NAVELBINE caps moll 30 mg

Principi attivi

Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras

Sostanze ausiliarie

Navelbine concentrato per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione:

Acqua per preparazioni iniettabili

Navelbine capsule molli: Excipiens pro capsula.

Soluzione di riempimento: etanolo anidro; acqua depurata; glicerolo; macrogol 400.

Involucro della capsula: gelatina; glicerolo 85%; Anidrisorb 85/70 [sorbitolo (E420); 1,4 sorbitano; mannitolo (E421); polioli superiori]; trigliceridi a catena media; PHOSAL 53 MCT (fosfatidilcolina; gliceridi; etanolo anidro); coloranti E171-biossido di titanio E172, ossido di ferro rosso (in capsule molli da 30 mg) E 172 ossido di ferro giallo (in capsule molli da 20 mg)

Inchiostro da stampa: acido carminico (E120); sodio idrossido; alluminio cloruro esaidrato; ipromellosa, acqua depurata; glicole propilenico (E1520).

Eccipienti di particolare interesse:

Ogni dose di Navelbine 20 mg e 30 mg capsule molli contiene etanolo e sorbitolo (E420)

Capsula molli da 20 mg: etanolo 5 mg; sorbitolo (E420) 5,36 mg.

Capsula molli da 30 mg: etanolo 7,5 mg; sorbitolo (E420) 8,11 mg.

Concentrato per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione. Fiale (i.v.) da 10 mg/1 ml e 50 mg/5 ml.

Capsule molli da 20 mg e 30 mg.

Trattamento del carcinoma bronchiale non a piccole cellule in combinazione con un derivato del platino (ad es. cisplatino).

Monoterapia del carcinoma bronchiale non a piccole cellule (stadio 3 o 4) in pazienti con condizioni generali compromesse, non idonei al trattamento con doppietta di platino o terapia mirata. Il beneficio di una terapia mirata deve essere valutato nel trattamento di pazienti con, ad esempio, mutazione ALK o attivazione EGFR.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato o metastatico in monoterapia o in combinazione con capecitabina dopo fallimento di una terapia con antracicline e taxani o se le antracicline e i taxani non sono indicati.

Navelbine deve essere somministrato solo da medici con esperienza nella chemioterapia. In generale, le indicazioni posologiche relative alla durata e all'intervallo del trattamento dipendono dalle condizioni del paziente e dal regime terapeutico scelto dal medico curante.

Dosaggio abituale

Carcinoma bronchiale non a piccole cellule - Monoterapia (i.v. o orale)

In caso di monoterapia endovenosa, il dosaggio abituale è di 30 mg/m² alla settimana per 6 cicli.

In caso di monoterapia orale, il dosaggio abituale è di 60-80 mg/m² alla settimana per 6 cicli, iniziando con 60 mg/m² alla settimana. Dopo la terza somministrazione, tenendo conto della conta dei neutrofili, si raccomanda di aumentare la dose a 80 mg/m² alla settimana (vedere anche «Istruzioni speciali per il dosaggio»).

Carcinoma bronchiale non a piccole cellule - Navelbine (i.v. e orale) in combinazione con cisplatino

Dose iniziale di Navelbine i.v. 25 mg/m² con cisplatino 100 mg/m² il giorno 1, seguita da Navelbine orale 60 mg/m² il giorno 8, 15 e 22. Questo ciclo può essere ripetuto ogni 4 settimane. Sulla base dei dati riportati in letteratura, la frequenza di somministrazione di Navelbine può essere adattata, ad esempio nei giorni 1 e 8 ogni tre settimane, in conformità con i protocolli terapeutici che si sono dimostrati efficaci nel trattamento della malattia.

Carcinoma mammario - Monoterapia (i.v. o orale)

Nella monoterapia endovenosa, il dosaggio abituale è di 25-30 mg/m² alla settimana, generalmente per 6 cicli.

In caso di monoterapia orale, il dosaggio abituale è di 60-80 mg/m² alla settimana, generalmente per 6 cicli, iniziando con 60 mg/m² alla settimana. Dopo la terza applicazione, tenendo conto della conta dei neutrofili, si raccomanda di aumentare la dose a 80 mg/m² alla settimana (vedere anche «Istruzioni speciali per il dosaggio»).

Carcinoma mammario - Navelbine (i.v. e orale) in combinazione con capecitabina

Durante la prima applicazione, Navelbine deve essere somministrato per via endovenosa, successivamente è possibile passare a capsule molli da 60-80 mg/m²/settimana. Sulla base dei dati riportati in letteratura, è possibile anche iniziare con una somministrazione orale di Navelbine, ad es. il giorno 1 e 8 ogni tre settimane, secondo i protocolli terapeutici che si sono dimostrati efficaci nel trattamento della malattia (vedere anche «Proprietà/Effetti»).

Dose massima (i.v.)

Dose massima tollerabile: 35,4 mg/m².
Dose singola massima: 60 mg.

Dose massima (per via orale)

La dose massima totale consentita di 120 mg/settimana con un dosaggio di 60 mg/m² e di 160 mg/settimana con un dosaggio di 80 mg/m² non deve mai essere superata, anche nei pazienti con una superficie corporea ≥2 m².

Terapia combinata

Terapie combinate con Navelbine orale:

In caso di combinazioni con altri farmaci antitumorali, il dosaggio esatto deve essere ricavato dai protocolli terapeutici che si sono dimostrati efficaci nel trattamento della malattia. Sulla base dei dati riportati in letteratura, Navelbine orale può essere utilizzato nell'ambito di terapie combinate con il seguente schema terapeutico: 60 mg/m²  nei giorni 1 e 8 del primo ciclo di 3 settimane, seguito da un aumento a 80 mg/m²  nei giorni 1 e 8 per i cicli successivi di 3 settimane, a condizione che i parametri ematologici consentano tale aumento del dosaggio (vedere anche «Monoterapia con Navelbine orale»).

Istruzioni speciali per il dosaggio

Ematologia: il trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo ematologico del paziente. Ciò deve essere tenuto presente prima di ogni somministrazione. In caso di granulocitopenia (neutrofili <1'500/mm³) e/o trombocitopenia (piastrine <100'000/mm³), la somministrazione deve essere sospesa fino alla normalizzazione dei valori e il paziente deve essere monitorato di conseguenza.

Monoterapia con Navelbine orale:

•Per le prime tre somministrazioni, il dosaggio è di 60 ^mg/m²una volta alla settimana. Dopo la terza somministrazione, si raccomanda di aumentare la dose a 80 mg/m² una volta alla settimana. Fanno eccezione i pazienti nei quali il numero dei neutrofili durante le prime 3 somministrazioni di 60 mg/m² alla settimana è sceso al di sotto di 500/mm³  o più di una volta a valori compresi tra 500 e 1000/mm³; in questi pazienti non è consentito aumentare la dose a 80 mg/m².

•Se durante il trattamento con 80 mg/m²  alla settimana scende a valori compresi tra 500 e 1000/mm³, la somministrazione della dose successiva deve essere posticipata fino al ripristino del valore dei neutrofili e la dose per le successive 3 applicazioni deve essere ridotta da 80 mg/m²  a 60 mg/m²  alla settimana. La dose può essere nuovamente aumentata da 60 mg/m²  a 80 mg/m² alla settimana se, come stabilito per le prime tre applicazioni, il numero dei neutrofili durante le ultime 3 dosi a 60 mg/m² alla settimana non è sceso al di sotto di 500/mm³  o non è sceso più di una volta a valori compresi tra 500 e 1000/mm³.

Pazienti con disfunzioni epatiche

Disturbi della funzionalità epatica causati da metastasi:

Navelbine i.v.:

Nei pazienti con bilirubina >2 del valore normale e transaminasi >5 del valore normale, si raccomanda di ridurre la dose di Navelbine di 1/3 (vedere «Farmacocinetica»). In caso di somministrazione di inibitori del CYP3A4 è necessario prestare particolare attenzione al dosaggio.

Navelbine per via orale:

Le capsule molli di Navelbine possono essere somministrate a pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (bilirubina < 1,5 x limite superiore del range di normalità (OGN) e GPT e/o GOT tra 1,5 e 2,5 x OGN) alla dose standard di 60 mg/m² di superficie corporea (SC) / settimana. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina tra 1,5 e 3 x OGN, indipendentemente dai valori di GOT e GPT), le capsule molli di Navelbine devono essere somministrate alla dose di 50 mg/m² KOF/settimana.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la vinorelbina viene eliminata solo in piccola parte a livello renale, non sembra necessario un aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale. In attesa dei risultati di studi clinici sull'insufficienza renale, la vinorelbina deve essere somministrata con cautela.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere effettuato con cautela.

Bambini e adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza nei bambini e negli adolescenti, l'uso del farmaco non è raccomandato.

Modalità d'uso

Il concentrato Navelbine per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione viene somministrato per via endovenosa dopo diluizione come iniezione endovenosa lenta o come infusione breve (vedere anche «Altre indicazioni/Indicazioni per l'uso»).

Le capsule molli di Navelbine devono essere ingerite con acqua, senza masticarle o succhiarle. Si raccomanda di assumere un po' di cibo immediatamente prima o dopo l'assunzione delle capsule molli di Navelbine (vedere anche «Altre indicazioni/Indicazioni per l'uso»).

Ipersensibilità alla vinorelbina, ad altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti; conta dei neutrofili <1'500/mm³; infezioni gravi (acute o nelle ultime 2 settimane); trombocitopenia (<100 000/mm³); insufficienza epatica grave; gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza/allattamento»); carcinoma bronchiale non a piccole cellule non operabile che richiede una terapia a lungo termine con ossigeno; malattie che compromettono gravemente l'assorbimento (nella forma orale); precedente resezione significativa dello stomaco o dell'intestino tenue (nella forma orale); somministrazione concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

Il trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo ematologico del paziente (determinazione dell'emoglobina, conta dei leucociti, dei granulociti e delle piastrine prima di ogni nuova somministrazione; vedi «Dosaggio/Modalità d'uso»).

A causa della trombocitopenia indotta dalla chemioterapia, nei pazienti trattati con anticoagulanti orali è necessario aumentare la frequenza dei controlli del valore INR (International Normalized Ratio).

A causa del potenziale neurotossico della vinorelbina, è necessario prestare attenzione nel trattamento di pazienti con malattie del sistema nervoso centrale e periferico.

Navelbine non deve essere somministrato in caso di radioterapia concomitante alla chemioterapia, se il campo di irradiazione comprende il fegato.

Se un paziente presenta segni di infezione, è necessario procedere immediatamente a un accertamento diagnostico.

È necessario prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti con anamnesi nota di cardiopatia ischemica.

Se entro poche ore dall'assunzione delle capsule molli Navelbine si verificano vomiti, non assumere altre dosi durante quella settimana. Un trattamento antiemetico (ad es. con antagonisti 5-HT₃ per via orale come odansetron o granisetron) può ridurre il vomito.

I pazienti con intolleranza al fruttosio non devono assumere Navelbine capsule molli a causa del sorbitolo in esse contenuto. Per questi pazienti è disponibile Navelbine per somministrazione endovenosa.

Navelbine soluzione per iniezione/infusione endovenosa deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa (vedere «Altre indicazioni/Indicazioni per l'uso»).

Vaccini vivi attenuati: l'uso concomitante di vaccini vivi attenuati non è raccomandato, poiché esiste il rischio di una malattia da vaccino potenzialmente letale. In questo caso si raccomanda di utilizzare un vaccino inattivato.

Con l'uso della forma farmaceutica endovenosa di Navelbine sono stati segnalati casi di tossicità polmonare, tra cui broncospasmi acuti gravi, polmonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Sono stati segnalati casi di decesso in relazione a polmonite interstiziale e ARDS. Il tempo medio di insorgenza della polmonite interstiziale e dell'ARDS dopo la somministrazione di vinorelbina è stato di una settimana (da 3 a 8 giorni).

L'infusione deve essere immediatamente interrotta nei pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile o mostrano segni di tossicità polmonare. Navelbine deve essere sospeso in modo permanente in caso di pneumonite interstiziale o ARDS confermati. È necessario prestare attenzione alla possibile interazione con la mitomicina C (vedere la sezione «Interazioni»).

Nelle popolazioni giapponesi sono stati segnalati più frequentemente casi di malattie polmonari interstiziali. Questa popolazione specifica deve essere monitorata con particolare attenzione.

Nei pazienti con disfunzioni epatiche dovute a metastasi, la farmacocinetica di Navelbine subisce variazioni. Per gli aggiustamenti della dose in questi gruppi speciali di pazienti, vedere la sezione «Dosaggio/Modalità d'uso».

Le capsule molli di Navelbine contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero sono praticamente «prive di sodio».

Le capsule molli di Navelbine 20 mg contengono 5 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molli, corrispondenti a 0,07 mg/kg.

Le capsule molli di Navelbine 30 mg contengono 7,5 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula molli, corrispondenti a 0,11 mg/kg.

La quantità contenuta in una capsula molli corrisponde a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino.

La modesta quantità di alcol contenuta in questo medicinale non ha effetti percettibili.

Le capsule molli da 20 mg di Navelbine contengono 5,36 mg di sorbitolo in ogni capsula molli.

Le capsule molli da 30 mg di Navlebine contengono 8,11 mg di sorbitolo in ogni capsula molli. È necessario tenere conto dell'effetto additivo dei medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati contemporaneamente e dell'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) attraverso l'alimentazione. Il contenuto di sorbitolo dei medicamenti somministrati per via orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicamenti somministrati contemporaneamente per via orale.

Valutare attentamente l'uso concomitante:

L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere valutato con attenzione, poiché può causare un'eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Fenitoina: esiste il rischio di una recrudescenza delle convulsioni, poiché l'assorbimento della fenitoina da parte del farmaco citotossico è ridotto. Esiste inoltre il rischio di una perdita di efficacia del farmaco citotossico, poiché la fenitoina aumenta il metabolismo epatico.

La somministrazione concomitante di vinorelbina e altri farmaci mielotossici comporta il rischio di una maggiore mielosoppressione.

Mitomicina C: come per tutti gli alcaloidi della vinca, l'uso concomitante di mitomicina C deve essere valutato con attenzione, poiché aumenta il rischio di broncospasmo o dispnea. In rari casi è stata osservata polmonite interstiziale.

Gli alcaloidi della vinca sono substrati della glicoproteina P. Sebbene non siano disponibili studi specifici in merito, è necessario prestare attenzione in caso di uso concomitante di capsule molli di Navelbine e di potenti modulatori di questo trasportatore di membrana (ad es. ritonavir, claritromicina, ciclosporina, verapamil, chinidina o gli induttori del CYP3A4 elencati di seguito).

Il CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nella degradazione della vinorelbina e la combinazione con un principio attivo che induce questo isoenzima (come fenitoina, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, Hypericum perforatum) o inibisce (come itraconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone) può influenzare la concentrazione di vinorelbina.

In uno studio clinico di fase I con vinorelbina per via endovenosa in associazione con lapatinib è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia di grado 3/4. Questo tipo di combinazione deve essere somministrato con cautela.

La farmacocinetica della vinorelbina non è influenzata dalla combinazione con antiemetici come gli antagonisti 5-HT3 (ad es. ondansetron o granisetron).

È possibile un'interazione con antagonisti della vitamina K (ad es. fenprocumone e acenocumarolo) che può comportare una riduzione del tempo di protrombina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso della vinorelbina nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, Navelbine ha mostrato un effetto letale sugli embrioni e sui feti ed era teratogeno.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell'effetto farmacologico del medicinale, esiste il rischio potenziale di malformazioni embrionali e fetali.

Navelbine è quindi controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

A causa del potenziale genotossico della vinorelbina (vedere «Dati preclinici»), le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento e nei 7 mesi successivi al trattamento. In caso di gravidanza durante il trattamento con , la paziente deve essere informata del rischio per il feto e attentamente monitorata.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di una consulenza genetica.

Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con vinorelbina e nei 4 mesi successivi al trattamento.

Allattamento

Non è noto se la vinorelbina passi nel latte materno. Se l'uso di Navelbine durante l'allattamento è indispensabile, è necessario interrompere l'allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Fertilità

Si raccomanda agli uomini trattati con Navelbine  di non procreare durante il trattamento e  nei 4 mesi successivi e di informarsi, prima dell'inizio della terapia, sulla possibilità di conservare lo sperma a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con vinorelbina.

Non sono stati condotti studi relativi all'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, a causa dei possibili effetti indesiderati, è necessario prestare attenzione durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

La depressione del midollo osseo è l'effetto tossico limitante. Provoca principalmente neutropenia con un nadir tra il 5° e il 7° giorno.

Navelbine i.v.

Gli altri effetti indesiderati più frequenti sono: anemia, disturbi neurosensoriali, disturbi gastrointestinali con nausea, vomito, stomatite e costipazione, aumento dei valori epatici, alopecia e flebite locale.

Navelbine per via orale

Altri effetti indesiderati segnalati più frequentemente: anemia e trombocitopenia, nonché disturbi gastrointestinali con nausea, vomito, diarrea, stomatite e costipazione.
Sono stati segnalati spesso anche affaticamento e febbre. Navelbine orale può essere associato ad aplasia midollare con disturbi epatici.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati per classe di organi con indicazioni di frequenza:

«Molto frequenti» (≥1/10), «frequenti» (<1/10, ≥1/100), «occasionali» (<1/100, ≥1/1000), «rari» (<1/1000, ≥1/10 000), «molto rari» (<1/10 000), «non noti» (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili)».

*Vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni»

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio di Navelbine i.v. può essere associato ad aplasia midollare con complicanze infettive, febbre ed eventualmente ileo paralitico. Il sovradosaggio con Navelbine capsule può essere associato ad aplasia midollare e, in alcuni casi, a complicanze infettive, febbre ed eventualmente ileo paralitico o disturbi epatici. Poiché non è noto alcun antidoto specifico, in caso di sovradosaggio sono indicate misure sintomatiche. Queste comprendono:

•controllo continuo dei segni vitali e monitoraggio particolarmente attento del paziente,

•emocromo giornaliero per riconoscere tempestivamente la necessità di trasfusioni o di cure intensive e poter valutare il rischio di infezione,

•misure per la prevenzione e il trattamento dell'ileo,

monitoraggio del sistema circolatorio, controllo della funzionalità epatica.

Codice ATC

L01CA04

Meccanismo d'azione

Navelbine è un citostatico appartenente alla classe degli alcaloidi della vinca.

A livello molecolare, la sua attività è mirata all'equilibrio dinamico tra tubulina e microtubuli. Navelbine impedisce la polimerizzazione della tubulina nella mitosi. Il suo effetto spiralizzante sulla tubulina è meno pronunciato rispetto alla vincristina.

Farmacodinamica

Navelbine blocca la divisione cellulare dalla fase G2 alla fase M. Ciò porta alla morte cellulare nell'interfase o nella mitosi successiva.

Efficacia clinica

Trattamento del carcinoma bronchiale non a piccole cellule

Il dosaggio raccomandato dopo somministrazione orale è stato studiato in uno studio multicentrico, randomizzato e controllato nel dosaggio richiesto. Sono stati inclusi 115 pazienti senza precedente chemioterapia con carcinoma bronchiale non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. 77 pazienti hanno ricevuto Navelbine per via orale alla dose di 60 mg/m² alla settimana durante le prime 3 applicazioni e successivamente alla dose di 80 mg/m² alla settimana. 38 pazienti sono stati trattati con Navelbine per via endovenosa alla dose di 30 mg/m² alla settimana. Secondo una revisione indipendente, il tasso di risposta nel primo gruppo è stato del 12% (intervallo di confidenza (IC) al 95% 5-19%), la durata mediana della risposta e la sopravvivenza mediana sono state rispettivamente di 3,3 e 9,4 mesi. Il tasso di risposta per i pazienti trattati con Navelbine i.v. in terapia di prima linea ( ) è stato dell'11% (IC al 95% 1-20%), la durata mediana della risposta e la sopravvivenza mediana sono state rispettivamente di 2,1 e 7,9 mesi.

In uno studio non comparativo, la combinazione di vinorelbina e cisplatino è stata testata come terapia di prima linea su 56 pazienti, con una somministrazione iniziale endovenosa di Navelbine 25 mg/m² e cisplatino 100 mg/m² il giorno 1, seguita da una somministrazione orale di Navelbine 60 mg/m² nei giorni 8, 15 e 22. Questo ciclo è stato ripetuto ogni 4 settimane. Secondo una revisione indipendente, il tasso di risposta è stato del 30,4% (95% CI 18-42%). La durata mediana della risposta è stata di 5,5 mesi e la sopravvivenza mediana di 8,9 mesi.

In uno studio di fase III, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere come terapia di prima linea cisplatino 80 ^mg/m²  con Navelbine i.v. 30 ^mg/m²  il giorno 1 e Navelbine orale 80 ^mg/m²  il giorno 8 ogni 3 settimane, dopo un primo ciclo con Navelbine i.v. 25 mg/m²²  per via endovenosa il giorno 1 e Navelbine 60 mg/m²  per via orale il giorno 8 (braccio A, 190 pazienti) o cisplatino 75 mg/m²  con docetaxel 75 mg/m²  il giorno 1 ogni 3 settimane (braccio B, 191 pazienti), per un massimo di sei cicli in entrambi i bracci. Il tempo mediano fino al fallimento terapeutico è stato di 3,2 mesi (95% CI 3,0-4,2 mesi) nel braccio A e di 4,1 mesi (95% CI 3,5-4,5 mesi) nel braccio B. Secondo una revisione indipendente, il tasso di risposta complessivo nella popolazione intention-to-treat è stato del 27,4% (95% CI 21,2-34,2%) nel braccio A e del 27,2% (95% CI 21-34,2%) nel braccio B. La durata mediana della risposta alla terapia è stata di 7,7 mesi nel braccio A e di 7,4 mesi nel braccio B. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4,9 mesi vs. 5,1 mesi, la sopravvivenza mediana globale di 9,9 mesi vs. 9,8 mesi nel braccio A e nel braccio B, rispettivamente.

Trattamento del carcinoma mammario

Sono stati condotti sei studi di fase II sulla terapia combinata con capecitabina. In questi studi sono state incluse complessivamente 553 pazienti. 92 pazienti hanno ricevuto Navelbine per via orale 60 mg/m²  nei giorni 1, 8 e 15 ogni 3 settimane. 115 pazienti hanno ricevuto Navelbine per via orale 60 mg/m²  nei giorni 1 e 8 ogni 3 settimane. 148 pazienti hanno ricevuto Navelbine per via orale 80 mg/m²  nei giorni 1 e 8 ogni 3 settimane, dopo un primo ciclo con Navelbine 60 mg/m^{(2)   per} via orale nei giorni 1 e 8. Tutte le pazienti hanno ricevuto capecitabina 1000 mg/m²  2 volte al giorno nei giorni 1-14, con cicli di tre settimane ciascuno.

Sono stati riscontrati tassi di risposta compresi tra il 20% e il 56,5% (ITT) e tra il 23,5% e il 56,5% (PPT). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 e 10,5 mesi, mentre la sopravvivenza mediana globale è stata di 11,3; 17,5; 22,2; 25,8; 29,2 e 30,2 mesi.

Il livello sierico aumenta in modo proporzionale fino a una dose di 45 mg/m² dopo somministrazione endovenosa e fino a una dose di 100 mg/m² dopo somministrazione orale.

Assorbimento

Navelbine viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. T_max  è compreso tra 1,5 e 3 ore, il livello massimo nel sangue (C_max ) è di circa 130 ng/ml dopo una dose di 80 mg/m².

La biodisponibilità assoluta della vinorelbina è di circa il 43 ± 14% e non è influenzata dall'assunzione contemporanea di cibo.

Dosi orali di vinorelbina di 60 e 80 mg/m² di superficie corporea (SC) determinano livelli ematici paragonabili a quelli ottenuti con 25 e 30 mg/m² SC della forma di somministrazione endovenosa. Da questo rapporto di conversione derivano le raccomandazioni di dosaggio orale. Inoltre, su questa base, per migliorare l'accettabilità da parte dei pazienti sono possibili schemi combinati con somministrazioni alternate di Navelbine per via endovenosa e orale.

La variabilità interindividuale dell'esposizione al principio attivo è pressoché identica dopo somministrazione orale e endovenosa.

Distribuzione

Il principio attivo viene ampiamente distribuito nell'organismo; il volume di distribuzione è superiore a 21,2 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (13,5%); al contrario, la vinorelbina si lega in misura elevata alle piastrine (78%).

Nel tessuto polmonare le concentrazioni raggiungono valori 300 volte superiori rispetto al siero. La vinorelbina non è stata rilevata nel sistema nervoso centrale.

Metabolismo

La vinorelbina viene metabolizzata in misura minima nel fegato tramite CYP3A4. Dei metaboliti formati, solo il metabolita principale 4-O-deacetilvinorelbina è attivo. Non sono stati rilevati coniugati glucuronici o solforici.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa, le concentrazioni ematiche di vinorelbina diminuiscono in modo tri-esponenziale. L'emivita terminale è di circa 38 ore. La clearance totale della vinorelbina è elevata (0,72 l/h/kg) e corrisponde alla perfusione epatica. La vinorelbina viene eliminata prevalentemente per via biliare, principalmente in forma immodificata e in misura minore come metaboliti. L'eliminazione renale è scarsa (<20% della dose) e avviene essenzialmente sotto forma di vinorelbina immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica / disturbi della funzionalità epatica dovuti a metastasi:

Studi condotti su pazienti con metastasi epatiche in seguito a somministrazione endovenosa e orale hanno dimostrato che una riduzione della clearance della vinorelbina si riscontra solo in caso di metastasi epatiche molto estese (75%). Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (bilirubina >2 del valore normale, OGN o UNL) e transaminasi >5 del valore normale (OGN o UNL), la clearance totale media dell' a era pressoché uguale a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica si raccomanda comunque di ridurre la dose (vedere «Istruzioni speciali per il dosaggio»).

Non sono disponibili studi sulla vinorelbina per via endovenosa e orale in pazienti con disfunzioni epatiche Child Pugh A-C.

Insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica della vinorelbina non è stato studiato. Tuttavia, data la scarsa escrezione renale, non è necessario ridurre la dose in caso di insufficienza renale.

Pazienti anziani

Uno studio condotto con Navelbine su 52 pazienti anziani (≥ 70 anni) affetti da carcinoma bronchiale non a piccole cellule non ha evidenziato alcuna influenza dell'età sulla farmacocinetica della vinorelbina. Tuttavia, data la sensibilità generalmente maggiore dei pazienti anziani, è necessario prestare attenzione quando si aumenta la dose di Navelbine.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Navelbine nei pazienti pediatrici non sono state dimostrate.

Tossicità a lungo termine (o tossicità in caso di somministrazione ripetuta)

La tossicità dopo somministrazione orale ripetuta di vinorelbina nei ratti era caratterizzata da anemia, neutropenia e linfopenia. Ciò ha provocato emorragie e infezioni. L'aumento degli enzimi epatici era correlato a necrosi epatocellulare e infiammazioni. Sono state osservate anche lesioni gastrointestinali, ma non tutte le alterazioni morfologiche erano reversibili. Il NOEL era di 7,5 mg/kg nello studio orale subacuto e di 3 mg/kg nello studio subcronico sui ratti. Sintomi simili sono stati osservati anche nei cani, con un NOEL di 0,25 mg/kg.

Mutagenicità

La vinorelbina ha un effetto mutageno nei sistemi modello in vitro e in vivo. A causa della perturbazione della funzione del fuso durante la divisione cellulare, vengono indotte divisioni errate dei cromosomi (aneuploidie e poliploidie) ed è prevedibile che tali effetti si verifichino anche nell'uomo.

Cancerogenicità

Negli studi di carcinogenicità per via endovenosa su topi e ratti sono state somministrate dosi fino a 0,8 mg/kg di vinorelbina ogni 2 settimane per 78-104 settimane. La maggiore incidenza di adenomi del fegato e della ghiandola di Harder nei topi e di leucemie nei ratti può essere considerata non correlata alla sostanza.

Tossicità riproduttiva

Studi di tossicità riproduttiva per via endovenosa condotti su ratti non hanno evidenziato teratogenicità, tossicità peri/postnatale o riduzione della fertilità, mentre nei conigli si sono verificate malformazioni in caso di tossicità materna.

Ulteriori dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Con altri alcaloidi della vinca sono stati osservati disturbi della ripolarizzazione cardiaca.

Incompatibilità

Il concentrato Navelbine per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione non deve essere diluito con soluzioni alcaline (pericolo di precipitazione) e deve essere miscelato solo con i medicamenti elencati nella sezione «Indicazioni per l'uso».

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata sul contenitore con «EXP».

Durata di conservazione dopo l'apertura

Dopo l'apertura, smaltire il residuo.

Dopo la preparazione della soluzione pronta all'uso in flaconi di vetro neutro, sacchetti in PVC e polietilene (vedere le indicazioni per l'uso), è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica per i seguenti periodi e condizioni: 1 giorno a temperatura ambiente (15-25 °C) ed esposizione alla luce o 40 giorni a temperatura ambiente (15-25 °C) o in frigorifero (2-8 °C), sempre al riparo dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico, la preparazione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente.

Se la preparazione pronta all'uso non viene utilizzata immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione. Se la preparazione pronta all'uso non viene prodotta in condizioni asettiche controllate e convalidate, non deve essere conservata per più di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Eventuali residui di soluzione diluita o non diluita devono essere smaltiti in modo adeguato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Navelbine capsule molli

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Navelbine concentrato per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Conservare il contenitore nella confezione esterna per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Navelbine concentrato per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione

La somministrazione deve avvenire esclusivamente per via endovenosa mediante un tubo per infusione.

Navelbine può essere somministrato come iniezione in bolo lento (da 5 a 10 minuti) in 20-50 ml di soluzione fisiologica o glucosio al 5% oppure come infusione breve (da 20 a 30 minuti) in 125 ml di soluzione fisiologica o glucosio al 5%. Dopo la somministrazione, è necessario procedere sempre a un accurato lavaggio della vena con il solvente (250 ml di soluzione fisiologica salina per 15-30 minuti).

È estremamente importante che l'ago per iniezione sia inserito correttamente nella vena.

Se durante la somministrazione endovenosa Navelbine si infiltra nel tessuto paravenoso, possono verificarsi gravi irritazioni locali o alterazioni necrotizzanti. In tal caso, la somministrazione deve essere interrotta, deve essere aspirata quanta più soluzione possibile dalla zona interessata e deve essere infiltrata ialuronidasi prima di somministrare la dose restante di Navelbine in un'altra vena. Negli studi clinici, circa il 75% dei pazienti ha richiesto l'inserimento di un catetere venoso centrale.

Navelbine è compatibile con sacche per infusione in PVC o polietilene o flaconi per infusione in vetro neutro incolore. Navelbine presenta una colorazione giallastra più o meno pronunciata che non influisce sulla qualità del preparato.

Navelbine capsule molli

Le capsule molli di Navelbine sono destinate esclusivamente all'uso orale e sono confezionate in un imballaggio a prova di bambino.

Apertura

1. Tagliare il blister lungo la linea tratteggiata nera con delle forbici.

2. Rimuovere la pellicola di plastica morbida.

3. Premere la capsula molli attraverso la pellicola di alluminio.

Le capsule molli danneggiate non devono essere ingerite, ma smaltite in modo adeguato. Se un paziente ha accidentalmente masticato una capsula molli, deve sciacquarsi accuratamente la bocca con acqua o soluzione fisiologica di cloruro di sodio.

Avvertenze relative ai citostatici

Durante la manipolazione del concentrato Navelbine per la preparazione di una soluzione iniettabile/per infusione, la preparazione di soluzioni e lo smaltimento, è necessario osservare le linee guida relative ai citostatici.

La preparazione e la somministrazione della soluzione di Navelbine devono essere effettuate da personale qualificato. Le donne in gravidanza non devono entrare in contatto con il preparato.

La preparazione della soluzione di Navelbine deve essere effettuata indossando occhiali protettivi, guanti monouso, maschera protettiva e grembiule monouso in un luogo di lavoro appositamente attrezzato con flusso laminare.

La soluzione Navelbine e il contenuto liquido che fuoriesce dalla capsula molli danneggiata hanno un effetto irritante a contatto con la pelle, le mucose o gli occhi. In caso di contatto, la zona contaminata deve essere lavata con abbondante acqua o con una soluzione fisiologica di cloruro di sodio.

51783, 56774 (Swissmedic).

Pierre Fabre Pharma AG, Basilea

Gennaio 2024