ZYBAN cpr ret 150 mg

Principi attivi

Bupropione cloridrato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, cisteina cloridrato monoidrato, magnesio stearato, macrogol 400, biossido di titanio (E 171), cera di carnauba, ossido di ferro (II,III) (E 172).

Compressa a rilascio prolungato contenente 150 mg di bupropione cloridrato.

Zyban è indicato per il trattamento della dipendenza da nicotina come aiuto alla disassuefazione dal fumo.

Zyban può essere usato in combinazione con sistemi transdermici a base di nicotina.

Zyban deve essere usato nel quadro di programmi per la disassuefazione dal fumo dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche contro la dipendenza da nicotina. Il medico deve considerare la motivazione e il rapporto rischi/benefici individuale del paziente, che va informato sui rischi del trattamento. Il successo del trattamento per la disassuefazione dal fumo è più probabile in pazienti motivati che ricevono un sostegno adeguato.

Le compresse a rilascio prolungato di Zyban devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere divise, frantumate o masticate, poiché questo può far aumentare il rischio di effetti indesiderati, incluse le convulsioni.

In diversi studi sono state rilevate evidenze che la durata dell'esposizione al bupropione viene probabilmente prolungata, se si assumono le compresse a rilascio prolungato di bupropione durante i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Posologia abituale

Si raccomanda di iniziare il trattamento quando il paziente è ancora fumatore e di fissare una «data di cessazione» dell'abitudine al fumo preferibilmente durante la seconda settimana.

La dose iniziale è di 150 mg una volta al giorno per sei giorni; si aumenta poi a 150 mg due volte al giorno a partire dal settimo giorno, osservando un intervallo di almeno 8 ore tra due dosi successive. La dose singola massima non deve superare i 150 mg e la dose totale giornaliera massima non deve superare i 300 mg.

L'insonnia è un effetto collaterale molto comune, che può essere ridotto evitando di assumere la dose di Zyban prima di coricarsi (a condizione di osservare un intervallo di almeno 8 ore fra ciascuna dose).

Il trattamento deve durare 7 settimane. Sebbene con l'uso di Zyban non si preveda il manifestarsi di sintomi da astinenza, si può prendere in considerazione una riduzione graduale della terapia.

Il medico curante deve verificare fino a che punto il paziente sia motivato a smettere di fumare. Le prospettive di successo delle terapie per la disassuefazione dal fumo sono più elevate in quei pazienti che sono motivati a smettere e sono sostenuti da un supporto motivazionale.

La terapia con Zyban deve essere accompagnata da una consulenza e un sostegno psicologico. In caso di insuccesso dopo 7 settimane di terapia con Zyban si deve cercare di individuarne gli eventuali motivi. Un nuovo tentativo terapeutico della durata di 7 settimane deve essere preso in considerazione solo se le circostanze appaiono più promettenti.

Nella combinazione di Zyban con sistemi transdermici a base di nicotina per il trattamento della dipendenza da nicotina non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Zyban deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. A causa della maggiore variabilità della farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati, la dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Zyban deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. La dose raccomandata in tali pazienti è di 150 mg una volta al giorno, in quanto il bupropione e i suoi metaboliti possono accumularsi in quantità superiore al normale in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani (età superiore a 65 anni)

Zyban deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani. Non è possibile escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. La posologia raccomandata nei pazienti anziani è di 150 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla tollerabilità di Zyban in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Zyban è controindicato nei seguenti casi:

• ipersensibilità al bupropione o a uno qualsiasi degli altri componenti del preparato.
• pazienti che assumono un altro medicamento contenente bupropione, perché la comparsa di convulsioni dipende dalla dose.
• pazienti con epilessia o altre malattie convulsive in atto o pregresse.
• pazienti con bulimia o anoressia nervosa in atto o pregressa, perché in questo gruppo di pazienti è stato osservato un più elevato rischio di crisi epilettiche.
• pazienti con tumore del sistema nervoso centrale (SNC) in atto.
• pazienti con cirrosi epatica grave.
• pazienti che in un momento qualsiasi durante l'assunzione di Zyban si sottopongono a una disassuefazione acuta dall'alcool o dai sedativi (specialmente benzodiazepine e sostanze simil-benzodiazepiniche), che notoriamente possono causare crisi convulsive in caso di deprivazione improvvisa.

La somministrazione concomitante di Zyban e inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori) è controindicata. Tra il termine del trattamento con inibitori irreversibili delle MAO e l'inizio del trattamento con Zyban devono trascorrere almeno 14 giorni. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili delle MAO è sufficiente un periodo di almeno 24 ore.

Zyban è controindicato in pazienti con anamnesi di disturbo bipolare, dal momento che potrebbe innescare l'insorgenza di episodi maniacali durante la fase depressiva della loro malattia.

Crisi convulsive

Il dosaggio raccomandato di 300 mg/die non deve essere superato, poiché la somministrazione di bupropione è associata a un rischio di convulsioni correlato alla dose. A dosaggi fino alla dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg l'incidenza di convulsioni è di circa lo 0,1% (1:1000).

In presenza di fattori di rischio predisponenti in grado di abbassare la soglia convulsiva, l'uso di Zyban aumenta il rischio di crisi convulsive. Zyban non deve essere impiegato in pazienti che presentino fattori di rischio predisponenti, a meno che non sussista una motivazione clinica imperativa sulla base della quale il potenziale beneficio medico atteso dalla disassuefazione dal fumo supera il rischio di convulsioni potenzialmente aumentato. In questi pazienti si deve considerare una dose massima di 150 mg al giorno per tutta la durata del trattamento.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione dei fattori di rischio predisponenti, che includono:

• somministrazione concomitante di altri medicamenti noti per abbassare la soglia convulsiva (p.es. antipsicotici, antidepressivi, antimalarici, tramadolo, antistaminici sedativi, teofillina, steroidi sistemici e chinoloni);
• abuso di alcool (cfr. «Controindicazioni»);
• anamnesi di trauma cranico;
• diabete trattato con ipoglicemizzanti o insulina;
• assunzione di stimolanti o anoressizzanti.

In pazienti in cui si sono verificate convulsioni durante il trattamento con Zyban, la terapia deve essere interrotta e non ripresa successivamente.

Ipersensibilità

L'uso di Zyban deve essere interrotto se il paziente manifesta reazioni di ipersensibilità durante il trattamento. Il medico curante deve essere a conoscenza del fatto che i sintomi possono progredire ulteriormente o ripresentarsi a seguito dell'interruzione del trattamento con Zyban e deve assicurarsi che venga somministrato un trattamento sintomatico per un periodo di tempo adeguato (almeno una settimana). I sintomi tipici comprendono eruzione cutanea, prurito, orticaria o dolore toracico, ma possono insorgere anche reazioni più serie quali angioedema, dispnea/broncospasmo, shock anafilattico, eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson. Sono stati segnalati anche artralgia, mialgia e febbre associati a eruzione cutanea e ad altri sintomi indicativi di ipersensibilità ritardata. Questi sintomi possono essere assimilati a quelli della cosiddetta malattia da siero (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono migliorati con la sospensione della somministrazione di bupropione e con l'inizio del trattamento con antistaminici o corticosteroidi, scomparendo completamente nel tempo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il bupropione viene ampiamente degradato nel fegato a metaboliti attivi, che sono a loro volta ulteriormente metabolizzati. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto a volontari sani, ma i livelli plasmatici del bupropione hanno evidenziato una maggiore variabilità fra i singoli pazienti. Pertanto, Zyban deve essere impiegato con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. In pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata viene raccomandata una dose giornaliera di 150 mg (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»).

Tutti i pazienti affetti da un disturbo della funzionalità epatica devono essere attentamente controllati per la possibile insorgenza di effetti collaterali (p.es. insonnia, bocca secca, convulsioni) che possono indicare livelli elevati del medicamento o dei suoi metaboliti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il bupropione viene ampiamente degradato nel fegato a metaboliti attivi che sono escreti attraverso i reni dopo essere stati ulteriormente metabolizzati. Pertanto, la dose raccomandata in pazienti con disturbi della funzionalità renale è di 150 mg una volta al giorno, in quanto il bupropione e i suoi metaboliti possono accumularsi in quantità superiore al normale in questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»). Il paziente deve essere attentamente controllato per rilevare eventuali effetti indesiderati (p.es. insonnia, bocca secca, convulsioni), poiché possono indicare livelli elevati del medicamento o dei suoi metaboliti.

Pazienti anziani

L'esperienza clinica non ha finora rilevato alcuna differenza nella tollerabilità del bupropione tra i pazienti anziani e gli adulti più giovani. Tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità al bupropione di alcuni anziani, per cui in tali pazienti la dose giornaliera raccomandata è di 150 mg.

Sintomi neuropsichiatrici

Sono state segnalate reazioni neuropsichiatriche (cfr. «Effetti indesiderati»). In particolare, è stata riscontrata una sintomatologia di tipo psicotico e maniacale, soprattutto in pazienti con anamnesi di malattia psichiatrica.

L'umore depresso può essere un sintomo dell'astinenza da nicotina. In pazienti che tentavano di smettere di fumare è stata segnalata depressione, raramente accompagnata da pensieri suicidi, fino al tentativo di suicidio. Questi sintomi sono stati segnalati anche durante il trattamento con Zyban e generalmente si sono verificati nelle fasi iniziali del trattamento.

In alcuni paesi, il bupropione, con il nome commerciale di Wellbutrin XR, è omologato anche per il trattamento degli episodi depressivi. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, condotti con antidepressivi in adulti con disturbi depressivi e altre affezioni psichiatriche, ha mostrato un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con antidepressivi, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo.

I medici devono essere consapevoli della possibile insorgenza di sintomi depressivi gravi o pensieri suicidi in pazienti trattati con bupropione e devono di conseguenza informare i pazienti e sorvegliarli.

I dati raccolti in studi su animali indicano la possibilità di abuso del medicamento. Tuttavia, studi sulla possibilità di abuso nell'uomo e l'ampia esperienza clinica raccolta mostrano che il bupropione ha un basso potenziale di abuso.

Malattie cardiovascolari

In studi sulla disassuefazione dal fumo in pazienti affetti da malattie cardiovascolari ischemiche, il bupropione si è dimostrato generalmente ben tollerato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Sindrome di Brugada

Il bupropione può mettere in mostra la sindrome di Brugada, un raro disturbo ereditario del canale del sodio cardiaco con caratteristiche alterazioni dell'ECG (innalzamento del segmento ST e onde T anomale nella derivazione destra della parete toracica), che possono portare ad arresto cardiaco e/o morte improvvisa. Occorre prestare cautela nei pazienti con sindrome di Brugada o con fattori di rischio come una storia familiare di arresto cardiaco o morte improvvisa.

Aumento della pressione arteriosa

Nella pratica clinica è stata segnalata ipertensione arteriosa in pazienti trattati con bupropione da solo o in combinazione con terapia sostitutiva della nicotina. In alcuni casi l'ipertensione è stata seria (cfr. «Effetti indesiderati») e ha richiesto un trattamento immediato. Questo fenomeno è stato osservato in pazienti con e senza ipertensione preesistente. La pressione arteriosa deve essere misurata all'inizio del trattamento con bupropione e successivamente monitorata, in particolare in pazienti con ipertensione arteriosa preesistente. Se si verifica un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Zyban.

Dati limitati di studi clinici indicano che combinando l'impiego di Zyban con un sistema transdermico a base di nicotina si possono ottenere tassi più elevati di disassuefazione dal fumo. Tuttavia, è stata rilevata una più elevata percentuale di pazienti con ipertensione con necessità di trattamento nel gruppo che aveva ricevuto una terapia combinata. Se si usa una terapia combinata con un sistema transdermico a base di nicotina si deve procedere con cautela e si raccomanda un controllo settimanale della pressione arteriosa. Prima di iniziare una terapia combinata con un sistema transdermico a base di nicotina, il medico deve consultare le informazioni professionali del relativo sistema.

Sono note interazioni farmacocinetiche in grado di portare all'aumento del livello plasmatico di bupropione e dei suoi metaboliti, che può causare a sua volta un incremento del potenziale di effetti indesiderati. Per questo motivo si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di bupropione e medicamenti che possono alterare il metabolismo del bupropione (cfr. «Interazioni»).

Vie di somministrazione non appropriate

Il bupropione è solo per uso orale. Sono stati riportati casi di inalazione delle compresse frantumate o di iniezione di bupropione in forma dissolta. Una simile somministrazione comporta un rischio di rilascio rapido, assorbimento più veloce e potenziale sovradosaggio. Vi sono segnalazioni di convulsioni e/o casi di morte dopo somministrazione intranasale o iniezione parenterale di bupropione.

Sindrome da serotonina

È stata riportata una sindrome da serotonina quando il bupropione viene somministrato assieme a medicamenti notoriamente associati alla sindrome da serotonina, tra cui gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI). Se il trattamento concomitante con altri principi attivi serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un'attenta osservazione del paziente, specialmente all'avvio del trattamento e all'aumento della dose (cfr. «Interazioni»).

Una sindrome da serotonina è stata riportata anche in caso di sovradosaggio di bupropione (cfr. «Posologia eccessiva»).

In pazienti che assumono medicamenti noti per abbassare la soglia convulsiva, Zyban deve essere impiegato solo se sussiste una motivazione clinica imperativa sulla base della quale il potenziale beneficio medico atteso dalla cessazione del fumo supera il rischio di convulsioni potenzialmente aumentato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti non viene influenzata dalla contemporanea applicazione di sistemi transdermici a base di nicotina.

Le alterazioni fisiologiche risultanti dalla sola cessazione dell'abitudine al fumo possono influenzare la farmacocinetica di determinati medicamenti somministrati in concomitanza, anche indipendentemente dall'assunzione di Zyban. Il fumo è associato a un aumento dell'attività dell'isoenzima CYP1A2. La cessazione dell'abitudine al fumo può comportare una riduzione della clearance dei medicamenti metabolizzati da questo enzima, con conseguente aumento dei loro livelli plasmatici. Tale aumento può essere particolarmente importante per quei medicamenti con una finestra terapeutica ristretta che sono metabolizzati principalmente dal CYP1A2 (p.es. teofillina, tacrina e clozapina). Non sono conosciute le conseguenze cliniche della disassuefazione dal fumo su altri medicamenti che sono parzialmente metabolizzati dal CYP1A2 (p.es. imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Inoltre, dati limitati indicano che il metabolismo della flecainide e della pentazocina può essere indotto anche dal fumo.

Il bupropione viene essenzialmente metabolizzato nel suo più importante metabolita attivo idrossibupropione dal citocromo P450 2B6 (CYP2B6) (cfr. «Farmacocinetica»). Va quindi usata cautela in caso di somministrazione concomitante di medicamenti in grado di influenzare l'isoenzima CYP2B6 (p.es. orfenadrina, ciclofosfamide, ifosfamide, ticlopidina, clopidogrel).

Sebbene il bupropione non venga metabolizzato dall'isoenzima CYP2D6, gli studi in vitro sul sistema P450 umano dimostrano che sia il bupropione sia il suo metabolita idrossibupropione inibiscono l'isoenzima CYP2D6. In uno studio farmacocinetico sull'uomo, la somministrazione di bupropione ha comportato l'aumento del livello plasmatico della desipramina. Questo effetto è stato rilevabile per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione. In caso di concomitante somministrazione di altri medicamenti metabolizzati prevalentemente attraverso questo isoenzima, si raccomanda di iniziare la terapia con tali medicamenti (p.es. determinati β-bloccanti, antiaritmici, SSRI, antidepressivi triciclici e antipsicotici) a dosaggi più bassi. Qualora si somministri Zyban in aggiunta a una terapia in corso con medicamenti che vengono metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6, va considerata una riduzione della dose. Questa avvertenza vale soprattutto per sostanze con stretta finestra terapeutica (cfr. «Farmacocinetica»). In questi casi è necessario valutare accuratamente il beneficio atteso da un trattamento con Zyban rispetto ai possibili rischi.

I medicamenti che per essere efficaci richiedono l'attivazione metabolica da parte del CYP2D6 (p.es. tamoxifene) possono mostrare un'efficacia ridotta se somministrati in concomitanza con inibitori del CYP2D6 come il bupropione.

Sebbene il citalopram non sia metabolizzato prevalentemente dal CYP2D6, in uno studio il bupropione ha determinato l'aumento della C_max e della AUC del citalopram rispettivamente del 30% e del 40%.

Poiché il bupropione viene ampiamente metabolizzato, la somministrazione concomitante di sostanze che inducono il metabolismo (p.es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, ritonavir, efavirenz) o lo inibiscono (p.es. valproato) può modificare l'efficacia clinica del bupropione.

In una serie di studi condotti in volontari sani, il ritonavir (100 mg due volte al giorno o 600 mg due volte al giorno) o il ritonavir (100 mg) più il lopinavir (400 mg) due volte al giorno hanno ridotto di circa il 20-80% l'esposizione al bupropione e ai suoi metaboliti principali in modo dose-dipendente. In modo analogo, l'efavirenz (600 mg una volta al giorno per due settimane) ha ridotto l'esposizione al bupropione di circa il 55%. Questo effetto di ritonavir/lopinavir ed efavirenz potrebbe essere attribuito a un'induzione del metabolismo del bupropione. I pazienti che ricevono uno di questi medicamenti insieme al bupropione possono avere bisogno di dosi di bupropione più elevate, sebbene non si debba superare la dose massima raccomandata per il bupropione.

Somministrazioni orali multiple di bupropione in 12 volontari non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla nota farmacocinetica della lamotrigina dopo singola somministrazione e hanno determinato solamente un aumento di lieve entità dei valori della AUC (area sotto la curva) per il glucuronide della lamotrigina. L'effetto della lamotrigina sulla cinetica del bupropione non è stato studiato.

Singoli risultati clinici mostrano una più elevata incidenza di effetti indesiderati (p.es. nausea, vomito, disturbi neuropsichiatrici) nei pazienti trattati con bupropione in concomitanza con levodopa o amantadina. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di Zyban in pazienti trattati contemporaneamente con levodopa o amantadina.

Sebbene i dati clinici non evidenzino una interazione farmacocinetica fra il bupropione e l'alcool, vi sono state rare segnalazioni di effetti collaterali neuropsichiatrici o di ridotta tolleranza all'alcool in pazienti che assumevano bevande alcoliche durante il trattamento con Zyban. Il consumo di alcool durante il trattamento con Zyban deve essere ridotto al minimo o escluso.

I dati post-marketing mettono in evidenza una possibile interazione farmacodinamica tra bupropione e SSRI e SNRI, che porta a un aumentato rischio di sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anche gli inibitori delle monoamminossidasi A e B potenziano le vie metaboliche catecolaminergiche, anche se con un meccanismo diverso da quello del bupropione. L'uso concomitante di Zyban e inibitori delle monoamminossidasi (MAO) è controindicato, in quanto può aumentare la probabilità che si manifestino effetti collaterali (cfr. «Controindicazioni»). Tra il termine del trattamento con inibitori irreversibili delle MAO e l'inizio del trattamento con Zyban devono trascorrere almeno 14 giorni. Per quanto riguarda gli inibitori reversibili delle MAO è sufficiente un periodo di almeno 24 ore.

In caso di somministrazione contemporanea di digossina e bupropione si può verificare una riduzione delle concentrazioni di digossina.

In uno studio su volontari sani, la AUC_{0–24 h} della digossina è risultata ridotta di 1,6 volte, mentre la clearance renale è aumentata di 1,8 volte.

Per le interazioni con gli esami di laboratorio si veda «Altre indicazioni; Influenza su metodi diagnostici».

In diversi studi sono state rilevate evidenze che la durata dell'esposizione al bupropione viene probabilmente prolungata se si assumono le compresse a rilascio prolungato di bupropione durante i pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Alcuni studi epidemiologici sugli esiti della gravidanza a seguito di esposizione materna al bupropione nel primo trimestre della gravidanza hanno rilevato una correlazione con un aumento del rischio di alcune malformazioni cardiovascolari congenite. Questi risultati non sono coerenti tra gli studi. In caso di donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza, il medico curante deve prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative, prescrivendo bupropione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i possibili rischi. Le donne in gravidanza devono essere incoraggiate a smettere di fumare senza ricorrere a una terapia farmacologica.

La proporzione di difetti cardiaci congeniti nelle gravidanze con esposizione prenatale al bupropione nel primo trimestre, osservata prospetticamente nel registro internazionale delle gravidanze, è stata pari a 9/675 (1,3%).

In uno studio retrospettivo che ha utilizzato i dati di una banca dati managed care (n=7005 lattanti), per l'esposizione al bupropione nel primo trimestre (n=1213 lattanti) non è stato osservato alcun aumento della percentuale di malformazioni congenite (2,3%) o malformazioni cardiovascolari (1,1%) rispetto all'uso di altri antidepressivi nel primo trimestre (n=4743 lattanti; 2,3% e 1,1% rispettivamente per malformazioni congenite e cardiovascolari) o rispetto all'uso di bupropione oltre il primo trimestre (n=1049 lattanti; rispettivamente 2,2% e 1,0%).

In un'analisi retrospettiva caso-controllo dei dati del National Birth Defects Prevention Study riferiti a 12 383 lattanti come casi e 5869 lattanti come controlli, è stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra il verificarsi di malformazioni cardiache del tratto di efflusso ventricolare sinistro nel lattante e l'uso materno auto-riferito di bupropione nelle fasi iniziali della gravidanza (n = 10; OR corretto = 2,6; IC al 95%: 1,2; 5,7). Non è stata invece osservata alcuna correlazione tra l'uso materno di bupropione e ogni altro tipo di difetti cardiaci o ogni altra categoria di difetti cardiaci combinati.

Un'ulteriore analisi caso-controllo dei dati dello Slone Epidemiology Center Birth Defects Study, che ha incluso 7913 lattanti con difetti cardiaci e 8611 controlli, non ha rilevato alcun aumento statisticamente significativo di malformazioni cardiache del tratto di efflusso ventricolare sinistro in seguito all'uso materno di bupropione (n = 2; OR corretto = 0,4; IC al 95%: 0,1; 1,6). È stata tuttavia rilevata una correlazione statisticamente significante tra i difetti del setto interventricolare e l'uso di una monoterapia con bupropione nel primo trimestre della gravidanza (n = 17; OR corretto = 2,5; IC al 95%: 1,3; 5,0).

Allattamento

Dal momento che il bupropione e i suoi metaboliti passano nel latte materno, va raccomandato alle madri che allattano di assumere Zyban solo se assolutamente necessario, oppure di non allattare durante la sua assunzione.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto del bupropione sulla fertilità nell'essere umano. Uno studio sulla funzione riproduttiva nel ratto non ha fornito evidenze di una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Al pari di altri medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, anche il bupropione può compromettere l'esercizio di attività specifiche che richiedano capacità di giudizio o abilità motorie e cognitive. Per questo motivo si raccomanda attenzione prima di guidare veicoli o usare macchinari, fino a quando il paziente non sia ragionevolmente certo che le sue capacità psicofisiche non sono compromesse dalla terapia farmacologica.

Il seguente elenco fornisce informazioni sugli effetti indesiderati identificati sulla base dall'esperienza clinica, classificati per sistemi e organi.

È importante tenere conto che la cessazione dell'abitudine al fumo è spesso associata a sintomi da astinenza da nicotina come p.es. agitazione, insonnia, tremore e sudore. Alcuni di questi sintomi sono stati rilevati anche come effetti indesiderati correlati all'assunzione di Zyban.

Gli effetti indesiderati sono elencati con indicazione della frequenza della loro manifestazione secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: anemia, leucopenia e trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario (cfr. «Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo»)

Comune: reazioni di ipersensibilità quale l'orticaria.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità gravi, inclusi angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico. Sono state segnalate artralgia, mialgia e febbre, anche in concomitanza con esantemi e altri sintomi indicativi di una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato. Questi sintomi possono essere assimilati a quelli della malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: inappetenza.

Molto raro: alterazioni della glicemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (30%) (cfr. «Posologia/impiego»).

Comune: agitazione, ansia, depressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: confusione.

Molto raro: aggressività, ostilità, irritabilità, irrequietezza, allucinazioni, sogni anormali, depersonalizzazione, deliri, ideazione paranoide, attacchi di panico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (13%).

Comune: tremore, capogiri, disturbi del gusto, disturbi della concentrazione.

Raro: convulsioni (cfr. nota * e «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: distonia, atassia, parkinsonismo, disturbi della coordinazione, disturbi della memoria, parestesie, disfemia.

Non nota: sindrome da serotonina (cfr. sotto**)

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Molto raro: palpitazioni, sincope.

Patologie vascolari

Non comune: aumento della pressione arteriosa (talvolta serio, soprattutto in combinazione con sistemi transdermici a base di nicotina), vampate.

Molto raro: vasodilatazione, ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca (12%), disturbi gastrointestinali inclusi nausea e vomito (10%).

Comune: dolori addominali, stipsi.

Patologie epatobiliari

Raro: aumento degli enzimi epatici, ittero, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (cfr. «Disturbi del sistema immunitario»)

Comune: eruzione cutanea, prurito, sudorazione improvvisa.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, riacutizzazione di psoriasi, peggioramento di una sindrome da lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: spasmi muscolari, rabdomiolisi (soprattutto dopo sovradosaggio).

Patologie renali e urinarie

Molto raro: pollachiuria e/o ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, astenia.

Non comune: dolore toracico.

* L'incidenza di convulsioni è circa dello 0,1% (1/1000). Le convulsioni più comuni sono quelle di tipo generalizzato tonico-clonico. Tali convulsioni possono talvolta dar luogo a confusione o disturbi della memoria successivi all'attacco (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

** La sindrome da serotonina può comparire in seguito all'interazione tra bupropione e un medicamento serotoninergico o come conseguenza di un sovradosaggio di bupropione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Oltre ai disturbi elencati al capitolo «Effetti indesiderati», si sono manifestati anche stordimento, perdita di coscienza e, in casi molto rari, rabdomiolisi, alterazioni dell'ECG come disturbi della conduzione cardiaca (incluso un prolungamento del complesso QRS) e aritmie. Sebbene la maggior parte dei pazienti si sia ristabilita senza danni permanenti, sono stati segnalati anche decessi associati a sovradosaggio grave di bupropione.

È stata riferita l'assunzione di dosi che hanno superato di 10 volte la dose terapeutica massima.

È stata riportata anche la comparsa della sindrome da serotonina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

I casi di sovradosaggio vanno trattati con ospedalizzazione del paziente. Devono essere monitorati l'ECG e i segni vitali.

Devono essere assicurati una adeguata pervietà delle vie aeree, apporto di ossigeno e ventilazione. È raccomandato l'uso di carbone attivo. Non è noto alcun antidoto specifico per il bupropione. Ulteriori interventi saranno effettuati secondo l'indicazione clinica o eventualmente in base alle raccomandazioni del Centro Nazionale d'Informazione Tossicologica.

Codice ATC

N06AX12

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Il bupropione è un inibitore selettivo della ricaptazione neuronale delle catecolamine (noradrenalina e dopamina) con effetti minimi sulla ricaptazione delle indolamine (serotonina) e non inibisce le monoaminossidasi.

Il meccanismo con il quale il bupropione favorisce la capacità dei pazienti di astenersi dal fumo non è noto.

Efficacia clinica

Negli studi clinici, i pazienti trattati con bupropione hanno manifestato meno sintomi da astinenza da nicotina rispetto ai pazienti con placebo. Inoltre, il desiderio di una sigaretta o l'impulso a fumare era inferiore che con il placebo.

L'efficacia di Zyban è stata dimostrata in tre studi in doppio cieco controllati con placebo, condotti su fumatori di sigarette non depressi (n = 1940, ≥15 sigarette/giorno). In questi studi, Zyban è stato usato in associazione con una consulenza individuale per la cessazione dell'abitudine al fumo.

Il primo studio (403) ha esaminato il rapporto fra dose ed effetto. I pazienti sono stati trattati per 7 settimane con uno di tre dosaggi di Zyban (100, 150 o 300 mg/die) o con placebo. La cessazione dell'abitudine al fumo è stata definita come astinenza completa nelle ultime 4 settimane di trattamento (settimane da 4 a 7). L'astinenza è stata determinata sulla base di un diario del paziente ed è stata controllata con la misurazione della concentrazione di monossido di carbonio nell'aria espirata.

I risultati di questo studio dose-effetto con Zyban hanno dimostrato che la percentuale dei pazienti che hanno potuto raggiungere un'astinenza di 4 settimane (settimane da 4 a 7) è aumentata in funzione della dose. Il trattamento con Zyban (150 o 300 mg/die) è stato più efficace del placebo. Inoltre, il trattamento con Zyban (7 settimane con 300 mg/die) come sostegno ai pazienti finalizzato al raggiungimento di un'astinenza duratura fino alla 26^a settimana (6 mesi) dello studio è stato più efficace del placebo.

Percentuale dei pazienti (%) che hanno rinunciato al fumo, in base ai gruppi di trattamento (ITT)

* Differenza significativa vs. placebo (p<0,05).

Nel secondo studio (405) sono stati confrontati tra loro i seguenti quattro trattamenti: Zyban (300 mg/die), preparato nicotinico transdermico (21 mg/die), combinazione di Zyban (300 mg/die) più preparato nicotinico transdermico (21 mg/die) e placebo.

I pazienti sono stati trattati per 9 settimane. Il trattamento con Zyban è stato iniziato con 150 mg/die, mentre il paziente fumava ancora, ed è stato aumentato dopo 3 giorni a 150 mg 2 volte al giorno. Il preparato nicotinico transdermico (21 mg/die) è stato somministrato in aggiunta al trattamento con Zyban dopo circa 1 settimana, a condizione che il paziente avesse raggiunto il traguardo della cessazione del fumo. Durante le settimane di studio 8 e 9, il preparato nicotinico transdermico è stato ridotto rispettivamente a 14 mg/die e a 7 mg/die. La cessazione dell'abitudine del fumo, definita come astinenza completa dalla settimana 4 alla settimana 7, è stata determinata sulla base di un diario del paziente ed è stata controllata con la misurazione della concentrazione di monossido di carbonio nell'aria espirata.

In questo studio, i pazienti che avevano ricevuto uno dei tre trattamenti hanno raggiunto percentuali di astinenza di 4 settimane più elevate di quelle dei pazienti trattati con placebo.

Percentuale dei pazienti (%) che hanno rinunciato al fumo, in base ai gruppi di trattamento (ITT)

* p <0,01 vs. placebo

*¹ p <0,01 vs. NTS

*² p = 0,05 vs. Zyban

Durante le successive valutazioni dei pazienti fino a un anno di distanza (senza ulteriore terapia), Zyban e la combinazione di Zyban e NTS in qualità di sostegno ai pazienti hanno continuato a essere superiori al placebo per il raggiungimento dell'astinenza dal fumo. La percentuale di pazienti in astinenza duratura dopo 26 settimane è stata del 30% (IC al 95%: 24-35) nel gruppo trattato con Zyban, del 33% (IC al 95%: 27-39) in quello trattato con la combinazione e del 13% (IC al 95%: 7-18) nel gruppo placebo.

Dopo 52 settimane, la percentuale dei pazienti in astinenza duratura è stata del 23% (IC al 95%: 18-28) nel gruppo trattato con Zyban, del 28% (IC al 95%: 23-34) in quello trattato con la combinazione e dell'8% (IC al 95%: 3-12) nel gruppo placebo.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo sul bupropione (come compresse a rilascio prolungato), condotto in fumatori adulti che erano stati ospedalizzati con una malattia cardiovascolare acuta, il bupropione ha migliorato a breve termine, ma non a lungo termine, il tasso di disassuefazione dal fumo rispetto al solo programma di consulenza ricevuto dai pazienti. Durante il trattamento dei fumatori ospedalizzati affetti da malattie cardiovascolari acute, il bupropione è stato ben tollerato.

Assorbimento

Nei volontari sani, dopo somministrazione orale di bupropione vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche massime entro 3 h.

Tre studi con volontari sani indicano che la durata dell'esposizione al bupropione viene probabilmente prolungata se si assumono le compresse a rilascio prolungato di bupropione durante i pasti. Con l'assunzione delle compresse dopo un pasto, la concentrazione massima del bupropione nel plasma (C_max) è aumentata nei 3 studi rispettivamente dell'11%, 16% e 35%. L'esposizione complessiva (AUC) al bupropione è aumentata nei tre studi rispettivamente del 17%, 17% e 19%.

In caso di somministrazione regolare di 150-300 mg/die, la cinetica del bupropione e dei suoi metaboliti ha un andamento lineare.

Distribuzione

Il bupropione viene ampiamente distribuito nei tessuti, con un volume di distribuzione apparente di circa 2000 l. Il bupropione e il suo metabolita principale attivo (idrossibupropione) sono legati alle proteine plasmatiche rispettivamente per l'84% e il 77%.

Il valore del legame del metabolita treoidrobupropione alle proteine è la metà di quello del bupropione.

Metabolismo

Il bupropione è ampiamente metabolizzato nell'organismo umano. Nel plasma sono stati dimostrati tre metaboliti farmacologicamente attivi: l'idrossibupropione e gli isomeri amino-alcolici treoidrobupropione ed eritroidrobupropione. Questi dovrebbero essere clinicamente rilevanti, dal momento che le loro concentrazioni plasmatiche sono pari o più elevate di quelle del bupropione stesso. Dopo un'unica somministrazione di Zyban vengono raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di idrossibupropione e treoidrobupropione dopo circa 6 h. L'eritroidrobupropione non è misurabile nel plasma dopo una singola somministrazione di Zyban. I metaboliti attivi sono ulteriormente degradati a metaboliti inattivi ed eliminati con l'urina.

Studi in vitro dimostrano che il bupropione viene metabolizzato nel suo metabolita principale attivo idrossibupropione primariamente dal CYP2B6, mentre il citocromo P450 non è coinvolto nella formazione di treoidrobupropione (cfr. «Interazioni»).

Il bupropione e l'idrossibupropione sono inibitori relativamente deboli dell'isoenzima CYP2D6, con valori di K_i rispettivamente di 21 e 13,3 µM. In volontari sani con dimostrato aumento del metabolismo ad opera dell'isoenzima CYP2D6, i valori di C_max e dell'area sotto la curva (AUC) della desipramina sono aumentati rispettivamente di due e cinque volte dopo somministrazione contemporanea di bupropione e desipramina. Questo effetto è stato rilevabile per almeno 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di bupropione. Dal momento che il bupropione non viene degradato dall'isoenzima CYP2D6, la farmacocinetica del bupropione non dovrebbe essere influenzata dalla desipramina. È tuttavia necessario usare cautela in caso somministrazione contemporanea di bupropione e substrati dell'isoenzima CYP2D6 (cfr. «Interazioni»).

A seguito della somministrazione orale di una dose singola di 150 mg di bupropione, non è stata osservata alcuna differenza tra fumatori e non fumatori per quanto riguarda C_max, T_max, T_½, AUC e clearance del bupropione e dei suoi metaboliti principali.

A seguito di somministrazione subcronica in studi sugli animali, il bupropione ha dimostrato di indurre il proprio metabolismo. Nell'uomo non esistono invece evidenze di induzione enzimatica da parte del bupropione o dell'idrossibupropione dopo somministrazione di bupropione in volontari sani o in pazienti al dosaggio raccomandato per 10-45 giorni.

In uno studio con volontari sani, il ritonavir al dosaggio di 100 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC e della C_max del bupropione rispettivamente del 22% e del 21%. I valori di AUC e C_max dei metaboliti del bupropione sono risultati ridotti di una percentuale dallo 0 al 44%. In un secondo studio con volontari sani, il ritonavir al dosaggio di 600 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC e della C_max del bupropione rispettivamente del 66% e 62%. I valori di AUC e C_max dei metaboliti del bupropione sono risultati ridotti di una percentuale dal 42 al 78%.

In un ulteriore studio con volontari sani, la somministrazione di lopinavir (400 mg) più ritonavir (100 mg) due volte al giorno ha ridotto la AUC e la C_max del bupropione del 57%. I valori di AUC e C_max dell'idrossibupropione sono risultati ridotti rispettivamente del 50% e del 31%.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale nell'uomo di 200 mg di bupropione marcato con C¹⁴, sono state rilevate percentuali della dose somministrata dell'87% nelle urine e del 10% nelle feci. Solamente lo 0,5% della dose è stato eliminato in forma immodificata, rispecchiando il marcato metabolismo del bupropione.

Nelle urine è stato rilevato meno del 10% di questa dose marcata con C¹⁴ in forma di metaboliti attivi.

Dopo somministrazione orale, la clearance apparente media del bupropione è di circa 200 l/h e l'emivita di eliminazione media è pari a circa 20 h.

L'emivita di eliminazione dell'idrossibupropione è di circa 20 h, mentre la sua AUC allo steady state è circa 14-17 volte più elevata di quella del bupropione. Il treoidrobupropione e l'eritroidrobupropione hanno un'emivita di eliminazione (rispettivamente 37 e 33 h) superiore a quella del bupropione. I valori della AUC allo steady state sono rispettivamente 8 e 1,6 volte più elevati di quelli per il bupropione. Lo steady state per il bupropione e i suoi metaboliti viene raggiunto entro 8 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica del bupropione e dei suoi metaboliti attivi in pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto a volontari sani di controllo, sebbene tra i singoli pazienti si sia osservata una maggiore variabilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In pazienti con cirrosi epatica grave, la C_max (concentrazione plasmatica massima) e la AUC (area under the curve) del bupropione sono aumentate in maniera sostanziale (differenze medie superiori rispettivamente di circa il 70% e di 3 volte) e hanno mostrato una maggiore variabilità rispetto ai valori nei volontari sani di controllo. L'emivita media è risultata analogamente prolungata (di circa il 40%). I metaboliti hanno mostrato, rispetto a quelli dei volontari sani di controllo, una C_max media inferiore (di circa il 30-70%), mentre la AUC media è risultata piuttosto aumentata (di circa il 30-50%), il T_max mediano (tempo fino al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima) è stato ritardato (di circa 20 ore) e le emivite medie sono state più lunghe (di circa 2-4 volte) (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

L'eliminazione del bupropione e dei suoi metaboliti principali potrebbe essere ridotta nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con insufficienza renale terminale o insufficienza renale moderata o grave l'esposizione al bupropione e/o ai suoi metaboliti è risultata aumentata.

Pazienti anziani

L'esposizione complessiva al bupropione dopo una dose singola nei pazienti anziani è simile a quella nei pazienti giovani. Dopo somministrazione di dosi multiple, nei pazienti anziani la C_max del bupropione è risultata invece più elevata, la C_max dei metaboliti attivi tendenzialmente aumentata ed è stata osservata una tendenza all'accumulo del bupropione e dei suoi metaboliti attivi.

L'esperienza clinica non ha identificato differenze nella tollerabilità fra pazienti anziani e adulti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità al medicamento nei pazienti più anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi tossicologici e/o farmacologici sugli animali

In studi sugli animali, dosi di bupropione di molte volte superiori a quelle terapeutiche nell'uomo hanno causato, tra gli altri, i seguenti sintomi dose-dipendenti: atassia e convulsioni nei ratti, debolezza generalizzata, tremori ed emesi nei cani e aumento della letalità in entrambe le specie.

Poiché esiste una induzione enzimatica nell'animale ma non nell'uomo, i valori dell'esposizione sistemica negli animali sono risultati abbastanza simili a quelli rilevati nell'uomo alla dose massima raccomandata.

In studi su animali sono state osservate alterazioni a livello epatico che riflettono l'azione dell'induzione enzimatica epatica. Alle dosi raccomandate, nell'uomo il bupropione non induce il proprio metabolismo. Questo suggerisce che gli effetti epatici osservati in studi su animali di laboratorio hanno solo un'importanza limitata nella valutazione del bupropione e del rispettivo rischio associato.

Sono stati studiati gli effetti del bupropione cloridrato e dei suoi metaboliti principali sulla corrente hERG in cellule renali isolate di embrioni umani, nonché sul potenziale d'azione delle fibre del Purkinje cardiache del cane. Sia il bupropione sia i suoi tre metaboliti principali hanno ridotto nell'uomo l'ampiezza massima della corrente di coda hERG in modo proporzionale alla concentrazione. Comune a tutte e quattro le sostanze è stata soprattutto una riduzione della durata del potenziale d'azione dipendente dalla concentrazione, in special modo alle due concentrazioni massime (10 e 100 µM). È stata osservata anche una certa riduzione della velocità di depolarizzazione massima (MRD, maximum rate of depolarization) e dell'ampiezza della risalita (UA, upstroke amplitude). Sulla base dell'inibizione del canale hERG ci si aspetterebbe un prolungamento del potenziale d'azione cardiaco. L'effettivo accorciamento osservato per questo parametro e l'aggiuntiva riduzione della MRD e della UA fanno tuttavia supporre che il bupropione e i suoi metaboliti agiscano anche su altri canali ionici cardiaci. Questi ultimi effetti sono stati tuttavia osservati a concentrazioni che si collocano ben al di sopra di quelle raggiunte durante l'uso clinico del bupropione (cfr. «Posologia eccessiva»).

Mutagenicità, cancerogenicità

Sia negli studi di genotossicità in vitro sia in quelli in vivo non sono stati osservati risultati biologicamente rilevanti.

Gli studi nel topo e nel ratto confermano che il bupropione non è cancerogeno in queste specie.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Non sono state osservate evidenze di una compromissione della fertilità di ratti a dosi fino a 7 volte superiori (in base ai mg/m²) alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD, maximum recommended human dose).

Gravidanza

Nel ratto e nel coniglio non sono state osservate evidenze di teratogenicità a dosi fino a circa 11 e, rispettivamente, 7 volte (in base ai mg/m²) superiori alla MRHD (in uno degli studi nel ratto, l'esposizione alla dose elevata di 300 mg/kg/die, in base alla AUC allo steady state, è stata 1,7 volte superiore alla dose umana). Nel coniglio è stato osservato un lieve aumento dell'incidenza di alterazioni scheletriche (aumento della frequenza di varianti anatomiche con costola accessoria e ritardo di ossificazione delle falangi) a dosi all'incirca pari o superiori alla dose massima nell'uomo, mentre a dosi tossiche per la madre sono stati osservati pesi fetali ridotti. Nei ratti giovani che prima dell'accoppiamento e durante l'intero periodo della gestazione e dell'allattamento avevano ricevuto bupropione con esposizioni fino a circa 7 volte superiori alla MRHD (in base ai mg/m²) non sono stati osservati effetti indesiderati.

Influenza su metodi diagnostici

Sono state riferite interferenze del bupropione con alcuni test rapidi per la determinazione di droghe nell'urina, che hanno dato risultati falsamente positivi, soprattutto per le anfetamine. I risultati positivi dovrebbero essere quindi confermati con metodi chimici più specifici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare Zyban compresse a rilascio prolungato a temperature superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

55263 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Giugno 2024