CONTRA-SCHMERZ Plus cpr

Principi attivi

Acido acetilsalicilico, caffeina.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, amido di patata, gel di alluminio idrossido essiccato, talco, saccarina.

1 compressa contiene: 500 mg di acido acetilsalicilico, 50 mg di caffeina.

• Trattamento dei dolori acuti di intensità da lieve a moderata (cefalea, odontalgia, dolori nella regione delle articolazioni e dei legamenti, dolori lombari).
• Trattamento sintomatico della febbre e/o dei dolori nelle malattie influenzali. Adolescenti a partire dai 12 anni solo dietro prescrizione medica e solo come medicamento di seconda scelta (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni e di peso superiore ai 40 kg

• Dose singola abituale: 1–2 compresse.
• Intervallo abituale tra le somministrazioni: 4–8 ore.
• Dose giornaliera massima: pari a 3 g di acido acetilsalicilico o 6 compresse.

Bambini e adolescenti

Questo preparato non è destinato all'utilizzo in bambini sotto i 12 anni.

Modo di somministrazione

Il medicamento va assunto con un'abbondante quantità di liquido (200–300 ml), possibilmente dopo un pasto.

• Ipersensibilità all'acido acetilsalicilico o ad altri salicilati
• Ipersensibilità alle xantine
• Ipersensibilità a una delle sostanze ausiliarie secondo la rubrica «Composizione»
• Anamnesi di broncospasmo, orticaria o sintomi similallergici dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri antireumatici non steroidei
• Ulcera gastrica e/o duodenale attiva o emorragie gastrointestinali
• Diatesi emorragica
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min)
• Gravi disfunzioni epatiche (cirrosi epatica e ascite)
• Grave insufficienza cardiaca (NYHA III–IV)
• Combinazione con metotrexato a dosi di 15 mg alla settimana o più (cfr. la rubrica «Interazioni»)
• Malattie infiammatorie intestinali (come ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Trattamento dei dolori postoperatori dopo intervento di bypass coronarico (o impiego di una macchina cuore-polmone)
• Ultimo trimestre di gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»)

La biodisponibilità di questo preparato non è stata studiata a sufficienza perché venga utilizzato a dosi elevate come antireumatico.

Durante il trattamento con analgesici/antinfiammatori non steroidei (FANS), selettivi e non selettivi per COX-2, possono presentarsi in qualsiasi momento, anche senza sintomi premonitori o indizi nell'anamnesi, ulcere gastrointestinali, emorragie o perforazioni. Per ridurre questo rischio, dovrebbe essere somministrata la più bassa dose efficace durante un periodo di trattamento della durata più breve possibile.

Gli effetti a livello renale dei FANS comprendono ritenzione idrica con edemi e/o ipertensione arteriosa. L'acido acetilsalicilico deve pertanto essere usato con estrema prudenza nei pazienti con compromissione della funzionalità cardiaca e altre condizioni che predispongono alla ritenzione di liquidi. Deve essere usata prudenza anche con l'assunzione concomitante di diuretici o ACE-inibitori, come pure quando sussiste un rischio elevato di ipovolemia.

È richiesta prudenza e Contra-Schmerz plus va utilizzato solo conformemente alla prescrizione del medico e sotto controllo medico, nelle situazioni seguenti:

• Per ragioni mediche, occorre procedere con prudenza nei pazienti in età avanzata. Si raccomanda soprattutto di impiegare la più bassa dose efficace nei pazienti anziani fragili o in quelli con un basso peso corporeo.
• In caso di asma bronchiale o generale propensione all'ipersensibilità; l'acido acetilsalicilico può promuovere spasmi della muscolatura bronchiale e scatenare attacchi di asma o altre reazioni di ipersensibilità. I fattori di rischio sono: presenza di asma, allergia ai pollini, polipi nasali o patologie croniche delle vie respiratorie. Lo stesso vale per i pazienti che presentano reazioni allergiche anche ad altre sostanze (ad es. reazioni cutanee, prurito o orticaria).
• In caso di disturbi cronici o recidivanti allo stomaco o al duodeno.
• In caso di terapia concomitante con anticoagulanti.
• In pazienti con compromissione della funzionalità renale o della funzionalità cardiovascolare (come ad es. patologie nefrovascolari, insufficienza cardiaca congestizia, ipovolemia, interventi chirurgici importanti, sepsi o emorragie gravi), dal momento che l'acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di compromissione della funzionalità renale o di insufficienza renale acuta.
• In caso di compromissione della funzionalità epatica.
• In pazienti affetti da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), poiché l'acido acetilsalicilico potrebbe provocare emolisi o anemia emolitica. Dei fattori che aumentano questo rischio sono ad es. dosi elevate, febbre o infezioni acute.
• Nelle situazioni in cui vi è un rischio accresciuto di emorragia (ad es. mestruazioni o ferite). In ragione dell'attività inibitoria sull'aggregazione delle piastrine e del prolungamento della durata delle emorragie, che può protrarsi per diversi giorni dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico, la propensione per le emorragie può risultare più alta, specialmente durante, ma anche dopo interventi chirurgici (anche in caso di piccoli interventi come ad es. l'estrazione di un dente).

L'acido acetilsalicilico a basso dosaggio riduce l'eliminazione di acido urico. Nei pazienti in cui l'eliminazione di acido urico è già tendenzialmente ridotta, questo può scatenare in particolari circostanze un attacco di gotta.

I bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 12 anni possono assumere Contra-Schmerz plus in caso di febbre e/o di una malattia virale solo dietro prescrizione medica e solo come medicamento di seconda scelta (a causa della possibilità che si sviluppi la sindrome di Reye, un'encefalopatia potenzialmente letale i cui sintomi principali sono vomito intenso, perdita di coscienza, disturbi della funzionalità epatica).

È necessario avvertire i pazienti che gli analgesici non devono essere assunti regolarmente per periodi di tempo prolungati senza prescrizione medica. In presenza di dolori persistenti sono necessari accertamenti medici.

L'assunzione prolungata di analgesici, specialmente quando si associano diversi principi attivi analgesici, può provocare danni renali permanenti con rischio di insufficienza renale (nefropatia da analgesici).

Il paziente deve essere informato che in caso di assunzione cronica di analgesici può insorgere cefalea, che può indurre ad assumere ancora più analgesico e quindi a far persistere la cefalea (cosiddetto mal di testa da analgesici).

Il consumo eccessivo di caffeina sotto forma di caffè, tè e bevande in lattina contenenti caffeina va evitato durante l'assunzione di Contra-Schmerz plus.

A causa del potenziale aritmogeno della caffeina, si raccomanda particolare prudenza nei pazienti con aritmie e/o palpitazioni.

Contra-Schmerz plus non è destinato all'utilizzo in bambini sotto i 12 anni.

Reazioni cutanee

Dei rari casi di reazioni cutanee gravi, alcune delle quali ad esito letale, comprendenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) ed esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sono stati segnalati sotto trattamento con FANS (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio di comparsa di reazioni di questo tipo sembra essere massimo all'inizio del trattamento, siccome la maggior parte di tali reazioni si verifica nel corso del primo mese di trattamento. Ai primi segni di eruzione cutanea, alterazione delle mucose o altre reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Contra-Schmerz plus deve essere interrotto.

Effetti cardiovascolari

In pazienti trattati con FANS sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis è definita da un insieme di sintomi cardiovascolari secondari a una reazione allergica o di ipersensibilità associata a costrizione delle arterie coronarie e che potrebbe portare a infarto del miocardio.

Acido acetilsalicilico

Associazioni controindicate

• Metotrexato a dosi di 15 mg alla settimana o più: potenziamento della tossicità del metotrexato (generalmente le sostanze antinfiammatorie riducono l'eliminazione del metotrexato e i salicilati competono con esso per il legame alle proteine plasmatiche), consultare la rubrica «Controindicazioni».

Combinazioni che richiedono particolare prudenza

• Metotrexato a dosi inferiori ai 15 mg/settimana: potenziamento della tossicità del metotrexato.
• Antidiabetici (ad es. insulina, sulfoniluree): può abbassarsi la glicemia.
• Potenziamento dell'azione di anticoagulanti/antiaggreganti piastrinici, barbiturici, litio, sulfamidici e triiodotironina.
• Si possono creare interazioni farmacodinamiche tra gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e l'acido acetilsalicilico: aumento del rischio di emorragie a causa di effetti sinergici.
• Inibitori dell'aggregazione piastrinica, ad es. clopidogrel: aumento del rischio di emorragie.
• Livelli plasmatici di digossina elevati, causati da una riduzione dell'eliminazione renale.
• Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e valproato: l'acido acetilsalicilico (ASA) causa il distacco dell'acido valproico dalle proteine sieriche e una riduzione del suo metabolismo. In questo modo la concentrazione plasmatica del valproato aumenta, il che può portare a un aumento del tasso di effetti indesiderati fino a segnali di intossicazione come tremore, nistagmo, atassia e alterazioni della personalità.
• Potenziamento dell'azione e degli effetti collaterali di tutti gli antireumatici non steroidei.
• Antipertensivi (ACE-inibitori e β-bloccanti): negli ipertesi che vengono trattati con questi medicamenti e con acido acetilsalicilico, la pressione arteriosa deve essere strettamente monitorata e all'occorrenza si deve aggiustare la dose.
• Diuretici in combinazione con dosi elevate di acido acetilsalicilico: indebolimento dell'effetto diuretico.
• Indebolimento dell'effetto degli uricosurici (ad es. probenecid, sulfinpirazone).
• Glucocorticoidi sistemici: rischio maggiore di ulcera gastrointestinale ed emorragie; livelli ridotti di salicilato nel sangue durante il trattamento con cortisone, rischio di sovradosaggio di salicilato al termine del trattamento con glucocorticoidi.
• Alcol: rischio maggiore di ulcera gastrointestinale ed emorragie; sanguinamento di durata prolungata.
• Prolungamento dell'emivita plasmatica delle penicilline.

Caffeina

• Riduzione dell'effetto di sedativi come barbiturici, antistaminici.
• Riduzione dell'escrezione di teofillina.
• Sinergia con l'effetto tachicardico ad es. dei simpaticomimetici, della tiroxina.
• Aumento dell'escrezione di litio.
• Aumento del potenziale di dipendenza da sostanze come l'efedrina.
• I contraccettivi orali, la cimetidina e il disulfiram riducono la degradazione della caffeina nel fegato, i barbiturici e il fumo la accelerano.
• La somministrazione concomitante di inibitori della girasi chinolonici può ritardare l'eliminazione della caffeina e del suo prodotto di degradazione paraxantina.

Il trattamento durante la gravidanza e l'allattamento non è consentito senza la consultazione di un medico.

Gravidanza

Contra-Schmerz plus non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Contra-Schmerz plus è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo dell'embrione e del feto. Dati da studi epidemiologici indicano che sussiste un rischio maggiore di aborti e di malformazioni cardiache e gastroschisi in seguito all'uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia.

Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine causa un aumento degli aborti in fase pre e post-impianto e della mortalità dell'embrione e del feto. Inoltre, è stato segnalato un aumento dell'incidenza di diversi tipi di malformazioni, comprese malformazioni cardiovascolari, negli animali che avevano ricevuto un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo in cui avviene l'organogenesi.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, Contra-Schmerz plus dovrebbe essere assunto solo in caso di assoluta necessità. Se Contra-Schmerz plus viene assunto da donne che desiderano rimanere incinte oppure da donne al primo o secondo trimestre di gravidanza, la dose impiegata dovrebbe essere il più bassa possibile e il trattamento della durata più breve possibile.

Oligoidramnios / insufficienza renale neonatale / restringimento del dotto arterioso

L'assunzione di FANS a partire dalla 20esima settimana di gravidanza può provocare dei disturbi della funzionalità renale nel feto, che eventualmente possono causare oligoidramnios e, in alcuni casi, insufficienza renale neonatale. Questi effetti indesiderati si presentano in genere entro qualche giorno o qualche settimana dall'inizio del trattamento, ma rari casi di oligoidramnios sono stati segnalati già a partire da 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. Nonostante l'oligoidramnios sia spesso reversibile, non è sempre così quando il trattamento viene sospeso. Quando persiste per un periodo di tempo prolungato, l'oligoidramnios può provocare complicazioni, come contratture degli arti e ritardo nella maturazione polmonare. Alcuni casi di insufficienza renale neonatale segnalati dopo l'introduzione sul mercato hanno richiesto procedure invasive quali trasfusione di scambio e dialisi.

È stato segnalato anche restringimento del dotto arterioso in seguito a trattamento nel corso del secondo trimestre di gravidanza. La maggior parte dei casi si è risolta una volta sospeso il trattamento.

Bisogna prevedere il monitoraggio ecografico del liquido amniotico e del cuore del feto se il trattamento con Contra-Schmerz plus è prolungato oltre le 48 ore. Interrompere il trattamento con Contra-Schmerz plus in caso di comparsa di oligoidramnios o di restringimento del dotto arterioso e procedere a un nuovo esame in linea con la prassi clinica.

Contra-Schmerz plus è controindicato al terzo trimestre di gravidanza. Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

• esporre il feto ai rischi seguenti:
  • tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • disturbi della funzionalità renale, che possono progredire verso l'insufficienza renale con oligoidramnios.
• esporre la donna e il neonato ai rischi seguenti:
  • possibile prolungamento della durata delle emorragie, effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica che può manifestarsi anche a dosi molto basse;
  • inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo nell'inizio del travaglio o prolungamento della sua durata.

Negli esperimenti sugli animali, la caffeina ha mostrato ad alte dosi effetti indesiderati sui feti (come anomalie scheletriche, disturbi della crescita), ma non esistono studi controllati su donne in gravidanza.

Studi epidemiologici sull'influenza del consumo di caffè sulla gravidanza non hanno mostrato alcuna correlazione tra la frequenza di anomalie congenite e l'assunzione giornaliera di circa 10 mg/kg di caffeina.

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano invece che il consumo di 200 mg o più di caffeina durante la gravidanza è associato a un aumento del rischio di aborto spontaneo.

Fertilità:

L'impiego di acido acetilsalicilico può compromettere la fertilità femminile ed è quindi sconsigliato alle donne che desiderano rimanere incinte. Si deve prendere in considerazione la sospensione dell'assunzione di acido acetilsalicilico se una donna non riesce a rimanere incinta o se sono in corso degli accertamenti per chiarire le cause dell'infertilità.

Allattamento

I salicilati e la caffeina passano nel latte materno. Per precauzione le donne che allattano non devono quindi assumere Contra-Schmerz plus. Durante l'allattamento, la salute e il comportamento del lattante possono essere compromessi dalla caffeina assunta con il latte materno. Se il trattamento è indispensabile, bisogna passare all'allattamento artificiale.

Contra-Schmerz plus non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Prolungamento della durata delle emorragie.

Raro: trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, anemia aplastica, anemia sideropenica.

Sono state riportate emolisi e anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).

L'acido acetilsalicilico può aumentare il rischio di emorragia a causa del suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica e del prolungamento della durata delle emorragie. Sono stati osservati sanguinamenti quali emorragie perioperatorie, ematomi, epistassi, sanguinamenti urogenitali, sanguinamenti delle gengive.

Sono stati riferiti anche casi da rari a molto rari di emorragie gravi, come ad es. emorragie gastrointestinali, emorragie cerebrali, specialmente in pazienti con pressione arteriosa non controllata e/o sotto trattamento concomitante con anticoagulanti, che possono essere potenzialmente letali in singoli casi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: insorgenza di asma.

Raro: reazioni di ipersensibilità sotto forma di reazioni cutanee eritematose/eczematose, orticaria, rinite, naso chiuso, broncospasmo, edema angioneurotico, calo della pressione sanguigna fino allo shock.

Raro: gravi reazioni cutanee fino a eritema essudativo multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipoglicemia, disturbi dell'equilibrio acido-base.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, capogiro, tinnito, problemi visivi, sordità, stato confusionale, insonnia, inquietudine interiore.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia.

Non nota: Sindrome di Kounis.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: microemorragie (70%).

Comune: disturbi gastrici.

Non comune: dispepsia, nausea, vomito, diarrea.

Raro: emorragie gastrointestinali, ulcere gastrointestinali, che in rari casi possono portare a perforazione.

Patologie epatobiliari

Raro: disturbi della funzionalità epatica.

Molto raro: aumento delle transaminasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: esantema con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della funzionalità renale.

Altro

Molto raro: sindrome di Reye (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le reazioni tossiche all'acido acetilsalicilico sono la principale causa di preoccupazioni. Di conseguenza, il trattamento necessario dipende dall'entità dell'intossicazione da acido acetilsalicilico.

Acido acetilsalicilico

Nelle persone anziane e soprattutto nei bambini piccoli si deve tenere in considerazione la possibilità di intossicazione (una posologia terapeutica eccessiva o l'intossicazione accidentale possono avere in questi casi esito letale).

I sintomi di un'intossicazione grave si possono sviluppare lentamente, cioè nel giro di 12–24 ore dopo l'assunzione. Si possono prevedere intossicazioni lievi in seguito alla somministrazione orale di una dose fino a 150 mg di ASA/kg di peso corporeo, mentre gravi intossicazioni sono previste a dosi > 300 mg/kg di peso corporeo.

Non è possibile valutare la gravità dell'intossicazione esclusivamente attraverso la concentrazione plasmatica. L'assorbimento dell'acido acetilsalicilico può essere ritardato da un rallentamento dello svuotamento gastrico, dalla formazione di concrementi nello stomaco o dal rivestimento gastroresistente delle compresse.

I sintomi di intossicazione cronica da salicilati non sono specifici (ad es. tinnito, cefalea, eccitazione, sudorazione, iperventilazione) e possono quindi passare inosservati.

Sintomi

Nausea, vomito, capogiro, tinnito, disturbi dell'udito, tremore, stato confusionale, ipertermia, iperventilazione, disturbi dell'equilibrio acido-base ed elettrolitico, essiccosi, coma, insufficienza respiratoria.

Terapia

In considerazione del carattere potenzialmente letale di un'intossicazione grave, vanno messe tempestivamente in atto le misure necessarie: immediato ricovero in ospedale, blocco ovvero riduzione dell'assorbimento, lavanda gastrica se si interviene tempestivamente (entro un'ora dall'assunzione), somministrazione ripetuta di carbone attivo. Controllare gli elettroliti e correggerli. Somministrazione di glucosio. Bicarbonato di sodio per correggere l'acidosi e per favorire l'eliminazione (pH urinario > 8). Glicina: dose orale iniziale di 8 g, in seguito 4 g ogni 2 ore per 16 ore. Eventualmente emoperfusione o emodialisi (si possono richiedere indicazioni presso la Fondazione Tox Info Suisse).

Caffeina

Concentrazioni plasmatiche di circa 15–20 µg di caffeina/ml possono provocare reazioni tossiche.

Sintomi

Dolore gastrico, delirio, insonnia, diuresi, disidratazione.

Terapia

Oltre alle misure per prevenire l'assorbimento (vomito, lavaggio), il trattamento del sovradosaggio di caffeina dipende dai sintomi. I sintomi a carico del sistema nervoso centrale e le convulsioni associati al sovradosaggio di caffeina possono essere trattati con benzodiazepine, un'eventuale tachicardia sopraventricolare con beta-bloccanti.

Codice ATC

N02BA51

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Acido acetilsalicilico

L'acido acetilsalicilico (ASA) è l'estere acetico dell'acido salicilico ed essendo un salicilato fa parte del gruppo dei farmaci analgesici/antinfiammatori non steroidei (FANS) acidi.

L'acido acetilsalicilico ha proprietà analgesiche, antipiretiche e antinfiammatorie.

L'effetto analgesico periferico è dovuto all'inibizione della ciclossigenasi, che a sua volta inibisce la sintesi delle prostaglandine, ossia di quelle molecole coinvolte nell'insorgenza del dolore. Questo stesso meccanismo è all'origine dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica e dell'effetto ulcerogeno, della ritenzione di sodio e acqua, nonché delle reazioni broncospastiche che costituiscono possibili effetti indesiderati.

L'effetto antipiretico è dovuto all'azione centrale sul centro termoregolatore ipotalamico, che causa la dilatazione periferica dei vasi sanguigni con conseguente sudorazione e dispersione di calore. L'effetto centrale comprende probabilmente anche un'inibizione della sintesi delle prostaglandine, responsabili della trasmissione dell'effetto dei pirogeni endogeni nell'ipotalamo.

Caffeina

La caffeina è un derivato della xantina. Vi sono indicazioni che la caffeina combinata con ASA aumenta l'effetto analgesico dell'ASA. L'esatto meccanismo d'azione non è ancora chiaro.

La caffeina induce la costrizione dei vasi sanguigni cerebrali. La caffeina agisce principalmente come antagonista a livello dei recettori dell'adenosina, riducendo l'effetto inibitorio dell'adenosina nel SNC.

La caffeina in sé non ha un potenziale analgesico.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Assorbimento

Dopo una singola dose orale di Contra-Schmerz plus pari a 500 mg di acido acetilsalicilico/50 mg di caffeina sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche massime di 4,89 µg/ml (C_max) in 0,5 ore (t_max) per l'acido acetilsalicilico e di 26,7 µg/ml (C_max) in 2 ore (t_max) per l'acido salicilico. Per la caffeina è stata raggiunta una concentrazione plasmatica massima di 0,997 µg/ml (C_max) in 1 ora (t_max).

Distribuzione

Acido acetilsalicilico

Con la somministrazione orale l'acido acetilsalicilico viene assorbito in modo rapido e completo nello stomaco e nella parte superiore dell'intestino tenue. L'acido salicilico libero si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti e compartimenti liquidi (liquido cerebrospinale, liquido sinoviale). Vengono raggiunte concentrazioni particolarmente elevate nei tessuti infiammati. Il volume di distribuzione dipende dalla dose e dal pH e varia tra 0,1 e 0,2 l/kg. L'acido salicilico è per il 60–90% legato alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina. La biodisponibilità è pari all'80–100%.

L'acido salicilico attraversa la placenta e passa nel latte materno.

Caffeina

La caffeina si distribuisce nell'intero organismo, attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e la barriera placentare e passa anche nel latte materno. La concentrazione della caffeina nel latte materno è pari a circa il 60–90% di quella plasmatica. Il volume di distribuzione è di circa 0,6 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (inferiore al 50%). La caffeina somministrata per via orale ha una biodisponibilità pari praticamente al 100%.

Metabolismo

Acido acetilsalicilico

L'ASA viene degradato con scissione dell'estere già nello stomaco, nella parete intestinale e nel primo passaggio attraverso il fegato (first pass effect) poco dopo l'assorbimento, per cui ha un'emivita relativamente breve, di circa 15 minuti. La biotrasformazione dell'acido salicilico avviene prevalentemente nel fegato. Legandosi alla glicina, l'acido salicilico forma l'acido salicilurico, che viene trasformato ulteriormente mediante coniugazione con acido glucuronico o acido solforico. L'emivita plasmatica dell'acido salicilico dopo assunzione di basse dosi (< 2–3 g al giorno) è pari a 2–3 ore, mentre dopo somministrazione di > 3,0 g è di 15–30 ore.

Caffeina

La caffeina ha un'emivita di 3,6 ore.

Il metabolita principale è la 1,7-dimetilxantina, altri prodotti del metabolismo sono 1-metil acido urico, 1-metilxantina, 1,3-dimetil acido urico, 7-metilxantina e 5-acetilamina-6-formilamina-3-metiluracile. Per effetto di un'induzione enzimatica, i fumatori possiedono una maggiore capacità di biotrasformazione della caffeina dei non fumatori. La caffeina viene eliminata più lentamente durante la gravidanza e nei pazienti con cirrosi epatica causata dall'alcol.

La caffeina aumenta la biodisponibilità dell'acido salicilico e ne prolunga l'emivita, ma non ha alcun effetto sulla farmacocinetica dell'acido acetilsalicilico.

Eliminazione

Acido acetilsalicilico

L'eliminazione avviene quasi esclusivamente attraverso la via renale sotto forma di acido salicilico (ca. 10%), acido salicilurico (ca. 75%) e di coniugati dell'acido salicilurico (ca. 10%).

Per quanto riguarda le proporzioni relative dei metaboliti eliminati per via renale, oltre alla dose è particolarmente decisivo anche il valore del pH delle urine. In ambiente basico, l'acido salicilico è presente nella sua forma dissociata come salicilato e non c'è riassorbimento tubulare; per questo vengono eliminate quantità molto più alte di ASA sotto forma di salicilato libero in confronto a quelle eliminate con le urine a pH acido.

Caffeina

La caffeina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via renale, ma solo l'1–5% della dose in forma non modificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

Dal momento che il metabolismo dell'ASA e dell'acido salicilico ha luogo principalmente nel fegato, ci si deve aspettare un rallentamento della degradazione dei salicilati (accumulo).

Insufficienza renale

La velocità di degradazione dell'acido salicilico nel plasma non viene alterata in caso di insufficienza renale; aumenta invece la quantità di metaboliti inattivi dell'acido salicilico, soprattutto quella delle forme coniugate dell'acido salicilico.

Bambini

Nei lattanti e negli infanti il legame alle proteine plasmatiche è minore. Inoltre non vi sono dati sperimentali specifici relativi alla cinetica nei bambini.

Acido acetilsalicilico

Il profilo di sicurezza preclinica dell'acido acetilsalicilico è ben documentato. Negli studi di sperimentazione animale, i salicilati non hanno mostrato, al di là del danno ai reni, alcun danno ad altri organi.

Il potenziale mutageno e cancerogeno dell'acido acetilsalicilico è stato ampiamente studiato; non ne è emerso alcun indizio rilevante di un possibile effetto mutageno o cancerogeno.

È stato notato in diverse specie di animali che i salicilati hanno effetti sia embriotossici che teratogeni (ad es. malformazioni cardiache o scheletriche, gastroschisi).

Inoltre, sono stati riportati disturbi nella fase di impianto, effetti tossici sul feto, nonché compromissione della capacità di apprendimento nella progenie in seguito all'assunzione di salicilati durante il periodo di gestazione.

Caffeina

Non vi sono prove sufficienti relative ad effetti cancerogeni della caffeina nell'uomo o negli animali e la molecola non è stata classificata come cancerogena nell'uomo. La caffeina non è risultata cancerogena né in seguito a somministrazione a lungo termine nell'acqua potabile a dosi fino a 102 mg/kg/giorno a ratti di sesso maschile o a 170 mg/kg/giorno a ratti di sesso femminile, né in seguito a somministrazione ai topi a dosi fino a 55 mg/kg/giorno nel cibo.

Da alcuni studi in vitro sono emersi indizi che la caffeina a concentrazioni elevate ha effetti mutageni. La molecola ha inoltre potenziato l'effetto genotossico di noti agenti mutageni e ha rafforzato la comparsa di micronuclei in topi affetti da deficit di folato.

La caffeina da sola non ha tuttavia indotto aberrazioni cromosomiche in cellule di mammifero, non è risultata mutagena a concentrazioni non-citotossiche nel test dell'HGPRT in vitro e neppure clastogena nel test del micronucleo in vivo.

La maggior parte delle prove indica che la caffeina non è teratogena nell'uomo e non ha effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo nell'intervallo posologico abituale. In esperimenti sugli animali è stato provato che la caffeina in seguito a somministrazione negli animali di dosi comprese tra 25 e 250 mg/kg/giorno, che eccedono ampiamente le dosi assunte dall'uomo, ha effetti sullo sviluppo e proprietà teratogene, tra cui più comunemente difetti delle falangi (tra cui ectrodattilia), assorbimento e palatoschisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

55439 (Swissmedic)

VERFORA SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Ottobre 2024