlo dal gelo e dalla luce solare diretta.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Diskus: Seretide Diskus deve essere conservato chiuso e la leva per il rilascio della dose deve essere azionata solo immediatamente prima dell'uso.

Aerosol dosatore: il contenitore dell'aerosol dosatore è sotto pressione: non deve essere danneggiato, aperto con la forza o gettato nel fuoco, nemmeno quando è vuoto.

In Seretide aerosol dosatore, i principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato sono sospesi direttamente nel gas propellente norflurano. La sospensione si trova in un contenitore metallico in lega di alluminio, chiuso da una valvola di dosaggio. Il contenitore metallico è racchiuso da un involucro di plastica, che contiene il meccanismo di innesco e l'ugello dell'atomizzatore. Sul contenitore metallico è fissato un contadosi, che indica il numero di spruzzi rimanenti. Il numero di spruzzi rimanenti può essere letto attraverso una finestrella presente sul retro dell'involucro di plastica.

Dopo ogni utilizzo dell'aerosol dosatore, applicare nuovamente il cappuccio protettivo sul boccaglio.

Seretide Diskus: 54975 (Swissmedic).

Seretide aerosol dosatore: 55552 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Luglio 2021