ZEFFIX cpr pell 100 mg

Principi attivi

Lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato.

Film di rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo sintetico (E 172), polisorbato 80, ossido di ferro rosso sintetico (E 172).

Contenuto totale di sodio: 0,284 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Soluzione orale:

Saccarosio 200 mg/mL, propilene glicole 20 mg/mL, metil-p-idrossibenzoato (E 218) 1,5 mg/mL, propil-p-idrossibenzoato (E 216) 0,18 mg/mL, aroma artificiale di fragola (contiene alcol benzilico), aroma artificiale di banana (contiene alcool benzilico), sodio citrato, acido citrico anidro, acqua depurata.

Contenuto totale di sodio: 2,94 mg di sodio per mL.

Compresse rivestite con film da 100 mg.

Soluzione orale da 5 mg/mL.

Epatite B cronica con conferma possibilmente istologica e cronicità e replicazione virale attiva documentate per un periodo di almeno 6 mesi (ad es. transaminasi aumentate, test sierologici positivi per HBsAg e HBV-DNA).

L'avvio di un trattamento con lamivudina deve essere preso in considerazione solo quando non è disponibile o idonea un'altra sostanza antivirale con barriera genetica più elevata nei confronti delle resistenze (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Zeffix deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni ufficiali disponibili.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

100 mg di lamivudina 1 volta al giorno (corrisponde a una compressa rivestita con film o a 20 mL di soluzione orale).

Bambini di età compresa tra 2 e 11 anni

3 mg/kg PC 1 volta al giorno fino a una dose massima giornaliera di 100 mg.

Bambini di età inferiore a 2 anni

Non sono disponibili dati sufficienti per poter fornire raccomandazioni posologiche specifiche per questa fascia d'età.

Durante la terapia si deve monitorare l'assunzione regolare di Zeffix (compliance).

In caso di comparsa di sieroconversione HBeAg e/o HBsAg (confermata da 2 test sierologici consecutivi a distanza di almeno 3 mesi l'uno dall'altro) in pazienti immunocompetenti, occorre considerare l'interruzione di Zeffix. Un'interruzione di Zeffix deve essere presa in considerazione anche nelle seguenti situazioni: perdita di efficacia, caratterizzata dall'aumento dei livelli sierici di ALT a valori pre-trattamento e/o peggioramento dell'istologia epatica dopo almeno 52 settimane di trattamento, gravidanza in atto o programmata e ipersensibilità alla lamivudina.

Dopo interruzione del trattamento con Zeffix, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare una eventuale riacutizzazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti HBeAg-negativi (con mutazione da codone pre-core a codone stop), la durata ottimale del trattamento non è nota. È possibile considerare un'interruzione del trattamento in seguito a sieroconversione HBsAg o in caso di perdita di efficacia, come descritto sopra.

Nei pazienti che sviluppano una variante YMDD dell'HBV (sulla base dell'estrapolazione di pazienti senza variante YMDD dell'HBV), si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, se viene rilevata sieroconversione HBeAg con perdita di HBV-DNA in due campioni di siero consecutivi (a distanza di almeno 3 mesi) o in caso di perdita di efficacia documentata, come descritto sopra.

L'interruzione del trattamento è sconsigliata nei pazienti che presentano una malattia epatica scompensata.

Sono disponibili dati insufficienti sulla persistenza a lungo termine della sieroconversione dopo l'interruzione di Zeffix.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I dati dei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, inclusi anche i pazienti con malattia epatica in stadio terminale, indicano che la farmacocinetica della lamivudina non è influenzata in misura significativa dalla disfunzione epatica. Sulla base di questi dati, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non sono necessari aggiustamenti della dose, tranne quando questa disfunzione viene accompagnata da una compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I livelli plasmatici della lamivudina (AUC) nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave risultano aumentati a causa della ridotta escrezione. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina <50 mL/min la posologia deve essere ridotta.

Con dosi inferiori a 100 mg si deve usare la soluzione orale (cfr. tabella).

* La soluzione orale contiene 5 mg/mL di lamivudina.

I dati mostrano che nei pazienti sottoposti a emodialisi (≤4 h di dialisi 2-3 volte alla settimana), per i quali è già stato effettuato un aggiustamento della dose iniziale sulla base della clearance della creatinina, non sono necessari ulteriori riduzioni della dose durante la dialisi.

Benché per i bambini e gli adolescenti non siano disponibili dati sufficienti per poter fornire raccomandazioni posologiche specifiche, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose.

Bambini

I pazienti pediatrici che hanno mostrato una risposta alla terapia nel primo anno, devono essere trattati soltanto per 1 anno. Nei pazienti che non hanno mostrato una risposta è possibile proseguire la terapia per un ulteriore anno. Alla comparsa di mutanti YMDD dell'HBV-DNA si dovrebbe contattare un centro epatologico e interrompere la terapia. Dopo l'interruzione del trattamento con Zeffix è necessario un attento monitoraggio del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

La confezione della soluzione orale contiene una siringa dosatrice graduata.

La soluzione deve essere usata entro un mese dall'apertura del flacone.

Zeffix può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Zeffix non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo lamivudina o a qualsiasi altro componente delle compresse rivestite con film o della soluzione.

Durante l'avvio e il mantenimento della terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente da un medico esperto nel trattamento dell'epatite B cronica.

Attualmente non sono disponibili dati sull'efficacia della lamivudina in pazienti con infezione concomitante da epatite C o D.

Sono disponibili dati limitati sull'utilizzo della lamivudina in pazienti HBeAg-negativi (con mutazione da codone pre-core a codone stop) e in pazienti in terapia immunosoppressiva, inclusa la chemioterapia oncologica.

In pazienti HBeAg-positivi o HBeAg-negativi, lo sviluppo dei mutanti YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) dell'HBV può determinare una ridotta risposta terapeutica alla lamivudina, che si evidenzia con un aumento del livello di HBV-DNA e ALT al di sopra dei valori registrati fino a quel momento durante il trattamento.

Al fine di ridurre il rischio di sviluppo di resistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia, si deve prendere in considerazione il passaggio a o la somministrazione aggiuntiva di un altro medicamento che non presenti resistenza crociata con la lamivudina, se l'HBV-DNA sierico è ancora rilevabile alla settimana 24 di trattamento o nelle settimane successive (cfr. «Proprietà/effetti», «Efficacia clinica»).

I pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento: i valori di ALT devono essere misurati almeno ogni 3 mesi e i livelli di HBV-DNA e HBeAg almeno ogni 6 mesi.

Dopo l'interruzione di Zeffix o in caso di perdita di efficacia (cfr. «Posologia/impiego»), alcuni pazienti possono andare incontro a una riacutizzazione dell'epatite, che si evidenzia a livello clinico o nei parametri di laboratorio. Qualora Zeffix venga interrotto, i pazienti devono essere monitorati regolarmente sia sotto il profilo clinico sia mediante determinazione dei valori della funzionalità epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno 4 mesi e, in seguito, secondo l'indicazione clinica. Un peggioramento dell'epatite è stato rilevato soprattutto sulla base di aumenti dell'ALT sierica e della ricomparsa dell'HBV-DNA. Per ulteriori informazioni sulla frequenza degli aumenti dell'ALT dopo la conclusione del trattamento si rimanda alla tabella corrispondente nella sezione «Efficacia clinica». Nella maggior parte dei casi, gli eventi sembrano essere autolimitanti. I casi con decorso fatale sono molto rari.

Per i pazienti che dopo l'interruzione del trattamento mostrano una riacutizzazione dell'epatite sono disponibili solo dati insufficienti sul beneficio della ripresa del trattamento con lamivudina.

Per i pazienti sottoposti a trapianto e i pazienti con malattia epatica avanzata il rischio di replicazione virale attiva è maggiore. Data la compromissione della funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell'epatite in caso di interruzione della lamivudina o di perdita di efficacia durante il trattamento può potenzialmente provocare uno scompenso grave e persino letale. In questi pazienti si devono monitorare i parametri clinici, virologici e sierologici associati all'epatite B, la funzionalità epatica e renale e la risposta antivirale durante il trattamento (almeno una volta al mese) e per almeno i successivi 6 mesi, qualora il trattamento venga interrotto per qualsiasi motivo. I parametri di laboratorio da controllare devono includere (quantomeno) ALT sierica, bilirubina, albumina, urea ematica, creatinina e i parametri virologici (antigene/anticorpo HBV e, se possibile, la concentrazione sierica di HBV-DNA). Per i pazienti che mostrano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento, il monitoraggio deve essere più frequente.

Per il trattamento di pazienti che presentano una coinfezione da HIV e sono già in trattamento con lamivudina o con la combinazione lamivudina-zidovudina o che devono sottoporsi a tale trattamento, si deve mantenere la dose di lamivudina prescritta per il trattamento dell'infezione da HIV (di norma 150 mg due volte al giorno in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali).

La dose di lamivudina impiegata per il trattamento dell'HBV non è adatta ai pazienti che contraggono un'infezione da HIV o che presentano una coinfezione da HBV e HIV. Se a un paziente con infezione da HIV non rilevata o non trattata viene prescritta la dose di lamivudina raccomandata per il trattamento dell'HBV, a causa della dose subterapeutica e dell'impiego inappropriato di una monoterapia per il trattamento dell'HIV, sono prevedibili una rapida insorgenza di una resistenza all'HIV e una limitazione delle possibilità di trattamento. Pertanto, prima dell'inizio di un trattamento con lamivudina contro l'HBV e a intervalli regolari nel corso della terapia, a tutti i pazienti vanno offerti consulenza e test per l'HIV.

Non sono disponibili informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell'epatite B in donne trattate con lamivudina durante la gravidanza. Nei bambini si devono impiegare le terapie standard raccomandate per l'immunizzazione contro il virus dell'epatite B .

I pazienti devono essere avvisati che non è dimostrato che un trattamento con lamivudina riduca il rischio di trasmissione del virus dell'epatite B ad altre persone e che pertanto si devono continuare ad attuare misure precauzionali adeguate.

Con l'utilizzo di analoghi nucleosidici, incluso Zeffix, è stata segnalata acidosi lattica, di solito associata a epatomegalia e a steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi non gravi a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un alto tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale o paralisi motoria. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica, epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi. È richiesta cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia o noti fattori di rischio di steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e l'alcol). I pazienti con concomitante infezione da epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina possono presentare un rischio particolare. I pazienti con rischio aumentato devono essere strettamente monitorati. L'acidosi lattica si è generalmente manifestata dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.

I pazienti che manifestano sintomi quali pancreatite, acidosi lattica sintomatica o neuropatie in associazione a debolezza muscolare devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per almeno un mese anche dopo l'interruzione di Zeffix per rilevare l'eventuale ricomparsa di questi sintomi.

In singoli casi, in pazienti che hanno ricevuto lamivudina per periodi prolungati è stata osservata una debolezza motoria generalizzata, che può manifestarsi con o senza iperlattatemia. Dal punto di vista clinico questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia i sintomi possono eventualmente permanere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»). La maggioranza dei casi di questo disturbo simile alla sindrome di Guillain-Barré è stata osservata in pazienti trattati con lamivudina nell'ambito di una terapia combinata per l'HIV.

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, i livelli plasmatici di lamivudina aumentano a causa di una ridotta clearance renale. Per questo motivo, nei pazienti con clearance della creatinina <50 mL/min la dose deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego).

Per l'impiego di lamivudina in pazienti in terapia concomitante con immunosoppressori (inclusi i medicamenti oncologici) sono disponibili solo dati limitati.

I diabetici devono essere informati che una singola dose di Zeffix soluzione orale (20 mL=100 mg) contiene 4 g di saccarosio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere Zeffix.

La somministrazione concomitante di sorbitolo con lamivudina può portare a una riduzione dell'esposizione alla lamivudina (cfr. «Interazioni»). Se possibile, va evitata la somministrazione concomitante di lamivudina e medicamenti contenenti sorbitolo. Se non è possibile evitare una somministrazione concomitante a lungo termine, si devono prendere in considerazione medicamenti alternativi per il trattamento dell'infezione cronica da HBV o effettuare un controllo più serrato della carica virale dell'HBV.

Intolleranza alle sostanze ausiliarie

La soluzione orale contiene metil-p-idrossibenzoato e propil-p-idrossibenzoato. Questi componenti possono provocare reazioni di ipersensibilità, anche ritardate.

Contenuto di sodio

Zeffix compresse rivestite con film contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Zeffix soluzione orale contiene 2,94 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) per mL, corrispondenti a 58,8 mg per una dose da 20 mL negli adulti. Questo equivale al 2,94% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata di sodio con la dieta di un adulto.

Propilene glicole

La soluzione orale contiene 20,06 mg di propilene glicole per mL.

Sebbene il propilene glicole non abbia mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.

La co-somministrazione di Zeffix soluzione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come l'etanolo può indurre effetti avversi nei bambini con meno di 5 anni di età a causa del contenuto di propilene glicole.

Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti al propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.

Alcol benzilico

La soluzione orale contiene 0,00003 mg di alcol benzilico per mL, corrispondenti a 0,0006 mg per una dose da 20 mL negli adulti.

L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Il rischio è aumentato nei bambini piccoli a causa dell'accumulo.

Grandi volumi di alcol benzilico devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in donne durante la gravidanza o l'allattamento o in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche nonché dell'eliminazione renale pressoché completa del medicamento immodificato.

La lamivudina viene eliminata prevalentemente tramite la via della secrezione attiva dei cationi organici. La possibilità di un'interazione con altri medicamenti somministrati in concomitanza deve essere presa in considerazione soprattutto se l'eliminazione di queste sostanze (ad es. trimetoprim) avviene principalmente per secrezione renale attiva mediante il sistema di trasporto dei cationi organici. Altri medicamenti (ad es. ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non è stata dimostrata alcuna interazione con la lamivudina.

I medicamenti prevalentemente escreti tramite la via di trasporto attiva degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare non presentano un grande potenziale di interazioni clinicamente significative con la lamivudina.

Trimetoprim/sulfametossazolo

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg ha aumentato l'esposizione alla lamivudina del 40% circa. La lamivudina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia, non sono necessari aggiustamenti della dose di lamivudina, tranne che nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Zidovudina

In caso di somministrazione concomitante con lamivudina è stato osservato un aumento moderato del valore di C_max (28%) della zidovudina, ma l'effetto sull'esposizione totale (AUC) non è risultato significativo. La zidovudina non ha influenzato la farmacocinetica della lamivudina (cfr. «Farmacocinetica»).

Effetti di Zeffix su altri medicamenti

In vitro, la lamivudina non ha inibito o ha inibito solo debolmente le molecole dei trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3), la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) o la glicoproteina P (P-gp), la Multidrug and Toxin Extrusion Protein (MATE1), MATE2-K o il trasportatore di cationi organici 3 (OCT3). Pertanto, la lamivudina non dovrebbe avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che sono substrati di questi trasportatori.

La lamivudina si è dimostrata in vitro un inibitore di OCT1 e OCT2, con valori di IC50 rispettivamente di 17 e 33 μM; la probabilità che in caso di esposizione terapeutica al principio attivo (fino a 300 mg, corrispondente a tre volte la dose massima raccomandata nell'HBV) ciò influisca sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di OCT1 e OCT2 è tuttavia bassa.

Emtricitabina

La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare dell'emtricitabina in caso di assunzione concomitante dei due medicamenti. Pertanto, la lamivudina non deve essere utilizzata in combinazione con emtricitabina.

Effetti di altri medicamenti su Zeffix

La lamivudina si dimostra in vitro un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. Quando somministrato in concomitanza con sulfametossazolo, il trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori di principi attivi) ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di lamivudina.

La lamivudina è un substrato del trasportatore di cationi organici epatico OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 non dovrebbero avere rilevanza clinica.

In vitro, la lamivudina è un substrato di P-gp e di BCRP; tuttavia, per l'elevata biodisponibilità della lamivudina è improbabile che questi trasportatori svolgano un ruolo significativo nel suo assorbimento. La somministrazione concomitante di principi attivi che inibiscono questi trasportatori di efflusso non dovrebbe pertanto compromettere la disponibilità e l'eliminazione della lamivudina.

Sorbitolo

La somministrazione di una soluzione di sorbitolo (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) in concomitanza con una singola dose da 300 mg di una soluzione orale di lamivudina (dose giornaliera in pazienti adulti con HIV) ha determinato negli adulti una riduzione dose-dipendente dell'esposizione alla lamivudina rispettivamente del 14%, 32% e 36% (AUC_∞) e della C_max della lamivudina rispettivamente del 28%, 52% e 55%. La somministrazione concomitante di lamivudina con medicamenti contenenti sorbitolo dovrebbe essere preferibilmente evitata. Qualora non sia possibile evitare una somministrazione concomitante a lungo termine, si devono prendere in considerazione medicamenti alternativi per il trattamento dell'infezione cronica da HBV o si deve effettuare un controllo più serrato della carica virale dell'HBV.

Interferone alfa

Quando l'interferone alfa è stato somministrato in concomitanza, non sono state individuate interazioni farmacocinetiche tra la lamivudina e questa sostanza. Non sono state osservate interazioni sfavorevoli clinicamente significative in pazienti trattati con Zeffix che hanno utilizzato in concomitanza immunosoppressori d'uso corrente (ad es. ciclosporina A). Non sono stati tuttavia effettuati studi d'interazione al riguardo.

Gravidanza

La lamivudina è stata valutata nell'ambito dell'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) su più di 11'000 donne in gravidanza e nella fase post-partum. Meno dell'1% delle donne è stato trattato per l'HBV, ma la maggioranza ha ricevuto una terapia a più alto dosaggio contro l'HIV e altri medicamenti concomitanti contro l'HIV. I dati dell'Antiretroviral Pregnancy Registry disponibili per l'essere umano non indicano con lamivudina un aumento del rischio di difetti alla nascita gravi rispetto all'incidenza di base (cfr. «Studi clinici»). Tuttavia non sono stati pubblicati studi mirati e ben controllati con donne durante la gravidanza e non è stato dimostrato l'utilizzo sicuro della lamivudina nelle donne incinte.

Gli studi sull'essere umano confermano che la lamivudina supera la barriera placentare.

L'utilizzo del medicamento durante la gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il nascituro.

Studi di riproduzione negli animali non hanno fornito evidenze di un'eventuale teratogenicità o di un effetto sulla fertilità maschile o femminile. Vi sono evidenze di embrioletalità precoce nei conigli, ma non nei ratti (cfr. «Dati preclinici»).

Nelle pazienti che iniziano una gravidanza nel corso del trattamento occorre tenere presente che, in caso di interruzione del trattamento con Zeffix, potrebbe presentarsi una recidiva di epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Diversi studi su donne che durante l'allattamento sono state trattate con lamivudina e sui loro figli hanno dimostrato che nell'essere umano la lamivudina è presente nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero. Anche nel siero dei bambini è stato possibile rilevare la presenza di lamivudina.

La lamivudina deve essere somministrata alle donne durante il periodo dell'allattamento soltanto se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il bambino. Si deve decidere se sospendere l'allattamento o sospendere o rinunciare al trattamento con lamivudina, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Al momento del parto, si devono attuare misure per la prevenzione dell'epatite B. In caso di trasmissione materna dell'HBV nonostante un'adeguata profilassi, si deve prendere in considerazione una sospensione dell'allattamento al fine di ridurre il rischio di insorgenza di mutanti resistenti alla lamivudina nel lattante.

Fertilità

Studi di riproduzione negli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Non esistono attualmente studi che abbiano esaminato gli effetti di Zeffix sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Data la farmacologia del medicamento, non è possibile prevedere un potenziale di rischio per queste attività.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riscontrati negli studi clinici con la dose raccomandata di 100 mg di lamivudina (indipendentemente dal nesso di causalità valutato dagli sperimentatori) sono sensazione generale di malattia e stanchezza, infezioni delle vie respiratorie, cefalea, malessere e dolori pelvici, nausea, vomito e diarrea.

La frequenza delle anomalie agli esami di laboratorio è risultata comparabile nei pazienti affetti da epatite B cronica trattati con Zeffix o placebo. Hanno fatto eccezione l'aumento dei livelli di CPK (che non si accompagna a segni o sintomi clinici) e i livelli di ALT, risultati più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Zeffix rispetto al placebo (19% rispetto a 8%), soprattutto nelle prime 8-12 settimane dopo l'interruzione di Zeffix.

* Percentuale di pazienti con alterati valori di laboratorio di grado 3 o 4 durante il trattamento

** Percentuale di pazienti con un aumento dei valori di ALT di grado 3 o 4 dopo il trattamento

Gli effetti collaterali emersi dagli studi clinici sono elencati di seguito per classi sistemico-organiche e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Inoltre vengono elencati i dati post-marketing (PMS), la cui esatta incidenza non può essere indicata a causa di limiti metodologici.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni otorinolaringoiatriche, infezioni virali delle vie respiratorie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia, aplasia della serie rossa.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

In associazione con la somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti con HIV sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia grave e a steatosi epatica (PMS, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tali effetti indesiderati sono stati segnalati occasionalmente in pazienti con patologia epatica scompensata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, malessere e stanchezza.

Raro (PMS): debolezza motoria generalizzata.

In singoli casi, durante il trattamento con lamivudina è stata osservata una debolezza motoria generalizzata con quadro clinico simile a quello della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con oppure senza iperlattatemia, inclusa l'insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con infezione da HIV sono stati segnalati casi di pancreatite e di neuropatia periferica (o parestesia), ma non è stata dimostrata alcuna correlazione con il trattamento con lamivudina (3TC). Nei pazienti con epatite B cronica non sono state osservate differenze tra le frequenze di questi eventi nei pazienti trattati con placebo o con Zeffix.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse, disturbi alla gola e alle tonsille.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: fastidio e dolori addominali, diarrea, nausea e vomito.

Non comune: ulcere orali.

Molto raro (PMS): pancreatite (correlazione non chiara).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumentati valori di ALT.

Nei pazienti in trattamento con Zeffix, al termine della terapia è stato osservato con maggiore frequenza un aumento dei valori di ALT rispetto al gruppo di confronto con placebo. Tuttavia, dopo il trattamento con Zeffix o placebo non sono emerse differenze apprezzabili negli aumenti dei livelli di ALT gravi sotto il profilo clinico, accompagnati da aumenti del livello di bilirubina e/o evidenze di insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: aumentati valori di CPK, patologie muscolari (inclusi mialgie e crampi).

Molto raro: rabdomiolisi.

Per ulteriori effetti indesiderati, finora non osservati nel trattamento dell'epatite B cronica, cfr. l'informazione professionale di 3TC.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In seguito a un sovradosaggio acuto di lamivudina non si sono riscontrati segni o sintomi specifici, oltre a quelli riportati nella sezione «Effetti indesiderati».

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si deve tenere il paziente sotto osservazione ed eventualmente adottare le consuete misure di supporto generali. Poiché la lamivudina è dializzabile, l'emodialisi continua potrebbe essere impiegata per il trattamento di un sovradosaggio. Tuttavia, non sono stati ancora effettuati studi in merito.

Codice ATC

J05AF05

Meccanismo d'azione

La lamivudina è un medicamento antivirale che possiede elevata efficacia contro il virus dell'epatite B (HBV) in tutte le linee cellulari esaminate e in tutti gli animali infettati in via sperimentale. Per l'effetto anti-HIV della lamivudina, cfr. l'informazione professionale di 3TC.

La lamivudina viene metabolizzata dalle cellule infette e non infette nel derivato trifosfato (TP), che è la forma attiva del composto originario. L'emivita intracellulare del TP negli epatociti è pari a 17-19 ore in vitro. La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale del virus dell'epatite B. La formazione di ulteriore DNA virale viene bloccata dall'incorporazione di lamivudina-TP nella catena, con conseguente interruzione della catena stessa.

La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei deossinucleotidi. Inoltre, la sostanza è solo un debole inibitore delle DNA-polimerasi α e ß e ha solo un piccolo effetto sul contenuto di DNA delle cellule di mammifero.

In test sui possibili effetti del medicamento sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e sulla funzione del DNA, la lamivudina non ha mostrato effetti tossici apprezzabili. La sostanza ha solo un bassissimo potenziale di riduzione del contenuto di DNA mitocondriale. Non viene incorporata in via permanente all'interno del DNA mitocondriale e non inibisce la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

In studi controllati su pazienti HBeAg-positivi, un anno di trattamento con lamivudina ha soppresso in misura significativa la replicazione dell'HBV-DNA (34-57% dei pazienti), ha normalizzato i valori di ALT (40-72% dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita di HBeAg e HBV-DNA con evidenze di anticorpi HBeAg (16-18% dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (38-52% dei pazienti) e ha ritardato la progressione della fibrosi (3-17% dei pazienti) e della progressione a cirrosi.

Relativamente ai pazienti HBeAg-positivi, che nell'ambito di studi controllati non hanno mostrato sieroconversione HBeAg dopo un anno di trattamento e per i quali la durata del trattamento con lamivudina è stata quindi prolungata a 2 anni (studio NUCAB3017), 77 pazienti (60%) su 128 hanno evidenziato un miglioramento dell'infiammazione epatica e 26 pazienti (51%) su 51 un miglioramento del grado di fibrosi. Considerando i pazienti con varianti YMDD dell'HBV, il 52% (39/75) ha mostrato un miglioramento del grado di infiammazione necrotica e il 40% (12/30) ha evidenziato un miglioramento della fibrosi rispetto allo stato pre-trattamento. Dopo 2 anni di trattamento con lamivudina, la maggioranza dei pazienti con varianti YMDD dell'HBV ha mostrato un miglioramento dei valori di ALT (65%, 89/136) e HBV-DNA (76%, 97/128) rispetto ai valori pre-trattamento.

In uno studio asiatico della durata di 5 anni (NUCB3018), nel corso dei primi 3 anni i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 100 mg di lamivudina al giorno, 25 mg di lamivudina al giorno o placebo, e in seguito hanno potuto partecipare a una fase di trattamento in aperto, della durata di 2 anni (4° e 5° anno), con 100 mg di lamivudina al giorno. Al 4° anno ha preso parte una coorte di 280 pazienti a questa fase in aperto; questi pazienti hanno quindi ricevuto, durante i 5 anni dello studio, un trattamento con 100 mg di lamivudina al giorno per un periodo compreso fra 2 e 5 anni. Nell'arco dei 5 anni dello studio una coorte separata di 58 pazienti randomizzati ha ricevuto su base continuativa, a partire dall'inizio dello studio, 100 mg di lamivudina al giorno. I pazienti hanno poi potuto partecipare a una fase di follow-up della durata di 6 mesi che non prevedeva trattamento.

Il tasso di sieroconversione HBeAg su base complessiva e il tasso di normalizzazione dell'ALT al termine dei 5 anni di trattamento sono risultati rispettivamente del 27% (75/280) e del 69% (131/191) nella coorte dei 280 pazienti e del 48% (28/58) e del 47% (15/32) nella coorte dei 58 pazienti. Aumentati valori di ALT al basale costituivano un'evidenza positiva di sieroconversione HBeAg; la sieroconversione è stata osservata rispettivamente nel 54% (50/93) e nel 77% (20/26) dei pazienti con ALT basale >2xULN delle corti di 280 pazienti e 58 pazienti. Al termine dei 5 anni, la percentuale di pazienti che evidenziavano un miglioramento dei valori di HBV-DNA rispetto ai valori pre-trattamento nonché dei pazienti con valori ancora negativi è risultata pari al 96% (173/181) nella coorte dei 280 pazienti e al 100% (29/29) nella coorte dei 58 pazienti.

Di seguito sono riepilogati ulteriori risultati dello studio, ordinati in base alla comparsa di varianti YMDD dell'HBV. I pazienti categorizzati come varianti YMDD dell'HBV erano coloro che in qualunque momento dei 5 anni dello studio presentavano almeno un 5% di varianti YMDD dell'HBV. I pazienti non categorizzati come varianti YMDD dell'HBV erano coloro che presentavano un HBV wild-type superiore al 95% a tutti i controlli annuali nei 5 anni dello studio.

Tabella relativa allo studio asiatico: sieroconversione HBeAg al termine dei 5 anni nelle coorti di 280 e 58 pazienti

ULN = limite superiore della norma

Dei 75 pazienti della coorte di 280 partecipanti che hanno manifestato sieroconversione HBeAg entro la settimana 260, 33 soggetti sono stati tenuti sotto osservazione per ulteriori 6 mesi dopo la conclusione del trattamento. La sieroconversione HBeAg si è mantenuta in 29 (88%) dei 33 pazienti. La persistenza della sieroconversione HBeAg è risultata molto simile nei pazienti con varianti YMDD dell'HBV e nei pazienti senza varianti YMDD dell'HBV (91% [20/22] vs. 82% [9/11]).

In un altro studio (NUCAB3017), la sieroconversione HBeAg si è mantenuta in 34 pazienti su 42 per un periodo di ca. 2 anni dopo la conclusione del trattamento. Inoltre è stato possibile documentare sieroconversione HBsAg in 9 pazienti.

In pazienti che durante il trattamento non hanno mostrato sieroconversione HBeAg, l'interruzione della lamivudina ha determinato nell'arco di 2-6 mesi una ricomparsa della replicazione dell'HBV con aumento dell'HBV-DNA nel siero nonché di valori delle aminotransferasi sieriche tendenzialmente simili ai valori basali pre-trattamento.

Durante il follow-up durato fino a 16 settimane dopo l'interruzione del trattamento, gli aumenti di ALT sono stati osservati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo. Nella tabella seguente viene riportato un confronto tra gli aumenti di ALT alle settimane 52 e 68 in pazienti che avevano interrotto lamivudina alla settimana 52 rispetto a coloro che avevano ricevuto il placebo per l'intera durata del trattamento.

Tabella relativa agli aumenti di ALT osservati in adulti che hanno partecipato a 2 studi controllati con placebo dopo un follow-up senza principio attivo

* Tutti i pazienti possono figurare in una o più categorie.

^† Comparabile con una tossicità di grado 3 secondo i criteri OMS modificati.

La frequenza delle varianti YMDD dell'HBV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), documentata mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) aumenta con la durata del trattamento. I dati aggregati di studi controllati di fase 3 mostrano un'incidenza del 23% (54/236) a 1 anno. I dati dello studio a lungo termine asiatico (NUCB3018) mostrano un'incidenza crescente con la durata del trattamento in entrambe le coorti di 280 e 58 pazienti: 54% (146/272) e 53% (27/51) dopo 3 anni e 67% (156/233) e 59% (26/44) dopo 4 anni. In pazienti immunosoppressi, i tassi di incidenza possono essere superiori.

In vivo, la capacità di replicazione delle varianti YMDD dell'HBV sembra essere più limitata, e 4 mesi dopo la conclusione del trattamento il 53% delle varianti YMDD dell'HBV è tornato allo stato wild-type.

Nei pazienti che hanno seguito la terapia, la presenza di un singolo valore di ALT >1,3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento e un concomitante singolo valore sierico di HBV-DNA superiore a 20 pg/mL nel test di ibridazione con probabilità del 99% è risultata associata alla comparsa di varianti YMDD dell'HBV.

I primi dati mostrano che l'efficacia della lamivudina in pazienti con infezione dovuta a mutanti codone pre-core-codone stop è probabilmente comparabile con quella osservata nell'infezione da HBV wild-type, ad es. con un trattamento di un anno sono stati osservati soppressione dell'HBV-DNA al 71%, normalizzazione della ALT al 67% e miglioramento del Knodell-HAI-Index al 38%. Dopo 1 anno di trattamento con lamivudina, la maggioranza dei pazienti con mutanti pre-core-HBV è tornata a mostrare replicazione virale. Dati limitati evidenziano che un'estensione della durata del trattamento con lamivudina (2 anni) in questo gruppo di pazienti determina una soppressione persistente dell'HBV-DNA e una normalizzazione della ALT. L'incidenza di eventi indesiderati gravi è risultata minima in qualunque momento nel corso del trattamento e anche dopo la sua conclusione e comparabile nei pazienti con mutanti pre-core con o senza varianti YMDD dell'HBV.

A fronte del rischio di sviluppo di mutanti YMDD dell'HVB, la prosecuzione di una monoterapia con lamivudina in pazienti con HBV-DNA sierico rilevabile alla settimana 24 del trattamento o in seguito non è appropriata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati effettuati studi controllati con placebo in quanto considerati inappropriati. Negli studi non controllati, nell'ambito dei quali la lamivudina è stata somministrata prima di e durante un trapianto, sono state dimostrate un'efficace soppressione dell'HBV-DBA e la normalizzazione della ALT. Quando il trattamento con lamivudina è stato proseguito dopo il trapianto, il rischio di reinfezione del trapianto con HBV è risultato ridotto, la perdita di HBsAg è aumentata e il tasso di sopravvivenza a 1 anno è aumentato al 76-100%.

Come previsto, a causa del trattamento concomitante con immunosoppressori, nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato l'incidenza di varianti YMDD dell'HBV dopo 52 settimane di trattamento è risultata aumentata (36-64%) rispetto a pazienti immunocompetenti con epatite B cronica (14-32%). Tuttavia gli studi mostrano che la comparsa di varianti YMDD non è generalmente associata a una progressione della patologia epatica e che la maggioranza dei pazienti può continuare a trarre beneficio dalla prosecuzione del trattamento con lamivudina.

In uno studio controllato con placebo, la lamivudina è stata somministrata a 286 pazienti con epatite B cronica compensata di età compresa tra 2 e 17 anni. Questo gruppo era costituito prevalentemente da bambini con epatite B di basso grado. Ai bambini di età compresa tra 2 e 11 anni è stata somministrata una dose di 3 mg/kg una volta al giorno (fino a un massimo di 100 mg al giorno), gli adolescenti a partire dai 12 anni di età hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno. La differenza nei tassi di sieroconversione HBeAg (perdita di HBeAg e HBV-DNA con riscontro di anticorpi HBe) tra placebo e lamivudina non è risultata statisticamente significativa in questo gruppo di trattamento (tassi di sieroconversione a un anno pari al 13% [12/95] rispetto al 22% [42/191]; p=0,057). Dopo 52 settimane, la frequenza della variante YMDD dell'HBV è risultata del 19% (31/166). Nei pazienti con la variante YMDD dell'HBV non è stata osservata sieroconversione HBeAg.

Nello studio di follow-up in aperto NUC30926 sono stati inclusi 284 bambini di età ≥2 anni con epatite B cronica che in precedenza avevano preso parte a uno studio pediatrico con lamivudina. I pazienti sono stati suddivisi in 2 gruppi in base al loro stato HBeAg. Il gruppo A comprendeva i soggetti che presentavano ancora positività HBeAg dopo lo studio precedente, che sono stati trattati per un massimo di 24 mesi con 3 mg/kg di lamivudina una volta al giorno (massimo 100 mg al giorno). Il gruppo B comprendeva i pazienti che nel corso dello studio precedente avevano sviluppato negatività HBeAg. Il gruppo B fungeva da controllo e non ha ricevuto ulteriori terapie, tranne nei casi in cui erano soddisfatti i criteri per una ripresa del trattamento. La tabella seguente mostra un riepilogo dei principali risultati di efficacia.

NUC30926: risultati di efficacia

¹ La CVR è definita come perdita di HBeAg rilevabile nel siero e riduzione dell'HBV-DNA nel siero al di sotto del limite di rilevabilità.

² Definizione sulla base dei due criteri di negatività HBeAg e positività HBeAg.

³ I pazienti sono stati inizialmente randomizzati al placebo per 12 mesi e successivamente hanno ricevuto lamivudina in aperto per 24 mesi.

⁴ I pazienti sono stati inizialmente randomizzati a lamivudina per 12 mesi e successivamente hanno ricevuto lamivudina in aperto per 24 mesi.

⁵ Tassi di efficacia cumulativa nei pazienti di entrambi i gruppi (A e B) con lamivudina per un periodo fino a 3 anni.

Nel gruppo B, la CVR è durata a lungo e si è mantenuta anche 24 mesi dopo il termine del trattamento nell'89% [48/54] dei bambini. Questo effetto è risultato simile nei pazienti precedentemente trattati con placebo e nei pazienti che in precedenza avevano ricevuto lamivudina (92% [21/13] vs. 88% [36/41]). Dopo 24 mesi, il 77% [43/56] delle persone del gruppo B che a inizio studio avevano valori di ALT ≥ULN ha mostrato una normalizzazione. A quella data, la sieroconversione HBeAg risultava mantenuta nell'88% [46/52] dei pazienti.

Durante i tre anni di trattamento del gruppo A non sono emersi effetti collaterali né anomalie di laboratorio nuovi o inattesi. Nel 16% dei pazienti [35/213] è stata riscontrata una tossicità di grado 3 o 4, inclusi 26 casi (12%) di aumenti di ALT di grado 3 e un caso di aumento di ALT di grado 4. Nel gruppo B, il 13% [8/63] dei pazienti ha sviluppato una tossicità di grado 3 o 4, inclusi 4 casi di aumenti di ALT di grado 3. Anche la frequenza degli effetti indesiderati in generale è risultata comparabile nei due gruppi.

All'inizio dello studio NUC30926, nei pazienti precedentemente trattati con lamivudina del gruppo A l'incidenza di una variante YMDD dell'HBV-DNA è risultata del 24% [29/121] e nel corso di 24 mesi (su un periodo totale di trattamento ininterrotto con lamivudina di massimo 36 mesi) è aumentata al 64% [66/103]. Nei pazienti precedentemente trattati del gruppo B, l'incidenza della variante YMDD nello stesso periodo di tempo è aumentata dal 4% [2/45] al 10% [4/40]. Nel gruppo A, dopo un periodo di trattamento di 2 anni, il 5% [5/100] dei pazienti con una variante YMDD ha mostrato una CVR, rispetto al 54% [39/72] delle persone senza variante YMDD. Nel gruppo A è stata osservata una tossicità di grado 3 o 4 nel 15% [15/100] dei pazienti con una variante YMDD e nel 16% [12/73] delle persone senza variante YMDD. In questa popolazione di pazienti, un aumento della ALT ≥2 volte il valore basale è stato riscontrato con maggiore frequenza in presenza di una variante YMDD (27% [27/100] vs. 16% [12/73]).

Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia di Zeffix in pazienti con epatite D o epatite C concomitante.

Nell'Antiretroviral Pregnancy Registry sono state registrate segnalazioni di oltre 11'000 casi di esposizione alla lamivudina in gravidanze con nati vivi. In meno dell'1% dei casi, si trattava di pazienti con HBV. I casi totali comprendevano 4'500 esposizioni nel primo trimestre e oltre 7'200 esposizioni nel secondo/terzo trimestre, inclusi rispettivamente 143 e 207 gravi difetti alla nascita. La prevalenza di difetti alla nascita (IC 95%) è stata del 3,1% (2,6; 3,7%) nel primo trimestre e del 2,9% (2,5; 3,3%) nel secondo/terzo trimestre. Tra le donne incinte della popolazione di riferimento, l'incidenza di base dei difetti alla nascita è risultata del 2,7%.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la lamivudina è stata assorbita rapidamente sia in volontari sani sia in pazienti con infezione da HBV. La concentrazione massima di lamivudina nel siero (C_max) è stata raggiunta 0,5-2 ore dopo l'assunzione di 100 mg di lamivudina e allo stato stazionario è risultata di 1,28±0,56 μg/mL nei pazienti e di 1,05±0,32 μg/mL nelle persone sane che hanno ricevuto una singola dose. L'AUC delle 24 ore è risultata pari a 4,7±1,7 μg•h/mL dopo dosi ripetute di 100 mg di lamivudina e a 4,3±1,4 μg•h/L dopo dose singola. Con la somministrazione ripetuta non è emerso un accumulo clinicamente significativo del principio attivo.

Benché con la soluzione orale vengano raggiunti valori di C_max leggermente superiori a quelli misurati dopo assunzione delle compresse, non sono emerse differenze significative in termini di esposizione sistemica (AUC_∞). Pertanto, la soluzione orale e le compresse possono essere considerate come intercambiabili.

La biodisponibilità assoluta media è stata determinata in pazienti con infezione da HIV dopo assunzione della compressa da 150 mg o della sospensione da 10 mg/mL ed è risultata rispettivamente pari a 86±16% e a 87±13%. Non sono necessari aggiustamenti posologici quando la lamivudina viene assunta ai pasti, poiché la biodisponibilità basata sull'AUC non varia, benché sia possibile osservare un ritardo della t_max e una riduzione della C_max. Pertanto l'assunzione può avvenire a digiuno o prima o dopo i pasti.

Distribuzione

Da studi nei quali la lamivudina è stata somministrata per via endovenosa è noto che il volume di distribuzione medio è pari a 1,3±0,4 L/kg. Nell'intervallo di dose terapeutico, la lamivudina mostra una farmacocinetica lineare e solo un basso legame dose-dipendente con l'albumina plasmatica (16-36%).

Metabolismo

Il metabolismo svolge un ruolo secondario nell'eliminazione della lamivudina. Poiché la lamivudina ha un limitato metabolismo epatico (5-10%) e uno scarso legame con le proteine plasmatiche, le sue interazioni con altri medicamenti sono poco probabili.

Eliminazione

La lamivudina viene escreta prevalentemente immodificata con le urine. L'emivita di eliminazione osservata è di 18-19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di ca. 0,3 L/h/kg, e la clearance renale sotto forma di medicamento immodificato, tramite escrezione tubulare attiva, è nettamente preponderante (70%, equivalente a 0,27 L/h/kg).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio su pazienti con compromissione della funzionalità epatica (tuttavia senza infezione da HIV o HBV) ha evidenziato la buona tollerabilità della lamivudina, senza che la sostanza avesse provocato alterazioni dei parametri di laboratorio o del profilo di effetti collaterali. La farmacocinetica della lamivudina non viene influenzata da una compromissione della funzionalità epatica. Una quantità limitata di dati di pazienti sottoposti a trapianto di fegato ha evidenziato che la compromissione della funzionalità epatica non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica della lamivudina, tranne quando è accompagnata da un disturbo della funzionalità renale.

Disturbi della funzionalità renale

In studi su pazienti con compromissione della funzionalità renale è stata dimostrata l'influenza della disfunzione renale sull'eliminazione della lamivudina. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 mL/min è necessaria una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Il profilo farmacocinetico della lamivudina nei pazienti anziani indica che la riduzione della funzionalità renale associata al normale invecchiamento non ha effetti clinicamente significativi sull'esposizione alla lamivudina, fintanto che la clearance della creatinina è >50 mL/min (cfr. «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della lamivudina nei bambini è stata esaminata in uno studio con 53 pazienti pediatrici affetti da epatite B cronica. I bambini nella fascia d'età di 2-12 anni hanno ricevuto in maniera randomizzata dosi di lamivudina di 0,35 mg/kg due volte al giorno, 3 mg/kg una volta al giorno, 1,5 mg/kg due volte al giorno o 4 mg/kg due volte al giorno per un periodo di 28 giorni. Gli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto 100 mg di lamivudina una volta al giorno. La lamivudina è stata assorbita rapidamente (t_max 0,5-1 h). In generale, la C_max e l'AUC nell'intervallo posologico esaminato hanno mostrato un andamento proporzionale alle dosi somministrate. La clearance orale corretta per il peso è stata massima all'età di 2 anni ed è diminuita all'aumentare dell'età. A partire dai 12 anni di età, i valori sono risultati ampiamente comparabili con quelli degli adulti. Con un'AUC media allo stato stazionario di 5,9±1,6 μg•h/mL, la dose raccomandata per i bambini di 2-11 anni, pari a 3 mg/kg una volta al giorno, ha determinato un'esposizione comparabile a quella raggiunta negli adulti con 100 mg 1 volta al giorno. Per i bambini sotto i 2 anni di età sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica.

Gravidanza

Dopo somministrazione orale di lamivudina, la farmacocinetica durante l'ultimo periodo della gravidanza non si è discostata dai risultati ottenuti in donne adulte non incinte.

Le concentrazioni della lamivudina nel siero dei lattanti alla nascita sono risultate comparabili con quelle rilevate nel siero delle madri e nel cordone ombelicale al parto.

Mutagenicità

La lamivudina non è risultata mutagena in test batterici ma, come molti altri analoghi nucleosidici, ha mostrato in vitro un'attività al test citogenetico e al test del linfoma nel topo. In vivo, la lamivudina non è risultata genotossica a posologie alle quali è stata raggiunta una concentrazione plasmatica 60-70 volte superiore ai livelli plasmatici attesi con la posologia usata nella clinica. Poiché non è stato possibile confermare in test in vivo l'attività mutagena della lamivudina osservata in vitro, è possibile concludere che un trattamento con Zeffix non dovrebbe comportare alcun rischio genotossico per i pazienti.

Cancerogenicità

I risultati di studi a lungo termine con la lamivudina nei ratti e nei topi non hanno evidenziato alcun potenziale di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Studi di riproduzione negli animali non hanno fornito evidenze di teratogenicità o di influenza sulla fertilità maschile o femminile nei ratti. La lamivudina somministrata a femmine gravide di coniglio ha evidenziato piccoli aumenti dell'embrioletalità, quando il medicamento viene somministrato a posologie che determinano concentrazioni sieriche (C_max e AUC) comparabili con quelle dell'essere umano. Per contro, non sono emerse evidenze di embrioletalità nei ratti nei quali è stata raggiunta una concentrazione plasmatica corrispondente a circa 60 volte l'esposizione clinica (sulla base della C_max).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Soluzione orale: La soluzione deve essere usata entro un mese dall'apertura del flacone.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare le compresse rivestite con film a temperature non superiori a 30 °C e la soluzione orale, ben chiusa, a temperature non superiori a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

54868, 54869 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Gennaio 2024.