FIRAZYR sol inj 30 mg/3ml

Principi attivi

Icatibantum (ut icatibanti acetas).

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, acidum aceticum glaciale (E 260), natrii hydroxidum, aqua ad iniectabile.

Contenuto di sodio per siringa preriempita: 10,06 mg.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita.

Ogni siringa preriempita da 3 ml contiene 30 mg di icatibant, che corrisponde a una concentrazione di 10 mg/ml.

Per uso sottocutaneo.

Soluzione iniettabile limpida incolore che può contenere tracce di particelle amorfe da trasparenti a bianche.

Firazyr è indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni, con carenza di C1 esterasi-inibitore.

Firazyr deve essere utilizzato sotto la supervisione di un professionista sanitario.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata per gli adulti è una iniezione sottocutanea di Firazyr 30 mg.

Nella maggior parte dei casi una singola iniezione di Firazyr è sufficiente a trattare un attacco. In caso di attenuazione non sufficiente o di ricomparsa dei sintomi, dopo 6 ore è possibile praticare una seconda iniezione di Firazyr. Se anche la seconda iniezione non attenua i sintomi in modo sufficiente o se questi ricompaiono, dopo altre 6 ore è possibile somministrare una terza iniezione di Firazyr. In un arco di tempo di 24 ore non devono essere somministrate più di 3 dosi di Firazyr.

Negli studi clinici non sono state utilizzate più di 8 iniezioni di Firazyr al mese.

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata di Firazyr nei bambini e adolescenti (di età 2-17 anni) è indicata nella Tabella 1 in base al peso corporeo.

Tabella 1: Schema posologico per bambini e adolescenti

Nello studio clinico non è stata eseguita più di 1 iniezione di Firazyr per attacco di AEE.

Non è possibile indicare una posologia raccomandata per i bambini di età inferiore 2 anni o di peso inferiore a 12 kg, in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate in questo gruppo d'età.

Pazienti anziani

Per i pazienti di età superiore a 65 anni sono disponibili dati limitati.

È stato osservato che l'esposizione sistemica a icatibant è maggiore nei pazienti anziani. Il significato di questa constatazione per la sicurezza di Firazyr non è noto (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Firazyr deve essere somministrato per via sottocutanea, preferibilmente nella regione addominale.

Dato il volume da somministrare, Firazyr soluzione iniettabile deve essere somministrato lentamente.

Le siringhe di Firazyr sono monouso.

Per le istruzioni di impiego cfr. l'allegato alla presente Informazione professionale o l'Informazione destinata ai pazienti (foglietto illustrativo).

Somministrazione da parte di chi si occupa del paziente/Autosomministrazione

La decisione relativa alla somministrazione di Firazyr da parte del paziente stesso o di chi si occupa di lui spetta esclusivamente ad un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell'angioedema ereditario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti

Firazyr può essere somministrato dal paziente stesso o da chi si occupa di lui dopo opportuno addestramento nella tecnica di iniezione sottocutanea da parte di un professionista sanitario.

Bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 17 anni

I pazienti mai trattati con Firazyr in precedenza devono ricevere la prima somministrazione in una struttura medica o sotto la supervisione di un medico. Firazyr può essere somministrato esclusivamente da persone precedentemente ed adeguatamente addestrate da professionisti sanitari nella tecnica di iniezione sottocutanea, comprese le operazioni di caricamento della soluzione in una siringa vuota. In caso di attenuazione insufficiente o di ricomparsa dei sintomi dopo la somministrazione eseguita da chi si occupa del paziente, consultare un medico.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Attacchi laringei

I pazienti con attacchi laringei devono essere trattati in una struttura sanitaria idonea dopo l'iniezione, fino a quando il medico ritiene che le dimissioni siano sicure.

Cardiopatia ischemica

In condizioni di ischemia, il blocco del recettore di tipo 2 della bradichinina può causare un aggravamento della funzione cardiaca e una riduzione del flusso ematico coronarico. Pertanto Firazyr deve essere impiegato con cautela nei pazienti con cardiopatia ischemica acuta o angina pectoris instabile (cfr. «Dati preclinici»).

Ictus

Anche se esistono evidenze di un effetto positivo del blocco del recettore B2 immediatamente dopo un ictus, sussiste la possibilità teorica che icatibant attenui gli effetti positivi neuroprotettivi in fase tardiva della bradichinina. Per questo motivo icatibant deve essere impiegato con cautela nelle settimane successive ad un ictus.

Somministrazione da parte di chi si occupa del paziente/Autosomministrazione

I pazienti mai trattati con Firazyr in precedenza devono ricevere la prima somministrazione in una struttura medica o sotto la supervisione di un medico.

In caso di attenuazione insufficiente o di ricomparsa dei sintomi dopo l'autosomministrazione o somministrazione eseguita da chi si occupa del paziente, si raccomanda al paziente o all'altra persona di consultare un medico. La somministrazione ad adulti di più dosi successive per il trattamento dello stesso attacco deve avvenire in una struttura sanitaria (cfr. «Posologia/impiego»). Non vi sono dati disponibili sulla somministrazione a bambini o adolescenti di più dosi successive per trattare lo stesso attacco.

I pazienti con un attacco laringeo devono rivolgersi ad un medico e rimanere in osservazione presso una struttura sanitaria anche se l'iniezione è stata somministrata a casa.

Bambini e adolescenti

Le esperienze relative all'impiego di Firazyr per il trattamento di più di un attacco di AEE nei bambini e negli adolescenti sono limitate.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono attese interazioni farmacocinetiche che interessino il CYP450 (cfr. «Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante di Firazyr e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è stata studiata. Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con AEE a causa del possibile aumento dei livelli di bradichinina.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di icatibant in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti sull'impianto in utero e sul parto (cfr. «Dati preclinici»), ma il potenziale rischio nell'uomo non è noto.

Firazyr va utilizzato in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica i rischi potenziali per il feto (per esempio, in caso di trattamento di attacchi laringei pericolosi per la vita).

Allattamento

Non è noto se icatibant sia escreto nel latte materno umano, ma durante l'allattamento si raccomanda alle donne che desiderano impiegare Firazyr di non allattare nelle 12 ore successive al trattamento.

Icatibant viene escreto nel latte materno dei ratti a concentrazioni analoghe a quelle presenti nel sangue materno.

Fertilità

Da uno studio condotto su 39 individui sani di sesso maschile e femminile, che hanno ricevuto una dose di 30 mg ogni 6 ore, per 3 volte ogni 3 giorni, per un totale di 9 dosi, non sono risultate né negli uomini né nelle donne variazioni clinicamente significative rispetto al basale della concentrazione, sia basale che sotto stimolo GnRH, degli ormoni riproduttivi. Nelle donne non sono stati registrati effetti significativi di icatibant sulla concentrazione di progesterone in fase luteale, sulla funzione luteale, o sulla durata del ciclo mestruale. Negli uomini icatibant non ha avuto effetti significativi sulla conta, la motilità e la morfologia spermatica. È improbabile che la posologia adottata durante questo studio sia mantenuta nell'uso clinico. Studi sugli animali hanno mostrato evidenze di tossicità riproduttiva, ma icatibant non ha avuto effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Firazyr ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo l'assunzione di Firazyr sono stati osservati affaticamento, stato di torpore, stanchezza, sonnolenza e capogiri. Questi sintomi possono verificarsi in seguito ad attacchi di AEE. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare né utilizzare macchinari se avvertono stanchezza o capogiri.

Negli studi clinici per l'omologazione del medicamento, 999 attacchi di AEE in totale sono stati trattati con 30 mg di Firazyr somministrati per via sottocutanea da professionisti sanitari. Firazyr 30 mg s.c. è stato somministrato da professionisti sanitari a 129 soggetti sani e a 236 pazienti con AEE.

Quasi tutti i soggetti trattati con icatibant per via sottocutanea negli studi clinici hanno sviluppato reazioni in sede di iniezione (caratterizzate da irritazione cutanea, gonfiore, dolore, prurito, eritema, sensazione di bruciore). Queste reazioni sono state generalmente di gravità da lieve a moderata, transitorie e si sono risolte senza ulteriori interventi.

La frequenza degli effetti indesiderati sotto riportati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, eritema, prurito

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione*

Comune: febbre

Esami diagnostici

Comune: aumento delle transaminasi

* Livido in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, bruciore in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, ipoestesia in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, intorpidimento in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, sensazione di compressione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, orticaria in sede di iniezione e calore in sede di iniezione.

Popolazione pediatrica

Nell'ambito di studi clinici hanno ricevuto icatibant in totale 32 pazienti pediatrici con AEE (8 bambini di età 2-11 anni e 24 adolescenti di età 12-17 anni). Trentuno pazienti hanno ricevuto una singola dose di icatibant e 1 paziente (adolescente) ha ricevuto icatibant per due attacchi di AEE (due dosi in totale). Firazyr è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a una dose di 0,4 mg/kg di peso corporeo fino a una dose massima di 30 mg.

Nella maggioranza dei casi, i pazienti pediatrici trattati con icatibant per via sottocutanea hanno manifestato reazioni in sede di iniezione (ad es. eritema, gonfiore, sensazione di bruciore, dolore cutaneo e prurito). Queste reazioni sono state in genere di grado da lieve a moderato e sono risultate sovrapponibili a quelle osservate negli adulti (eritema, gonfiore, sensazione di bruciore, prurito, sensazione di calore e dolore cutaneo). Due pazienti pediatrici hanno sviluppato reazioni in sede di iniezione valutate come gravi che si sono risolte completamente entro 6 ore. Queste reazioni hanno incluso eritema, gonfiore, bruciore e sensazione di calore.

Nel corso degli studi clinici non sono state osservate variazioni clinicamente significative dei livelli degli ormoni riproduttivi.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: orticaria

Immunogenicità

Negli studi controllati di Fase III, durante trattamento ripetuto di soggetti adulti sono stati rilevati rari casi di positività transitoria agli anticorpi anti-icatibant. L'efficacia è rimasta comunque invariata per tutti i pazienti. Un paziente trattato con Firazyr è risultato positivo agli anticorpi anti-icatibant sia prima che dopo il trattamento con Firazyr. Il paziente è stato seguito per 5 mesi, e gli ultimi campioni sono risultati negativi agli anticorpi anti-icatibant. Non sono state riportate reazioni di ipersensibilità o anafilattiche con Firazyr.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili dati clinici in merito.

Una dose di 3,2 mg/kg per via endovenosa (circa 8 volte la dose terapeutica) ha causato eritema, prurito, sensazione di calore o ipotensione transitori in soggetti sani. Non è stato necessario alcun intervento terapeutico.

Codice ATC

B06AC02

Meccanismo d'azione

L'AEE (una malattia autosomica dominante) è causato dall'assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore. Gli attacchi di AEE sono associati a un aumento del rilascio di bradichinina, che è il fattore più importante nello sviluppo della sintomatologia clinica.

L'AEE si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastroenterico. Un attacco dura tipicamente da 2 a 5 giorni.

Icatibant è un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 (B2) della bradichinina. Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici. Nell'AEE le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il fattore più importante nello sviluppo della sintomatologia clinica.

Farmacodinamica

In soggetti giovani e sani, la somministrazione di icatibant a dosi di 0,8 mg/kg in 4 ore, 1,5 mg/kg/die o 0,15 mg/kg/die per 3 giorni ha evitato la comparsa di ipotensione, vasodilatazione e tachicardia riflessa indotte da bradichinina. Icatibant si è dimostrato antagonista competitivo quando la dose di prova della bradichinina è stata aumentata di 4 volte.

Efficacia clinica

I dati relativi all'efficacia sono stati ottenuti da un primo studio di Fase II in aperto e da tre studi controllati di Fase III.

Gli studi clinici di Fase III (FAST-1 e FAST-2) erano randomizzati, in doppio cieco e controllati, con uguale disegno ad eccezione del preparato di confronto (uno con acido tranexamico orale ed uno con placebo di controllo).

Un totale di 130 pazienti è stato randomizzato a ricevere una dose di 30 mg di icatibant (63 pazienti) oppure un preparato di confronto (acido tranexamico per 38 pazienti, placebo per 29 pazienti). Gli attacchi successivi di AEE sono strati trattati in uno studio di estensione in aperto. I pazienti con sintomi di angioedema laringeo sono stati trattati con icatibant in aperto. Negli studi di fase III l'endpoint primario di efficacia era il tempo per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi, determinato con l'utilizzo di una scala analogica visiva (VAS). La tabella 2 mostra i risultati relativi all'efficacia di questi studi.

Il FAST-3 era uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli a cui hanno partecipato 98 pazienti adulti di età media di 36 anni. I pazienti sono stati randomizzati a due gruppi, che hanno ricevuto per iniezione sottocutanea icatibant 30 mg, oppure placebo. Un sottoinsieme di pazienti di questo studio ha manifestato attacchi acuti di AEE durante la terapia con androgeni, agenti antifibrinolitici o C1 inibitori. L'endpoint primario di efficacia era il tempo per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi. La valutazione è avvenuta mediante scala analogica visiva composta da tre elementi (VAS-3): tumefazione della cute, dolore cutaneo e dolore addominale. La tabella 3 mostra i risultati relativi all'efficacia dello studio FAST-3.

In questi studi i pazienti trattati con icatibant hanno presentato un tempo medio per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi più breve (rispettivamente 2,0, 2,5 e 2,0 ore) rispetto all'acido tranexamico (12,0 ore) e al placebo (4,6 e 19,8 ore). L'effetto della terapia con icatibant è stato confermato dagli endpoint di efficacia secondari.

Indipendentemente da gruppo d età, sesso, razza, peso, e uso o meno di androgeni o agenti antifibrinolitici, il tempo per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi e il tempo per la comparsa dell'attenuazione del sintomo primario sono risultati simili nell'analisi integrata di questi studi controllati di fase III.

La risposta è risultata simile anche negli attacchi ripetuti degli studi controllati di fase III. 237 pazienti in totale sono stati trattati con 1.386 dosi da 30 mg di icatibant per 1.278 attacchi acuti di AEE. Nei primi 15 attacchi trattati con Firazyr (1.114 dosi per 1.030 attacchi), i tempi mediani per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi sono risultati simili per tutti i casi (2,0-2,5 ore). Il 92,4% di questi attacchi di AEE è stato trattato con un'unica dose di Firazyr.

Tabella 2 Risultati relativi all'efficacia negli studi FAST-1 e FAST-2

Tabella 3 Risultati relativi all'efficacia nello studio FAST-3

In questi studi clinici controllati di fase III sono stati trattati in totale 66 pazienti con attacchi di AEE a livello della laringe. I risultati in termini di tempo per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi sono stati simili a quelli dei pazienti con attacchi di AEE non laringei.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio in aperto, non randomizzato, a braccio singolo (HGT-FIR-086) su un totale di 32 pazienti. Tranne in un caso, tutti i pazienti hanno ricevuto un'unica dose di icatibant (0,4 mg/kg di peso corporeo fino a una dose massima di 30 mg). La maggioranza dei pazienti è stata seguita per un periodo minimo di follow-up di 6 mesi. Undici pazienti erano in stato prepuberale e 21 pazienti in stato puberale o postpuberale.

La popolazione rilevante ai fini della valutazione dell'efficacia comprendeva 22 pazienti (11 prepuberali e 11 puberali/postpuberali), trattati con icatibant per un attacco di AEE acuto.

L'endpoint primario di efficacia era rappresentato dal tempo per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi (time to onset of symptom relief, TOSR). Lo sperimentatore ha valutato la gravità dei sintomi in base ad una scala composita di valutazione predefinita (da 0 a 5). Il tempo per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi è stato definito come il periodo (in ore) trascorso fino all'inizio di un miglioramento dei sintomi dell'ordine di grandezza del 20%.

Nel complesso il tempo mediano per la comparsa dell'attenuazione dei sintomi è stato di 1,0 ora (intervallo di confidenza del 95%, 1,0-1,1 ore). Dopo 1 e 2 ore dal trattamento, il sintomo ha iniziato ad attenuarsi rispettivamente nel 50% e nel 90% circa dei pazienti.

Complessivamente il tempo mediano fino all'attenuazione più ampia possibile dei sintomi (momento post- trattamento più ravvicinato, nel quale la totalità dei sintomi è di grado lieve o assente) è stato di 1,1 ore (intervallo di confidenza del 95%, 1,0-2,0 ore).

La farmacocinetica dell'icatibant è stata definita in studi condotti con somministrazione endovenosa e sottocutanea a pazienti e volontari sani. Il profilo farmacocinetico di icatibant in pazienti con AEE è simile a quello dei volontari sani.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%. Il tempo di raggiungimento della concentrazione massima è di 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vss) di icatibant è di circa 20-25 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 44%.

Metabolismo

Icatibant è in gran parte metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono prevalentemente eliminati nelle urine.

Studi in vitro hanno confermato che icatibant non viene degradato tramite vie metaboliche ossidative, che non è un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e che non è un induttore dei citocromi CYP 1A2 e 3A4.

Eliminazione

Icatibant viene eliminato principalmente tramite il metabolismo e solo una parte inferiore al 10% della dose viene escreta immodificata nelle urine. La clearance è di circa 15-20 l/h ed è indipendente dalla dose. L'emivita terminale plasmatica è di circa 1-2 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Le informazioni suggeriscono una riduzione della clearance legata all'età, il che comporta un'esposizione superiore del 50-60% nelle persone più anziane (75-80 anni) rispetto a pazienti di 40 anni di età.

Sesso

Dati corretti per il peso indicano che non vi sono differenze di clearance tra soggetti di sesso maschile e femminile.

Disturbi della funzionalità epatica e renale

Dati limitati suggeriscono che il trattamento con icatibant non è influenzato da disturbi della funzionalità epatica o renale.

Appartenenza etnica

I dati sugli effetti nelle singole etnie sono limitati. I dati disponibili non indicano differenze di clearance tra le diverse etnie.

Bambini e adolescenti

Nello studio HGT-FIR-086 sono state descritte le caratteristiche farmacocinetiche di icatibant in pazienti pediatrici con AEE (cfr. le rubriche «Farmacodinamica» e «Efficacia clinica»). A seguito di una singola somministrazione sottocutanea (da 0,4 mg/kg fino a un massimo di 30 mg), il tempo alla concentrazione massima è risultato di circa 30 minuti. L'emivita terminale è stata di circa 2 ore. Non sono state osservate differenze nell'esposizione a icatibant nei pazienti con AEE con e senza un attacco. I modelli di farmacocinetica di popolazione con dati sia di soggetti adulti che pediatrici hanno evidenziato che la clearance di icatibant è correlata al peso corporeo. Infatti nella popolazione pediatrica con AEE i soggetti con peso corporeo inferiore hanno presentato valori di clearance più bassi. I modelli con posologia in funzione del peso hanno evidenziato che l'esposizione a icatibant prevista nella popolazione pediatrica con AEE (cfr. rubrica «Posologia/impiego») è inferiore a quella osservata negli studi condotti su pazienti adulti con AEE.

Farmacologia di sicurezza

Studi in vitro (canale hERG) e su diversi modelli in vivo (stimolazione ventricolare, esercizio fisico e legatura coronarica nel cane rispetto a controllo sano) non hanno evidenziato alcun effetto di icatibant sui parametri emodinamici. Tuttavia in diversi modelli animali icatibant ha dimostrato di aggravare l'ischemia cardiaca, sebbene non sia stato osservato costantemente un effetto negativo nell'ischemia acuta.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sono stati condotti studi con dosi multiple fino a 6 mesi nei ratti e a 9 mesi nei cani. Sia nei ratti che nei cani è stata osservata una riduzione dose-correlata dei livelli di ormoni sessuali circolanti. Inoltre l'utilizzo ripetuto di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile.

Nello studio di 9 mesi sui cani, la massima esposizione giornaliera definita dall'area sotto la curva (AUC) alla dose massima senza effetto avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) è stata 2,3 volte la AUC osservata in persone adulte dopo una dose sottocutanea di 30 mg. Nello studio sui ratti non è stata misurata la concentrazione NOAEL, ma tutti i risultati hanno dimostrato effetti completamente o parzialmente reversibili nei ratti trattati. A tutte le dosi testate è stata osservata nei ratti ipertrofia delle ghiandole surrenali che, una volta sospeso il trattamento, con icatibant, è risultata reversibile. La rilevanza clinica dei risultati relativi alle ghiandole surrenali non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Icatibant non ha mostrato effetti sulla fertilità di topi maschi (dose massima 80,8 mg/kg/die) e ratti (dose massima 10 mg/kg/die).

Nei ratti (dose massima 25 mg/kg/die) e nei conigli (dose massima 10 mg/kg/die) icatibant non ha mostrato effetti teratogeni dopo iniezione sottocutanea praticata durante il primo sviluppo embrionale e fetale. Icatibant è un potente antagonista della bradichinina e quindi, ad alte dosi, la terapia può avere effetti sul processo di impianto in utero e sulla successiva stabilità uterina nelle prime fasi di gravidanza. Questi effetti sull'utero si manifestano anche nelle fasi tardive della gravidanza, in cui icatibant esplica un effetto tocolitico che induce un ritardo nel parto del ratto, con aumento di distress fetale e morte perinatale ad alte dosi (10 mg/kg/die). Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale dei ratti.

Nello studio cardine di tossicità giovanile, nel quale ratti sessualmente immaturi hanno ricevuto una dose giornaliera di 3 mg/kg/die per 7 settimane, è stata osservata atrofia dei testicoli e degli epididimi. I reperti microscopici osservati sono risultati parzialmente reversibili. Effetti simili di icatibant sui tessuti degli organi riproduttivi sono stati osservati in ratti e cani sessualmente maturi. Tali risultati sono coerenti con gli effetti noti sulle gonadotropine, e risultano reversibili durante la successiva fase di sospensione del trattamento.

Cancerogenicità

Uno studio della durata di 2 anni è stato condotto su topi e ratti per valutare il potenziale cancerogeno di icatibant. A dosi sottocutanee fino a 15 mg/kg/die (due volte alla settimana) e 6 mg/kg/die (giornaliere), corrispondenti a circa e 3 e 2 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo (tre dosi di 30 mg in un unico giorno) sulla base dell'AUC, non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità

Mutagenicità

Icatibant non è risultato genotossico in una serie di test standard in vitro e in vivo.

Altri dati

Uno studio di determinazione della dose con somministrazione sottocutanea della durata di oltre 2 settimane condotto in giovani ratti ha stabilito, come dose massima tollerata, una dose pari a 25 mg/kg/die.

La soluzione iniettabile deve essere limpida e incolore e può contenere tracce di particelle amorfe da transparenti a bianche.

Non utilizzare la soluzione se è di un colore diverso o presenta grumi, fiocchi o particelle diverso da quelle indicate.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione deve essere limpida e incolore e può contenere tracce di particelle amorfe da transparenti a bianche.

Non utilizzare la soluzione se è di un colore diverso o presenta grumi, fiocchi o particelle diverso da quelle indicate.

Uso in bambini e adolescenti

La dose appropriata da somministrare viene determinata in base al peso corporeo (cfr. «Posologia/impiego»).

Quando la dose necessaria è inferiore a 30 mg (3 ml), per il prelievo e la somministrazione della dose appropriata occorre quanto segue:

• adattatore (connettore/raccordo luer lock femmina prossimale e/o distale)
• siringa graduata da 3 ml (raccomandata)

La siringa preriempita di icatibant e tutti gli altri componenti sono solo monouso.

Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Dopo l'uso tutti gli aghi e le siringhe devono essere smaltiti in un contenitore resistente alla perforazione.

58178 (Swissmedic)

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Febbraio 2026

Istruzioni passo passo per l'iniezione

1) Informazioni generali

• Prima di iniziare il processo, pulire l'area di lavoro (superficie) da usare.
• Lavarsi le mani con acqua e sapone.
• Aprire il vassoio staccando il sigillo.
• Togliere la siringa preriempita di Firazyr dal vassoio.
• Svitandolo, rimuovere il cappuccio dall'estremità della siringa preriempita.
• Dopo aver svitato il cappuccio, appoggiare la siringa su una superficie piana.

2) Preparazione della siringa per bambini e adolescenti (2-17 anni) di peso pari o inferiore a 65 kg

Informazioni importanti per gli operatori sanitari e le persone che si prendono cura dei pazienti:

Quando la dose è inferiore a 3 ml (30 mg), per l'estrazione e somministrazione della dose appropriata occorrono i seguenti materiali:

1. Siringa preriempita di Firazyr (contenente la soluzione di icatibant)
2. Connettore (adattatore)
3. Siringa graduata da 3 ml

Il volume in ml necessario per l'iniezione deve essere prelevato in una siringa graduata vuota da 3 ml (vedere tabella 1).

Tabella 1: Regime posologico per bambini e adolescenti

I pazienti di peso superiore a 65 kg utilizzeranno l'intero contenuto della siringa preriempita (3 ml).

In caso di dubbio sul volume di soluzione in ml da estrarre, rivolgersi al medico, al farmacista o all'infermiere

1. Rimuovere i cappucci da entrambe le estremità del connettore.
   Evitare di toccare le estremità del connettore e le punte delle siringhe, al fine di prevenire contaminazioni

2. Avvitare il connettore sulla siringa preriempita di Firazyr.
3. Attaccare la siringa graduata all'altra estremità del connettore, assicurandosi che entrambe le connessioni siano fissate in maniera sicura.

Trasferire la soluzione di icatibant nella siringa graduata:

1. Per iniziare a trasferire la soluzione di icatibant, abbassare lo stantuffo della siringa preriempita (all'estrema sinistra sulla figura sottostante).

2. Se la soluzione di icatibant non si trasferisce nella siringa graduata, tirare leggermente lo stantuffo della siringa graduata fino a quando la soluzione di icatibant inizia a fluire al suo interno (vedere figura sottostante).

3. Continuare ad abbassare lo stantuffo della siringa preriempita fino a trasferire nella siringa graduata il volume di iniezione (dose) necessario. Per informazioni sulla posologia vedere tabella 1 sopra.

Se nella siringa graduata è presente dell'aria:

• Capovolgere le siringhe collegate in modo che la siringa preriempita sia in alto (vedere figura sottostante).

• Abbassare lo stantuffo della siringa graduata in modo che l'aria venga ri-trasferita nella siringa preriempita (è possibile che questo passaggio debba essere ripetuto più volte).

4. Staccare la siringa preriempita e il connettore dalla siringa graduata.
5. Gettare la siringa preriempita, anche se contiene ancora una soluzione residua, e il connettore nel contenitore per oggetti appuntiti.

2b) Preparazione della siringa (siringa preriempita per adulti, siringa graduata per adolescenti e bambini) e dell'ago per l'iniezione:

Tutti i pazienti (adulti, adolescenti e bambini)

• Togliere dal blister il cappuccio contenente l'ago.
• Girare il coperchio del cappuccio per rompere il sigillo (l'ago deve ancora essere nel cappuccio).

• Tenere saldamente la siringa (siringa preriempita per adulti, siringa graduata per adolescenti e bambini fino a 65 kg). Attaccare con attenzione l'ago alla siringa contenente la soluzione incolore.
• Avvitare la siringa sull'ago mentre questo è ancora nel cappuccio.
• Togliere l'ago dal cappuccio tirando la siringa ma senza tirare lo stantuffo.
• La siringa è ora pronta per l'iniezione.

3) Preparazione del sito di iniezione

• Scegliere il sito di iniezione, che deve essere una piega di pelle sull'addome di circa 5 -10 cm situata a destra o a sinistra sotto l'ombelico. L'area deve trovarsi a una distanza di almeno 5 cm da eventuali cicatrici. Non scegliere un'area contusa, gonfia o dolorante.
• Pulire il sito di iniezione strofinandolo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool e lasciare asciugare.

4) Iniezione della soluzione

• Tenere la siringa tra due dita di una mano con il pollice sullo stantuffo.
• Assicurarsi che nella siringa non siano presenti bolle d'aria spingendo lo stantuffo fino a far apparire la prima goccia sulla punta dell'ago.

• Tenere la siringa a un'angolazione di 45-90 gradi rispetto alla pelle, con l'ago rivolto verso il punto di iniezione.
• Tenendo la siringa in una mano, utilizzare l'altra per tenere con delicatezza una piega di pelle tra pollice e dita nel punto di iniezione precedentemente disinfettato.
• Mantenendo la piega di pelle, avvicinare la siringa e inserire rapidamente l'ago nella piega.
• Spingere lentamente lo stantuffo della siringa con mano ferma fino a che tutto il liquido è stato iniettato e la siringa è vuota.
• Spingere lentamente: l'iniezione deve durare circa 30 secondi.
• Rilasciare la piega di pelle ed estrarre delicatamente l'ago.

5) Smaltimento del kit per iniezione

Smaltire la siringa, l'ago e il cappuccio dell'ago in un contenitore a prova di foratura, per evitare a chiunque con essoferiti.