ILOMEDIN conc perf 50 mcg/2.5ml i.v.

Principi attivi

Iloprostum ut iloprostum trometamolum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum(contiene 3.5 mg/ml sodio), ethanolum (1.6 mg/ml), trometamolum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.

Concentrato per soluzione per infusione

Ilomedin 20 e.v.:

fiale da 20 µg di iloprost per 1 ml

Ilomedin 50 e.v.:

fiale da 50 µg di iloprost per 2.5 ml

Tromboangioite obliterante (malattia di Buerger) in stadio avanzato con gravi disturbi del flusso ematico quando non è indicata una rivascolarizzazione.

Ilomedin 20/50 e.v. può essere inoltre utilizzato:

nei rari casi di malattia di Raynaud secondaria in stadio avanzato che non risponde ad altre terapie.

Prima di iniziare il trattamento nelle donne è necessario escludere una gravidanza (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento con Ilomedin 20/50 e.v. deve essere effettuato esclusivamente presso strutture ospedaliere o ambulatori medici adeguatamente attrezzati.

Posologia abituale

Il trattamento con Ilomedin 20/50 e.v. viene somministrato mediante infusione endovenosa. Ilomedin 20/50 e.v. viene infuso in una vena periferica o tramite catetere in una vena centrale per mezzo di una pompa di infusione o pompa a siringa. Per la somministrazione con una pompa di infusione (ad es. tipo Infusomat^®), Ilomedin 20/50 e.v. deve essere diluito ad una concentrazione di 0.2 µg/ml. Se somministrato con una pompa a siringa (ad es. tipo Perfusor^®), va diluito ad una concentrazione di 2 µg/ml. Per la preparazione delle soluzioni per infusione diluite pronte per l'uso, cfr. la rubrica «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

La dose dipende dalla tollerabilità individuale ed è compresa tra 0.5 e 2.0 ng di iloprost/kg di peso corporeo/min per la durata di 6 ore giornaliere. Di seguito viene descritto come determinare la dose in funzione della tollerabilità individuale.

All'inizio dell'infusione e ad ogni incremento di dose devono essere misurate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Nell'eventualità dell'insorgenza durante l'infusione di effetti collaterali quali cefalea, nausea o abbassamento indesiderato della pressione arteriosa, la velocità di infusione deve essere ridotta al livello di dose tollerato. In caso di effetti collaterali seri, l'infusione deve essere sospesa.

Dopo aver stabilito la dose tollerabile nei primi 2-3 giorni, questa sarà mantenuta per la durata del trattamento (solitamente per 4 settimane). Nel caso della sindrome di Raynaud periodi più brevi di trattamento (da 3 a 5 giorni) sono spesso sufficienti per ottenere un miglioramento per diverse settimane (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'infusione continua per più giorni è sconsigliabile a causa del possibile sviluppo di tachifilassi in relazione all'effetto sulle piastrine ed alla possibilità di una iperaggregabilità piastrinica di rimbalzo dopo la fine del trattamento, sebbene finora non sia mai stata osservata alcuna complicazione clinica associata a questi fenomeni.

Nei primi 2-3 giorni deve essere determinata la dose tollerabile dal singolo paziente. A questo scopo il trattamento deve iniziare a una velocità di infusione di 0.5 ng/kg/min per 30 minuti. Successivamente la dose viene aumentata gradualmente di 0.5 ng/kg/min a intervalli di circa 30 minuti fino ad un massimo di 2.0 ng/kg/min.

Tabella della posologia per la somministrazione mediante pompa di infusione (concentrazione 0.2 µg/ml)

Tabella della posologia per la somministrazione mediante pompa a siringa (concentrazione 2 µg/ml)

Istruzioni posologiche speciali

Nei pazienti con insufficienza renale o epatica (inclusa la dialisi), la dose iniziale di Ilomedin 20/50 e.v. deve essere ridotta a 0.25 ng/kg/min (pari al 50% della dose iniziale abituale) poiché la clearance può essere ridotta. Va poi aumentata molto lentamente, fino ad un massimo di 1 ng/kg/min, che equivale al 50% della dose massima abituale.

Attualmente sono disponibili solo segnalazioni isolate sull'utilizzo nei bambini e negli adolescenti.

• Ipersensibilità a iloprost o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
• Gravidanza, allattamento (cfr. anche la rubrica «Gravidanza, allattamento»)
• Condizioni nelle quali gli effetti di Ilomedin 20/50 e.v. sulle piastrine possono aumentare il rischio di emorragie (ad es. ulcera peptica in fase attiva, politrauma, emorragia intracranica)
• Malattia coronarica gravi o angina pectoris instabile
• Infarto miocardico nei sei mesi precedenti
• Insufficienza cardiaca acuta o cronica (NYHA II-IV)
• Aritmie cardiache rilevanti per la prognosi
• Sospetto di congestione polmonare.

In presenza di un'indicazione urgente a un'amputazione (ad es. in caso di gangrena infetta) l'intervento chirurgico non deve essere rimandato a favore di un tentativo di trattamento con Ilomedin 20/50 e.v.

Al paziente deve essere fortemente raccomandato di smettere di fumare.

In caso di ipotensione arteriosa, l'indicazione deve essere posta con scrupolo e la posologia deve essere stabilita con cautela (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti con malattie cardiache serie devono essere anche attentamente monitorati. All'inizio dell'infusione e dopo ogni incremento di dose devono essere controllate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. La possibilità di ipotensione ortostatica deve essere tenuta in considerazione nei casi in cui il paziente, al termine dell'infusione, passi dalla posizione supina a quella eretta.

Deve essere effettuata un'attenta valutazione del rischio-beneficio per i pazienti che abbiano avuto un accidente cerebrovascolare (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus) negli ultimi 3 mesi (cfr. anche la rubrica «Controindicazioni»).

L'infusione paravenosa di Ilomedin 20/50 e.v. non diluito può causare alterazioni locali nella sede di iniezione.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) alla dose massima giornaliera di 2,5 ml, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Una dose di 2.5 ml di questo medicinale somministrata a un adulto del peso di 70 kg equivarrebbe a un'esposizione di 0.06 mg di etanolo/kg di peso corporeo, con conseguente aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 0.07 mg/100 ml. Poiché questo medicinale viene generalmente somministrato lentamente nell'arco di 6 ore, gli effetti dell'etanolo possono essere meno pronunciati.

Negli esperimenti farmacologici iloprost ha accentuato l'effetto ipotensivo di beta-bloccanti, calcio-antagonisti e vasodilatatori, e ha potenziato l'effetto ipotensivo degli ACE-inibitori.

La somministrazione concomitante di diuretici può aumentare il potenziale ipotensivo di iloprost. Tuttavia, non è stato possibile dimostrare ciò nei soggetti volontari. In caso di forte abbassamento della pressione arteriosa, la velocità di infusione deve essere ridotta.

Negli studi sugli animali, l'effetto vasodilatatorio di Ilomedin 20/50 e.v. è risultata ridotta a seguito di pretrattamento con glucocorticoidi, mentre l'effetto di inibizione sull'aggregazione piastrinica è rimasto invariato. La rilevanza di questo rilievo per l'uso nell'uomo non è nota.

Poiché iloprost inibisce l'aggregazione piastrinica, la somministrazione concomitante di eparina, derivati cumarinici o altri antiaggreganti piastrinici (come acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei, inibitori della fosfodiesterasi e nitrovasodilatatori, ad esempio la molsidomina) può teoricamente aumentare il rischio di emorragie. In caso di emorragia, l'infusione di iloprost deve essere interrotta.

La premedicazione orale con acido acetilsalicilico a dosi fino a 300 mg/giorno per un periodo di otto giorni non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di iloprost.

I risultati di studi condotti sull'uomo mostrano che le infusioni di iloprost non hanno effetti sulla farmacocinetica della digossina somministrata a dosi orali multiple e che iloprost non ha alcun impatto sulla farmacocinetica del t-PA somministrato in concomitanza.

Anche se non sono stati ancora effettuati studi clinici, dagli studi in vitro per esaminare il potenziale inibitorio di iloprost sugli enzimi del citocromo P450 non si prevede un'inibizione rilevante da parte di iloprost sul metabolismo dei principi attivi mediato da questi enzimi.

Interazioni con altri medicamenti a livello di legame con le proteine plasmatiche sono improbabili poiché iloprost si presenta legato pressoché prevalentemente all'albumina plasmatica (legame proteico: 60%) e, a seconda della dose somministrata (cfr. «Farmacocinetica»), vengono raggiunte solo concentrazioni molto basse di iloprost.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno mostrato danni al feto. Il rischio potenziale dell'uso terapeutico di iloprost durante la gravidanza non è noto. Ilomedin 20/50 e.v. è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne in età fertile. Prima di iniziare il trattamento con llomedin 20/50 e.v. è necessario escludere una gravidanza nelle donne in età fertile le quali, durante la terapia, dovranno utilizzare un metodo anticoncezionale efficace.

Allattamento

Non è noto se iloprost passi nel latte materno. Poiché passa nel latte materno dei ratti in concentrazioni estremamente basse, iloprost non deve essere somministrato durante l'allattamento.

Non applicabile.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥10%) nei pazienti trattati con iloprost negli studi clinici sono cefalea, rossore, nausea, vomito e iperidrosi. Si prevede che si verifichino durante la titolazione della dose all'inizio del trattamento quando viene determinata la dose meglio tollerabile per ciascun paziente. Tuttavia, gli effetti collaterali scompaiono rapidamente riducendo la dose.

Complessivamente, gli eventi indesiderati più seri nei pazienti che ricevono iloprost sono accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, embolia polmonare, insufficienza cardiaca, convulsione, ipotensione, tachicardia, asma, angina pectoris, dispnea ed edema polmonare.

Altri effetti collaterali riguardano le reazioni locali in sede d'infusione. Pertanto, ad esempio, possono comparire arrossamento e dolore in sede d'infusione o, in caso di vasodilatazione cutanea, può manifestarsi eritema striato superficiale lungo il decorso della vena usata per l'infusione.

Gli effetti collaterali osservati con Ilomedin 20/50 e.v. sono elencati di seguito per classi sistemico-organiche. Il termine MedDRA più appropriato è usato Per descrivere una certa reazione con i relativi sintomi e le manifestazioni associate.

La frequenza degli effetti indesiderati è indicata secondo la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) e raro (≥1/10'000, <1/1000).

Il profilo di sicurezza complessivo di Ilomedin 20/50 e.v. si basa sui dati post-marketing e sui dati aggregati degli studi clinici.

L'incidenza grezza si basa sui dati cumulativi di 3325 pazienti, generalmente anziani e con multimorbilità affetti da arteriopatia occlusiva periferica (AOP) in stadio avanzato III e IV, e pazienti con tromboangioite obliterante (TAO) che hanno ricevuto iloprost nell'ambito di studi clinici controllati o non controllati o in un programma per uso compassionevole.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Disturbi psichiatrici

Comune: apatia, stato confusionale.

Non comune: irrequietezza interna, depressione, allucinazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (68.8%).

Comune: capogiro/vertigine, parestesia, sensazione di pulsazione, iperestesia, bruciore, irrequietezza, agitazione, sedazione, stordimento.

Non comune: convulsione*, sincope, tremore, emicrania.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, irritazione oculare, dolore oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: patologie vestibolari.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia*, bradicardia, angina pectoris*.

Non comune: infarto del miocardio*, insufficienza cardiaca*, aritmia, extrasistole.

Iloprost può causare angina pectoris, specialmente nei pazienti con coronaropatia.

Patologie vascolari

Molto comune: rossore (58.0%).

Comune: ipotensione*, aumentata pressione arteriosa.

Non comune: accidente cerebrovascolare*, ischemia cerebrale, embolia polmonare*, trombosi venosa profonda.

Con iloprost a basse posologie è stata segnalata la comparsa di ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea*.

Non comune: asma*, edema polmonare*.

Raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (40%), vomito (24%).

Comune: diarrea, fastidio addominale, dolore addominale.

Non comune: diarrea emorragica, emorragia rettale, dispepsia, tenesmo rettale, stitichezza ostinata, eruttazione, disfagia, bocca secca, disgeusia.

Raro: proctite.

Patologie epatobiliari

Non comune: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi (14%).

Non comune: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alla mascella, trisma, mialgia, artralgia.

Non comune: tetania, spasmi muscolari, ipertonia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: dolore renale, tenesmo vescicale, alterazioni urinarie, disuria, disturbi delle vie urinarie.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore, piressia/aumentata temperatura corporea, sensazione di calore, astenia, malessere, brividi, affaticamento/stanchezza, sete, reazioni in sede d'infusione (eritema in sede d'infusione, dolore in sede d'infusione, flebite in sede d'infusione)

* Sono stati segnalati stati potenzialmente fatali e/o decessi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

intenso arrossamento del viso e forti cefalee, eventualmente dolori agli arti o dolore dorsale. Reazioni vasovagali con pallore a rapida insorgenza, sudorazione, nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, diarrea, abbassamento o aumento della pressione arteriosa, bradicardia o tachicardia.

Trattamento

non è noto un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, è necessario interrompere l'infusione e adottare misure sintomatiche.

Codice ATC

B01AC11

Meccanismo d'azione

Iloprost è un derivato sintetico della prostaciclina (PGI₂). Le proprietà farmacologiche dell'iloprost sintetico sono in gran parte analoghe a quelle della prostaciclina naturale (PGI₂). Sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:

• inibizione dell'aggregazione piastrinica, dell'adesione e della reazione di rilascio piastrinico;
• dilatazione di arteriole e venule;
• aumento della densità capillare e riduzione della iperpermeabilità vascolare a livello di microcircolo;
• stimolazione del potenziale fibrinolitico endogeno;
• effetti antinfiammatori come inibizione dell'adesione dei leucociti dopo una lesione endoteliale e dell'accumulo dei leucociti nei tessuti lesi nonché riduzione del rilascio del fattore di necrosi tumorale.

Farmacodinamica

Vedere anche sotto «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Ilomedin 20/50 e.v. favorisce la guarigione di ulcerazioni di origine ischemica e riduce il dolore associato a gravi disturbi cronici del flusso ematico.

Assorbimento

Vedere anche sotto «Distribuzione» e «Metabolismo».

Distribuzione

Già dopo 10-20 minuti dall'inizio dell'infusione endovenosa si instaura un equilibrio tra l'apporto e l'inattivazione metabolica di iloprost. Il livello della concentrazione plasmatica costante segue un andamento lineare in rapporto alla dose somministrata per unità di tempo. Ad una velocità di infusione di 3 ng/kg/min si prevede un livello plasmatico di 135±24 pg/ml. Il legame con le proteine plasmatiche, principalmente con l'albumina, è del 60%. Il volume di distribuzione nella fase terminale è di 0.7 l/kg.

Metabolismo

Iloprost viene principalmente metabolizzato mediante beta-ossidazione della catena carbossilica laterale, soprattutto a livello epatico. Il principio attivo immodificato non viene nuovamente escreto. Il metabolita principale è il tetranor iloprost che si ritrova nelle urine sotto forma libera e coniugata in 4 diastereoisomeri. Il tetranor iloprost è farmacologicamente inattivo come dimostrato in studi sugli animali. Gli studi in vitro suggeriscono che il metabolismo di iloprost a livello polmonare dopo somministrazione endovenosa e dopo inalazione è comparabile.

Eliminazione

In soggetti con funzionalità renale ed epatica normale, la degradazione di iloprost dopo infusione endovenosa è caratterizzata nella maggior parte dei casi da un profilo bifasico con emivite medie da 3 a 5 minuti e da 15 a 30 minuti. Pertanto, già due ore dopo la fine dell'infusione, il livello di principio attivo è sceso a meno del 10% della concentrazione di equilibrio.

La clearance totale di iloprost è di circa 20 ml/kg/min, il che indica che il iloprost viene metabolizzato anche a livello extraepatico.

È stato condotto uno studio sul bilancio di massa utilizzando 3H-iloprost in soggetti sani. In seguito ad infusione endovenosa, il recupero di radioattività totale è dell'81%, segnatamente del 68% nelle urine e del 12% nelle feci.

I metaboliti vengono eliminati dal plasma e con le urine in due fasi, per le quali sono state calcolate emivite rispettivamente di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio con infusione endovenosa di iloprost, i pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a trattamento di dialisi intermittente hanno mostrato una clearance (CL media = 5±2 ml/kg/min) significativamente inferiore a quella osservata in pazienti con insufficienza renale non sottoposti a trattamento di dialisi intermittente (CL media =18±2 ml/kg/min).

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché iloprost è ampiamente degradato dal fegato, i livelli plasmatici del principio attivo sono influenzati dalle variazioni della funzionalità epatica. In uno studio con somministrazione per via endovenosa, sono stati raccolti i dati di 8 pazienti affetti da cirrosi epatica. La clearance media di iloprost è stimata a 10 ml/kg/min.

Età e sesso

L'età e il sesso non hanno rilevanza clinica nella farmacocinetica di iloprost.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Effetti preclinici sono stati osservati solo dopo esposizioni sufficientemente superiori all'esposizione terapeutica massima nell'essere umano. La rilevanza per l'uomo è valutata come trascurabile.

Mutagenicità, Cancerogenicità

Da studi in vitro e in vivo sugli effetti genotossici non sono emerse evidenze di potenziale mutageno.

Gli studi di cancerogenicità nei ratti e nei topi non hanno indicato un potenziale cancerogeno per iloprost.

Tossicità per la riproduzione

In studi di embrio- e fetotossicità nei ratti, la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha provocato anomalie in singole zampe anteriori in alcuni feti/giovani animali, non dose-dipendenti.

Si presume che queste modificazioni non costituiscano effetti teratogeni in senso stretto, ma sono più probabilmente da ricondurre al ritardo di crescita nella fase avanzata dell'organogenesi indotto da iloprost, dovuto ad alterazioni emodinamiche nell'unità feto-placentare. Si presume che questo ritardo di crescita sia ampiamente reversibile e possa essere compensato durante lo sviluppo postnatale. In studi comparativi di embriotossicità in conigli e scimmie, queste anomalie delle dita o altre modificazioni strutturali macroscopiche non sono state osservate, persino a una posologia molto elevata, diverse volte superiore alla dose usata nell'uomo.

Incompatibilità

Il concentrato per soluzione per infusione può essere diluito soltanto con i medicamenti riportati in «Indicazioni per la manipolazione» e non devono essere aggiunti altri principi attivi alla soluzione per infusione pronta per l'uso.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione 0.2 µg/ml per l'uso con pompa di infusione, ad esempio Infusomat^®:

Il contenuto di una fiala di Ilomedin 50 e.v. da 2.5 ml (corrispondente a 50 µg di iloprost) viene diluito con soluzione salina fisiologica sterile o soluzione glucosata al 5% fino ad un volume finale di 250 ml di soluzione per infusione.

Il contenuto di una fiala di Ilomedin 20 e.v. da 1 ml (corrispondente a 20 µg di iloprost) viene diluito con soluzione salina fisiologica sterile o soluzione glucosata al 5% fino ad un volume finale di 100 ml di soluzione per infusione.

Preparazione della soluzione per infusione 2 µg/ml per l'uso con pompa a siringa, ad esempio Perfusor^®:

Il contenuto di una fiala di Ilomedin 50 e.v. da 2.5 ml (corrispondente a 50 µg di iloprost) viene diluito con soluzione salina fisiologica sterile o soluzione glucosata al 5% fino ad un volume finale di 25 ml di soluzione per infusione.

Il contenuto di una fiala di Ilomedin 20 e.v. da 1 ml (corrispondente a 20 µg di iloprost) viene diluito con soluzione salina fisiologica sterile o soluzione glucosata al 5% fino ad un volume finale di 10 ml di soluzione per infusione.

La soluzione per l'infusione deve essere preparata quotidianamente per garantirne la sterilità. Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

50064 (Swissmedic)

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo

Novembre 2021