XAGRID caps 0.5 mg

Principi attivi

Anagrelide come anagrelide cloridrato-monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Povidone K30, lattosio (65,76 mg), lattosio monoidrato (53,74 mg), cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, titanio diossido (E171), gelatina, gomma lacca, glicole propilenico, ammoniaca soluzione concentrata, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172).

Capsule rigide da 0,5 mg di anagrelide come anagrelide cloridrato-monoidrato.

Trombocitemia essenziale.

Il trattamento con Xagrid deve essere istituito sotto stretto controllo medico. Il paziente deve essere istruito ad assumere le capsule rigide sempre nello stesso modo, al momento dei pasti oppure a stomaco vuoto (½ ora prima oppure 2 ore dopo un pasto), poiché la farmacocinetica è influenzata dalla contemporanea assunzione di alimenti.

La dose iniziale consigliata di anagrelide è di 1 mg/die e deve essere somministrata frazionata in due dosi orali singole da 0,5 mg/dose nel corso della giornata. Questa dose deve essere mantenuta per almeno una settimana. Successivamente, se necessario la posologia dovrà essere aggiustata alla dose minima efficace che consenta di ridurre la conta piastrinica al di sotto di 600'000/µl e, idealmente, a un livello compreso tra 150'000/µl e 400'000/µl. La dose giornaliera può essere aumentata al massimo di 0,5 mg a intervalli settimanali. La posologia non deve superare 10 mg/die e 2,5 mg come dose singola. In caso di posologia corretta, si ottiene normalmente la risposta della conta piastrinica entro 7–14 giorni. La maggioranza dei pazienti risponde adeguatamente a una posologia di 2,0 mg/die.

La conta piastrinica deve essere misurata ogni due giorni durante la prima settimana di trattamento e successivamente almeno una volta alla settimana per valutare l'efficacia di anagrelide e prevenire l'insorgenza di trombocitopenia.

In caso di dose giornaliera superiore a 2,0 mg devono essere effettuati regolarmente test delle feci per la ricerca di sangue occulto.

Nei pazienti a basso rischio, prima di istituire una terapia citoriduttiva si ricorre spesso all'acido acetilsalicilico come terapia di prima linea.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario un aggiustamento della dose.

I possibili rischi e benefici di una terapia con anagrelide devono essere attentamente ponderati nei pazienti con lievi disturbi della funzionalità epatica prima di iniziare la terapia. L'uso di anagrelide è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (classe Child-Pugh B e C) (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il trattamento con anagrelide nei pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥2 mg/dl) è consigliato solo se, in base a valutazione del medico, i rischi potenziali superano i possibili benefici della terapia. Durante il trattamento con anagrelide, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni di nefrotossicità (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con patologie cardiache

In caso di nota o sospetta cardiopatia, un aumento della dose richiede un attento monitoraggio del paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con patologie emorragiche

Nei pazienti con diatesi emorragica o aumentata tendenza al sanguinamento, la posologia deve essere aumentata con cautela e il trattamento rigorosamente monitorato.

Pazienti anziani

Le esperienze sono limitate nei pazienti anziani con più di 65 anni. La dose deve essere aumentata solo con estrema cautela. I pazienti in questa fascia d'età mostrano un'incidenza doppia di effetti collaterali gravi (principalmente effetti indesiderati di natura cardiaca).

Bambini e adolescenti

Essendo disponibili solo pochi dati nei pazienti pediatrici, si consiglia una dose iniziale di 0,5 mg/SID. La dose minima efficace deve essere stabilita con cautela a intervalli settimanali. La dose non deve essere aumentata di oltre 0,5 mg/die in nessuna settimana. La posologia non deve superare 10 mg/die e 2,5 mg come dose singola.

Nei pazienti pediatrici che non evidenziano una risposta soddisfacente al trattamento dopo circa 3 mesi si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità nota a Xagrid o a una delle sostanze ausiliarie (ad es. lattosio, cellulosa microcristallina).

Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classe Child-Pugh B e C).

Pazienti con insufficienza renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 ml/min).

Prima di iniziare il trattamento, in presenza di conte piastriniche >1,5 mln/µl occorre determinare il fattore di von Willebrand.

Gravidanza, allattamento

Non sono disponibili dati sull'uso di Xagrid durante la gravidanza e l'allattamento nell'uomo. L'uso di Xagrid durante la gravidanza e l'allattamento è quindi sconsigliato (vedere anche la rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Monitoraggio

La terapia con anagrelide richiede un attento monitoraggio clinico del paziente. Durante la riduzione della conta piastrinica (solitamente nel corso delle prime due settimane di trattamento) è opportuno eseguire un emocromo completo (emoglobina, conta leucocitaria e conta piastrinica) almeno a cadenza settimanale e, successivamente, a intervalli periodici. Prima di iniziare la terapia con anagrelide e a intervalli periodici durante la terapia, si raccomanda di controllare i valori della funzionalità renale (azotemia), gli elettroliti (potassio, magnesio e calcio) e le transaminasi (ALT e AST).

Rischio di trombosi

La sospensione improvvisa del trattamento o la riduzione sostanziale della dose di anagrelide deve essere evitata a causa del rischio di un aumento repentino della conta piastrinica che può portare a complicazioni trombotiche potenzialmente fatali, come ad es. l'infarto cerebrale. I pazienti devono essere istruiti su come riconoscere i primi segni e sintomi indicativi di complicanze trombotiche, come ad es. l'infarto cerebrale, e rivolgersi al medico nel caso in cui si manifestassero sintomi.

Interruzione del trattamento e riduzione della dose

La sospensione della dose o l'interruzione del trattamento determina un aumento variabile della conta piastrinica. Tuttavia, la conta piastrinica ricomincia ad aumentare entro 4 giorni dall'interruzione di anagrelide, raggiungendo i valori precedenti al trattamento entro 10-14 giorni; tale aumento può anche superare i valori basali. Pertanto è necessario il monitoraggio periodico delle piastrine (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatiche

Nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa, prima di iniziare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide. L'uso di anagrelide è sconsigliato nei pazienti con transaminasi elevate (più di 5 volte il limite superiore della norma).

Patologie renali

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, prima di iniziare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide.

Effetti cardiovascolari

In caso di utilizzo di anagrelide nei pazienti con nota o sospetta cardiopatia occorre procedere con cautela indipendentemente dall'età. La terapia è consentita solo se i potenziali benefici superano i possibili rischi. Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclica. Dati gli effetti inotropi positivi e gli effetti collaterali di natura cardiovascolare, prima di iniziare la terapia con anagrelide si raccomanda per tutti i pazienti una valutazione cardiovascolare (comprendente ulteriori esami come ECG ed ecocardiogramma). Durante la terapia i pazienti devono essere monitorati scrupolosamente in relazione agli effetti cardiovascolari e, se necessario, sottoposti ad ulteriori esami.

A dosi terapeutiche, anagrelide può avere effetti sul sistema cardiovascolare, ad es. vasodilatazione, tachicardia, palpitazioni e insufficienza ventricolare sinistra.

In uno speciale studio clinico condotto su volontari sani (studio TQT) è stato osservato un prolungamento del QTc, pertanto è richiesta cautela durante l'uso di anagrelide nei pazienti con fattori di rischio noti per il prolungamento dell'intervallo QT, come sindrome congenita del QT lungo, anamnesi positiva per prolungamento acquisito del QTc, assunzione concomitante di medicamenti che possono prolungare l'intervallo QTc e ipokaliemia (vedere «Proprietà/effetti»).

È richiesta cautela anche nelle popolazioni con concentrazione plasmatica massima (C_max) più elevata di anagrelide o del suo metabolita attivo, 3-idrossi-anagrelide, ad es. in caso di disturbi della funzionalità epatica o uso di inibitori del CYP1A2 (cfr. «Interazioni»).

Un aumento della dose oltre la dose giornaliera di 2 mg potrebbe causare inoltre un'inibizione della funzione piastrinica. In questo caso è richiesta quindi una maggiore attenzione a possibili sanguinamenti (ad es. test del sangue occulto nelle feci).

Ipertensione polmonare

Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare in pazienti trattati con anagrelide. I pazienti devono essere valutati per possibili segni e sintomi di una patologia cardiopolmonare di base prima di iniziare e durante la terapia con anagrelide.

Interazioni cliniche di rilievo

L'uso concomitante di medicamenti con proprietà simili a quelle di anagrelide può causare interazioni (vedere «Interazioni»). È richiesta cautela se si utilizzano questi medicamenti. L'uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico è stato associato a eventi emorragici gravi (vedere «Interazioni»).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

I medicamenti concomitanti impiegati più di frequente negli studi clinici iniziali includevano acido acetilsalicilico, paracetamolo, furosemide, ferro, ranitidina, idrossiurea, allopurinolo e digossina.

In base a valutazioni teoriche, è possibile che Xagrid potenzi l'effetto degli inibitori della fosfodiesterasi e degli inibitori dell'aggregazione piastrinica.

Esistono evidenze limitate che il sucralfato interferisca con l'assorbimento di anagrelide.

La somministrazione concomitante di altri antiacidi e Xagrid non è stata oggetto di studi.

Alle dosi consigliate per il trattamento della trombocitemia essenziale, anagrelide potrebbe potenziare l'effetto di altri medicamenti o inibire la funzione piastrinica.

L'assunzione di alimenti ritarda l'assorbimento di anagrelide, ma non altera in modo significativo l'esposizione sistemica.

Effetto di Xagrid su altri medicamenti

Altri inibitori della PDE3

Anagrelide è un inibitore della PDE3. È possibile che gli effetti di medicamenti con proprietà simili, ad esempio gli inotropi milrinone, enoximone, amrinone, olprinone e cilostazolo, possano essere potenziati da anagrelide.

Acido acetilsalicilico (aspirina) e medicamenti che aumentano il rischio di sanguinamenti

A dosi terapeutiche, anagrelide può potenziare gli effetti di antiaggregazione piastrinica di altri medicamenti.

Acido acetilsalicilico

In alcuni pazienti con trombocitopenia essenziale (TE), trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico e anagrelide, si sono verificati sanguinamenti maggiori. Pertanto, prima di iniziare il trattamento occorre valutare i potenziali rischi dell'uso concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico, in particolare nei pazienti con profilo di rischio elevato per emorragia.

Due studi clinici sulle interazioni, condotti su volontari sani, hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di 1 mg/die di anagrelide e 900 mg/die di acido acetilsalicilico (aspirina) oppure la somministrazione ripetuta di 1 mg/die di anagrelide e 75 mg/die di aspirina potenzia gli effetti di antiaggregazione piastrinica ex vivo rispetto alla somministrazione di acido acetilsalicilico da solo.

Warfarin

Studi in vivo sulle interazioni nell'uomo hanno dimostrato che anagrelide non interferisce con le proprietà farmacocinetiche di warfarin.

Medicamenti metabolizzati dal CYP1A2

Anagrelide presenta una lieve attività inibitoria nei riguardi del complesso enzimatico CYP1A2 e ciò potrebbe rappresentare un rischio teorico di interazione con altri medicamenti somministrati in concomitanza che condividono il medesimo meccanismo di clearance, ad es. teofillina, fluvoxamina, ondansetron.

Digossina

Studi in vivo sulle interazioni nell'uomo hanno dimostrato che anagrelide non interferisce con le proprietà farmacocinetiche di digossina.

Effetto di altri medicamenti su Xagrid

Inibitori del CYP1A2

Anagrelide e il suo metabolita attivo vengono metabolizzati principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2. Il CYP1A2 è inibito da diversi medicamenti, tra cui fluvoxamina e ciprofloxacina; questi medicamenti potrebbero in teoria ridurre la clearance di anagrelide e quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche. In caso di cosomministrazione con inibitori del CYP1A2 è necessario monitorare i pazienti per eventi cardiovascolari e titolare opportunamente la dose.

Induttori del CYP1A2

Gli induttori del CYP1A2 potrebbero ridurre l'esposizione ad anagrelide. L'effetto dell'omeprazolo, un induttore del CYP1A2, sulla farmacocinetica di anagrelide è stato esaminato in 20 volontari adulti sani dopo somministrazione ripetuta di 40 mg una volta al giorno. I risultati hanno evidenziato una riduzione rispettivamente del 27%, 26% e 36% della AUC(_0-∞), della AUC(_0-t) e della C_max di anagrelide dopo la somministrazione di omeprazolo. I valori corrispondenti per 3-idrossi-anagrelide, un metabolita di anagrelide, sono diminuiti rispettivamente del 13%, 14% e 18%. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente induttori del CYP1A2 (ad es. omeprazolo) potrebbe essere necessaria una titolazione della dose per compensare la ridotta esposizione ad anagrelide.

Digossina e warfarin

Studi in vivo sulle interazioni nell'uomo hanno dimostrato che digossina e warfarin non interferiscono con le proprietà farmacocinetiche di anagrelide.

Gravidanza

Sulla base delle esperienze sull'uomo o su animali esistono indicazioni di rischi per il feto. Si sconsiglia pertanto l'uso di anagrelide durante la gravidanza. Durante la terapia con anagrelide è opportuno garantire l'uso di metodi contraccettivi adeguati.

Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto. Si dispone di dati limitati riguardanti i risultati sulla gravidanza nelle pazienti che sono state esposte ad anagrelide. Se si utilizza anagrelide durante la gravidanza oppure se si verifica una gravidanza durante l'uso del medicamento, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi per il feto e si dovrà considerare l'uso di un trattamento alternativo.

Allattamento

Nel ratto è stato dimostrato che anagrelide e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Tenendo conto dei potenziali effetti indesiderati nei lattanti e valutando la rilevanza clinica del medicamento per la madre si dovrà decidere se interrompere l'allattamento al seno oppure sospendere il medicamento.

Fertilità

Non si dispone di dati di studi nell'uomo relativi all'effetto di anagrelide sulla fertilità. Nei maschi di ratto, anagrelide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva. Nelle femmine di ratto, l'uso di dosi di anagrelide molto superiori all'intervallo terapeutico ha provocato alterazioni dell'impianto (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Anagrelide è stata esaminata in 4 studi clinici in aperto. In 3 di questi è stata valutata la sicurezza in un totale di 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. Nell'ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide per un periodo fino a 4 anni.

In un altro studio è stata valutata la sicurezza in 3'660 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. In questo studio, 34 pazienti hanno ricevuto anagrelide per un periodo fino a 5 anni. Gli effetti collaterali più comuni associati ad anagrelide sono stati cefalea (nel 14% dei pazienti), palpitazioni (nel 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6%) e diarrea (nel 5%).

Questi effetti collaterali sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide. La titolazione graduale della dose può aiutare a ridurre questi effetti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

La valutazione della sicurezza di Xagrid si basa su dati aggregati di studi clinici, studi sulla sicurezza post-marketing e segnalazioni spontanee di 4'602 pazienti che sono stati trattati con anagrelide. Gli effetti indesiderati segnalati in associazione all'uso di Xagrid sono riassunti per categoria di frequenza e presentati in ordine decrescente di gravità all'interno di ciascuna categoria.

La frequenza è classificata secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1'000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15,8%).

Comune: capogiro, ipoestesia.

Non comune: sincope, amnesia, parestesia.

Raro: emicrania, sonnolenza, convulsioni.

Non nota: Infarto cerebrale*.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, confusione, insonnia, nervosismo.

Patologie dell'occhio

Raro: diplopia, visione anormale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, palpitazioni.

Non comune: tachicardia ventricolare, tachicardia sopraventricolare, insufficienza cardiaca, aritmie, fibrillazione atriale.

Raro: infarto miocardico, cardiomiopatia, cardiomegalia, blocco cardiaco completo, pericardite, versamento pericardico, angina pectoris.

Molto raro: torsione di punta.

Frequenza non nota: angina di Prinzmetal.

Patologie vascolari

Non comune: emorragia, ipertensione.

Raro: ipotensione posturale, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea, ipertensione polmonare, epistassi, versamento pleurico.

Da raro a molto raro: infiltrati polmonari, fibrosi polmonare.

Molto raro: malattia polmonare interstiziale incluse polmonite e alveolite allergica.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, dolori addominali, nausea, flatulenza.

Non comune: sanguinamento gastrointestinale, pancreatite, dispepsia, stipsi.

Raro: pancreatite, ulcera gastrica/duodenale, gastrite.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento degli enzimi epatici.

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: ecchimosi, alopecia, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia, dorsalgia.

Patologie renali e urinarie

Raro: insufficienza renale, nicturia.

Molto raro: nefrite tubulo-interstiziale, sanguinamento urogenitale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: edema, dolore toracico, febbre, brividi, malessere, edema periferico.

Raro: sindrome simil-influenzale, dolore, astenia.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: polmonite.

Esami diagnostici

Non comune: prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG.

* Infarto cerebrale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Rischio di trombosi»)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Dopo l'omologazione sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio con anagrelide. I sintomi riferiti includevano tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo.

In mancanza di un frequente monitoraggio della conta piastrinica oppure in caso di somministrazione di dosi di mantenimento superiori a quelle prescritte, sono prevedibili sia una trombocitopenia che un'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Nell'eventualità di sovradosaggio è necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, che includa in particolare il monitoraggio della conta piastrinica in relazione a una trombocitopenia e la valutazione del sangue occulto. L'uso di dosi elevate potrebbe causare complicanze emorragiche. Sospendere il trattamento fino al ripristino della conta piastrinica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si prevede inoltre che dosi elevate di anagrelide abbiano effetti vasodilatatori ed effetti inotropi positivi. Dosi molto elevate potrebbero causare un'ipotensione arteriosa.

Trattamento

Non è stato identificato un antidoto specifico per anagrelide.

Codice ATC

L01XX35.

Meccanismo d'azione

Non è noto il meccanismo d'azione preciso con cui anagrelide riduce la conta piastrinica nel sangue. Negli studi condotti in colture cellulari, anagrelide ha soppresso l'espressione dei fattori di trascrizione come GATA-1 e FOG-1, necessari per la megacariocitopoiesi, provocando alla fine una riduzione della produzione piastrinica. Anagrelide riduce la conta piastrinica nel sangue periferico e ha lo scopo di ridurre la sintomatologia associata alla trombocitemia. Il meccanismo d'azione preciso non è attualmente noto. Da colture di midollo osseo di volontari sani, che erano stati trattati con anagrelide, sono scaturite indicazioni di un'azione inibitoria sulla maturazione dei megacariociti. Anagrelide non è un citostatico.

Farmacodinamica

L'effetto è reversibile. Alla sospensione della terapia con anagrelide si assiste a una ripresa della conta piastrinica entro 4 giorni, con raggiungimento dei valori iniziali dopo circa 10 giorni.

A dosi di 6–8 mg/die si instaura un'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Anagrelide inibisce la fosfodiesterasi AMP ciclica e l'aggregazione piastrinica indotta da ADP e da collagene.

A dosi terapeutiche, anagrelide non provoca alterazioni significative della conta leucocitaria o dei parametri della coagulazione e può avere lievi effetti, sebbene clinicamente irrilevanti, sui parametri eritrocitari.

A dosi elevate, anagrelide ha effetti inotropi positivi ed effetti vasodilatatori.

Efficacia clinica

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

In uno studio clinico in aperto, in cui 17 bambini/adolescenti con TE (di età compresa tra 7 e 14 anni) sono stati trattati con anagrelide per un periodo di 3 mesi e confrontati con un gruppo di 18 pazienti adulti, è stato osservato un profilo di EI simile. Durante lo sviluppo clinico è stato trattato con anagrelide solo un numero limitato di bambini (12) con trombocitopenia essenziale (di età compresa tra 5 e 7 anni).

Studio TQT

In uno studio clinico su volontari sani, anagrelide 0,5 e 2,5 mg è stata confrontata con placebo e moxifloxacina come controllo positivo.

La variazione massima della frequenza cardiaca media si è verificata 2 ore dopo la somministrazione ed è risultata pari a +7,8 battiti al minuto (bpm) per la dose da 0,5 mg e a +29,1 bpm per la dose da 2,5 mg.

La differenza massima per il QTcF medio (correzione di Fridericia) rispetto al placebo è risultata per anagrelide pari a +5,0 msec per la dose di 0,5 mg e a +10 msec per la dose di 2,5 mg. Quest'ultimo valore corrisponde a quello del controllo positivo moxifloxacina.

Assorbimento

La biodisponibilità orale è di circa il 70%. In volontari a digiuno, i livelli plasmatici di picco (C_max), pari mediamente a 3 ng/ml, vengono raggiunti circa 1 ora (T_max) dopo la somministrazione di una dose di 0,5 mg. Si è riscontrata proporzionalità dose-risposta nell'intervallo di dosi fra 0,5 mg e 2 mg.

In caso di assunzione postprandiale di una dose di anagrelide di 0,5 mg, la biodisponibilità è mediamente del 13,8% e la C_max è ridotta del 50%, l'emivita di eliminazione risulta aumentata a 1,8 ore e il T_max è pari a 3 ore. Trattandosi di una terapia continuativa con dose titolata individualmente, non è necessario un aggiustamento della dose.

Distribuzione

Non è stata esaminata.

Metabolismo

Anagrelide è metabolizzata estensivamente. Il metabolita principale, 3-idrossi-anagrelide (BCH24426), è fino a 40 volte più attivo di anagrelide. Da questo si forma 2-ammino-5,6-dicloro-3,4-diidrochinazolina. Gli altri metaboliti non sono stati caratterizzati.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di 1,4 ore. Dopo somministrazione orale di anagrelide marcata 14C, circa il 70% della radioattività è riscontrato nelle urine e la restante frazione nelle feci. Meno dell'1% della dose somministrata viene recuperato nelle urine come anagrelide e circa il 18% come 2-ammino-5, 6-dicloro-3, 4-diidrochinazolina. Da un confronto tra pazienti trattati con dosi singole e pazienti trattati a lungo termine non sono emerse indicazioni di accumulo del medicamento.

I dati farmacocinetici relativi a soggetti sani hanno indicato che l'assunzione alimentare riduce la Cmax di anagrelide del 14%, ma aumenta l'AUC del 20%. L'assunzione alimentare ha prodotto effetti più rilevanti sui metaboliti attivi riducendone la Cmax del 29%, sebbene non abbia avuto effetti sull'AUC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio di farmacocinetica con una dose singola di 1 mg in pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (classe Child-Pugh B) ha mostrato un'AUC di anagrelide 8 volte superiore.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min) non è stata riscontrata un differenza significativa nell'AUC di anagrelide, ma l'AUC del metabolita attivo BCH24426 è aumentata di oltre il 50% e quella del metabolita inattivo RL603 di oltre 5 volte.

Pazienti anziani

Il confronto dei dati farmacocinetici rilevati a digiuno in pazienti anziani con TE (di età compresa tra 65 e 75 anni) e in pazienti adulti con TE (di età compresa tra 22 e 50 anni) ha mostrato che, da un lato, i valori di C_max e AUC di anagrelide erano superiori rispettivamente del 36% e 61% nei pazienti anziani, ma che, dall'altro, la C_max e l'AUC del metabolita attivo 3-idrossi-anagrelide erano inferiori rispettivamente del 42% e 37% nei pazienti anziani. È probabile che tali differenze fossero riconducibile a un ridotto metabolismo presistemico di anagrelide a 3-idrossi-anagrelide.

Bambini e adolescenti

I dati farmacocinetici di bambini e adolescenti con trombocitemia essenziale (di età compresa fra 7 e 14 anni) indicano che i valori relativi all'esposizione ad anagrelide, C_max e AUC_t, normalizzati in base alla dose e al peso corporeo, erano inferiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti. Si è inoltre osservata la tendenza ad una minore esposizione al metabolita attivo. Queste osservazioni sono riconducibili eventualmente ad una clearance metabolica più efficace nei volontari più giovani.

Negli esperimenti tipici sulla tossicità acuta e cronica e sulla mutagenicità non sono stati rilevati rischi clinicamente significativi per l'impiego terapeutico di anagrelide nei pazienti.

Studi di farmacologica di sicurezza condotti sui cani anestetizzati e su cani con scompenso cardiaco hanno evidenziato che una dose di anagrelide di 10 mg/kg ha significativi effetti inotropi e vasodilatatori e che tali effetti sono più marcati nei cani con scompenso cardiaco.

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità nei ratti è stata osservata una maggiore incidenza di adenocarcinoma uterino nelle femmine con una posologia di 30 mg/kg/die. Tale posologia corrisponde ad almeno 174 volte l'esposizione umana in base all'AUC (dopo una dose totale di 1 mg di anagrelide, somministrata due volte al giorno) Rispetto ai controlli, sono stati osservati con maggiore frequenza feocromocitomi surrenali negli animali maschi, ai quali è stata somministrata una dose pari o superiore a 3 mg/kg/die di anagrelide, e nelle femmine che hanno ricevuto una dose pari o superiore a 15 mg/kg/die. Tali livelli corrispondono a valori che superano di almeno 10 e 18 volte l'esposizione umana (in base all'AUC).

Non sono attualmente disponibili indicazioni cliniche che tali dati siano rilevanti per l'impiego sull'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Nei maschi di ratto trattati con dosi orali di anagrelide fino a 240 mg/kg/die (>1'000 volte la dose di 2 mg/die in base alla superficie corporea) non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva. Nelle femmine di ratto trattate con una dose di 30 mg/kg/die sono state osservate perdite pre- e post-impianto e riduzione del numero medio di embrioni vivi. La NOEL (10 mg/kg/die) per questo effetto è stata 143, 12 e 11 volte più elevata dell'AUC nell'uomo, rispettivamente per anagrelide e i metaboliti 3-idrossi-anagrelide e RL603, dopo somministrazione di una dose di anagrelide di 2 mg/die.

Studi sullo sviluppo embriofetale

Dosi maternotossiche di anagrelide somministrate a femmine gravide di ratto e coniglio sono state associate ad un aumento del riassorbimento embrionale e della mortalità fetale.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nelle femmine di ratto, anagrelide a dosi orali ≥10 mg/kg ha prodotto un prolungamento non dannoso della durata della gestazione. Al di sotto della NOEL (3 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti 3-idrossi-anagrelide e RL603 sono state rispettivamente 14, 2 e 2 volte più elevate rispetto alle AUC nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale di anagrelide di 2 mg/die.

A una dose ≥60 mg/kg, anagrelide ha prolungato la durata del parto e ha aumentato la mortalità per la madre e/o il feto. Al di sotto della NOEL (30 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti 3-idrossi-anagrelide e RL603 sono state rispettivamente 425, 31 e 13 volte più elevate rispetto alle AUC nell'uomo, dopo somministrazione di una dose orale di anagrelide di 2 mg/die.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

54720 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Novembre 2022.