EDRONAX cpr 4 mg

Principi attivi

Reboxetinum (ut reboxetini mesilas).

Sostanze ausiliarie

Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas dihydricus, crospovidonum, silica colloidalis hydrica, magnesii stearas.

Compresse.

1 compressa contiene 4 mg di reboxetina (sotto forma di reboxetina mesilato).

Le compresse sono bianche, rotonde, convesse, con impresso «P|U» a sinistra e a destra della linea di frattura su un lato e «7671» sull'altro.

Trattamento di gravi episodi depressivi.

Edronax deve essere prescritto esclusivamente da medici con esperienza nel trattamento della depressione.

Adulti

La dose giornaliera raccomandata è di 4 mg 2 volte al giorno (8 mg/giorno p.o.). La dose terapeutica completa può essere somministrata già all'inizio della terapia, non è necessario un lento aumento della dose (titolazione). L'efficacia clinica si manifesta circa 14 giorni dopo l'inizio della terapia. In un ristretto numero di pazienti che non rispondevano al trattamento è stato utilizzato un dosaggio fino a 10 mg/giorno.

Le compresse presentano una linea di frattura su un lato e possono essere suddivise per dimezzare la dose.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti (<18 anni)

Edronax non è stato studiato nel trattamento di pazienti di età inferiore a 18 anni e pertanto non può essere consigliato.

Pazienti anziani (>65 anni)

(Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Si raccomanda un dosaggio iniziale pari a 2 mg (½ compressa) 2 volte al giorno. In caso di mancata risposta, la dose può essere aumentata secondo necessità fino a un totale di 6 mg/giorno, somministrati in due dosi.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Il paziente deve ricevere 2 mg (½ compressa) 2 volte al giorno (=4 mg/giorno). Questa dose può essere aumentata a seconda della tollerabilità (cfr. «Farmacocinetica» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

L'assunzione concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (MAO) è controindicata.

Suicidio/idee suicide o peggioramento clinico

Una depressione è associata ad un aumento del rischio di idee suicide, autolesionismo e suicidio portato a termine. Le idee suicide o i comportamenti suicidi possono rafforzarsi anche durante una terapia antidepressiva. Revisioni di studi controllati indicano che il pericolo è massimo all'inizio della terapia e riguarda soprattutto i bambini e gli adolescenti.

Una metanalisi di studi clinici controllati verso placebo sull'uso di antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidi rispetto al placebo nei pazienti di età compresa tra 18 e 25 anni che assumevano antidepressivi.

Pertanto, i pazienti in trattamento con antidepressivi devono essere attentamente monitorati per i segni di un peggioramento della depressione, in particolare di comportamento suicida e irrequietezza o agitazione psicomotoria, soprattutto all'inizio del trattamento e in occasione di modifiche della dose. I pazienti devono essere ben controllati anche dopo l'interruzione del trattamento, in quanto tali sintomi possono essere sia il segno di un'astinenza sia il principio di una ricaduta.

I familiari del paziente devono essere avvertiti di questo rischio e ricevere istruzioni sul comportamento da tenere in presenza di sintomi sospetti.

Una terapia antidepressiva non è adatta ad evitare un'ospedalizzazione indicata per autolesionismo. Soprattutto all'inizio della terapia, il medicamento deve essere prescritto alla confezione più piccola adeguata per ridurre il rischio di autolesionismo.

Anche diagnosi psichiatriche diverse dalla depressione possono essere associate ad un aumento del rischio di comportamenti suicidi e pertanto devono essere osservate le medesime misure precauzionali previste nel trattamento di una depressione.

Sindrome da serotonina

È stato riportato lo sviluppo di sindrome da serotonina potenzialmente letale in correlazione con gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), compresa la reboxetina da sola e in concomitanza con altri medicamenti con effetto serotoninergico (ad es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SRRI), altri SNRI, triptani, antidepressivi triciclici e tetraciclici, litio, oppiacei, triptofano, buspirone, MAO-inibitori ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) (cfr. «Interazioni»).

La sindrome da serotonina può comprendere modifiche dello stato mentale (ad es. confusione, agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, fluttuazioni della pressione arteriosa, ipertermia, diaforesi e vampate), disturbi neuromuscolari (ad es. tremore, rigidità, clono e iperreflessia), segni e sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di una sindrome da serotonina.

Se l'uso concomitante della reboxetina e altri medicamenti con effetto serotoninergico è indicato a livello clinico, il paziente deve essere monitorato attentamente soprattutto all'inizio del trattamento nonché in caso di aumenti della dose (cfr. «Interazioni»). I pazienti devono essere informati circa il potenziale rischio di una sindrome da serotonina. Qualora si manifestassero gli eventi sopra citati, l'uso concomitante della reboxetina e di sostanze serotoninergiche deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate misure di supporto sintomatiche.

Mania, ipomania

In studi clinici, durante il trattamento con antidepressivi (inclusa la reboxetina) è stato osservato un passaggio alla mania/ipomania. Pertanto, i pazienti con disturbi bipolari devono essere attentamente monitorati.

Crisi convulsive

Poiché negli studi clinici raramente si sono verificate crisi convulsive, la reboxetina deve essere usata solo sotto stretto controllo in pazienti con anamnesi di crisi convulsive. Se si verifica una crisi durante la terapia, la reboxetina deve essere immediatamente interrotta.

Glaucoma, ritenzione urinaria

I pazienti con glaucoma o ritenzione urinaria devono essere attentamente controllati.

La reboxetina deve essere impiegata con cautela nei pazienti di sesso maschile che già prima dell'inizio del trattamento soffrivano di minzione ritardata o di ritenzione urinaria. Poiché i sintomi si manifestano entro i primi 10 giorni di trattamento, questi pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico di qualsiasi cambiamento nella minzione subentrato in questo arco di tempo. Qualsiasi disturbo collegato a problemi di minzione deve essere valutato clinicamente, in quanto questi disturbi possono essere indotti dal medicamento. In un caso di questo tipo può essere necessaria l'interruzione del medicamento.

Midriasi

Sono stati riportati casi di midriasi associati alla reboxetina. Pertanto, si raccomanda cautela quando si prescrive la reboxetina a pazienti con pressione intraoculare aumentata o pazienti a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Disturbi cardiovascolari

L'esperienza clinica con la reboxetina in pazienti affetti da malattie cardiovascolari concomitanti è limitata. Pertanto, i pazienti con patologie cardiovascolari devono essere attentamente controllati (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Ipotensione ortostatica

Poiché dopo la somministrazione di Edronax a dosi superiori a quelle raccomandate è stato comunemente osservato un abbassamento di pressione da ortostatismo, si raccomanda un stretto controllo del paziente in caso di somministrazione concomitante di medicamenti antipertensivi.

MAO-inibitori

Un trattamento combinato con MAO-inibitori (inclusi linezolid e blu di metilene) deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

Altri antidepressivi/litio

La somministrazione concomitante di Edronax con altri antidepressivi (incluso il litio) non è stata valutata negli studi clinici. Pertanto, i pazienti che ricevono un trattamento combinato devono essere opportunamente monitorati (cfr. «Interazioni»).

Pazienti anziani

Le esperienze cliniche con reboxetina nella terapia dei pazienti anziani (>65 anni) sono limitate. In questo gruppo di pazienti è stata osservata una diminuzione dei livelli medi di potassio a partire dalla 14° settimana di trattamento. Tale riduzione non superava 0.8 mmol/l. I livelli di potassio non sono mai scesi sotto i valori normali.

Pediatria

Edronax non è stato studiato nel trattamento di pazienti di età inferiore a 18 anni e pertanto non può essere consigliato.

Gli studi sul metabolismo in vitro mostrano che la reboxetina è metabolizzata principalmente dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450; la reboxetina non è metabolizzata dal CYP2D6. Si può pertanto presumere che gli inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, fluvoxamina, inibitori delle proteasi, diltiazem e succo di pompelmo) aumentino le concentrazioni plasmatiche della reboxetina. Il ketoconazolo aumenta l'AUC della reboxetina del 50% circa. Pertanto, la somministrazione concomitante di reboxetina con inibitori del CYP3A4 (ad es. antimicotici azolici o antibiotici macrolidi) deve essere evitata.

Con la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 come ad esempio fenobarbital e carbamazepina sono stati osservati bassi livelli sierici di reboxetina nei pazienti. Esempi di altri induttori del CYP3A4 sono, tra gli altri, rifampicina, rifabutina, fenitoina, desametasone ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Gli studi in vitro mostrano che la reboxetina è un inibitore molto debole del CYP3A4.

Gli studi in vitro hanno mostrato che la reboxetina non inibisce l'attività dei seguenti isoenzimi del P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1. In vitro, la reboxetina, a concentrazioni superiori a quelle cliniche, inibisce il CYP2D6 e il CYP3A4. In vivo, tuttavia, la reboxetina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica dell'alprazolam (un esempio di substrato del CYP3A4) e del destrometorfano (un esempio di substrato del CYP2D6). Pertanto, non si prevedono effetti sulla farmacocinetica di altre sostanze degradate da questi enzimi.

In uno studio in vivo multidose, effettuato su volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa tra fluoxetina e reboxetina. Non si può comunque escludere che nei pazienti, la somministrazione concomitante di reboxetina e fluoxetina abbia un profilo di efficacia e di sicurezza diverso.

Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche reciproche significative tra la reboxetina e il lorazepam. Quando somministrati in concomitanza a volontari sani, sono stati osservati sonnolenza da lieve a moderata e un aumento ortostatico di breve durata della frequenza cardiaca.

Un trattamento combinato con MAO-inibitori (inclusi linezolid [un antibiotico che è un MAO-inibitore reversibile non selettivo] e blu di metilene) e reboxetina deve essere evitato a causa dei relativi meccanismi d'azione e del potenziale rischio che ne consegue (effetto tiramino-simile) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti con effetto serotoninergico

La serotonina viene prodotta dai triptofani assunti con il cibo e immagazzinata nella terminazione presinaptica. Viene rilasciata nella sinapsi, dove agisce sulle terminazioni pre- e postsinaptiche e viene riassorbita nella terminazione presinaptica, dove viene metabolizzata dalla monoaminossidasi. La somministrazione concomitante con altri medicamenti che incrementano la quantità di serotonina libera nella sinapsi aumenta il rischio di innescare una sindrome da serotonina. Occorre prestare attenzione a medicamenti che inibiscono la ricaptazione della serotonina (SSRI, SNRI, triciclici e oppiacei), che inibiscono il metabolismo della serotonina (MAO-inibitori, triptani, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)), che stimolano la produzione di serotonina (L-triptofani), che rilasciano serotonina (oppiacei), che agiscono direttamente sui recettori della serotonina (triptani, litio, oppiacei) e quelli che agiscono con altri meccanismi (litio, triciclici, tetraciclici, oppiacei) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati gli effetti collaterali più gravi e persino morte dopo l'uso concomitante di certi medicamenti con effetto serotoninergico con inibitori delle monoaminossidasi (MAO). Pertanto i MAO-inibitori devono essere interrotti almeno 2 settimane prima di iniziare con cautela il trattamento con la reboxetina. La durata esatta può variare e dipende dal MAO-inibitore utilizzato, dalla durata della sua somministrazione e dal suo dosaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima di iniziare il trattamento con la reboxetina, occorre controllare attentamente la precedente anamnesi farmacologica e ai pazienti deve essere chiesto se utilizzano medicamenti senza prescrizione, medicamenti vegetali e droghe illegali. L'uso concomitante della reboxetina e altri medicamenti con effetto serotoninergico, se possibile, deve essere evitato. Qualora la somministrazione concomitante sia indispensabile, deve essere utilizzata la dose più bassa possibile di reboxetina e i pazienti devono essere monitorati.

L'impiego concomitante di reboxetina e di altri antidepressivi (triciclici, MAO-inibitori, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e litio) non è stato esaminato negli studi clinici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di derivati degli alcaloidi della segale cornuta e reboxetina può portare ad un aumento della pressione arteriosa.

Si deve tener conto della possibile insorgenza di ipokaliemia dovuta all'assunzione concomitante di diuretici non risparmiatori di potassio.

L'assorbimento della reboxetina non è influenzato in misura significativa dall'assunzione concomitante di cibo.

Gravidanza

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sull'esposizione a reboxetina durante la gravidanza. Tuttavia, i dati di sicurezza post-marketing relativi ad un piccolo numero di gravidanze esposte non evidenziano alcun effetto negativo della reboxetina sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. In generale, gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale o il parto. In ratti neonati è stata osservata una certa compromissione della crescita e dello sviluppo (cfr. «Dati preclinici»). Edronax non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

La reboxetina è escreta nel latte materno. Si ritiene che la quantità di principio attivo escreta nel latte materno sia bassa. Tuttavia, non sono disponibili informazioni sufficienti per poter escludere un rischio per il lattante. Pertanto, una donna che assume Edronax non deve allattare.

Edronax può compromettere la capacità di giudizio e di reazione e causare capogiri. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di non mettersi alla guida di un'auto, utilizzare macchine complesse o intraprendere altre attività potenzialmente pericolose fino a quando non sarà noto se la capacità di svolgere queste attività sia compromessa.

Gli eventuali effetti indesiderati associati alla reboxetina si manifestano precocemente, regrediscono col passare del tempo e sono di natura da moderata a lieve. In studi controllati verso placebo di durata pari o inferiore a 8 settimane sono stati osservati effetti collaterali in circa l'80% dei pazienti trattati con reboxetina e nel 70% di quelli trattati con placebo. Il tasso di interruzioni a causa di effetti collaterali è stato rispettivamente attorno al 9% (reboxetina) e al 5% (placebo).

In studi di durata superiore a 8 settimane, sono stati registrati effetti collaterali di nuova insorgenza in circa il 30% dei pazienti trattati con reboxetina e nel 25% di quelli trattati con placebo. Gli effetti collaterali hanno portato all'interruzione del trattamento rispettivamente nel 4% (reboxetina) e nell'1% (placebo) dei casi. La stipsi si è manifestata più comunemente con la reboxetina che con il placebo.

La differenza sesso-specifica più evidente negli effetti collaterali ha riguardato la frequenza di minzione ritardata/ritenzione urinaria, che ha interessato principalmente i pazienti di sesso maschile.

Nei pazienti anziani sono state riscontrate aritmie nel 15% dei casi, principalmente tachicardia e disturbi di conduzione all'ECG.

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati manifestatisi nei pazienti trattati con reboxetina in studi controllati verso placebo di breve durata (≤8 settimane), ordinati per sistema organico e frequenza (molto comune (>1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1'000 e <1/100), raro (<1/1'000)).

Sono inoltre riportati gli effetti indesiderati emersi nell'esperienza di post-marketing. L'esperienza di post-marketing comprende gli eventi avversi e inattesi che, a prescindere dalla loro causalità, si sono verificati con incidenza non nota con l'uso della reboxetina dopo l'introduzione sul mercato.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni, faringite, infezioni delle vie urinarie.

Non comune: gastroenterite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia.

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche, come ad es. congiuntivite allergica o raffreddore da fieno.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Post-marketing: ipokaliemia (soprattutto nei pazienti anziani in trattamento a lungo termine), iponatriemia (soprattutto nei pazienti anziani, probabilmente per effetto di una sindrome da secrezione inadeguata di ADH (SIADH)).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (24.5%).

Comune: ansia, nervosismo, agitazione, libido diminuita, depressione, sogni anormali, disturbi del pensiero.

Non comune: confusione.

Raro: tentato suicidio.

Post-marketing: allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (23.5%), capogiro (11.7%).

Comune: parestesia, tremore, disgeusia, tono aumentato, acatisia.

Non comune: ipercinesia, atassia.

Raro: mioclono, paraplegia.

Post-marketing: sindrome da serotonina.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi dell'accomodazione.

Non comune: occhi secchi, midriasi, disturbi visivi.

Raro: dolore oculare, glaucoma.

Post-marketing: pressione intraoculare aumentata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, tinnito.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, palpitazioni.

Non comune: extrasistoli ventricolari.

Raro: blocco AV di primo grado, disturbi cardiovascolari (ad es. ischemia miocardica, fibrillazione ventricolare, cardiomegalia, infarto miocardico, extrasistoli sopraventricolari), cianosi.

Patologie vascolari

Comune: vasodilatazione, ipertensione, ipotensione, disturbi vascolari periferici.

Non comune: ipotensione ortostatica, estremità fredde.

Raro: flebite.

Post-marketing: sensazione di freddo periferico, fenomeno di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca (34.8%), stipsi (21.2%), nausea (12.5%).

Comune: dispepsia, vomito.

Non comune: scialorrea, disfagia.

Raro: colite.

Patologie epatobiliari

Raro: enzimi epatici aumentati.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi (14.5%).

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: orticaria.

Raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Comune: disuria, ritenzione urinaria*, pollachiuria, minzione ritardata*.

Non comune: minzione urgente*.

Raro: incontinenza urinaria.

* Ritenzione urinaria, minzione ritardata e minzione urgente si sono verificate molto più comunemente negli uomini che nelle donne.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disturbi dell'erezione, disturbi dell'eiaculazione (ad es. eiaculazione ritardata o dolorosa).

Non comune: alterazioni del pene (ad es. retrazione del pene, tumefazione del pene o dolore al pene), alterazioni dei testicoli (ad es. dolore ai testicoli, retrazione del testicolo).

Raro: epididimite.

Patologie generali

Comune: astenia, brividi, dolore, dolore toracico.

Non comune: febbre, malessere.

Post-marketing: irritabilità.

Esami diagnostici

Comune: calo ponderale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In pochi casi durante gli studi clinici sono state somministrate dosi superiori (12-20 mg/giorno) a quella raccomandata per un periodo da pochi giorni ad alcune settimane. Gli effetti collaterali verificatisi durante questa terapia sono stati ipotensione ortostatica, ansia e ipertensione.

Sono stati osservati due casi di sovradosaggio autoprocurato con oltre 52 mg di reboxetina. Non sono stati riportati effetti collaterali seri.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio con rilevamento della funzionalità cardiaca e degli altri parametri vitali. Possono essere necessarie misure di supporto sintomatiche generali e/o la lavanda gastrica.

Codice ATC

N06AX18

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La reboxetina è un inibitore potente e selettivo della ricaptazione della noradrenalina. L'inibizione della ricaptazione della noradrenalina e il conseguente aumento della sua disponibilità nella fessura intersinaptica e la modificazione della trasmissione noradrenergica sono tra i principali meccanismi d'azione degli antidepressivi.

Studi in vitro hanno dimostrato che la reboxetina non presenta un'affinità significativa per i recettori adrenergici (α₁, α₂, β) e muscarinici. Somministrata a dosi terapeuticamente efficaci, la reboxetina non mostra un legame significativo ai recettori istaminici e dopaminergici.

Nei volontari sani, la somministrazione di reboxetina in dosi singole da 1 e 3 mg ha evidenziato un effetto dose-dipendente sul SNC associato ad alterazioni all'EEG (riduzione d'ampiezza delle onde theta e beta rapide sulla derivazione fronto-centrale) e ad un miglioramento della capacità funzionale.

Efficacia clinica

Negli studi sull'efficacia e sulla sicurezza della reboxetina, la maggior parte dei pazienti inclusi presentava una depressione grave o molto grave. È stato incluso solo un ristretto numero di pazienti con depressione da lieve a moderata e due analisi riguardanti la gravità della sintomatologia depressiva da trattare condotte al basale non hanno dimostrato alcuna efficacia in questo sottogruppo. Nel sottogruppo dei pazienti gravemente ammalati è emersa una differenza statisticamente significativa tra reboxetina e placebo.

Una metanalisi che ha incluso tutti i pazienti, a prescindere dalla gravità, ha evidenziato un tasso di risposta significativamente più alto dal punto di vista statistico rispetto al placebo (51.2% vs 43.6%).

Con la reboxetina, il tasso di risposta è stato più basso che con altri antidepressivi (imipramina, fluoxetina, paroxetina, citalopram, dotiepina, venlafaxina), anche se la differenza non è stata statisticamente significativa (59.7% vs 62.3%).

La farmacocinetica della reboxetina dopo somministrazioni singole e ripetute è stata valutata in volontari sani giovani e anziani, in pazienti depressi e in soggetti con insufficienza renale ed epatica.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione orale di 4 mg di reboxetina in volontari sani, sono stati raggiunti livelli sierici massimi fino a 130 ng/ml entro 2 ore dall'assunzione. I dati mostrano che la biodisponibilità assoluta è almeno del 90%. I livelli plasmatici della reboxetina decadono in maniera monoesponenziale con un'emivita di 13 h. Condizioni di stato stazionario sono raggiunte entro 5 giorni.

Studi di farmacocinetica con singole dosi orali nell'intervallo terapeutico hanno mostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose.

L'assunzione concomitante di cibo non influisce in misura significativa sul grado di assorbimento della reboxetina.

Distribuzione

La sostanza sembra distribuirsi in tutti i liquidi corporei. La reboxetina si lega per il 97% alle proteine plasmatiche umane con un'affinità marcatamente superiore per la α₁-glicoproteina acida rispetto all'albumina, senza che ciò dipenda in misura significativa dalla concentrazione della sostanza. I dati provenienti dagli studi sugli animali indicano che la reboxetina attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno.

Metabolismo

La reboxetina è ampiamente degradata dopo somministrazione orale. La reboxetina è degradata prevalentemente per idrossilazione dell'anello etossifenossi e O-dealchilazione, nonché per ossidazione dell'anello morfolinico, seguiti da glucuro- o sulfoconiugazione parziale o completa. Studi in vitro indicano che il principale responsabile del metabolismo della reboxetina è il citocromo P3A4 della famiglia del citocromo P450. Al contempo, la reboxetina si è dimostrata un debole inibitore del CYP3A4. Ulteriori studi in vitro hanno anche dimostrato che la reboxetina non ha alcun effetto sui seguenti isoenzimi della famiglia del citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. A concentrazioni elevate, la reboxetina inibisce il CYP2D6, ma il significato clinico di questa osservazione è ancora sconosciuto.

Eliminazione

La sostanza radiomarcata escreta con le urine è pari al 78% della dose. Sebbene la sostanza immodificata sia predominante nella circolazione (il 70% della radioattività totale in relazione all'AUC), solo il 10% della dose è escreto come sostanza immodificata nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Un aumento dell'esposizione sistemica e dell'emivita è stato osservato nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale o lesione epatica da moderata a grave.

Un'insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60-80 ml/min) ha determinato un aumento del 36% della C_max e del 97% dell'AUC.

Un'insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) ha determinato un aumento del 59% della C_max e del 112% dell'AUC.

Un'insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10-20 ml/min) ha determinato un aumento del 83% della C_max e del 181% dell'AUC.

In presenza di insufficienza epatica (Child-Pugh B e C), l'AUC è aumentata del 92%. Non è stato osservato alcun aumento della C_max.

Nei pazienti anziani (>65 anni), la C_max e l'AUC sono aumentate.

In vitro, la reboxetina non ha causato mutazioni geniche nelle cellule di batteri o mammiferi, ma ha portato in vivo ad aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani. La reboxetina non ha causato danni al DNA in cellule di lievito o in epatociti di ratto in vitro né danni cromosomici nei topi al test del micronucleo in vivo. In studi di cancerogenicità con topi e ratti non è stato osservato alcun aumento dell'insorgenza di tumori.

L'emosiderosi è stata riportata solo in studi di tossicità nei ratti.

La reboxetina si è dimostrata non teratogena negli studi sugli animali. Negli studi di fertilità nei ratti con dosi orali fino a 90 mg/kg/giorno, l'accoppiamento, la fertilità e la capacità riproduttiva non sono stati compromessi.

Dosaggi che hanno portato a livelli plasmatici rientranti nell'intervallo terapeutico umano hanno causato disturbi della crescita e dello sviluppo nei ratti, nonché disturbi a lungo termine del comportamento nella prole.

Nei ratti, la reboxetina è escreta nel latte materno.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare al riparo dall'umidità, a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.

54159 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Febbraio 2024.

LLD V017