ZIAGEN sol buv 20 mg/ml

Principi attivi

Abacavirum (ut abacaviri sulfas).

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, sale sodico del poli(O-carbossimetil)amido (corrisponde a 0,67-1,00 mg di sodio per compressa), magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Rivestimento della compressa: triacetina, ipromellosa, titanio diossido, polisorbato 80, ossido di ferro giallo

Soluzione orale:

Sorbitolo liquido 70% (sorbitolo 344 mg/ml, E420), saccarina sodica (corrisponde a 0,034 mg di sodio per 1 ml di soluzione), sodio citrato (corrisponde a 2,344 mg di sodio per 1 ml di soluzione), acido citrico anidro, metil(4-idrossibenzoato) (1,5 mg/ml, E218), propil(4-idrossibenzoato) (0,18 mg/ml, E216), glicole propilenico (50 mg/ml, E1520), maltodestrina, acido lattico, triacetina, aroma artificiale di fragole e banane (contiene sodio), acqua purificata, sodio idrossido e/o acido cloridrico per aggiustare il pH.

Il contenuto complessivo di sodio corrisponde a 2,38 mg di sodio per ml di soluzione.

Compressa rivestita con film (con linea di frattura) da 300 mg di abacavir (come abacavir solfato).

Soluzione orale da 20 mg/ml di abacavir (come abacavir solfato).

Ziagen è indicato nella terapia antiretrovirale combinata per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-I) negli adulti e nei bambini.

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, ogni paziente con infezione da HIV, a prescindere dall'appartenenza etnica, deve essere sottoposto a screening per valutare l'eventuale presenza dell'allele HLA-B*5701. I pazienti portatori dell'allele HLA-B*5701 non devono usare abacavir, salvo il caso in cui per questi pazienti non siano disponibili altre opzioni terapeutiche sulla base dell'anamnesi farmacologica e dei risultati dei test di resistenza (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Posologia abituale

Ziagen può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Per garantire che venga assunta l'intera dose, la compressa o le compresse devono essere idealmente deglutite intere.

Ziagen è disponibile anche come soluzione orale per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse.

In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e miscelate con una piccola quantità di cibo semisolido o con dei liquidi, assumendo immediatamente dopo l'intera miscela (vedere «Farmacocinetica»).

Adulti, adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 25 kg

La dose raccomandata di Ziagen è di 600 mg di abacavir al giorno. Questa dose può essere somministrata come 300 mg (una compressa o 15 ml di soluzione orale) 2 volte al giorno o 600 mg (due compresse o 30 ml di soluzione orale) 1 volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'abacavir viene metabolizzato soprattutto nel fegato. La dose raccomandata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (grado Child-Pugh 5-6) è di 150 mg 2 volte al giorno. Per consentire la riduzione della dose, in questi pazienti deve essere somministrato Ziagen soluzione orale. Ziagen è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, perché la farmacocinetica dell'abacavir non è stata studiata in questi gruppi di pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Solo circa il 2% dell'abacavir viene escreto immodificato nelle urine e l'81% del principio attivo assunto viene eliminato sotto forma di metaboliti. Poiché sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati in pazienti con compromissione della funzionalità renale, al momento non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.

Bambini e adolescenti

Bambini dai 3 mesi di età, fino a un peso corporeo inferiore ai 25 kg:

I bambini di peso corporeo inferiore a 14 kg e i bambini che non sono in grado di deglutire le compresse devono ricevere la soluzione orale.

Bambini di età inferiore a 3 mesi:

I dati sull'uso di Ziagen in questo gruppo di età sono molto limitati (cfr. «Farmacocinetica») e insufficienti per poter raccomandare il trattamento in questo gruppo di età.

I pazienti che passano dalla somministrazione 2 volte al giorno a quella 1 volta al giorno devono assumere la dose raccomandata di 1 volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose di 2 volte al giorno e poi continuare con la dose raccomandata di 1 volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Quando si ritorna alla somministrazione 2 volte al giorno, i pazienti devono assumere la dose raccomandata di 2 volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose di 1 volta al giorno.

La confezione della soluzione orale contiene una siringa di dosaggio graduata.

Dopo l'apertura del flacone, la soluzione va consumata entro due mesi.

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

L'uso di Ziagen è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità all'abacavir o a uno qualsiasi degli altri componenti delle compresse o della soluzione, nonché nei portatori dell'allele HLA-B*5701.

Ziagen è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Con abacavir sussiste il rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) caratterizzate da febbre e/o eruzione cutanea e altri sintomi che indicano un coinvolgimento multiorgano. Le HSR possono essere pericolose per la vita e senza un adeguato trattamento possono avere anche esito fatale. Il rischio di HSR con l'abacavir è significativamente elevato nei portatori dell'allele HLA-B*5701. Tuttavia, le HSR si sono manifestate con minore frequenza anche in pazienti non portatori di questo allele.

Bisogna osservare i seguenti punti:

• Se possibile, lo stato di HLA-B*5701 dovrebbe essere determinato prima di iniziare un trattamento con abacavir, così come prima di riprendere un trattamento con abacavir nei pazienti con stato di HLA-B*5701 sconosciuto che in precedenza hanno tollerato l'abacavir.
• Ziagen è controindicato nei portatori dell'allele HLA-B*5701 o nei pazienti che, in trattamento con un altro medicamento contenente abacavir (per es. Kivexa, Trizivir, Triumeq), hanno presentato una sospetta HSR all'abacavir, indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701.
• Ciascun paziente va esortato a leggere attentamente il foglietto illustrativo di Ziagen. I pazienti vanno avvisati che devono prelevare la scheda delle avvertenze dalla confezione e portarla sempre con sé.
• In tutti i pazienti trattati con Ziagen, la diagnosi clinica di una sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base per il processo decisionale clinico.
• In caso di sospetta HSR, Ziagen deve essere interrotto immediatamente, anche nei pazienti non portatori dell'allele HLA-B*5701. Se il trattamento con Ziagen viene interrotto troppo tardi dopo la comparsa di una reazione di ipersensibilità, ciò può portare a una reazione pericolosa per la vita. Devono essere monitorate le condizioni cliniche, compresi i valori delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina.
• I pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità vanno avvertiti che devono smaltire le rimanenti compresse di Ziagen per evitare di assumere di nuovo l'abacavir.
• Alla ripresa del trattamento con preparati contenenti abacavir dopo un precedente sospetto di HSR all'abacavir, i sintomi possono ricomparire già entro poche ore e provocare un'ipotensione potenzialmente letale e morte.
• Indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701, nel valutare una ripresa del trattamento con abacavir nei pazienti che per un motivo qualsiasi hanno interrotto il trattamento con un preparato contenente abacavir si deve accertare il motivo di tale precedente interruzione. Nel caso non possa essere esclusa una HSR, Ziagen o altri medicamenti contenenti abacavir (per es. Kivexa, Trizivir, Triumeq) NON devono essere MAI PIÙ somministrati.
• Se, per contro, è esclusa una precedente reazione di ipersensibilità, è possibile riprendere il trattamento con Ziagen. In casi rari, anche in pazienti che avevano interrotto l'assunzione di abacavir non a causa di sintomi di HSR sono comparse reazioni potenzialmente letali entro poche ore dalla ripresa del trattamento con abacavir (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati che dopo la ripresa del trattamento con Ziagen o con qualsiasi altro medicamento contenente abacavir (per es. Kivexa, Trizivir, Triumeq) possono comparire delle HSR e che un nuovo trattamento con Ziagen o con un altro medicamento contenente abacavir (per es. Kivexa, Trizivir, Triumeq) può essere iniziato solo quando sia garantita una rapida assistenza medica.

Descrizione clinica di una HSR all'abacavir

Le HSR all'abacavir sono state ampiamente descritte nel corso degli studi clinici e della farmacovigilanza. I sintomi sono generalmente comparsi entro le prime sei settimane dall'inizio dell'assunzione di abacavir (tempo mediano alla comparsa dei sintomi: 11 giorni), anche se tali reazioni possono comparire in qualsiasi momento nel corso della terapia.

Quasi tutte le HSR all'abacavir sono accompagnate da febbre e/o eruzione cutanea, che fanno parte della sindrome. Altri segni e sintomi comparsi nell'ambito di una HSR all'abacavir sono stati tra l'altro di tipo respiratorio e gastrointestinale, il che può condurre a una diagnosi errata, confondendo la HSR con una patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o una gastroenterite (vedere «Effetti indesiderati»). I sintomi correlati alle HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi si risolvono generalmente dopo l'interruzione dell'assunzione di abacavir.

Insufficienza renale: a causa della mancanza di studi non è possibile fornire una raccomandazione posologica specifica. I pazienti con insufficienza renale devono essere strettamente monitorati.

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve (grado Child Pugh 5-6), è necessaria una riduzione della dose di abacavir a 150 mg 2 volte al giorno (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»).

Acidosi lattica ed epatomegalia: con l'utilizzo di analoghi nucleosidici, incluso Ziagen, è stata segnalata acidosi lattica, di solito associata a epatomegalia e a steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi non gravi a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un alto tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale o paralisi motoria. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica (con o senza epatite), epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi. È richiesta cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o noti fattori di rischio di patologia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e alcool). I pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con rischio aumentato devono essere strettamente monitorati. L'acidosi lattica si è generalmente manifestata dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.

I pazienti che manifestano sintomi quali pancreatite, acidosi lattica sintomatica o neuropatie in associazione a debolezza muscolare devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per almeno un mese anche dopo l'interruzione di Ziagen, per rilevare l'eventuale ricomparsa di questi sintomi.

Debolezza motoria generalizzata: in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata (compreso Ziagen) è stata osservata molto raramente una debolezza motoria generalizzata. Molti casi, ma non tutti, si sono verificati nel quadro di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia i sintomi possono eventualmente permanere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

I pazienti che ricevono Ziagen o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche o altre complicanze dell'infezione da HIV. I pazienti devono pertanto continuare a essere clinicamente monitorati da medici con esperienza nel trattamento di pazienti HIV-positivi.

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti con infezione da HIV e deficienza immunitaria grave, al momento dell'istituzione della terapia antiretrovirale (ART) combinata può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o nei primi mesi dopo l'inizio della ART. Esempi rilevanti sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP o PJP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Sono state riportate malattie autoimmuni (per es. il morbo di Basedow, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo fino alla comparsa dei sintomi è più variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Lipidi sierici e glucosio ematico: durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. A ciò possono concorrere anche il controllo della malattia e cambiamenti dello stile di vita. Si dovrebbe prendere in considerazione la determinazione delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Trasmissione dell'HIV: i risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Infarto miocardico: diversi studi epidemiologici osservazionali hanno messo in evidenza una correlazione tra impiego di abacavir e aumento del rischio di infarto miocardico. Le metanalisi di studi controllati randomizzati non hanno messo in evidenza un aumento del rischio di infarto miocardico con l'abacavir. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico accertato che potrebbe spiegare un possibile aumento del rischio.

Nel complesso, i risultati degli studi osservazionali e degli studi clinici controllati non sono univoci e non offrono quindi alcuna evidenza definitiva di un nesso causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico.

Nel complesso, i dati disponibili sulla correlazione tra infarto miocardico e trattamento con abacavir, rilevati in coorti osservazionali e studi clinici controllati, non consentono conclusioni chiare.

Come misura precauzionale, nella prescrizione di terapie antiretrovirali, compreso l'abacavir, si deve tener conto del rischio di base di coronaropatia e si devono adottare delle misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (per es. ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

La somministrazione concomitante di abacavir e riociguat può comportare livelli ematici più elevati di riociguat e un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (cfr. la rubrica «Interazioni»).

La soluzione orale contiene 344 mg/ml di sorbitolo. Questa sostanza può causare dolore addominale e diarrea. Il sorbitolo viene metabolizzato in fruttosio. Pertanto, Ziagen soluzione orale non è adatto per pazienti con intolleranza congenita al fruttosio.

Ziagen compresse contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ziagen soluzione orale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ziagen soluzione orale contiene 50 mg di glicole propilenico per ml, equivalente a 1500 mg per 30 ml di soluzione.

Ziagen soluzione orale contiene inoltre metil(4-idrossibenzoato) (E218) e propil(4-idrossibenzoato) (E216) e può quindi causare reazioni allergiche, anche ritardate.

La probabilità di interazioni con l'abacavir è bassa. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'abacavir presenta il potenziale di inibire il citocromo P₄₅₀ 1A1 (CYP1A1). L'abacavir ha un limitato potenziale di inibire il metabolismo attraverso l'enzima CYP3A4. Non ha mostrato interazioni in vitro con medicamenti metabolizzati dagli enzimi CYP2C9 o CYP2D6. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna induzione del metabolismo epatico. Per questo motivo, la probabilità di interazioni farmacologiche con inibitori della proteasi antiretrovirali o altri medicamenti che vengono degradati dal sistema enzimatico del citocromo CYP è bassa. Gli studi clinici hanno dimostrato che tra abacavir, zidovudina e lamivudina non vi sono interazioni clinicamente significative. Le interazioni con gli inibitori della proteasi e gli NNRTI non sono state ancora studiate.

Forti induttori enzimatici quali rifampicina, fenobarbital e fenitoina possono ridurre lievemente le concentrazioni plasmatiche dell'abacavir a causa del loro effetto sulla UDP-glucuroniltransferasi.

Influsso dell'abacavir sulla farmacocinetica di altre sostanze

L'abacavir presenta in vitro effetti inibitori deboli o nulli sulle molecole di trasporto OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) o Pgp (glicoproteina P) ed esercita un basso effetto inibitorio su OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 e MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). Pertanto, l'abacavir non dovrebbe avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che sono substrati di questi trasportatori di principi attivi.

L'abacavir si è dimostrato in vitro un inibitore di MATE1; la probabilità che in caso di esposizione terapeutica al principio attivo (fino a 600 mg) ciò si ripercuota sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di MATE1 è tuttavia bassa.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica dell'abacavir

In vitro, l'abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) o MRP4; quindi, è improbabile che i principi attivi a effetto modulante su questi trasportatori esercitino effetti sulle concentrazioni plasmatiche dell'abacavir.

Sebbene l'abacavir si dimostri in vitro un substrato di BCRP e Pgp, negli studi clinici con somministrazione di abacavir in concomitanza con lopinavir/ritonavir (inibitori di Pgp e BCRP) non è stato possibile dimostrare variazioni significative della farmacocinetica dell'abacavir.

Interazioni rilevanti per l'abacavir

Alcool (etanolo): il metabolismo dell'abacavir è alterato dall'etanolo, che comporta un aumento di circa il 41% dell'AUC dell'abacavir, come dimostrato in uno studio in cui sono stati somministrati abacavir alla dose di 600 mg e alcool alla dose di 0,7 g/kg. Tuttavia, considerato il profilo di sicurezza dell'abacavir, questi risultati sono considerati clinicamente non significativi. L'abacavir non ha effetti sulla metabolizzazione dell'etanolo.

Metadone: in uno studio di farmacocinetica in cui sono stati somministrati 600 mg di abacavir 2 volte al giorno in concomitanza con metadone, è stata osservata una riduzione del 35% della C_max dell'abacavir e un ritardo di 1 ora della t_max. L'AUC è rimasta invariata. Queste variazioni dei parametri farmacocinetici non sono considerate clinicamente significative. In questo studio, l'abacavir ha aumentato del 22% la clearance sistemica media del metadone. Questa variazione viene considerata clinicamente non significativa nella maggior parte dei pazienti, ma occasionalmente può rendere necessario un aggiustamento della dose.

Retinoidi: i retinoidi come l'isotretinoina vengono eliminati dall'alcol deidrogenasi. Sono possibili interazioni con l'abacavir, ma non sono state ancora studiate.

Riociguat: l'abacavir inibisce in vitro il CYP1A1. La somministrazione concomitante di una singola dose di riociguat (0,5 mg) in pazienti con HIV che avevano ricevuto la combinazione abacavir/dolutegravir/lamivudina (600 mg/50 mg/300 mg una volta al giorno) ha prodotto un aumento di circa tre volte dell'AUC(0-∞) del riociguat rispetto all'AUC(0-∞) storica del riociguat riportata in soggetti sani. Un aumento dell'esposizione al riociguat dovuto all'abacavir è associato a un rischio di ipotensione arteriosa. Quando si avvia il trattamento con riociguat in pazienti con dosi stabili di abacavir, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di riociguat. Per le raccomandazioni posologiche al riguardo, occorre consultare l'informazione professionale del riociguat. I pazienti in trattamento con abacavir in concomitanza con riociguat vanno monitorati per i segni e sintomi di ipotensione arteriosa. Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di riociguat, l'avvio di una terapia con abacavir non è raccomandato.

Tipranavir/ritonavir: la combinazione tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg due volte al giorno) ha ridotto del 44% sia la AUC che la C_max plasmatiche dell'abacavir. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di abacavir e tipranavir/ritonavir.

Gravidanza

L'abacavir è stato esaminato nel registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale in oltre 2000 donne durante la gravidanza e dopo il parto. I dati sull'essere umano tratti dal registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non mostrano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita con l'abacavir rispetto all'incidenza di fondo (cfr. «Esperienza clinica»). Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno rilevato effetti indesiderati sul feto (cfr. «Dati preclinici»). Pertanto Ziagen non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto, sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati casi molto rari di ritardi dello sviluppo, convulsioni e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non hanno alcun effetto sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Allattamento

Gli esperti della sanità raccomandano che, se possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Diversi studi su madri che durante l'allattamento sono state trattate con abacavir e sui loro figli hanno dimostrato che nell'essere umano l'abacavir è presente nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero. Le madri devono quindi essere avvertite di non allattare al seno durante il trattamento con abacavir.

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Gli effetti indesiderati riportati durante il trattamento della malattia da HIV con Ziagen sono stati simili negli adulti e nei bambini. Per molti di questi eventi non è chiaro se siano correlati all'assunzione di Ziagen o di un qualsiasi altro medicamento usato per il trattamento dell'HIV, oppure se siano una conseguenza della malattia sottostante.

In generale, questi effetti collaterali sono stati transitori e non hanno portato all'interruzione del trattamento. Nella maggior parte dei casi questi effetti collaterali hanno avuto un'intensità lieve o moderata.

Molti degli effetti collaterali elencati di seguito si manifestano con frequenza comune (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea) nei pazienti con ipersensibilità all'abacavir. Pertanto, i pazienti che presentano uno o più di questi sintomi devono essere attentamente esaminati per rilevare l'eventuale presenza di una reazione di ipersensibilità. Se l'abacavir è stato interrotto a causa di tali sintomi nel paziente e si decide di utilizzare nuovamente un medicamento contenente abacavir, ciò deve avvenire in una struttura in cui è garantita una rapida assistenza medica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In casi molto rari sono stati segnalati eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, per i quali non è stato possibile escludere un'ipersensibilità all'abacavir. In questi casi, i medicamenti contenenti abacavir devono essere interrotti in via definitiva.

Gli effetti indesiderati sono stati classificati secondo la loro frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Acidosi lattica: in correlazione con la somministrazione di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia grave e steatosi epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Debolezza motoria generalizzata: durante il trattamento con abacavir è stata osservata, in casi molto rari, una debolezza motoria generalizzata con quadro clinico simile a quello della sindrome di Guillain-Barré. Una siffatta debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, nonché con insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Acidosi lattica»).

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Raro: sono stati riportati casi di pancreatite. Tuttavia, la relazione causale con la somministrazione di Ziagen è incerta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (senza sintomi sistemici).

Molto raro: eritema essudativo multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, letargia, stanchezza.

In studi clinici controllati, sono stati osservati valori di laboratorio alterati (grado 3/4) per quanto riguarda emocromo e chimica clinica (iperglicemia e trigliceridemia). Tuttavia, non sono state rilevate differenze per emoglobina, conta dei neutrofili, conta piastrinica o conta dei globuli bianchi totali rispetto al gruppo di controllo. Dopo l'introduzione sul mercato è stato notificato un caso di agranulocitosi.

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza a supporto della posologia una volta al giorno di abacavir in pazienti pediatrici deriva dallo studio clinico ARROW (COL105677), nel quale 669 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 sono stati trattati con abacavir e lamivudina 1 o 2 volte al giorno (vedere «Esperienza clinica»). Nei pazienti pediatrici trattati 1 volta al giorno o 2 volte al giorno non sono stati identificati ulteriori effetti collaterali rispetto agli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Negli studi clinici sono state somministrate ai pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere fino a 1800 mg di abacavir. Non sono stati riportati effetti imprevisti. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni di intossicazione (cfr. «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere somministrata la terapia di supporto necessaria. Non è noto se l'abacavir possa essere eliminato con la dialisi peritoneale o con l'emodialisi.

Codice ATC

J05AF06

Meccanismo d'azione

L'abacavir è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa.

La sostanza è un potente inibitore selettivo dell'HIV-1 e dell'HIV-2, efficace anche in isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina.

L'abacavir viene metabolizzato in sede intracellulare nel composto attivo carbovir 5'-trifosfato (TP).

Il carbovir trifosfato ha una t _½ intracellulare di circa 3 ore. Studi in vitro hanno dimostrato che il meccanismo d'azione è basato sull'inibizione della trascrittasi inversa propria dell'HIV. Ciò comporta la terminazione della catena e l'interruzione del ciclo di replicazione virale. L'attività antivirale dell'abacavir in colture cellulari non è stata antagonizzata in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina o con l'inibitore della proteasi (PI) amprenavir.

Farmacodinamica

In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV trattati con 300 mg di abacavir 2 volte al giorno che prima del periodo di misurazione di 24 ore avevano assunto solo una dose di 300 mg, l'emivita terminale intracellulare del carbovir-TP allo stato stazionario è stata di 20,6 ore (media geometrica) rispetto a un'emivita plasmatica dell'abacavir di 2,6 ore (media geometrica) nello stesso studio. Le proprietà farmacocinetiche allo stato stazionario dell'abacavir somministrato alla dose di 600 mg 1 volta al giorno rispetto a 300 mg 2 volte al giorno sono state valutate in uno studio in crossover su 27 pazienti con infezione da HIV. L'esposizione intracellulare al carbovir-TP nelle cellule mononucleate di sangue periferico è risultata più elevata con 600 mg 1 volta al giorno rispetto a 300 mg 2 volte al giorno, sulla base di AUC_24,ss (32% più elevata), C_{max, 24,ss} (99% più elevata) e concentrazione minima (18% più elevata). Questi dati supportano la somministrazione di abacavir alla dose di 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l'efficacia e la sicurezza dell'abacavir sono state dimostrate anche in uno studio clinico chiave (CNA30021, cfr. «Esperienza clinica»).

In vitro sono stati identificati isolati di HIV-1 resistenti all'abacavir, associati a specifiche alterazioni genotipiche nella regione che codifica per la trascrittasi inversa (RT) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistenza virale all'abacavir in vitro e in vivo si sviluppa con relativa lentezza e richiede una molteplicità di mutazioni per raggiungere, rispetto al virus wild-type, un aumento di 8 volte della IC₅₀ che possa rappresentare un valore clinicamente rilevante.

Gli isolati resistenti all'abacavir possono mostrare anche una ridotta sensibilità a lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina e alla stavudina. È improbabile una resistenza crociata tra l'abacavir e gli inibitori della proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Il fallimento del trattamento dopo una terapia iniziale con abacavir, lamivudina e zidovudina è principalmente associato al codone M184V. Pertanto, rimangono aperte molte opzioni terapeutiche per un trattamento di seconda linea.

Efficacia clinica

Risultati in pazienti non precedentemente trattati

In uno studio multicentrico, in doppio cieco e controllato (CNA30021) su 770 adulti con infezione da HIV senza precedente terapia («naïve al trattamento»), è stato studiato un piano terapeutico con somministrazione di abacavir una volta al giorno. Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto abacavir alla dose di 600 mg 1 volta al giorno o 300 mg 2 volte al giorno, in entrambi i casi in combinazione con 300 mg di lamivudina 1 volta al giorno e 600 mg di efavirenz 1 volta al giorno. I pazienti sono stati stratificati all'inizio dello studio (= basale) in base al loro livello plasmatico di HIV-1 RNA (≤100 000 copie/ml o >100 000 copie/ml). La durata del trattamento in doppio cieco è stata di almeno 48 settimane. I risultati sono riassunti nella tabella seguente.

Risposta virologica in termini di livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 48/ITT – gruppo di pazienti esposti

È stata evidenziata la non inferiorità del gruppo trattato con 1 somministrazione di abacavir al giorno rispetto al gruppo trattato con 2 somministrazioni al giorno, sulla base della carica virale totale e basale nei sottogruppi. Le segnalazioni di eventi indesiderati hanno frequenze comparabili per entrambi i gruppi.

In tutti i soggetti con una mancata di risposta virologica (paziente con fallimento virologico alla terapia = livello confermato di HIV RNA >50 copie/ml) è stata eseguita una genotipizzazione (genotyping). L'incidenza complessiva dei fallimenti virologici della terapia è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento: 10% con 1 somministrazione al giorno e 8% con 2 somministrazioni al giorno. Inoltre, la genotipizzazione è stata limitata per motivi tecnici a campioni con livelli plasmatici di HIV-1 RNA >500 copie/ml. Pertanto, è stato esaminato solo un piccolo numero di campioni. Per questo motivo, non è possibile trarre conclusioni plausibili su possibili differenze tra i due gruppi di trattamento sulla base dell'esame delle mutazioni verificatesi durante il trattamento. Il residuo amminoacidico 184 della trascrittasi inversa è stato, senza eccezioni, il sito più interessato dalle mutazioni associate alla resistenza ai NRTI (M184V o M184I). La seconda mutazione più comune è stata L74V. Al contrario, le mutazioni Y115F e K65R non sono state comuni.

Nell'ambito di uno studio controllato, randomizzato e multicentrico su pazienti pediatrici con infezione da HIV è stato effettuato un confronto randomizzato tra gli schemi posologici con abacavir e lamivudina somministrati 1 volta al giorno rispetto a 2 volte al giorno. Nello studio ARROW (COL105677) sono stati inclusi 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni e la posologia è stata basata sulle classi di peso conformemente alle raccomandazioni posologiche delle linee guida terapeutiche dell'OMS (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane nel regime con abacavir e lamivudina 2 volte al giorno, 669 pazienti idonei sono stati randomizzati e hanno proseguito il trattamento con la posologia 2 volte al giorno o sono passati ad abacavir e lamivudina 1 volta al giorno per almeno 96 settimane. I risultati sono riassunti nella tabella sottostante.

Risposta virologica (HIV-1 RNA <80 copie/ml) alle settimane 48 e 96 nello studio ARROW con randomizzazione ad abacavir + lamivudina 1 volta al giorno vs. 2 volte al giorno (observed analysis)

Il gruppo di trattamento con abacavir/lamivudina 1 volta al giorno si è dimostrato non inferiore al gruppo con somministrazione 2 volte al giorno in base al limite di non inferiorità prespecificato di -12% per l'endpoint primario di <80 copie/ml alla settimana 48, così come alla settimana 96 (endpoint secondario) e anche per tutti gli altri valori soglia testati (<200 copie/ml, <400 copie/ml, <1000 copie/ml), che sono tutti rientrati all'interno di questo intervallo di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l'eterogeneità tra il regime con una dose al giorno rispetto a quello con due dosi al giorno non hanno dimostrato alcun effetto significativo del sesso, dell'età o della carica virale alla randomizzazione. Le conclusioni supportano la non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.

Risultati in pazienti precedentemente trattati

Nello studio CAL30001, 182 pazienti precedentemente trattati, in fallimento virologico, sono stati randomizzati per 48 settimane alla combinazione fissa con abacavir/lamivudina (FDC) 1 volta al giorno o 300 mg di abacavir 2 volte al giorno più 300 mg di lamivudina 1 volta al giorno, in entrambi i casi in combinazione con tenofovir e un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa. Sono state osservate riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA, misurati come valore medio dell'area sotto la curva meno il valore basale, le quali indicano che il gruppo con FDC non è stato inferiore al gruppo con abacavir 2 volte al giorno (AAUCMB, rispettivamente -1,65 log₁₀ copie/ml e -1,83 log₁₀ copie/ml, IC al 95%: -0,13; 0,38). La percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml (50% vs. 47%) e <400 copie/ml (54% vs. 57%) è risultata simile tra i gruppi (popolazione ITT). Poiché però in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza, con uno squilibrio tra i bracci di studio per quanto riguarda la carica virale, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.

Nello studio ESS30008, 260 pazienti con una prima soppressione virologica mediante terapia con un regime contenente 300 mg di abacavir più 150 mg di lamivudina, entrambi somministrati 2 volte al giorno in combinazione con un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, sono stati randomizzati per continuare lo stesso regime terapeutico o passare al regime contenente la combinazione abacavir/lamivudina (FDC) più un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa per 48 settimane. I risultati indicano che il gruppo con FDC ha ottenuto una risposta virologica simile (non inferiorità) a quella del gruppo trattato con abacavir più lamivudina, sulla base della percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml (rispettivamente 90% e 85%; IC al 90%: -1,4; 12,2).

Nei pazienti già trattati, il grado di beneficio della somministrazione aggiuntiva di Ziagen dipenderà dal tipo e dalla durata del trattamento precedente che ha probabilmente causato resistenza crociata all'abacavir.

Risultati degli studi clinici con il test di screening dell'allele B*5701

Nello studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), uno screening dell'allele HLA-B*5701 prima dell'inizio della terapia, assieme alla rinuncia alla somministrazione di abacavir nei pazienti con questo allele, ha portato a una riduzione dell'incidenza di casi clinici sospetti di reazioni di ipersensibilità all'abacavir dal 7,8% (66 su 847) al 3,4% (27 su 803) (p<0,0001) e a una riduzione dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità, confermate ai patch-test epicutanei, dal 2,7% (23 su 842) allo 0,0% (0 su 802) (p<0,0001). Sulla base di questo studio, si stima che nel 48%-61% dei pazienti positivi a HLA-B*5701 si svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il trattamento con abacavir, rispetto allo 0%-4% dei pazienti che non presentano l'allele HLA-B*5701.

Registro sulla terapia antiretrovirale durante la gravidanza

Nel registro sulla terapia antiretrovirale durante la gravidanza sono stati inseriti più di 2000 rapporti prospettici su gravidanze con esposizione all'abacavir che come esito hanno avuto nati vivi. Questi rapporti riguardano più di 800 esposizioni durante il 1° trimestre, con 27 difetti alla nascita, e più di 1100 esposizioni durante il 2° e il 3° trimestre, con 32 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,1% (2,0%, 4,4%) nel primo trimestre e del 2,7% (1,9%, 3,9%) nel 2° e 3° trimestre. Nelle donne in gravidanza della popolazione di riferimento, la percentuale di fondo dei difetti alla nascita è del 2,7%. Nel registro sulla gravidanza per l'abacavir non è stata osservata nel complesso alcuna associazione tra l'abacavir e i difetti alla nascita.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'abacavir mostra un assorbimento rapido e buono. La biodisponibilità assoluta dell'abacavir orale negli adulti è di circa l'83%. Dopo somministrazione orale a digiuno, la durata media fino alla concentrazione sierica massima (t_max) dell'abacavir è di circa 0,75 ore per la compressa e di circa 0,5 ore per la soluzione.

Non sono state osservate differenze tra la compressa e la soluzione nei valori dell'AUC. Alla dose di 300 mg due volte al giorno, la C_max media allo stato stazionario dopo assunzione di abacavir in compresse era di 3,00 μg/ml e l'AUC media su un intervallo posologico di 12 ore era di 6,02 μg^.h/ml (AUC giornaliera di circa 12,0 μg^.h/ml). Il valore di C_max della soluzione orale è lievemente superiore a quello della compressa. Dopo aver assunto 2 compresse da 300 mg (= 600 mg in dose singola) di abacavir, è stata raggiunta una C_max media di abacavir di circa 4,26 μg/ml e una AUC media di 11,95 μg^.h/ml.

Gli alimenti ritardano l'assorbimento e riducono la C_max, ma non influenzano la concentrazione plasmatica totale (AUC). Ziagen può quindi essere assunto indipendentemente dai pasti.

La somministrazione di compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semisolido o con liquidi non dovrebbe influenzare la qualità farmaceutica e quindi non è prevista alcuna variazione dell'effetto clinico. Questa conclusione si basa sulle proprietà fisico-chimiche del principio attivo e sul comportamento di dissoluzione in vitro delle compresse di abacavir in acqua nonché sull'ipotesi che il paziente assuma le compresse frantumate al 100% e immediatamente.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è stato di circa 0,8 l/kg, indicando che l'abacavir penetra facilmente nei tessuti corporei.

Studi in pazienti con infezione da HIV hanno mostrato una buona penetrazione dell'abacavir nel liquido cerebrospinale (LCS), con un rapporto di concentrazione tra LCS e plasma compreso tra il 30 e il 44%. In uno studio di farmacocinetica di fase I è stata studiata la penetrazione dell'abacavir nel liquido cerebrospinale dopo somministrazione di 300 mg di abacavir 2 volte al giorno. La concentrazione media di abacavir raggiunta nel liquido cerebrospinale 1,5 ore dopo l'assunzione è stata di 0,14 µg/ml. In un altro studio di farmacocinetica con somministrazione di 600 mg 2 volte al giorno, la concentrazione di abacavir nel liquido cerebrospinale è aumentata nel tempo da circa 0,13 µg/ml 0,5-1 ora dopo l'assunzione a circa 0,74 µg/ml dopo 3-4 ore. Anche se dopo 4 ore possono non essere state raggiunte le concentrazioni di picco, i valori ottenuti erano comunque 9 volte superiori a quelli della IC₅₀ dell'abacavir, pari a 0,08 µg/ml o 0,26 µM.

Gli studi in vitro sul legame alle proteine plasmatiche indicano che a concentrazioni terapeutiche l'abacavir ha un legame di grado basso o moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche.

Metabolismo

L'abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e solo circa il 2% della dose somministrata viene escreto per via renale in forma immodificata. La metabolizzazione nell'essere umano avviene principalmente ad opera della alcol deidrogenasi e mediante glucuronidazione. Ciò porta alla formazione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide. Questi composti rappresentano circa il 66% della dose e si rinvengono nelle urine.

Eliminazione

L'emivita media dell'abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo somministrazione di dosi orali multiple di 300 mg di abacavir 2 volte al giorno, non si riscontra un accumulo significativo di abacavir. L'eliminazione dell'abacavir avviene attraverso il metabolismo epatico, con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. Circa l'83% della dose di abacavir somministrata viene eliminato nelle urine, sotto forma di metaboliti e di abacavir immodificato, mentre il resto viene eliminato nelle feci.

Farmacocinetica intracellulare

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'abacavir allo stato stazionario sono state esaminate in uno studio in crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, trattati con lo schema posologico di 600 mg di abacavir 1 volta al giorno rispetto allo schema posologico di 300 mg di abacavir 2 volte al giorno. I livelli intracellulari di carbovir-TP nelle cellule mononucleate del sangue periferico con 600 mg di abacavir 1 volta al giorno sono risultati più alti che con 300 mg di abacavir 2 volte al giorno. I parametri farmacocinetici sono riassunti nelle tabelle sottostanti.

GLS mean ratio: geometric least square mean ratio

Trattamento A: abacavir 300 mg 2 volte al giorno

Trattamento B: abacavir 600 mg 1 volta al giorno

NA: non applicabile

Confronti tra donne e uomini basati sui valori medi dei trattamenti A e B per pazienti individuali

GLS mean ratio: geometric least square mean ratio

Trattamento A: abacavir 300 mg 2 volte al giorno

Trattamento B: abacavir 600 mg 1 volta al giorno

La AUC_(0-24) adattata al peso del paziente viene calcolata come AUC_(0-24) * peso (kg)/70 kg

NA: non applicabile

Confronti tra donne e uomini basati sui valori medi dei trattamenti A e B per pazienti individuali.

In questo studio, gli effetti collaterali gastrointestinali con lo schema posologico di 600 mg 1 volta al giorno hanno avuto una frequenza doppia rispetto allo schema posologico con 300 mg 2 volte al giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'abacavir viene metabolizzato principalmente nel fegato.

La farmacocinetica dell'abacavir è stata studiata in pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh grado 5-6). I risultati hanno mostrato un aumento medio di 1,89 volte dell'AUC dell'abacavir (IC al 90%: 1,32-2,70 volte) e un prolungamento di 1,58 volte dell'emivita (IC al 90%: 1,22-2,04 volte). Le AUC dei metaboliti non sono state modificate dal disturbo della funzionalità epatica. Tuttavia, i tassi di formazione e di eliminazione dei metaboliti sono stati ridotti.

I pazienti con insufficienza epatica lieve devono ricevere una dose di abacavir di 150 mg 2 volte al giorno, per ottenere un'esposizione al principio attivo nell'intervallo terapeutico equivalente a quello di pazienti senza disfunzione epatica. La farmacocinetica dell'abacavir non è stata esaminata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Ziagen è pertanto controindicato in questi gruppi di pazienti.

Disfunzioni renali

L'abacavir è principalmente metabolizzato nel fegato e viene escreto per circa il 2% immodificato e per l'81% sotto forma di metaboliti nelle urine. La farmacocinetica dell'abacavir nei pazienti (n=6) con disturbi della funzionalità renale allo stadio terminale è simile a quella nei pazienti con funzionalità renale normale. La farmacocinetica dei metaboliti dell'abacavir in caso di disturbi della funzionalità renale non è ancora nota e pertanto in questo momento non possono essere formulate raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani

La farmacocinetica dell'abacavir non è stata ancora studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Nel trattamento dei pazienti anziani, deve essere presa in considerazione la maggiore incidenza di una riduzione della funzionalità epatica, renale e cardiaca e di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche.

Bambini e adolescenti

Dopo somministrazione nei bambini, l'abacavir viene assorbito rapidamente e bene dalla soluzione orale e dalla formulazione in compresse (t_max = 1 ora; C_max = 3,4 µg/ml dopo somministrazione due volte al giorno). L'esposizione plasmatica all'abacavir è la stessa per entrambe le formulazioni, nel caso siano somministrate alla stessa posologia. I bambini trattati con abacavir in compresse secondo il regime posologico raccomandato raggiungono esposizioni plasmatiche all'abacavir più elevate rispetto ai bambini trattati con la soluzione orale, poiché con la formulazione in compresse sono somministrate dosi in mg/kg più elevate.

Studi di farmacocinetica in pazienti pediatrici hanno dimostrato che la somministrazione 1 volta al giorno della soluzione orale e della formulazione in compresse determina valori di AUC_0-24 equivalenti a quelli ottenuti con la somministrazione 2 volte al giorno della stessa dose giornaliera.

I dati sulla sicurezza dell'abacavir sono ancora insufficienti per raccomandare l'utilizzo di Ziagen nei lattanti di età inferiore ai tre mesi. Dati limitati suggeriscono che una dose di 2 mg/kg nei neonati di età inferiore ai 30 giorni determina AUC simili o superiori rispetto alla somministrazione di una dose di 8 mg/kg in bambini di maggiore età.

Sesso

In uno studio in crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, che ha esaminato le proprietà farmacocinetiche dell'abacavir all'equilibrio dinamico con lo schema posologico di 600 mg di abacavir 1 volta al giorno rispetto allo schema posologico di 300 mg di abacavir 2 volte al giorno, i livelli intracellulari di carbovir-TP e l'esposizione plasmatica all'abacavir nelle donne sono risultati più elevati che negli uomini. L'AUC_(0-24) plasmatica dell'abacavir e l'AUC_(0-24) adattata in base al peso corporeo nelle donne sono risultate rispettivamente del 60% e del 38% più elevate che negli uomini (cfr. «Farmacocinetica intracellulare»).

Tossicità per somministrazione ripetuta

Nel topo e nel ratto è stata osservata una lieve degenerazione miocardica dopo 2 anni di somministrazione di abacavir. Le esposizioni sistemiche erano da 7 a 24 volte superiori all'esposizione sistemica prevista nell'essere umano. La rilevanza clinica di questo dato non è stata finora chiarita.

Mutagenicità

L'abacavir non ha avuto effetti mutageni nei test batterici, ma ha mostrato attività in vitro nel test di trasformazione cellulare e nel test del linfoma del topo e, in vivo, nel test del micronucleo. Questi risultati rispecchiano la nota attività di altri analoghi nucleosidici. I risultati mostrano che ad alte concentrazioni l'abacavir ha un debole effetto clastogeno sia in vitro sia in vivo.

Cancerogenicità

Gli studi sulla cancerogenicità dell'abacavir somministrato per via orale nel topo e nel ratto hanno mostrato un aumento dell'incidenza di tumori maligni e benigni. I tumori maligni si sono sviluppati a carico di ghiandole prepuziali di animali maschi e ghiandole clitoridee di animali femmine di entrambe le specie, nonché nel fegato, nella vescica, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo di ratti femmine.

La maggior parte di questi tumori è comparsa alle dosi più elevate di abacavir di 330 mg/kg/giorno nel topo e di 600 mg/kg/giorno nel ratto. Queste dosi sono da 24 a 32 volte superiori all'esposizione sistemica prevista nell'essere umano. Un'eccezione è stata il tumore della ghiandola prepuziale, che si è verificato alla dose di 110 mg/kg. Ciò corrisponde a 6 volte l'esposizione sistemica prevista nell'uomo. L'essere umano non ha un analogo anatomico di questa ghiandola dei roditori. Sebbene il potenziale cancerogeno nell'essere umano non sia noto, questi dati fanno supporre che il potenziale beneficio clinico nell'essere umano superi il rischio cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli animali, l'abacavir e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. Un effetto tossico sullo sviluppo embrionale e fetale si è verificato solo nel ratto a dosi tossiche per la madre pari o superiori a 500 mg/kg/die. Questa dose è circa 32-35 volte la dose terapeutica nell'essere umano sulla base dell'AUC. Le osservazioni includono edemi fetali, alterazioni e malformazioni, riassorbimenti, riduzione del peso corporeo fetale e aumento dei nati morti. La dose che non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo prenatale o postnatale è stata di 160 mg/kg/die. Questa dose è equivalente a 10 volte l'esposizione nell'essere umano. Nel coniglio non sono stati osservati risultati simili. Uno studio sulla fertilità nel ratto ha dimostrato che dosi di abacavir fino a 500 mg/kg non hanno avuto alcun influsso sulla fertilità maschile o femminile.

Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non sono sempre trasferibili all'essere umano, pertanto Ziagen non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura del flacone, la soluzione va consumata entro due mesi.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse rivestite con film: conservare a temperature inferiori a 30 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione orale: non conservare a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

55048, 55049 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar

Marzo 2024