INDIVINA cpr 2mg/5mg

Principi attivi

Estradioli valeras; medroxyprogesteroni acetas.

Sostanze ausiliarie

Indivina 1 mg/2.5 mg, compresse: Lactosum monohydricum 83.0 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.

Indivina 1 mg/5 mg, compresse: Lactosum monohydricum 80.5 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.

Indivina 2 mg/5 mg, compresse: Lactosum monohydricum 79.5 mg, Maydis amylum, Gelatina, Magnesii stearas.

Indivina 1 mg/2.5 mg, compresse: 1 mg estradiolo valerato, 2.5 mg medrossiprogesterone acetato.

Indivina 1 mg/5 mg, compresse: 1 mg estradiolo valerato, 5 mg medrossiprogesterone acetato.

Indivina 2 mg/5 mg, compresse: 2 mg estradiolo valerato, 5 mg medrossiprogesterone acetato.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) in caso di sintomi derivanti da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa da almeno 3 anni non isterectomizzate.

Prevenzione o ritardo dell'osteoporosi indotta da carenza di estrogeni in donne in post-menopausa ad alto rischio di fratture che non possono essere trattate con altri farmaci approvati per la prevenzione dell'osteoporosi, o in donne che soffrono anche di sintomi di carenza di estrogeni che richiedono un trattamento.

La terapia con Indivina deve iniziare non prima di 3 anni dopo la menopausa. Assumere una compressa al giorno. La compressa deve essere assunta senza masticare con poca acqua, preferibilmente sempre alla stessa ora del giorno.

Per tutte le indicazioni, deve essere sempre usato il minimo dosaggio efficace e il trattamento deve essere il più breve possibile. La sostituzione ormonale deve continuare solo finché i benefici superano il rischio per la singola paziente.

Fase di prova

Si consiglia di iniziare la terapia con Indivina 1 mg/2.5 mg. 2.5 mg di acetato di medrossiprogesterone (MPA) sono normalmente sufficienti a prevenire lo spotting. Se si verifica e persiste spotting ed è stato escluso un esito endometriale patologico, la dose di MPA può essere aumentata a 5 mg (Indivina 1 mg/5 mg).

Aggiustamento della dose/titolazione

Se 1 mg di estradiolo valerato non è sufficiente per alleviare i sintomi del climaterio, la dose può essere aumentata a 2 mg (Indivina 2 mg/5 mg). Le donne con gravi disturbi climaterici possono iniziare il trattamento direttamente con Indivina 2 mg/5 mg.

Se lo spotting non è controllabile con 5 mg di MPA, si deve prendere in considerazione un trattamento ciclico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Indivina non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio. Tuttavia, poiché è noto che il metabolismo degli steroidi sessuali è alterato quando la funzione epatica è compromessa, Indivina è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di Indivina non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Pertanto non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Pazienti anziani

L'esperienza con pazienti ≥65 anni è limitata. Tuttavia, un aggiustamento della dose a seconda dell'età non è probabilmente necessario.

Bambini e adolescenti

Non vi è alcuna indicazione per questa fascia d'età.

Dimenticanza di una dose

Se si dimentica di prendere una compressa, questa deve essere buttata. In questi casi, la probabilità di spotting o perdite marroni può risultare aumentata.

• carcinoma mammario esistente, sospetto o precedente;
• neoplasia maligna o neoplasia pre-maligna (tumore dell'endometrio o delle ovaie) nota, sospetta o precedente, dipendente dagli ormoni sessuali;
• iperplasia endometriale non trattata;
• emorragia genitale di genesi sconosciuta;
• tumori epatici benigni o maligni esistenti o precedenti;
• malattie epatiche acute e croniche (tra cui la sindrome di Dubin-Johnson e la sindrome di Rotor);
• eventi tromboembolici venosi precedenti o esistenti (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• eventi tromboembolici arteriosi acuti o recenti (ad es. insulto cerebrovascolare, infarto miocardico);
• presenza di fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. mancanza di antitrombina, proteina S o proteina C);
• diabete mellito con danni vascolari manifesti;
• grave ipertrigliceridemia;
• porfiria;
• gravidanza nota o sospetta, allattamento;
• ipersensibilità a uno degli ingredienti di Indivina.

Anamnesi e visita medica

Ogni terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere preceduta da un esame delle condizioni cliniche generali e da un esame ginecologico approfondito, che devono essere ripetuti almeno una volta all'anno. Questi esami comprendono un esame generale (compresa la misurazione della pressione sanguigna) e un esame ginecologico (esame della mammella, dell'addome e degli organi pelvici, compresa la citologia cervicale e, se necessario, gli esami di laboratorio pertinenti). Si deve anche tenere conto dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni paziente individualmente. Si deve sempre scegliere la minima dose efficace e la durata del trattamento più breve possibile.

Nei primi mesi di trattamento si può verificare spotting. Qualsiasi sanguinamento inaspettato deve essere chiarito dal punto di vista ginecologico, compresa l'ecografia transvaginale e la biopsia endometriale, se necessario.

Profilassi dell'osteoporosi post-menopausa

I preparati per TOS devono essere utilizzati per prevenire l'osteoporosi solo se non sono disponibili terapie alternative o se la paziente soffre di sintomi post-menopausali che richiedono un trattamento. In ogni caso, il rapporto beneficio-rischio deve essere valutato prima di ogni trattamento e regolarmente durante il trattamento.

Motivi per l'immediata sospensione

Se durante il trattamento si manifesta una controindicazione o si verifica una delle seguenti situazioni, la TOS deve essere immediatamente interrotta:

• sintomi di un evento tromboembolico venoso o arterioso (compresa la trombosi retinica) o sospetto di tale evento, tra cui:
  • prima comparsa di emicrania o maggiore frequenza di cefalee insolitamente severe;
  • improvvisa perdita parziale o totale dell'acutezza visiva;
  • improvvisa perdita dell'udito;
• aumento della pressione sanguigna clinicamente rilevante;
• Ittero, epatite o deterioramento delle funzioni epatiche;
• crescita rilevabile dei fibromi;
• aumento delle crisi epilettiche;
• gravidanza.

In caso di disturbi della vista, la paziente deve essere esaminata attentamente dal punto di vista oftalmologico per escludere la presenza di papilledema o di lesioni della retina vascolare prima di proseguire con la terapia.

Circostanze che richiedono una sorveglianza speciale

Se sussiste una delle seguenti condizioni, si è verificata in precedenza e/o è peggiorata durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata. Si deve tener conto del fatto che queste condizioni possono ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Indivina.

• fattori di rischio per i tumori ormono-dipendenti (ad es. carcinoma mammario in parenti di 1° grado);
• iperplasia endometriale nell'anamnesi;
• lesioni mammarie benigne;
• leiomiomi o endometriosi;
• fattori di rischio per patologie tromboemboliche (cfr. anche il paragrafo «Patologie tromboemboliche»);
• emicrania;
• ipertensione;
• diabete mellito;
• disturbi del del metabolismo lipidico;
• patologie epatobiliari;
• ittero gravidico;
• asma;
• epilessia;
• lupus eritematoso sistemico;
• corea minor;
• sclerosi multipla;
• grave depressione cronica;
• anemia falciforme;
• patologie ossee metaboliche associate a ipercalcemia;
• osteoscelrosi;
• anamnesi di herpes gestationis.

Patologie tumorali

Cancro al seno

Studi randomizzati controllati e studi epidemiologici hanno dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva da diversi anni. Il rischio risulta particolarmente aumentato in caso di utilizzo per un periodo superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano fatto uso di TOS per un periodo pari o superiore a 5 anni è stato calcolato pari a 1.35 (CI 95 % 1.21–1.49). In singoli studi, tuttavia, un siffatto aumento del rischio è stato osservato anche in seguito a una terapia di durata inferiore (1–4 anni). Generalmente l'aumento del rischio è stato maggiore in caso di terapia combinata di estrogeno e progestinico rispetto alla monoterapia estrogenica.

Tutte le donne dovrebbero quindi sottoporsi a un esame senologico da parte del medico prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva, nonché a un esame senologico annuale e ad autoesami mensili. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio, dovrebbe essere eseguita anche una mammografiaAlle pazienti deve essere spiegato quali sono i cambiamenti del seno di cui devono informare il loro medico.

Due grandi metanalisi di studi epidemiologici hanno evidenziato che il rischio di ammalarsi di tumore al seno aumenta con la durata della TOS per poi diminuire dopo l'interruzione della terapia, e il tempo necessario affinché il rischio torni a quello di partenza per la rispettiva fascia d'età dipende dalla durata della precedente TOS. Il rischio dopo l'interruzione della terapia per chi ne ha fatto uso per più di 5 anni può rimanere aumentato per almeno 10 anni.

Lo studio «Women's Health Initiative» (WHI), un grande studio prospettico, controllato con placebo, randomizzato, ha mostrato un aumento del cancro al seno invasivo nel gruppo estrogeno-progestinico (RR 1.24 [CI 95 % 1.02–1.50]) rispetto al placebo nella terapia ormonale combinata con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone dopo un periodo di trattamento medio di 5.6 anni. Tuttavia, il rischio non è risultato aumentato per la monoterapia (RR 0.77 [CI 95 % 0.59–1.01]).

Il Million Women Study, uno studio di coorte non randomizzato, ha reclutato 1'084'110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55.9 anni. La metà delle donne ha ricevuto la TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, le altre non sono mai state trattate con TOS. Sono stati registrati 9'364 casi di cancro al seno invasivo e 637 decessi per cancro al seno dopo un periodo medio di osservazione di 2.6 e 4.1 anni, rispettivamente. Le donne che facevano uso della TOS quando sono state arruolate nello studio hanno mostrato un rischio maggiore di morbilità (RR 1.66 [CI 95 % 1.58-1.75]) e possibilmente una minore mortalità per cancro al seno (1.22 [CI 95 % 1.00–1.48]) rispetto alle donne che non avevano mai fatto uso di tale trattamento. Il rischio più elevato è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 2.00 [CI 95 % 1.88–2.12]). Per la monoterapia con estrogeni il rischio relativo era di 1.30 (CI 95 % 1.21–1.40). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per diversi dosaggi e vie di somministrazione e per la terapia continua e sequenziale. In tutti i tipi di TOS, il rischio aumentava con la durata dell'utilizzo.

La TOS aumenta la densità alla mammografia, il che in alcuni casi può pregiuducare il rilevamento radiografico del carcinoma mammario.

Iperplasia e carcinoma endometriale

L'assunzione prolungata di estrogeni aumenta il rischio di sviluppare iperplasia endometriale o carcinoma endometriale. Il rischio sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Dopo aver interrotto la terapia, il rischio potrebbe rimanere aumentato per almeno 10 anni. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico al trattamento con estrogeni può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, considerata un precursore del carcinoma endometriale.

Il controllo medico di tutte le donne che usano la terapia ormonale sostitutiva è importante. In caso di sanguinamenti persistenti o ricorrenti, si devono utilizzare metodi diagnostici appropriati, compresa la biopsia endometriale, per escludere la presenza di malignità.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata a un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. È stato riscontrato un aumento del rischio sia per la monoterapia con estrogeni che per la TOS combinata. Mentre la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo con l'uso a lungo termine (cioè almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (tenendo conto di un totale di 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha trovato un tale collegamento con la durata dell'uso.

Nello studio WHI prospettico, randomizzato e controllato con placebo, è stato riscontrato un aumento statisticamente non significativo del rischio (HR 1.41; CI 95 % 0.75–2.66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto meno comune del cancro al seno, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che usano o hanno usato di recente la TOS è basso.

Tumori epatici

In rari casi, sono state osservate alterazioni benigne, ancora più raramente maligne, nel fegato, dopo l'impiego di sostanze ormonali come quelle contenute in Indivina, che hanno occasionalmente portato a emorragie intra-addominali potenzialmente letali. Se si manifestano forti dolori all'addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, è necessario includere il tumore epatico nelle considerazioni diagnostiche differenziali.

Patologie tromboemboliche

Cardiopatia coronarica e ictus

La terapia ormonale sostitutiva non deve essere utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari.

Grandi studi clinici non hanno mostrato un effetto benefico nella prevenzione primaria (studio WHI) o nella prevenzione secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (RR 1.24 [CI 95 % 1.00–1.54], aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10'000 anni-donna) in più di 8'000 donne in postmenopausa più anziane (età all'inizio dello studio 50–79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto per via orale TOS con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone per una media di 5.2 anni. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1.81 [CI 95 % 1.09–3.01]). Con l'aumento della distanza dalla menopausa il rischio aumentava (menopausa < 10 anni, RR 0.89; menopausa da 10 a 19 anni, RR 1.22; menopausa ≥20 anni, RR 1.71).

Nello studio WHI, è risultato aumentato anche il rischio cerebrovascolare nell'ambito della terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 1.31 [CI 95 % 1.02–1.68]).

Nel braccio di monoterapia estrogenica dello studio WHI, le donne isterectomizzate di età compresa tra i 50 e i 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0.625 mg al giorno) o con placebo (n = 10'739). Il follow-up medio è stato di 6.8 anni. Non sono stati riscontrati effetti significativi sul rischio cardiovascolare nel corso della monoterapia con estrogeni (RR 0.91 [CI 95 % 0.75–1.12]). Al contrario, il rischio di un insulto cerebrovascolare è risultato aumentato (RR 1.39 [IC 95 % 1.10–1.77]).

Lo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS ed HERS II), uno studio prospettico, controllato con placebo e randomizzato su più di 1'300 donne in post-menopausa con pregressa coronaropatia (età media all'ingresso nello studio 67 anni, SD 7 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone per una media di 4.1 anno (HERS) e 2.7 anni (HERS II), rispettivamente, non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è stato di 0.99 (CI 95 % 0.84–1.17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1.52 [CI 95 % 1.01–2.29]).

Il rischio relativo di insulti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus è fortemente dipendente dall'età, il rischio complessivo nelle donne che assumono la TOS aumenta con l'età.

Esistono pochi dati disponibili per l'inizio della terapia TOS in età relativamente precoce (ad es. prima dei 55 anni). Questi suggeriscono che l'aumento del rischio cardiovascolare con la terapia ormonale sostitutiva può essere inferiore nelle pazienti più giovani con un breve periodo di menopausa rispetto alla popolazione (che tende ad essere più anziana) studiata negli studi sopra citati. Tuttavia, questo non si applica agli eventi cerebrovascolari.

Sebbene non sia chiaro in che misura i risultati di questi due studi sui preparati TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione possano essere estrapolati, essi devono essere considerati dal medico prima di prescrivere una TOS. Le donne che presentano fattori di rischio pregressi per eventi cerebrovascolari o cardiovascolari potrebbero dover prendere in considerazione altre terapie.

Patologie tromboemboliche venose

La TOS è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV), come la trombosi venosa o l'embolia polmonare. Due studi controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne che hanno fatto uso di TOS rispetto alle donne che non hanno mai usato tale trattamento.

Lo studio WHI ha mostrato in particolare un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne trattate con TOS combinata è stato di 8 casi ogni 10'000 anni-donna (15 contro 7), il rischio relativo è stato di 2.13 (CI 95 % 1.39–3.25). L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non esisteva nelle precedenti pazienti. Il rischio sembra essere più elevato nei primi anni di utilizzo.

Nelle pazienti non in terapia TOS, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato in 3 donne su 1'000 per la fascia d'età compresa tra i 50 e i 59 anni e in 8 donne su 1'000 per la fascia d'età compresa tra i 60 e i 69 anni. Nelle donne sane che fanno uso di TOS da più di 5 anni, si verificano 2–6 casi in più ogni 1000 donne nella fascia d'età compresa tra i 50 e i 59 anni e 5-15 casi in più nella fascia d'età compresa tra i 60 e i 69 anni.

Nel braccio di monoterapia estrogenica dello studio WHI, anche il rischio di tromboembolia venosa tendeva ad essere più elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era di 1.47 (CI 95% 0.87–2.47), quello di embolia polmonare 1.34 (CI 95 % 0.70–2.55).

Se si verificano i relativi sintomi o si sospetta una malattia tromboembolica, il medicamento deve essere sospeso immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Per queste donne, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente ponderato e, se possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per il tromboembolismo venoso includono un'anamnesi personale o familiare di patologie tromboemboliche, fumo, obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico e patologie maligne. Il rischio di tromboembolie venose aumenta anche con l'età. Non c'è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo di tromboembolie venose. Un' anamnesi con ripetuti aborti spontanei dovrebbe essere chiarita per escludere una predisposizione alla trombofilia. L'uso della TOS è controindicato nelle donne con questa diagnosi.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio, si deve tener conto del fatto che il rischio può essere eccessivamente elevato. In determinate circostanze, ciò può comportare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato durante un'immobilizzazione prolungata, un intervento chirurgico importante o dopo un trauma grave. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva, le misure profilattiche devono essere prese con la massima attenzione per evitare tromboembolie venose dopo un intervento chirurgico. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, si dovrebbe considerare una sospensione temporanea della TOS. Nel caso di procedure elettive, questo dovrebbe essere fatto 4–6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso solo quando la donna avrà recuperato la piena mobilità.

Nelle pazienti che sono già in terapia anticoagulante, la TOS deve essere utilizzata solo dopo un'attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo e subordinato allo studio WHI, oltre 2'000 donne di età superiore ai 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati e acetato di medrossiprogesterone per via orale e monitorate per una media di 4 anni. Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra i 65 e i 79 anni sono state trattate con soli estrogeni equini coniugati per via orale e monitorate per 5.2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia con estrogeni ha mostrato un effetto benefico sulle funzioni cognitive. Il rischio di disfunzioni cerebrali (probabile demenza) è risultato addirittura aumentato per la TOS combinata (RR 2.05 [CI 95 % 1.21–3.48]. In cifre assolute, ciò significa 23 casi supplementari ogni 10'000 donne trattate all'anno.

Sebbene non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparazioni di terapia ormonale sostitutiva con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, essi dovrebbero essere considerati dal medico nel valutare il rapporto beneficio-rischio della terapia ormonale sostitutiva.

Ulteriori misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi, quindi le pazienti con disturbi della funzionalità cardiaca o renale devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con Indivina.

Le pazienti con ipertrigliceridemia pregressa (soprattutto le forme ereditarie) devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con estrogeni, poiché in rari casi in tali pazienti sottoposte a terapia estrogenica è stato segnalato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici, che è associato ad un aumento del rischio di pancreatite.

Non esiste un nesso comprovato tra l'uso di una TOS e l'insorgenza di ipertensione clinicamente rilevante.. Anche se sono stati segnalati casi di lieve aumento della pressione sanguigna con la TOS, elevati valori di pressione sanguigna clinicamente rilevanti sono rari. Se si verifica un aumento clinicamente rilevante della pressione sanguigna con TOS (con misurazioni ripetute), la terapia deve essere interrotta.

Le pazienti diabetiche devono essere tenute sotto stretto controllo, soprattutto all'inizio della terapia. Sebbene la TOS possa avere un impatto sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio, in genere non è necessario un cambiamento nel regime di trattamento.

La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente. Se i parametri epatici si deteriorano, la TOS deve essere interrotta. In caso di sviluppo di ittero o di prurito generalizzato, la terapia con lndivina deve essere interrotta immediatamente.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno riscontrato un aumento lieve ma statisticamente significativo delle malattie della cistifellea (specialmente colelitiasi) e un aumentato tasso di incidenza per colicistectomia associati alla TOS. Ciò deve essere tenuto in particolare considerazione nelle pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per la colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma pregresso richiedono uno stretto monitoraggio medico (compresa la determinazione regolare dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un aumento delle dimensioni del prolattinoma sotto terapia estrogenica. Se si sospetta un prolattinoma (presenza di galattorrea, cefalea, disturbi visivi o anche menopausa precoce), esso deve essere escluso prima di iniziare il trattamento con Indivina.

Nelle donne con angioedema ereditario o acquisito, l'assunzione di estrogeni esogeni può indurre o peggiorare i sintomi.

I miomi possono aumentare di dimensione sotto influsso degli estrogeni. In tal caso, la TOS deve essere interrotta.

Se l'endemetriosi viene riattivata con la terapia ormonale sostitutiva, si raccomanda di interrompere la terapia.

L'assunzione di estrogeni esogeni porta a un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzioni tiroidee normali questo non ha alcuna rilevanza clinica. Gli studi indicano che nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva degli ormoni tiroidei, la somministrazione aggiuntiva di un preparato a base di estrogeni (come Indivina) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti sottoposte a terapia di sostituzione ormonale tiroidea, la funzione tiroidea dovrebbe quindi essere monitorata regolarmente (mediante la determinazione del TSH), soprattutto nei primi mesi della TOS.

Può occasionalmente verificarsi un cloasma, soprattutto nelle donne con un'anamnesi di cloasma gravidico. Le pazienti predisposte non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

I rischi sopra citati della TOS sono stati descritti principalmente nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di questi dati alle pazienti con menopausa prematura (cioè perdita della funzione ovarica prima dei 40 anni a causa di malattie endocrine/genetiche, ovarectomia, terapia di melanomi, ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. In questa fascia d'età si dovrebbe effettuare una valutazione specifica del rapporto rischio/beneficio, tenendo conto dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica rispetto ad altre cause).

La diagnosi e l'inizio della terapia in pazienti con menopausa prematura deve essere effettuata in un centro appropriato che abbia esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Indivina non ha alcun effetto contraccettivo.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli induttori degli enzimi ormonali sessuali

Induttori enzimatici

Il metabolismo di estrogeni e progestinici può essere accelerato dall'applicazione simultanea di medicamenti che inducono gli enzimi metabolizzanti, in particolare gli enzimi del citocromo P450. Queste sostanze comprendono, ad esempio, barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, modafinil, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché preparati contenenti iperico (Hypericum perforatum). Ritonavir e Nelfinavir hanno anche evidenziato proprietà induttive se usati in concomitanza con gli ormoni steroidei, anche se sono noti per essere potenti inibitori. Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare a una riduzione dell'effetto e a irregolarità di sanguinamento. La massima induzione enzimatica è si osserva generalmente dopo 2 o 3 settimane e può continuare per 4 o più settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti.

È inoltre noto che diversi inibitori della proteasi di HIV/HCV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e della trascrittasi inversa non nucleosidica (ad es. efavirenz, nevirapin) e loro combinazioni possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici. Tali variazioni in alcuni casi possono essere clinicamente rilevanti.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori del CYP3A4 come gli antimicotici azolici, i macrolidi o cobicistat possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e/o progestinici e quindi portare a un aumento degli effetti indesiderati.

Effetti degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Al contrario, gli ormoni sessuali possono anche influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di questi ultimi possono essere aumentate (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, imipramina, metoprololo) o diminuite (ad es. lamotrigina, vedi sotto).

Uno studio di interazione con la lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente significativa diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina quando questi medicamenti sono stati somministrati simultaneamente. Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da un ridotto controllo delle crisi. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Altri contraccettivi ormonali e terapie ormonali sostitutive non sono stati studiati. Tuttavia, si prevede che tali preparati abbiano un potenziale di interazione comparabile. Se una paziente che sta assumendo lamotrigina inizia il trattamento con lndivina può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e le concentrazioni di lamotrigina devono essere attentamente monitorate all'inizio della terapia.

I livelli di lamotrigina possono aumentare di nuovo quando la paziente interrompe l'assunzione di Indivina, per cui la paziente deve essere monitorata anche in questa fase e la dose di lamotrigina deve essere ridotta, se necessario

Interazioni farmacodinamiche

Indivina può ridurre l'efficacia di antipertensivi, anticoagulanti e antidiabetici.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, la frequenza di innalzamenti clinicamente rilevanti delle ALT (inclusi casi di aumenti superiori a cinque volte il limite superiore della norma) è stata statisticamente maggiore a seguito della co-somministrazione di contraccettivi combinati a base di etinilestradiolo con determinate combinazioni di principi attivi impiegati nella terapia delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) rispetto alle pazienti trattate con i soli principi attivi antivirali. Al contrario, quando sono stati utilizzati altri estrogeni (soprattutto estradiolo e estradiolo valerato), l'incidenza di aumento delle transaminasi non è stata superiore a quella delle pazienti senza terapia estrogenica. In considerazione del limitato numero di donne che hanno assunto tali medicamenti alternativi contenenti estrogeni, occorre comunque usare cautela quando gli estrogeni vengono somministrati in concomitanza con una delle suddette combinazioni di principi attivi.

Al fine di escludere possibili interazioni, è opportuno consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti impiegati in concomitanza.

Gravidanza

L'uso di Indivina è controindicato durante la gravidanza. Se si verifica o si sospetta una gravidanza durante l'uso, il medicamento deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare il medico.

Esistono evidenze di rischio fetale basate su studi sugli animali. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino a oggi non ha fornito una chiara evidenza di effetti embriotossici o teratogeni quando gli estrogeni o i progestinici sono stati somministrati accidentalmente durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché la produzione di latte può essere ridotta e la qualità del latte può essere alterata, e piccole quantità di principio attivo possono passare nel latte.

Non sono stati effettuati studi in merito. La partecipazione attiva al traffico stradale o l'utilizzo di macchinari non sono normalmente compromessi (cfr. tuttavia la rubrica «Effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di una TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedi qui).

L'effetto indesiderato più frequentemente segnalato del trattamento con Indivina è stata una sensazione di tensione al seno (14 %), che si verifica meno frequentemente con 1 mg di estradiolo valerato. Inoltre, all' inizio del trattamento può spesso verificarsi un sanguinamento uterino, che però di solito diminuisce o scompare completamente con il proseguimento del trattamento.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per sistema organico e frequenza osservati negli studi clinici e/o durante la sorveglianza del mercato con l'uso di TOS (con Indivina o altri medicamenti). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10'000 e <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non noto (sulla base soprattutto delle segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato non è possibile stimare con esattezza la frequenza).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidosi vaginale.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non noto: carcinoma mammario, carcinoma endometriale, carcinoma ovarico.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento o perdita di peso.

Non noto: ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: cambiamenti d'umore (come stati d'animo depressivi), cambiamenti della libido, ansia.

Non noto: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiro, emicrania.

Non noto: insonnia.

Patologie cardiache e vascolari

Non comune: aumento della pressione sanguigna.

Raro: trombosi venosa profonda.

Non noto: embolia polmonare, eventi tromboembolici arteriosi (angina pectoris, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, ictus).

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolori addominali.

Non comune: flatulenza, vomito, dispepsia.

Non noto: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: colelitiasi e altre patologie biliari, colestasi.

Non noto: alterazioni dei valori della funzionalità epatica, ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia, eruzione cutanea, irsutismo, prurito.

Non noto: acne, cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi alle gambe.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: sensazione di tensione al seno (14 %).

Comune: secrezioni vaginali, sanguinamenti uterini, sensibilità alla pressione del seno, ingrandimento del seno, aumento delle dimensioni dei miomi.

Non noto: iperplasia endometriale, alterazioni fibrocistiche del seno, galattorrea, disturbi vulvovaginali (ad esempio secchezza vaginale).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edemi periferici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Numerose segnalazioni di bambini che hanno assunto elevate dosi di contraccettivi contenenti estrogeni non hanno mostrato gravi effetti indesiderati. Non sono stati osservati effetti indesiderati richiedenti cure mediche neppure con dosi elevate di MPA, come quelle impiegate nella terapia dei tumori maligni.

Sintomi di un sovradosaggio

Un sovradosaggio di estrogeni può causare cefalea, nausea e sanguinamento uterino.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico; il trattamento della posologia eccessiva è sintomatico.

Codice ATC

G03FA12

Meccanismo d'azione

Indivina è una preparazione combinata dell'estrogeno estradiolo valerato e del progestinico 17‑α‑idrossi-6-medrossiprogesterone acetato (MPA). L'estradiolo valerato è un estere dell'estrogeno naturale estradiolo. L'MPA è un derivato ad azione orale del progesterone presente in natura.

Poiché gli estrogeni portano alla proliferazione dell'endometrio, la monoterapia con estradiolo aumenta il rischio di iperplasia o carcinoma endometriale. L'MPA viene aggiunto per contrastare questo effetto. Induce la fase di secrezione dell'endometrio.

Farmacodinamica

L'estradiolo, che nella donna viene prodotto principalmente dai follicoli ovarici dal menarca fino alla menopausa, è l'estrogeno più attivo a livello recettoriale. Dopo la menopausa, quando le ovaie cessano di funzionare, l'organismo produce estradiolo solo in piccole quantità. La mancanza di estradiolo ovarico determina in molte donne instabilità vasomotoria e della termoregolazione (vampate di calore), disturbi del sonno e un progressivo aumento di atrofia dell'apparato genitale ed urinario. Questi disturbi possono essere in gran parte risolti mediante la sostituzione di estrogeni.

Nelle donne con adeguati livelli di estrogeni, medrossiprogesterone acetato permette la trasformazione dell'endometrio dalla fase proliferativa a quella secretiva. La terapia ormonale sostitutiva in peri- e postmenopausa previene in questo modo l'iperplasia dell'endometrio riducendo l'aumento del rischio di carcinoma endometriale associato alla terapia di soli estrogeni.

Efficacia clinica

Indivina è usato per trattare i sintomi del climaterio in donne non isterectomizzate.

L'estradiolo previene inoltre l'osteoporosi post-menopausa riducendo il riassorbimento osseo.

Assorbimento

Estradiolo valerato

Dopo la somministrazione orale, l'estradiolo valerato viene assorbito nel tratto gastrointestinale e rapidamente idrolizzato dalle esterasi all'estradiolo. La concentrazione massima plasmatica di estradiolo viene raggiunta dopo circa 4–6 ore ed è di circa 165 pmol/l al di sotto della dose di 1 mg di estradiolo valerato e 308 pmol/l al di sotto della dose di 2 mg. L'AUC_(0-24) è rispettivamente di 2'950 (pmol/l)×h e 5'482 (pmol/l)×h.

Medrossiprogesteronacetato (MPA)

L'MPA viene assorbito dal tratto gastrointestinale senza alcun effetto di primo passaggio significativo. Dopo l'assunzione di una compressa di Indivina, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 1 o 2 ore ed è inferiore a 2.5 mg di MPA a 0.37 ng/ml, e inferiore a 5 mg di MPA a 0.64 ng/ml. L'AUC_(0-24) è pari a 2.566 (ng/ml)×h e/o 4.960 (ng/ml)×h.

Distribuzione

Estradiolo valerato

Nel plasma, l'estradiolo si lega prevalentemente alla globulina legante l'ormone sessuale (SHBG) e all'albumina; solo il 2 % circa dell'estradiolo circolante è presente come steroide libero. Il volume di distribuzione è compreso tra 9 e 15 litri.

L'estradiolo attraversa la placenta e quantità molto piccole passano nel latte materno.

Medrossiprogesteronacetato (MPA)

L'MPA si lega per oltre il 90 % alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina. Il volume di distribuzione supera i 20 l.

L'MPA supera la barriera emato-encefalica e la barriera placentare.

Metabolismo

Estradiolo valerato

L'estradiolo valerato è soggetto a una estesa biotrasformazione, soprattutto nel fegato. In primo luogo, l'estradiolo valerato viene idrolizzato in estradiolo e si forma l'estrone farmacologicamente meno attivo. I metaboliti vengono poi coniugati in glucuronidi e solfati.

Medrossiprogesteronacetato (MPA)

L'MPA è principalmente idrossilato nel fegato con intervento del CYP3A4 e successivamente coniugato con acido glucuronico e solfato.

Eliminazione

Estradiolo valerato

I metaboliti dell'estradiolo, per lo più coniugati come glucuronidi o solfati, sono prevalentemente eliminati per via renale e solo il 5–10 % viene eliminato attraverso le feci. Solo una piccola parte viene escreta immodificata per via renale. I metaboliti sono soggetti a un ciclo enteroepatico. L'emivita plasmatica dell'estradiolo è di circa 70 min, quella dell'estrone da 15 a 20 h.

Medrossiprogesteronacetato (MPA)

L'MPA viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti coniugati con urina e bile. L'emivita di eliminazione dell'MPA assunto per via orale è di circa 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Indivina non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, è noto che gli estrogeni inducono la sintesi proteica nel fegato, per cui il metabolismo degli estrogeni è alterato nei disturbi epatici (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di Indivina non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di Indivina non è stata studiata in pazienti anziani.

Gli studi preclinici con estradiolo o MPA sulla tossicità a dosi ripetute, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno fornito una chiara evidenza di particolari rischi per l'uomo, anche se gli studi epidemiologici e gli studi sugli animali con estradiolo hanno dimostrato un aumento del rischio di cancerogenicità.

Nella sperimentazione animale, l'estradiolo ha mostrato un effetto embrioletale e una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti anche a basse dosi. Sostanze simili ai progestinici hanno mostrato un effetto virilizzante sui feti femminili negli esperimenti sugli animali dopo dosi elevate. Gli studi sulla tossicologia riproduttiva in ratti, topi e conigli non hanno fornito evidenza di un effetto teratogeno. Per le esperienze sull'uomo, vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio come i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine leganti e della frazione lipidica e lipoproteica, i parametri del metabolismo dei carboidrati, la coagulazione e la fibrinolisi. Il test con metirapone può mostrare una risposta più debole.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

55288 (Swissmedic).

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Giugno 2021