MAXALT cpr 5 mg

Principi attivi

Rizatriptanum ut Rizatriptani benzoas.

Sostanze ausiliarie

Compresse: Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Ferri oxidum rubrum (E 172), Magnesii stearas, Lactosum monohydricum 30,25 mg (compresse da 5 mg) o 60,5 mg (compresse da 10 mg).

Compresse linguali: Gelatina, Mannitolum (E 421), Glycinum, Aspartamum (E 951) 1,88 mg (compresse da 5 mg) o 3,75 mg (compresse da 10 mg), Aromatica (Peppermint).

Maxalt è disponibile sotto forma di compressa di colore rosa pallido o compressa orodispersibile liofilizzata da 5 mg e 10 mg di rizatriptan, rapidamente solubile, di colore da bianco a biancastro, per somministrazione orale.

Trattamento acuto degli attacchi di emicrania negli adulti, con o senza aura.

Aspetti generali

Maxalt/Maxalt lingual non deve essere usato per la profilassi.

Le compresse di Maxalt devono essere deglutite intere con un po' di liquido. Le compresse orodispersibili liofilizzate di Maxalt possono essere assunte senza liquidi.

La compressa orodispersibile è confezionata in un blister contenuto in una bustina esterna in alluminio. I pazienti devono essere istruiti a estrarre il blister dalla bustina esterna solo immediatamente prima dell'uso. Il blister deve quindi essere aperto con le mani asciutte e la compressa orodispersibile deve essere appoggiata sulla lingua e deglutita dopo essersi sciolta.

Adulti di età pari o superiore a 18 anni

La dose singola deve essere aggiustata in base alla risposta del paziente ed è di 5-10 mg.

Questa raccomandazione si basa sui risultati di studi clinici controllati (vedere «Proprietà/effetti»).

Assunzione ripetuta: le dosi devono essere assunte a intervalli non inferiori a 2 ore; nell'arco di 24 ore non devono essere assunti più di 30 mg.

In caso di cefalea recidivante entro 24 ore: se si ripresenta cefalea dopo attenuazione dell'attacco iniziale, si possono assumere ulteriori dosi. I suddetti limiti posologici devono essere rispettati.

In assenza di risposta iniziale: l'efficacia di una seconda dose per il trattamento dello stesso attacco nel caso in cui la dose iniziale sia stata inefficace non è stata ancora valutata in studi controllati.

Pazienti in trattamento con propranololo: nei pazienti in trattamento con propranololo deve essere usata esclusivamente la dose da 5 mg di Maxalt/Maxalt lingual, fino a un massimo di 3 dosi nell'arco di 24 ore (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non vi sono esperienze sull'uso di Maxalt in pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Maxalt nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state esaminate sistematicamente.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di rizatriptan nei pazienti pediatrici non sono state ancora esaminate. Pertanto, l'uso di Maxalt/Maxalt lingual nei pazienti pediatrici sotto i 18 anni non è consigliato.

Ipersensibilità al rizatriptan o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione.

Maxalt/Maxalt lingual non deve essere somministrato a pazienti con emicrania basilare o emiplegica.

Somministrazione in concomitanza con inibitori delle monoaminossidasi (MAO) o entro 2 settimane dall'interruzione di una terapia con inibitori delle MAO.

Altre controindicazioni basate sulle proprietà farmacodinamiche di questa classe di composti:

• ipertensione non controllata;
• cardiopatia coronarica accertata, inclusa cardiopatia ischemica (angina pectoris, anamnesi di infarto miocardico o ischemia silente documentata), segni e sintomi di cardiopatia ischemica o angina di Prinzmetal, vasospasmi coronarici;
• anamnesi di accidente cerebrovascolare (ACV) o attacchi ischemici transitori (TIA);
• malattia vascolare periferica, inclusa (ma non limitata a) malattia ischemica intestinale.

Maxalt/Maxalt lingual deve essere somministrato solo a pazienti per i quali sia stata formulata una chiara diagnosi di emicrania.

Non vi sono esperienze su pazienti affetti da insufficienza epatica grave.

Maxalt/Maxalt lingual non deve essere usato per trattare le cosiddette «cefalee atipiche», cioè quelle che potrebbero essere associate a condizioni mediche potenzialmente serie (ad es. ictus, rottura di aneurisma), nelle quali una vasocostrizione cerebrale potrebbe avere serie conseguenze.

Per questa classe di medicamenti, incluso Maxalt (vedere «Effetti indesiderati»), sono stati riportati eventi coronarici gravi in casi rari.

In uno dei 3700 pazienti con emicrania che hanno partecipato a studi clinici con Maxalt prima dell'immissione in commercio è stato riportato dolore toracico con possibili alterazioni dell'ECG di origine ischemica in seguito alla somministrazione di una singola dose di 10 mg.

Prima di prescrivere questo medicamento in pazienti con rischio di cardiopatia coronarica (CC) [ad es. pazienti con ipertensione, diabete mellito, fumatori e pazienti con chiara anamnesi familiare di CC] deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una valutazione cardiovascolare. Maxalt/Maxalt lingual non deve essere prescritto nei pazienti con CC diagnosticata (vedere «Controindicazioni»).

Eventi cerebrovascolari e decessi associati agli agonisti dei recettori 5-HT₁: in pazienti in trattamento con altri agonisti dei recettori 5-HT₁ sono stati riportati emorragie cerebrali, emorragia subaracnoidea, ictus e altri eventi cerebrovascolari, alcuni dei quali hanno determinato esiti fatali. In diversi casi sembra possibile che gli eventi cerebrovascolari fossero primariamente presenti e che gli agonisti siano stati somministrati nella convinzione erronea che i sintomi percepiti dal paziente fossero la conseguenza dell'emicrania, anche se non era questo il caso. Va notato che i pazienti con emicrania potrebbero essere soggetti a un maggior rischio di eventi cerebrovascolari (ad es. ictus cerebrale, emorragie, attacchi ischemici transitori).

Altri eventi correlati al vasospasmo: gli agonisti dei recettori 5-HT₁ possono eventualmente causare anche altri vasospasmi arteriosi non coronarici. In correlazione con gli agonisti dei recettori 5-HT₁ sono state riportate sia ischemie vascolari periferiche sia ischemie del colon con dolori addominali e diarrea emorragica.

Aumento della pressione sanguigna: in casi rari sono stati riportati aumenti significativi della pressione sanguigna, incluse crisi ipertensive, in pazienti in terapia con agonisti dei recettori 5-HT₁ con e senza ipertensione all'anamnesi. In soggetti sani di sesso maschile e femminile che avevano ricevuto dosi massime di Maxalt (10 mg ogni 2 ore, 3 dosi) sono stati osservati aumenti minimi della pressione sanguigna (circa 2-3 mmHg).  Il rizatriptan è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata (vedere «Controindicazioni»).

In concomitanza con Maxalt/Maxalt lingual non devono essere usati altri agonisti dei recettori 5-HT_1B/1D (ad es. sumatriptan).

Non è raccomandata la somministrazione di medicamenti ergotaminici (ad es. ergotamina, diidroergotamina o metisergide) e di Maxalt/Maxalt lingual entro un intervallo di 6 ore. Sebbene in uno studio clinico di farmacologia condotto su 16 soggetti sani di sesso maschile trattati con rizatriptan per via orale ed ergotamina per via parenterale non siano stati osservati effetti vasocostrittori additivi, tali effetti additivi sono teoricamente possibili.

Sindrome serotoninergica: sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica potenzialmente letale durante l'assunzione combinata di medicamenti con attività serotoninergica come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e i triptani. Se è clinicamente necessario il trattamento concomitante con Maxalt e un SSRI (ad es. sertralina, escitalopram ossalato e fluoxetina) o un SNRI (ad es. venlafaxina, duloxetina), il paziente deve essere attentamente monitorato, soprattutto all'inizio del trattamento e in caso di aumenti della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, irrequietezza, ansia, irritabilità, delirio e coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, pressione sanguigna instabile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea) (vedere «Interazioni»).

L'uso eccessivo di medicamenti per il trattamento acuto degli attacchi di emicrania è stato correlato ad un'esacerbazione della cefalea in pazienti sensibili (cefalea da abuso di medicamenti). La cefalea da abuso di medicamenti può manifestarsi come cefalea giornaliera simil-emicranica o sotto forma di un aumento sostanziale della frequenza degli attacchi di emicrania nonostante (o a causa di) un uso regolare o eccessivo di medicamenti contro l'emicrania. Può essere necessario disintossicare i pazienti, compresa la sospensione dei medicamenti usati in modo eccessivo e il trattamento dei sintomi da astinenza (spesso accompagnati da un temporaneo peggioramento della cefalea).

Lattosio

Le compresse di Maxalt contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Aspartame (E 951)

Le compresse orodispersibili Maxalt lingual contengono 1,88 mg (compresse orodispersibili da 5 mg) o 3,75 mg (compresse orodispersibili da 10 mg) di aspartame, una fonte di fenilalanina. Ciò può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria.

Inibitori delle monoaminossidasi: il rizatriptan è metabolizzato principalmente tramite la monoaminossidasi di sottotipo «A» (MAO-A). Le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan e del suo metabolita attivo N-monodesmetile sono risultate aumentate in caso di somministrazione concomitante di un inibitore selettivo e reversibile della MAO-A. Con inibitori non selettivi e irreversibili delle MAO sono previsti effetti simili o più pronunciati. La somministrazione di Maxalt/Maxalt lingual a pazienti che assumono inibitori delle MAO è controindicata (vedere «Controindicazioni»).

Beta-bloccanti: le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan sono aumentate del 70% circa in caso di somministrazione concomitante di propranololo. Questo aumento del rizatriptan è probabilmente dovuto a una diminuzione del metabolismo di primo passaggio, poiché la MAO-A è coinvolta nel metabolismo sia del rizatriptan sia del propranololo. Per i pazienti in trattamento con propranololo deve essere usata esclusivamente la dose di Maxalt/Maxalt lingual da 5 mg (vedere «Posologia/impiego»). Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra il rizatriptan e i beta-bloccanti nadololo e metoprololo. Sulla base dei risultati in vitro non sono previste interazioni farmacocinetiche con il timololo e l'atenololo.

Contraccettivi orali: in uno studio con somministrazione concomitante di un contraccettivo orale e Maxalt (10-30 mg/die) per 6 giorni in donne sane (n = 18), il rizatriptan non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo o noretisterone.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e sindrome serotoninergica: la somministrazione concomitante di triptani e altri medicamenti con effetto serotoninergico più o meno marcato, come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), inibitori delle MAO, L-triptofano, litio, antidepressivi triciclici ecc., può causare in casi rari una sindrome serotoninergica che costituisce un effetto indesiderato al medicamento potenzialmente letale (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non vi sono studi clinici sull'uso del rizatriptan in donne in gravidanza.

In studi di tossicità per lo sviluppo e la riproduzione condotti sul ratto e sul coniglio non sono state osservate conseguenze o malformazioni fetali correlate al trattamento. In caso di esposizione durante l'ultimo periodo di gestazione o durante l'allattamento è stata invece osservata un riduzione dell'incremento ponderale della prole senza alcun segno di tossicità nelle madri. In questi studi sono state raggiunte un'elevata esposizione materna al medicamento, un'elevata esposizione tissutale fetale e un'elevata esposizione del latte materno.

Poiché gli studi di tossicità per lo sviluppo e la riproduzione negli animali non sempre consentono di prevedere gli effetti nell'uomo, Maxalt/Maxalt lingual non deve essere usato durante la gravidanza, salvo che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Studi nel ratto indicano che il rizatriptan passa nel latte in grandi quantità. Non sono disponibili risultati per l'uomo.

Se risulta necessario l'uso di Maxalt, non si deve allattare al seno.

L'emicrania di per sé o il trattamento con Maxalt/Maxalt lingual possono causare sonnolenza in alcuni pazienti. Con l'emicrania possono manifestarsi anche disturbi visivi. In alcuni pazienti trattati con Maxalt/Maxalt lingual sono stati osservati anche capogiri. Durante un attacco di emicrania o dopo aver assunto Maxalt/Maxalt lingual, i pazienti devono pertanto valutare la loro capacità di svolgere attività impegnative.

Non sono stati effettuati studi specifici per valutare la capacità di condurre veicoli. Non è altrettanto noto se si verifichi un'interazione farmacodinamica con l'alcol.

Incidenza in studi clinici controllati: la tollerabilità di Maxalt è stata valutata in studi clinici controllati condotti su oltre 3700 pazienti trattati con dosi singole o multiple di Maxalt compresse. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati astenia/stanchezza, sonnolenza, dolore/sensazione di costrizione e capogiri. Questi effetti sono sembrati essere dipendenti dalla dose. In studi a lungo termine in cui i pazienti sono stati in grado di trattare diversi attacchi fino a un anno, il 4% di loro (59 pazienti su 1525) ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono elencati gli effetti indesiderati che si sono verificati dopo una singola dose di Maxalt indipendentemente dalla correlazione con il medicamento (incidenza ≥2% e maggiore rispetto al placebo). Gli eventi elencati riflettono le esperienze acquisite in condizioni strettamente monitorate e in una popolazione di pazienti selezionata. Nella pratica clinica o in altri studi clinici, questi valori di frequenza potrebbero non essere corrispondenti, in quanto le condizioni in cui viene utilizzato il medicamento, il comportamento di segnalazione e il tipo di pazienti trattati possono variare.

Incidenza (≥2% e superiore al placebo) di effetti indesiderati dopo una singola dose di Maxalt compresse o placebo in studi clinici controllati

Gli effetti indesiderati sono stati di solito transitori. La frequenza degli effetti indesiderati negli studi clinici non è aumentata quando sono state assunte fino a 3 dosi entro 24 ore. L'incidenza di effetti indesiderati è rimasta invariata anche in caso di uso concomitante di medicamenti comunemente usati per la profilassi dell'emicrania (incluso il propranololo), contraccettivi orali o analgesici. L'incidenza di effetti indesiderati non è stata influenzata dall'età o dal sesso. Non erano disponibili dati sufficienti per valutare l'influenza dell'appartenenza etnica sull'incidenza degli effetti indesiderati.

Altri eventi osservati in correlazione con la somministrazione di Maxalt: nel paragrafo seguente viene elencata la frequenza degli effetti indesiderati piuttosto insoliti. Poiché nelle segnalazioni di effetti indesiderati sono inclusi anche quelli osservati negli studi in aperto, il ruolo causale di Maxalt non può essere valutato in modo conclusivo. Inoltre, la rilevanza delle frequenze degli effetti indesiderati calcolate è limitata dalle variazioni associate alle segnalazioni di effetti indesiderati e dalla terminologia utilizzata per descriverli. La frequenza degli effetti indesiderati è stata calcolata dividendo il numero di pazienti che hanno manifestato un effetto indesiderato con Maxalt per il numero totale di pazienti esposti a Maxalt. Sono inclusi tutti gli eventi segnalati, ad eccezione di quelli già elencati nella tabella precedente e di quelli registrati troppo in generale per essere informativi o che non possono ragionevolmente essere correlati all'uso del medicamento. Gli eventi sono stati ulteriormente classificati per sistemi e organi e riportati in ordine decrescente. Sono state utilizzate le seguenti definizioni: comune: comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: disidratazione.

Raro: anoressia, aumento dell'appetito.

Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso

Comune: ipoestesia, diminuzione del livello di coscienza, euforia e tremore.

Non comune: nervosismo, vertigini, insonnia, ansia, depressione, disorientamento, atassia, disartria, confusione, sogni anomali, disturbi della deambulazione, irritabilità, disturbi della memoria, agitazione e iperestesia.

Raro: paralisi (lingua), sincope, ipercinesia, ipersonnia, iporiflessia, disestesia, depersonalizzazione, acinesia/bradicinesia, disturbi dell'olfatto, paura/apprensione.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, occhi secchi, bruciore oculare, dolore oculare, irritazione oculare, lacrimazione.

Raro: fotofobia, fotopsia, prurito e gonfiore oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, otalgia.

Raro: iperacusia.

Patologie cardiache

Comune: palpitazione cardiaca.

Non comune: aritmia, bradicardia, tachicardia.

Raro: angina pectoris (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: arrossamento, vampate di calore.

Non comune: estremità fredde, ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: irritazione nasale, congestione nasale, gola secca, sbadigli, restringimento delle vie respiratorie (nasali), naso secco, epistassi e disturbi sinusali.

Raro: tosse, singhiozzo, raucedine, secrezione nasale, starnuti, tachipnea ed edema della gola.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea e vomito.

Non comune: dispepsia, stipsi, flatulenza, edema della lingua, gonfiore addominale.

Raro: gastrite, eruttazione, disfagia, rigurgito acido.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: edema facciale, sudorazione, prurito, eruzione cutanea e orticaria.

Raro: eritemi, acne e fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: debolezza muscolare, irrigidimenti, mialgia, crampi muscolari, dolore muscolare/scheletrico, artralgia, spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Non comune: frequenza urinaria, poliuria.

Raro: disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sensazione di caldo/freddo.

Non comune: sete, brividi, sensibilità al calore, effetto di postumi da sbronza.

Raro: febbre, effetti ortostatici ed edemi/tumefazioni.

Il profilo degli effetti indesiderati osservati con Maxalt compresse orodispersibili è stato comparabile a quello osservato con Maxalt compresse.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso

Disgeusia, sindrome serotoninergica, crisi convulsiva.

Patologie cardiache

Anomalie dell'ECG. Molto raramente, sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati, la maggior parte dei quali è stata riportata in pazienti con fattori di rischio di coronaropatie: ischemia miocardica o infarto miocardico (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Ischemia vascolare periferica, insulto cerebrovascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Respiro sibilante.

Patologie gastrointestinali

Colite ischemica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema (ad es. edema facciale, gonfiore della lingua, edema della laringe), orticaria, eruzione cutanea, necrolisi epidermica tossica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Dolori facciali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il rizatriptan alla dose di 40 mg (somministrato in dose singola o in due dosi a intervalli di 2 ore) è stato generalmente ben tollerato da oltre 300 pazienti; capogiri e sonnolenza sono stati gli effetti indesiderati correlati al medicamento più comunemente descritti.

In uno studio clinico farmacologico condotto su 12 soggetti trattati con rizatriptan a una dose cumulativa totale di 80 mg (somministrata entro quattro ore), due soggetti hanno manifestato sincope e/o bradicardia. Un soggetto, una donna di 29 anni, ha sviluppato vomito, bradicardia e capogiri tre ore dopo aver ricevuto una dose totale di 80 mg di rizatriptan (somministrata entro due ore). Un'ora dopo l'insorgenza degli altri sintomi è stato osservato un blocco AV di terzo grado sensibile all'atropina. Il secondo soggetto, un maschio di 25 anni, ha manifestato un giramento di testa transitorio, sincope, incontinenza e una pausa sistolica di 5 secondi (sul monitor ECG) immediatamente dopo una venipuntura dolorosa. Il prelievo di sangue è stato effettuato due ore dopo che il soggetto ha ricevuto una dose totale di 80 mg di rizatriptan (somministrata entro quattro ore).

Inoltre, sulla base della farmacologia del rizatriptan, in seguito a un sovradosaggio possono insorgere anche ipertensione sanguigna o altri sintomi cardiovascolari più seri. Nei pazienti con sospetto sovradosaggio di Maxalt/Maxalt lingual deve essere presa in considerazione una decontaminazione gastrointestinale (ad es. mediante gastrolusi seguita dalla somministrazione di carbone attivo). La sorveglianza clinica e il monitoraggio elettrocardiografico devono essere proseguiti per almeno 12 ore, anche in assenza di sintomi clinici.

L'effetto dell'emodialisi o della dialisi peritoneale sulla concentrazione sierica del rizatriptan non è noto.

Codice ATC

N02CC04

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il rizatriptan è un agonista della serotonina attivo per via orale che agisce selettivamente sui recettori 5-HT_1B/1D, come dimostrato in studi di legame con ligandi radioattivi e in saggi biologici farmacologici funzionali. Il rizatriptan non ha effetti clinici significativi sui sottotipi recettoriali 5-HT₂ o 5-HT₃, né sui recettori alfa- e beta-adrenergici, dopaminergici, istaminergici, muscarinici o benzodiazepinici.

Il rizatriptan agisce sui recettori 5-HT_1B dei vasi cranici producendo una costrizione selettiva delle arterie intracraniche extracerebrali, che si pensa si dilatino durante gli attacchi di emicrania.

La vasodilatazione di queste arterie e la stimolazione della via della sensibilità dolorifica del nervo trigemino sono considerati i meccanismi di base più importanti nella patogenesi dell'emicrania.

In cani anestetizzati, il rizatriptan riduce selettivamente il flusso sanguigno attraverso l'arteria carotide ed esercita solo un effetto lievissimo sul flusso sanguigno del letto vascolare arterioso coronarico e polmonare.

Vi sono evidenze che il rizatriptan inibisca anche le vie sensoriali craniche agendo sui recettori 5-HT_1D inibenti periferici e centrali presenti negli animali e nell'uomo nel nervo trigemino. In seguito a stimolazione, queste fibre nervose trigeminali rilasciano peptidi (per esempio sostanza P, cosiddetto peptide correlato al gene della calcitonina e neurochinina A), che in tessuti sensibili possono causare una vasodilatazione, una reazione infiammatoria locale e la conduzione di informazioni nocicettive nel sistema nervoso centrale. Negli animali, una dose elevata di rizatriptan impedisce il rilascio di questi peptidi, riducendo la dilatazione dei vasi sanguigni sensibili, la reazione infiammatoria nella dura madre e la conduzione degli stimoli dolorifici a livello centrale. Tuttavia, non è certo se anche a dosi terapeutiche questi eventi contribuiscano all'efficacia clinica del rizatriptan nell'alleviare l'emicrania.

Il rizatriptan ha solo un effetto agonista vasocostrittore parziale e minimo su segmenti di arterie coronarie umane isolate in vitro. Questo risultato è coerente con la sua mancanza di attività sui recettori 5-HT_2A, con noto effetto sulla costrizione di questi vasi sanguigni.

Efficacia clinica

L'efficacia di Maxalt compresse nel trattamento degli attacchi acuti di emicrania è stata dimostrata in quattro studi di fase III controllati con placebo che hanno compreso oltre 2000 pazienti trattati con Maxalt a dosi di 5 o 10 mg per un periodo massimo di un anno. Il sollievo dalla cefalea si è manifestato già 30 minuti dopo l'assunzione e il tasso di risposta (cioè la riduzione di una cefalea moderata o grave fino a dolore assente o lieve) 2 ore dopo il trattamento è stato del 67-77% con la compressa da 10 mg, del 60-63% con la compressa da 5 mg e del 23-40% con il placebo. Maxalt ha ridotto la compromissione funzionale e ha alleviato la nausea, la fonofobia e la fotosensibilità associate agli attacchi di emicrania.

Maxalt ha anche migliorato la capacità lavorativa e l'inclusione sociale e ha ridotto gli stati d'ansia nel corso delle 24 ore successive all'attacco di emicrania. L'efficacia è risultata indipendente da presenza di aura, appartenenza etnica, sesso, età del paziente, uso concomitante di contraccettivi orali o dei medicamenti usati abitualmente per prevenire gli attacchi di emicrania (ad es. beta-bloccanti, calcio-antagonisti, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici o acido valproico).

Entro 24 ore sono ricomparsi dolori da moderati a gravi (recidiva) nel 44% dei pazienti inizialmente trattati con 5 mg e nel 47% dei pazienti inizialmente trattati con 10 mg. Inoltre è stato dimostrato che una dose da 2,5 mg è inefficace.

In uno studio controllato con placebo su Maxalt lingual, il tasso di risposta (cioè la riduzione di una cefalea moderata o grave fino a dolore assente o lieve) 2 ore dopo il trattamento è stato del 66% con 5 mg e 10 mg e del 47% con il placebo. Rispetto al placebo, l'effetto di Maxalt lingual è stato significativo dopo 60 minuti, cioè leggermente più tardi rispetto alla compressa normale.

Risultati dell'endpoint primario «alleviamento del dolore dopo 2 ore» negli studi clinici cardine

In due ulteriori studi multicentrici, randomizzati e controllati con placebo, l'efficacia del rizatriptan in compresse in 1038 donne non è stata influenzata dalle mestruazioni.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il rizatriptan viene assorbito rapidamente e completamente. A causa del metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità orale media della compressa è del 40-45% circa e la concentrazione plasmatica massima media (C_max) viene raggiunta dopo circa 1-1,5 ore (T_max). La biodisponibilità orale media della compressa orodispersibile liofilizzata è del 40-45% circa e la concentrazione plasmatica massima media (C_max) viene raggiunta dopo circa 1,6-2,5 ore (T_max). L'assorbimento è lievemente più lento rispetto alla compressa normale. La somministrazione di una dose di compresse per via orale con una colazione ricca di grassi non ha avuto alcun effetto sull'entità dell'assorbimento del rizatriptan; tuttavia, l'assorbimento è stato leggermente rallentato. Negli studi clinici, Maxalt è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'AUC del rizatriptan negli uomini era del 25% circa inferiore rispetto alle donne, la C_max era inferiore dell'11% e il T_max aveva approssimativamente lo stesso valore. Questa apparente differenza farmacocinetica non ha avuto alcuna significatività clinica.

Distribuzione

Il rizatriptan si lega in misura minima alle proteine plasmatiche (14%). Il volume di distribuzione è di circa 140 litri per gli uomini e 110 litri per le donne. Studi condotti sul ratto mostrano che Maxalt attraversa in misura limitata la barriera ematoencefalica, e si presume che avvenga lo stesso anche nell'uomo (vedere «Effetti indesiderati»).

Metabolismo

La principale via di degradazione del rizatriptan è la deaminazione ossidativa da parte della monoaminossidasi A (MAO-A) con formazione del metabolita acido indolacetico, che è farmacologicamente inattivo. In misura minore si forma N-monodesmetil-rizatriptan, un metabolita che mostra attività doppia rispetto alla sostanza originaria a livello dei recettori 5-HT _1B/1D (AUC pari al 15% circa della sostanza originaria), ma che non contribuisce in modo significativo all'attività farmacodinamica del rizatriptan. L'emivita dell'N-monodesmetil-rizatriptan è simile a quella della sostanza madre. Questo metabolita si forma ad opera del CYP450. Altri metaboliti minori includono l'N-ossido, il composto 6-idrossi e il coniugato solfatato del metabolita 6-idrossi. Nessuno di questi metaboliti minori è farmacologicamente attivo. Dopo somministrazione orale di rizatriptan marcato con ¹⁴C, il rizatriptan rappresenta il 17% circa della radioattività plasmatica circolante.

Eliminazione

L'emivita plasmatica del rizatriptan negli uomini e nelle donne è di circa 2-3 ore. La farmacocinetica del rizatriptan dopo somministrazione endovenosa di £≤60 µg/kg è lineare negli uomini e approssimativamente lineare nelle donne. La clearance plasmatica del rizatriptan è di circa 1000-1500 ml/min per gli uomini e di circa 900-1100 ml/min per le donne; il 20-30% circa di questi è costituito dalla clearance renale (225-375 ml/min). Dopo somministrazione di una dose orale di rizatriptan marcato con ¹⁴C, l'80% circa della radioattività viene escreto nelle urine e il 10% circa della dose viene escreto nelle feci. Ciò dimostra che i metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Dopo dosi orali di 2,5-10 mg, la farmacocinetica del rizatriptan è approssimativamente lineare. Coerentemente con il suo metabolismo di primo passaggio, il 14% circa di una dose orale viene escreto come rizatriptan immodificato nelle urine, mentre il 51% viene escreto come metabolita acido indolacetico.

In seguito alla somministrazione una dose di Maxalt da 10 mg tre volte al giorno, ogni 2 ore, per quattro giorni consecutivi, la concentrazione plasmatica del rizatriptan è aumentata ogni giorno in base alla sua emivita; tuttavia, non si è verificato un accumulo plasmatico graduale giorno dopo giorno del medicamento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale a pazienti con un disturbo della funzionalità epatica causato da cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan sono state simili a quelle osservate in soggetti giovani di sesso maschile e femminile.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina 10-60 ml/min/1,73 m²), l'AUC del rizatriptan non era significativamente diversa da quella di persone sane. Nei pazienti in emodialisi, l'AUC del rizatriptan è stata del 44% circa maggiore di quella di pazienti con funzionalità renale normale. La concentrazione plasmatica massima del rizatriptan in pazienti con qualsiasi grado di disturbo della funzionalità renale era simile a quella di persone sane.

Pazienti anziani

Nei soggetti anziani (fascia di età di 65-77 anni), le concentrazioni plasmatiche del rizatriptan erano simili a quelle osservate nei soggetti più giovani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati sul trattamento dei pazienti di età inferiore ai 18 anni con Maxalt.

Tossicità a lungo termine (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Il potenziale di tossicità del rizatriptan è stato esaminato in una serie di studi di tossicità in cui sono state somministrate per via orale dosi ripetute di rizatriptan a cani e ratti per un massimo di un anno e a topi per un massimo di 14 settimane. Non sono stati osservati effetti indesiderati che precludessero l'uso del rizatriptan alle dosi terapeutiche raccomandate.

Mutagenicità

Il rizatriptan, con o senza attivazione metabolica, non è risultato genotossico, mutageno o clastogeno in tutti gli studi di tossicità genetica in vitro e in vivo, compresi: mutagenesi microbica, test di aberrazione cromosomica in vitro, test di mutagenesi su cellule di mammifero V-79 in vitro, test di eluizione alcalina e test sugli epatociti di ratto in vitro e test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo di topo in vivo.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno del rizatriptan è stato valutato in uno studio di 106 settimane nel ratto e in uno studio di 100 settimane nel topo a dosi orali fino a 125 mg/kg/die (equivalenti a 625 volte la dose umana di 10 mg o 0,2 mg/kg). Queste dosi hanno comportato limiti di esposizione (rapporti AUC) massimi di 600 e 400 volte rispettivamente nel ratto e nel topo, se confrontati con l'esposizione sistemica nell'uomo a una dose terapeutica di 10 mg (0,2 mg/kg). A dosi crescenti di rizatriptan non è stata osservata cancerogenicità nel ratto né nel topo.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti di entrambi i sessi trattati con dosi orali di rizatriptan fino a 100 e 250 mg/kg/die (500 e 1250 volte la dose umana di 10 mg o 0,2 mg/kg) non sono stati osservati effetti indesiderati in termini di fertilità o capacità riproduttiva né tossicità o deformazioni fetali (ad eccezione di una piccola riduzione del peso corporeo a dosi elevate). Inoltre, non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri riproduttivi durante le fasi precoci o tardive della gravidanza o durante l'allattamento. Queste dosi rappresentano un limite di esposizione superiore a 900 volte la dose sistemica nell'uomo, in base al rapporto AUC derivato dalle concentrazioni nei ratti femmina rispetto a quelle in umani trattate con 10 mg (0,2 mg/kg). Il passaggio transplacentare è stato elevato –  le concentrazioni plasmatiche fetali nei ratti erano pari al 20-40% delle concentrazioni plasmatiche materne. Anche il passaggio nel latte materno nel ratto è stato elevato e ha determinato concentrazioni pari o superiori a 5 volte la concentrazione plasmatica materna. Sebbene in questi studi si siano verificate elevate esposizioni materne, fetali e neonatali, non sono stati riscontrati effetti dovuti ad effetti indesiderati su sopravvivenza, sviluppo, comportamento, prestazioni riproduttive o istologia testicolare nei ratti F₁. Anche nella progenie F₂ non sono stati osservati effetti indesiderati. In un ulteriore studio sullo sviluppo nel ratto è stato osservato un piccolo aumento della mortalità della prole e una piccola diminuzione dell'incremento ponderale e delle prestazioni in un test di evitamento passivo a dosi pari o superiori a 100 mg/kg/die.

In coniglie gravide non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo, né tossicità o malformazioni fetali (ad eccezione di una piccola riduzione del peso corporeo a dosi elevate) a dosi orali di rizatriptan fino a 50 mg/kg/die (250 volte la dose nell'uomo pari a 10 mg o 0,2 mg/kg). Queste dosi hanno determinato concentrazioni materne elevate di principio attivo fino a 475 volte il limite di esposizione in base al rapporto dell'AUC calcolato considerando la concentrazione ematica materna nel coniglio rispetto a quella di donne trattate con 10 mg (0,2 mg/kg). Il passaggio transplacentare è stato elevato – le concentrazioni plasmatiche fetali erano pari al 42-49% delle concentrazioni plasmatiche materne nei conigli.

Sviluppo

Non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo fetale in ratti o conigli a dosi corrispondenti ad un multiplo della dose terapeutica di rizatriptan nell'uomo durante le fasi precoci e tardive della gravidanza. Sulla base delle concentrazioni plasmatiche e tissutali fetali è stato documentato un elevato passaggio di rizatriptan attraverso la placenta.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

I pazienti devono essere istruiti a estrarre dalla bustina il blister con la compressa orodispersibile solo immediatamente prima dell'uso.

54590, 54591 (Swissmedic).

Organon GmbH, Lucerna

Marzo 2021.

WPC-MXT-ToL-072020-full-declaration/000014570+000014710-CH