ACTOS cpr 15 mg

Principi attivi

Pioglitazone come pioglitazone cloridrato

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (compressa da 15 mg: 92,87 mg, compressa da 30 mg: 76,34 mg, compressa da 45 mg: 114,51 mg), idrossipropilcellulosa, carmellosa calcica, magnesio stearato,

pro compresso

Compresse da 15 mg, 30 mg e 45 mg di pioglitazone

Actos è indicato come terapia di seconda linea per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (diabete non insulino-dipendente) in pazienti i cui livelli glicemici non possono essere adeguatamente controllati dalla dieta e dall'esercizio fisico.

In monoterapia, Actos deve essere assunto solo quando la metformina è controindicata o non tollerata.

In duplice terapia Actos deve essere usato

-in associazione con metformina solo in pazienti non adeguatamente controllati nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina.

-in associazione con una sulfonilurea solo in pazienti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, e che risultano non adeguatamente controllati nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea.

In triplice terapia Actos può essere usato in associazione con metformina e una sulfonilurea in pazienti non adeguatamente controllati nonostante la duplice terapia orale.

Pioglitazone è anche indicato in associazione con insulina nei pazienti che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina e per i quali l'uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza.

Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l'adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione dell'emoglobina glicata HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La durata del trattamento deve essere limitata a un massimo di due anni, a meno che una nuova valutazione al termine di questo periodo dimostri che una durata maggiore offre un beneficio maggiore rispetto al rischio di carcinoma della vescica.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Actos è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno e può essere assunta durante o lontano dai pasti. Se l'effetto terapeutico non è sufficiente, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La clearance di pioglitazone può essere ridotta nei pazienti epatici. Nei pazienti con lieve insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere di 15 mg e va aumentata con cautela.

In virtù del profilo farmacocinetico modificato, pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min). Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

Se pioglitazone è usato in pazienti anziani, i medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare in caso di associazione con insulina (cfr. paragrafo «Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca» nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi sull'efficacia e la sicurezza di pioglitazone nei bambini e negli adolescenti.

-Ipersensibilità a pioglitazone, ad altri tiazolidinedioni o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie

-Diabete mellito di tipo 1

-Pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III e IV, a causa del rischio di ritenzione idrica

-Insufficienza epatica da moderata a grave

-Chetoacidosi diabetica

-Gravidanza e allattamento

-Carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica

-Ematuria di natura non accertata

Ipoglicemia

Actos può potenziare gli effetti delle sulfoniluree e dell'insulina. Pertanto, può essere necessario ridurre la dose di questi medicinali se usati in associazione con Actos.

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati relativamente ai sintomi di insufficienza cardiaca, edema e aumento di peso, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Durante la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca in particolare quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Uno studio di outcome effettuato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare ha mostrato un aumento dei casi di insufficienza cardiaca con pioglitazone. Tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe I e II NYHA (New York Heart Association) o nei pazienti anziani, occorre valutare attentamente i benefici potenziali della terapia con pioglitazone rispetti ai possibili rischi. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Poiché gli antinfiammatori non steroidei e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la loro somministrazione concomitante può aumentare il rischio di sviluppare edema, aumento di peso e insufficienza cardiaca.

Pazienti anziani

L'uso in associazione di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cautela nei pazienti anziani, a causa dell'aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

Alla luce dei rischi correlati all'età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone.

Carcinoma della vescica

Per l'indicazione si deve tener conto del fatto che pioglitazone è associato a un rischio leggermente aumentato di carcinoma della vescica. In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12'506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10'212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (IC 95%; 1,11-6,31; p = 0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l'esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%).

Anche gli studi epidemiologici condotti suggeriscono un aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento significativo del rischio. Un'associazione tra la durata dell'esposizione cumulativa e l'aumento del rischio di carcinoma della vescica non è stata dimostrata in alcuni studi, mentre in altri sì. I risultati incoerenti e le limitazioni inerenti ad alcuni di questi studi non permettono una valutazione definitiva dei dati osservazionali.

I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'età, il fumo, l'esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell'area pelvica). Qualunque ematuria deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria, disuria o urgenza della minzione.

Funzione epatica

Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. Il trattamento con pioglitazone non è indicato nei pazienti con aumentati livelli basali (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con segni clinici di disturbi attivi della funzionalità epatica.

Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare periodicamente gli enzimi epatici. Se nei pazienti trattati con pioglitazone i livelli di ALT sono aumentati di oltre 3 volte il limite superiore della norma, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati quanto prima. Se i livelli di ALT rimangono superiori a tre volte il limite della norma, la terapia deve essere interrotta.

Se il paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, tra cui nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. Fino a quando i risultati di laboratorio non saranno disponibili, la decisione se continuare la terapia con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico. In caso di ittero la terapia deve essere interrotta.

Aumento di peso

In studi controllati l'aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea. L'aumento di peso medio a un anno è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea. Nei gruppi di confronto l'aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg. L'aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso di 1,0 kg.

Il peso deve essere attentamente monitorato durante il trattamento con pioglitazone. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.

Ematologia

In seguito a emodiluizione, è stata osservata una lieve riduzione dell'emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell'ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone. Modifiche simili sono state osservate con metformina (riduzione relativa dell'emoglobina del 3-4% e dell'ematocrito del 3,6-4,1%) ed in misura minore con sulfoniluree (riduzione relativa dell'emoglobina dell'1-2% e dell'ematocrito dell'1-3,2%) in pazienti inclusi in studi controllati con pioglitazone.

Occhi

Con la terapia a base di tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, sono stati riportati casi molto rari di nuova insorgenza o aggravamento di edema maculare, con peggioramento della vista. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno riferito la comparsa concomitante di edemi periferici. Non è chiaro se esista o meno un'associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare. Per i pazienti che lamentano disturbi visivi è opportuno prendere in considerazione la possibilità di edema maculare e sottoporli, se necessario, a una appropriata visita oculistica.

Ossa

L'analisi dei rapporti di eventi indesiderati riportati da studi randomizzati, controllati, in doppio cieco con pioglitazone (8'100 pazienti trattati con pioglitazone e 7'400 pazienti in terapia di confronto con una durata di trattamento fino a 3,5 anni) ha mostrato un'aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all'1,7% delle donne in trattamento di confronto. Ciò corrisponde a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno con il trattamento di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone rispetto al trattamento di confronto. La maggior parte delle fratture osservate nelle donne trattate con pioglitazone ha interessato l'avambraccio, la mano e il polso e/o il piede, la caviglia, il perone e la tibia. Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nel trattamento a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.

Ovulazione

Come conseguenza dell'aumentata azione dell'insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico può causare la ripresa dell'ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza e vanno informate di conseguenza. Se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento

Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del CYP1A, 2C8/9 e 3A4 da parte di pioglitazone.

Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo CYP da parte di pioglitazone. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi.

Actos non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin e fenprocumone.

La co-somministrazione di Actos con sulfoniluree o metformina non influenza la cinetica delle sulfoniluree e della metformina.

La somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio e magnesio non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di pioglitazone.

Poiché gli antinfiammatori non steroidei e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la loro somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edemi e insufficienza cardiaca.

Con la co-somministrazione di pioglitazone e gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) è stato riferito un aumento di 3 volte dell'AUC di pioglitazone. Può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil o un altro inibitore del CYP2C8 (per esempio, trimetoprim) è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio dei livelli glicemici.

Con la co-somministrazione di pioglitazone e rifampicina (un induttore del CYP2C8) è stata riferita una riduzione del 54% dell'AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone in caso di somministrazione concomitante di rifampicina. Si deve considerare un attento monitoraggio dei livelli glicemici.

In uno studio di interazione CYP2C8 in volontari sani, la somministrazione concomitante di pioglitazone e una singola dose di 1000 mg di abiraterone acetato ha aumentato l'AUC del pioglitazone del 46% e ha diminuito l'AUC di M-III e M-IV, i metaboliti attivi del pioglitazone, del 10% ciascuno. Dovrebbe essere preso in considerazione uno stretto monitoraggio del glucosio nel sangue.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto (crescita ritardata), ma non esistono studi controllati sull'uomo. Il rallentamento dello sviluppo del feto è riconducibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e l'aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza, riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto. La rilevanza di un simile meccanismo d'azione nelle donne con diabete mellito non insulino-dipendente non è chiara. Pioglitazone non deve essere usato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno. Se il trattamento con Actos è considerato necessario, occorre interrompere l'allattamento.

Il possibile potenziamento degli effetti ipoglicemici delle sulfoniluree e dell'insulina durante la terapia di associazione con Actos può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Quando Actos è stato somministrato in monoterapia o in associazione con sulfoniluree, metformina o insulina, gli eventi indesiderati sono stati osservati nel 50-70% dei pazienti. La maggior parte di tali effetti sono risultati di natura lieve. Si è trattato in primo luogo di infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, artralgia, edema periferico e aumento di peso.

Negli studi clinici che contemplavano la somministrazione di pioglitazone in monoterapia, si sono verificate reazioni ipoglicemiche nell'1% dei pazienti. Nella terapia di associazione con sulfoniluree, metformina o insulina, si sono verificate reazioni ipoglicemiche nell'1,9%, 0,6% e 11,6% dei pazienti. Queste reazioni hanno generalmente un decorso lieve e possono essere trattate con carboidrati per via orale. Nei casi più gravi è necessaria un'infusione di glucosio.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite, faringite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: carcinoma della vescica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in associazione con insulina (11,6%).

Comune: aumento ponderale. Ipoglicemia in monoterapia o in associazione con sulfoniluree.

Non comune: aumento dell'appetito, ipoglicemia in associazione con metformina.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, parestesia, ipoestesia, stanchezza, insonnia.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi.

Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all'inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia che determinano un'alterazione temporanea della turgidità e dell'indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.

Patologie cardiache

Raro: insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Comune: edema, edema periferico

Patologie gastrointestinali

Comune: gastroenterite, dispepsia, problemi dentali

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento delle transaminasi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia, dolore alla schiena

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria

Esami diagnostici

Comune: aumento delle LDH, aumento della creatina fosfochinasi.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante la commercializzazione si sono manifestati rari casi di insufficienza cardiaca, aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare, in particolare in pazienti anziani con una storia di disturbi cardiaci e in pazienti con altri fattori di rischio. In casi molto rari è stato riportato un esito fatale in pazienti con anomalie epatiche. Non è stato possibile tuttavia dimostrare un nesso causale.

È stata riportata la comparsa di edema maculare. Tuttavia, non è possibile stabilire l'incidenza dell'edema maculare sulla base dei dati disponibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Analisi retrospettive di studi clinici hanno mostrato un aumento del rischio di fratture nelle donne (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose massima studiata è di 60 mg. Non è stata stabilita una dose massima tollerata.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.

Codice ATC

A10BG03

Meccanismo d'azione

Pioglitazone appartiene al gruppo dei tiazolidinedioni e sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nucleari (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche. Il pioglitazone ha dimostrato di ripristinare la capacità dell'insulina di sopprimere la produzione di glucosio epatico e di aumentare il consumo periferico di glucosio in caso di insulino-resistenza.

Farmacodinamica

Pioglitazone migliora il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina a digiuno e post-prandiale.

Efficacia clinica

Negli studi clinici condotti della durata di 2 anni che hanno valutato pioglitazone sia in monoterapia sia come terapia aggiuntiva alla metformina o a una sulfonilurea rispetto alla metformina o a una sulfonilurea, pioglitazone ha determinato un miglioramento del controllo glicemico.

Pioglitazone riduce i trigliceridi totali e gli acidi grassi liberi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. I livelli di colesterolo LDL restano invariati.

Pioglitazone comporta un aumento di peso. Si tratta principalmente di un aumento del tessuto adiposo periferico e sottocutaneo. Le modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono accompagnate da un aumento nella sensibilità all'insulina.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente, raggiungendo le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione.

Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del medicinale e di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone è legato alle proteine plasmatiche (albumina) per oltre il 99%. Non viene praticamente assorbito dagli eritrociti.

Metabolismo

Pioglitazone viene metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Il metabolismo avviene soprattutto mediante il CYP2C8 e in misura minore mediante il CYP3A4; sono coinvolte anche diverse altre isoforme tra cui il CYP1A1 prevalentemente extraepatico. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi. I due principali metaboliti attivi M-IV e M-III hanno un'emivita tre volte più lunga e i loro livelli plasmatici superano quelli del medicinale originale dopo 8 ore. Il legame alle proteine plasmatiche dei metaboliti M-II, M-III e M-IV è paragonabile a quello del medicinale originale.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell'uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%). M-III non viene eliminato dai reni.

L'emivita media di eliminazione plasmatica del medicinale originale varia da 5 a 6 ore mentre quella dei metaboliti attivi da 16 a 23 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti anziani e giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero risulta immodificata.

Disturbi della funzionalità epatica

La clearance di pioglitazone è ridotta in caso di insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione e una maggiore frazione non legata.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi tossicologici, l'espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera costante dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤4 volte l'esposizione clinica.

La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e l'aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza, riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. È stato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia siano la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio. Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell'incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L'acidificazione della dieta per aggiunta di NH4Cl a pioglitazone ha ridotto significativamente, ma non ha eliminato, l'incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l'uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa. Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

Cancerogenicità

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

55378 (Swissmedic)

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Maggio 2021