YERVOY conc perf 50 mg/10ml

Principi attivi

Ipilimumab.

Sostanze ausiliarie

Tris cloridrato (2-ammino-2-idrossimetil-propan-1,3-diolo, cloridrato), sodio cloruro, mannitolo (E421), acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico), polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), sodio idrossido (per aggiustamento del pH), acido cloridrico (per aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni ml di concentrato contiene 0,1 mmol di sodio (= 2,30 mg).

5 mg/ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Flaconcini da 50 mg/10 ml e da 200 mg/40 ml.

Melanoma

YERVOY è indicato come monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

YERVOY in combinazione con nivolumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Carcinoma a cellule renali (RCC)

YERVOY in combinazione con nivolumab è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato (non resecabile o metastatico) in pazienti adulti non precedentemente trattati e con un profilo di rischio intermedio / sfavorevole.

Cancro del colon-retto (CRC)

YERVOY in combinazione con nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico o non resecabile con deficit di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H).

YERVOY in combinazione con nivolumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico con deficit di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) dopo una precedente terapia a base di fluoropirimidina in combinazione con irinotecano o oxaliplatino.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

YERVOY è indicato in combinazione con nivolumab e due cicli di chemioterapia a base di platino per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico negli adulti senza aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Mesotelioma pleurico maligno (MPM)

YERVOY è indicato in combinazione con nivolumab per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»):

• con istologia non epitelioide;
• con istologia epitelioide e un'espressione PD-L1 ≥1%.

Carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC)

YERVOY è indicato in combinazione con nivolumab per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma esofageo a cellule squamose avanzato o metastatico con un'espressione PD-L1 ≥1%, per i quali non è possibile istituire una terapia curativa.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

YERVOY in combinazione con nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

Il trattamento deve essere avviato e seguito da un medico specialista, esperto nel trattamento del cancro e facente parte di una stretta rete interdisciplinare.

Sia i valori epatici, tramite test di funzionalità epatica (LFT), che i valori tiroidei devono essere analizzati prima di iniziare il trattamento con YERVOY e prima di ogni nuova dose di YERVOY. Durante il trattamento con YERVOY, inoltre, i pazienti devono essere valutati per segni o sintomi di effetti indesiderati immunomediati, incluse diarrea e colite (vedere Tabelle 1A, 1B e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Cancro del colon-retto:

Il deficit della riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) o l'elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono essere confermati da un test validato.

Posologia abituale - YERVOY in monoterapia

Melanoma

Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati come infusione endovenosa (e.v.) in un periodo di tempo della durata di 90 minuti, ogni 3 settimane e per un totale di 4 dosi.

Se necessario, il periodo di infusione può essere ridotto a 30 minuti. Sulla base dei dati clinici disponibili, non si può escludere che una durata di infusione ridotta possa aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità / reazioni all'infusione.

Durata della terapia - YERVOY in monoterapia

I pazienti devono ricevere l'intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. La valutazione della risposta tumorale a YERVOY deve essere condotta soltanto dopo il completamento della terapia di induzione.

Posologia abituale - YERVOY in combinazione con nivolumab

Se somministrato in combinazione con nivolumab, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY nella stessa giornata. Usare sacche per infusione e filtri diversi per ciascuna infusione.

YERVOY in combinazione con nivolumab per il trattamento di melanoma, RCC, CRC, MPM, ESCC o HCC deve essere somministrato osservando le informazioni di prescrizione di nivolumab. Ulteriori informazioni sul trattamento di melanoma, RCC, CRC, MPM, ESCC o HCC con YERVOY in combinazione con nivolumab sono riportate nelle informazioni professionali di nivolumab.

Melanoma, HCC

La dose raccomandata è 1 mg/kg di nivolumab somministrato come infusione endovenosa per un periodo di 30 minuti in combinazione con YERVOY 3 mg/kg, somministrato per via endovenosa per un periodo di 90 minuti, ogni 3 settimane per massimo 4 dosi. Se necessario, il periodo di infusione può essere ridotto a 30 minuti. Sulla base dei dati clinici disponibili, non si può escludere che una durata di infusione ridotta possa aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità / reazioni all'infusione.

A questo segue una fase di monoterapia, in cui la dose raccomandata di nivolumab viene somministrata a 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane come infusione endovenosa per un periodo di 30 minuti. La prima dose di nivolumab in monoterapia dovrebbe essere somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose combinata di YERVOY con nivolumab. YERVOY in combinazione con nivolumab per il trattamento del melanoma deve essere somministrato in conformità a quanto riportato nell'informazione professionale di nivolumab. Ulteriori informazioni per il trattamento del melanoma con YERVOY in combinazione con nivolumab sono disponibili nell'informazione professionale di nivolumab.

Trattamento in prima linea del CRC

Fase di terapia combinata: la dose raccomandata è di 240 mg di nivolumab somministrato come infusione endovenosa per un periodo di 30 minuti in combinazione con YERVOY 1 mg/kg, somministrato per via endovenosa per un periodo di 30 minuti, ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi.

A questo segue una seconda fase in cui nivolumab viene somministrato come infusione endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane o a 480 mg ogni 4 settimane per un periodo di 30 minuti. La prima dose di nivolumab in monoterapia deve essere somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose combinata di YERVOY con nivolumab.

RCC, CRC precedentemente trattato

La dose raccomandata è 3 mg/kg di nivolumab somministrato come infusione endovenosa per un periodo di 30 minuti in combinazione con YERVOY 1 mg/kg, somministrato per via endovenosa per un periodo di 30 minuti, ogni 3 settimane per le prime 4 dosi.

A questo segue una seconda fase in cui nivolumab viene somministrato come infusione endovenosa a 240 mg per un periodo di 30 minuti ogni due settimane. La prima dose di nivolumab in monoterapia deve essere somministrata 3 settimane dopo l'ultima dose combinata di YERVOY con nivolumab (rispettare l'informazione professionale di nivolumab).

MPM, ESCC

La posologia consigliata è di 3 mg/kg di nivolumab somministrati per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane in combinazione con 1 mg/kg di YERVOY somministrato per via endovenosa per 30 minuti ogni 6 settimane (si prega di osservare le informazioni professionali di nivolumab).

Durata della terapia - YERVOY in combinazione con nivolumab

Melanoma, RCC, CRC

YERVOY deve essere somministrato in combinazione con nivolumab per un massimo di 4 dosi. La fase di monoterapia con nivolumab deve essere continuata finché si osserva un beneficio clinico o finché il trattamento non è più tollerato dal paziente.

HCC

YERVOY deve essere somministrato in combinazione con nivolumab per un massimo di 4 dosi. Il trattamento con nivolumab in monoterapia deve essere proseguito fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

MPM, ESCC

Il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico, finché il trattamento non è più tollerato dal paziente o fino a una durata massima del trattamento di 24 mesi.

Trattamento in prima linea del CRC

Nel trattamento in prima linea del CRC la durata massima del trattamento con nivolumab è di 2 anni dalla prima dose, ad eccezione dei pazienti che mostrano una risposta terapeutica solo nel secondo anno di trattamento. In questi pazienti, il trattamento con nivolumab può essere proseguito per ulteriori 12 mesi dall'inizio della risposta, in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Ipilimumab viene somministrato per un massimo di 4 dosi.

Posologia abituale - YERVOY in combinazione con nivolumab e chemioterapia (NSCLC)

In caso di somministrazione in combinazione con nivolumab e chemioterapia, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY e, infine, dalla chemioterapia, somministrata lo stesso giorno. Per ciascuna infusione utilizzare una sacca per infusione e un filtro separati.

Il dosaggio raccomandato di nivolumab è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane in combinazione con 1 mg/kg di YERVOY somministrato come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane. Al termine dei due cicli di chemioterapia, il trattamento con nivolumab è di 360 mg somministrati come infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane in combinazione con 1 mg/kg di YERVOY ogni 6 settimane. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Il trattamento degli effetti indesiderati immunomediati può richiedere la sospensione di una dose o l'interruzione permanente del trattamento con YERVOY e l'istituzione di una terapia con corticosteroidi sistemici ad alte dosi. In alcuni casi, può essere presa in considerazione una terapia aggiuntiva con altri immunosoppressori (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'aumento o la riduzione della dose non sono raccomandati. Può essere necessario ritardare la somministrazione della dose o interrompere il trattamento in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale.

Le linee guida per l'interruzione permanente o la sospensione della somministrazione delle dosi sono riportate nelle Tabelle 1A e 1B per YERVOY in monoterapia e nella Tabella 1C per YERVOY in combinazione con nivolumab o per nivolumab in monoterapia dopo il trattamento di combinazione. Raccomandazioni dettagliate per il trattamento degli effetti indesiderati immunomediati sono riportate nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

^a I gradi di tossicità soddisfano i criteri dell'istituto nazionale dei tumori degli Stati Uniti d'America (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Versione 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^b Tutti gli altri effetti indesiderati, che si dimostrano o si sospetta che siano immunomediati, devono essere classificati secondo i criteri CTCAE. La decisione relativa all'interruzione o al proseguimento della terapia con YERVOY deve essere basata sul grado di severità degli effetti indesiderati.

^c I pazienti con endocrinopatia grave (Grado 3/4), controllata con una terapia ormonale sostitutiva, possono proseguire la terapia.

LSN, ovvero limite superiore della norma (in inglese ULN = Upper Limit of Normal)

^a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY.

^b I gradi di tossicità soddisfano i criteri dell'istituto nazionale dei tumori degli Stati Uniti d'America (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Versione 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^c Tutti gli effetti indesiderati di altri sistemi di organi, che vengono considerati come immunomediati, devono essere classificati secondo i criteri CTCAE. La decisione relativa alla sospensione o al proseguimento della dose di YERVOY deve essere basata sul grado di severità degli effetti indesiderati.

^d Fino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dopo la prima dose, a seconda di quale delle due evenienze si verifica prima.

LSN, ovvero limite superiore della norma (in inglese ULN = Upper Limit of Normal)

Nota: i gradi di tossicità soddisfano i Criteri Comuni di Terminologia per gli effetti Indesiderati del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a La somministrazione di nivolumab in monoterapia in seguito a una terapia di associazione deve essere permanentemente interrotta in caso di diarrea o colite di Grado 3.

^b Raccomandazioni in merito all'impiego di una terapia ormonale sostitutiva sono riportate nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere permanentemente interrotto in caso di:

• Effetti indesiderati di Grado 4 o effetti indesiderati ricorrenti di Grado 3;
• Effetti indesiderati di Grado 2 o 3 persistenti nonostante un aggiustamento del trattamento.

Quando YERVOY viene somministrato in combinazione con nivolumab, se uno dei farmaci viene sospeso, deve essere sospeso anche l'altro. In caso di ripresa della somministrazione dopo sospensione, è possibile riprendere sia il trattamento in associazione sia nivolumab in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere «Farmacocinetica»). YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥5 x LSN o livelli di bilirubina >3 x LSN all'inizio della terapia (basale) (vedere «Proprietà / effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con insufficienza renale. Sulla base dei dati farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario nessun aggiustamento della dose (vedere «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

YERVOY non è omologato per l'utilizzo nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni. Se si utilizza YERVOY in monoterapia nei pazienti pediatrici di età superiore a 12 anni, la dose raccomandata corrisponde a quella indicata per i pazienti adulti.

Oltre alle indicazioni omologate, YERVOY è stato studiato in combinazione con nivolumab in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥6 mesi e < 18 anni con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (SNC), nonché tumori solidi ed ematologici (inclusi melanoma e linfoma di Hodgkin). I dati degli studi disponibili indicano un rapporto rischio/beneficio negativo in questa popolazione a causa della mancanza di efficacia. I dati di sicurezza attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Effetti indesiderati».

Se si utilizza YERVOY in monoterapia in bambini e adolescenti di età superiore a 12 anni, la dose raccomandata corrisponde a quella indicata per i pazienti adulti.

Modo di somministrazione

YERVOY non deve essere somministrato per iniezione endovenosa rapida o per iniezione in bolo.

YERVOY deve essere somministrato per via endovenosa diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9% oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 5% a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/ml.

Indicazioni per la diluizione del preparato prima della somministrazione sono disponibili nella sezione «Ulteriori indicazioni».

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti riportati alla voce «Composizione».

Reazioni immunomediate - YERVOY in monoterapia

YERVOY è associato ad effetti indesiderati infiammatori risultanti da un'attività immunitaria aumentata o eccessiva (effetti indesiderati immunomediati), riconducibili probabilmente al meccanismo d'azione del preparato. Effetti indesiderati immunomediati, che possono essere gravi o pericolosi per la vita, possono coinvolgere l'apparato digerente, il fegato, la cute, il sistema nervoso, il sistema endocrino o altri sistemi di organi. Anche se gran parte degli effetti indesiderati immunomediati compare durante la fase di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l'ultima dose di YERVOY. A meno che non venga identificata un'altra causa, la diarrea, l'aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti di LFT, il rash cutaneo e l'endocrinopatia devono essere considerati immunomediati e correlati a YERVOY. Una diagnosi precoce e un trattamento appropriato sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita.

Una terapia sistemica ad alte dosi di corticosteroidi - con o senza un'altra terapia immunosoppressiva - può rendersi necessaria per il trattamento degli effetti indesiderati immunomediati gravi.

Effetti indesiderati gastrointestinali immunomediati

YERVOY è associato ad effetti indesiderati gastrointestinali immunomediati gravi. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito a una perforazione gastrointestinale (vedere «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che hanno ricevuto YERVOY 3 mg/kg in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere «Proprietà / effetti»), il tempo mediano all'insorgenza di effetti indesiderati gastrointestinali immunomediati gravi o fatali (Grado 3-5) è stato mediamente di 8 settimane (range da 5 a 13 settimane) dall'inizio della terapia. Con le linee guida di trattamento specificate nel protocollo, la risoluzione dei sintomi (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino al grado di severità all'inizio del trattamento) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano di 4 settimane (range da 0,6 a 22 settimane) dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti devono essere monitorati per individuare sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una colite immunomediata o di una perforazione gastrointestinale. Questi possono includere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. Negli studi clinici, la colite immunomediata è stata associata a alterazioni infiammatorie delle mucose intestinali, con o senza ulcerazione, e a infiltrazione di linfociti e neutrofili. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) in pazienti affetti da colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi. Se si manifestano diarrea o colite, per escludere eziologie infettive o altre eziologie alternative, occorre eseguire esami appropriati delle feci.

Le raccomandazioni per il trattamento della diarrea e della colite si basano sul grado di severità dei sintomi (secondo la classificazione dei gradi di severità NCI-CTCAE v4). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es. dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare a essere trattati con YERVOY. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es. loperamide, reintegrazione dei fluidi) e un accurato monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5-7 giorni, la successiva dose prevista di YERVOY deve essere sospesa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi (ad es. prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione al Grado da 0 a 1 o di ritorno al basale, la terapia con YERVOY può essere ripresa (vedere «Posologia / impiego»).

YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite gravi (Grado 3 o 4) (vedere «Posologia / impiego») e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg/giorno). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico del medico curante. La sospensione graduale deve avvenire nell'arco di un periodo di tempo di almeno 1 mese. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo <1 mese) ha portato in alcuni pazienti a una recidiva della diarrea o della colite. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di una perforazione gastrointestinale o di una peritonite.

L'esperienza degli studi clinici sul trattamento della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Occorre considerare l'aggiunta di un immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi nel trattamento della colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi se si escludono altre cause (tra cui l'infezione da citomegalovirus (CMV), la riattivazione, valutata con PCR virale durante una biopsia, e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie). Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose da 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetta perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere l'informazione professionale di infliximab).

Epatotossicità immunomediata

YERVOY è associato a grave epatotossicità immunomediata. Esiti fatali dovuti a insufficienza epatica sono stati riportati negli studi clinici con YERVOY (vedere «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che hanno ricevuto YERVOY 3 mg/kg in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'epatotossicità immunomediata da moderata a grave o fatale (Grado 2-5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di trattamento specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione dei sintomi è risultato compreso tra 0,7 e 2 settimane.

I valori delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere controllati prima della somministrazione di ciascuna dose di YERVOY, in quanto le alterazioni precoci dei valori di laboratorio possono essere indicative dell'insorgenza di un'epatite immunomediata (vedere «Posologia / impiego»). Disturbi della funzione epatica possono insorgere anche in assenza di sintomi clinici. Un aumento delle transaminasi o della bilirubina totale deve essere valutato per escludere altre cause di danno epatico, come le infezioni, la progressione del tumore o i medicinali concomitanti, e deve essere monitorato fino alla risoluzione dei sintomi. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immunomediata hanno mostrato evidenze di reazione infiammatoria acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti con aumento di Grado 2 delle transaminasi (>3,0-5,0x LSN) o della bilirubina totale (>1,5-3,0x LSN), la successiva dose prevista di YERVOY deve essere sospesa e gli LFT devono essere monitorati fino alla normalizzazione. In seguito al miglioramento, la terapia con YERVOY può essere ripresa (vedere «Posologia / impiego»).

Nei pazienti con aumento di Grado 3 (>5,0-20,0x LSN) o 4 (>20,0x LSN) delle transaminasi o aumento di Grado 3 (>3,0-10,0x LSN) o 4 (>10,0x LSN) della bilirubina totale, la terapia deve essere interrotta in modo permanente (vedere «Posologia / impiego») e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es. 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone o equivalente). In questo caso, gli LFT devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta che i sintomi si sono risolti e che gli LFT mostrano un miglioramento costante o un ritorno a valori normali, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire nell'arco di un periodo di tempo di almeno 1 mese. Gli aumenti di LFT nel corso di questa fase di sospensione graduale possono essere trattati con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione graduale più lenta.

Nei pazienti con aumenti significativi di LFT refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l'aggiunta di un altro immunosoppressivo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento di LFT durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva a un incremento della dose di corticosteroidi (vedere l'informazione professionale del micofenolato mofetile).

Effetti indesiderati cutanei immunomediati

YERVOY è associato ad effetti indesiderati cutanei gravi che possono essere immunomediati. Negli studi clinici sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e casi fatali dovuti a necrolisi epidermica tossica (TEN) (vedere «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici e in seguito alla commercializzazione sono stati riportati sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms =DRESS) (vedere «Effetti indesiderati»). La DRESS si presenta come un rash cutaneo con eosinofilia associata a uno o più dei seguenti sintomi: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento degli organi interni (fegato, reni, polmoni). La DRESS può essere caratterizzata da un lungo periodo di latenza (da due a otto settimane) tra l'esposizione al farmaco e l'insorgenza della malattia.

Il rash cutaneo e il prurito indotti da YERVOY sono stati prevalentemente da lievi a moderati (Grado 1 o 2) e hanno risposto a un trattamento sintomatico. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo mediano all'insorgenza degli effetti indesiderati cutanei da moderati a gravi o fatali (Grado 2-5) è stato di 3 settimane (range da 0,9 a 16 settimane) dall'inizio del trattamento. Con le linee guida di trattamento specificate nel protocollo, la risoluzione dei sintomi si è verificata in gran parte dei casi (87%) entro un tempo mediano di 5 settimane dall'inizio della terapia (range da 0,6 a 29 settimane).

Il rash cutaneo e il prurito indotti da YERVOY devono essere trattati in base al grado di severità. I pazienti con effetto indesiderato cutaneo da lieve a moderato (Grado 1 o 2) possono continuare a essere trattati con YERVOY. Inoltre, deve essere eseguito anche un trattamento sintomatico (ad es. con antistaminici). In presenza di rash o prurito da lieve a moderato che persiste per 1-2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi per via orale (ad es. 1 mg/kg di prednisone una volta al giorno o equivalente).

Nei pazienti con un effetto indesiderato cutaneo grave (Grado 3), la successiva dose prevista di YERVOY deve essere sospesa. Se i sintomi iniziali migliorano fino a diventare lievi (Grado 1) o si risolvono del tutto, la terapia con YERVOY può essere ripresa (vedere «Posologia / impiego»).

YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con rash cutaneo molto grave (Grado 4) (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica) o con prurito grave (Grado 3) (vedere «Posologia / impiego»), e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es. 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone). Una volta che il rash o il prurito sono sotto controllo, è opportuno iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire nell'arco di un periodo di tempo di almeno 1 mese.

È richiesta particolare cautela quando si considera l'uso di YERVOY in pazienti che in precedenza hanno riportato una reazione indesiderata cutanea grave o pericolosa per la vita durante una precedente terapia antitumorale immuno-stimolante.

Effetti indesiderati neurologici immunomediati

YERVOY è associato a effetti indesiderati neurologici immunomediati gravi. La sindrome di Guillain-Barré a esito fatale è stata riportata negli studi clinici. Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia gravis (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Inoltre, possono insorgere delle neuropatie sensitive.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati osservati casi di mielite trasversa durante il trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi che potrebbero indicare una mielite.

Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensitiva di durata >4 giorni inspiegabili devono essere chiarite e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindrome metabolica e medicinali concomitanti. Nei pazienti con neuropatia moderata (Grado 2) (neuropatia motoria con o senza disturbo sensitivo) probabilmente correlata a YERVOY, la successiva dose prevista deve essere sospesa. Se i sintomi neurologici tornano al basale, il paziente può riprendere la terapia con YERVOY (vedere «Posologia / impiego»).

YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia sensitiva grave (Grado 3 o 4) per la quale si sospetta una correlazione con YERVOY (vedere «Posologia / impiego»). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida vigenti per il trattamento della neuropatia sensitiva e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es. metilprednisolone a 2 mg/kg/giorno).

I segni progressivi di una neuropatia motoria devono essere considerati immunomediati e trattati di conseguenza. YERVOY deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria grave (Grado 3 o 4), indipendentemente dalla causa (vedere «Posologia / impiego»).

Endocrinopatia immunomediata

YERVOY può causare un'infiammazione degli organi del sistema endocrino, che si manifesta come ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, diabete mellito e chetoacidosi diabetica (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. Cefalea e stanchezza rientrano tra i disturbi più comuni. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente. L'esperienza clinica sull'endocrinopatia associata a YERVOY è limitata.

YERVOY in monoterapia o in combinazione con nivolumab può causare diabete mellito di tipo I. I livelli di glicemia devono essere monitorati. In caso di iperglicemia grave (grado 3), sospendere il trattamento con YERVOY in monoterapia e in combinazione con nivolumab fino a quando i livelli di glicemia si sono nuovamente normalizzati. In caso di iperglicemia potenzialmente letale (grado 4), interrompere permanentemente YERVOY in monoterapia e in combinazione con nivolumab.

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all'insorgenza di un'endocrinopatia immunomediata da moderata a molto grave (Grado 2-4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall'inizio del trattamento. L'endocrinopatia immunomediata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva.

In presenza di segni di crisi surrenalica acuta, quali disidratazione grave, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare immediatamente corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare la presenza di sepsi o infezioni. In presenza di segni di insufficienza surrenalica ma non di crisi surrenalica acuta, devono essere presi in considerazione ulteriori test, inclusi gli esami di laboratorio e la diagnostica per immagini. Prima dell'inizio della terapia con corticosteroidi, possono essere valutati i risultati di laboratorio per classificare la funzionalità endocrina. Se l'imaging ipofisario o i test di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano anomalie, si raccomanda una breve terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es. desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l'infiammazione della ghiandola interessata. Inoltre, la successiva dose di YERVOY prevista deve essere sospesa (vedere «Posologia / impiego»). Attualmente non è noto se la terapia con corticosteroidi ripristini la funzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. Tale terapia ormonale sostitutiva può essere necessaria a lungo termine.

Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi e delle alterazioni dei valori di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile riprendere il trattamento con YERVOY e iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire nell'arco di un periodo di tempo di almeno 1 mese.

Altri effetti indesiderati immunomediati

HSCT allogenico e trattamento con YERVOY

La malattia del trapianto contro l'ospite (Graft-versus-Host Disease o GVHD) fatale o grave può verificarsi nei pazienti che ricevono YERVOY prima o dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Monitorare attentamente i pazienti per i segni di GVHD e intervenire immediatamente se insorgono sintomi clinici (ad es. diarrea, ittero, esantema). Considerare i benefici di un trattamento con YERVOY rispetto ai rischi dopo HSCT allogenico.

I seguenti effetti indesiderati presumibilmente immunomediati sono stati osservati nei pazienti trattati con 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010-20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, sono stati osservati irite, anemia emolitica, aumenti dell'amilasi, insufficienza multiorgano e polmonite nei pazienti trattati con YERVOY alla dose di 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010-20. Dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e distacco sieroso della retina (vedere «Effetti indesiderati»).

Se queste reazioni sono gravi (Grado 3 o 4), può essere necessaria un'immediata terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi e un'interruzione del trattamento con YERVOY (vedere «Posologia / impiego»). Per il trattamento di uveite, irite, distacco sieroso della retina o episclerite correlati a YERVOY è indicato un trattamento topico con gocce oculari contenenti corticosteroidi. Perdita transitoria della vista è stata riportata nei pazienti con infiammazioni oculari correlate a YERVOY.

Il rigetto del trapianto di organo solido è stato osservato nella fase di post-marketing in pazienti che avevano ricevuto un trattamento con YERVOY. Il trattamento con ipilimumab può aumentare il rischio di rigetto nei soggetti che ricevono trapianti di organi solidi (vedere «Effetti indesiderati»).

Con YERVOY in monoterapia sono stati riportati rari casi di miocardite (inclusi casi a esito fatale) e rari casi di miosite. Se un paziente sviluppa segni e sintomi di una miotossicità, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio e il paziente deve essere immediatamente indirizzato a un reparto specializzato per la valutazione e il trattamento. In base alla gravità della miotossicità, YERVOY in monoterapia deve essere sospeso o interrotto (vedere il paragrafo «Posologia / impiego») e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Reazioni immunomediate - YERVOY in combinazione con nivolumab

In caso di somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab, prima di iniziare il trattamento leggere l'informazione professionale di nivolumab. Per ulteriori informazioni su avvertenze e misure precauzionali in relazione al trattamento con nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. La maggior parte degli effetti indesiderati immunomediati potrebbe essere ridotta o eliminata in termini di gravità attraverso un trattamento appropriato, inclusa la somministrazione di corticosteroidi e gli aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / impiego»).

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base al grado di severità dell'effetto indesiderato, il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l'immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di un effetto indesiderato, che si è verificato in seguito a una terapia di combinazione, è necessario iniziare una sospensione graduale per un periodo di almeno 1 mese dopo il miglioramento. Una riduzione rapida può portare a un peggioramento o al ripresentarsi dell'effetto indesiderato. Terapie immunosoppressive non corticosteroidee devono essere somministrate se, nonostante l'uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

Il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab non deve essere ripreso mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi effetto indesiderato grave immunomediato ricorrente e per qualsiasi effetto indesiderato immunomediato pericoloso per la vita.

I pazienti devono essere monitorati continuamente, in quanto un effetto indesiderato di YERVOY in combinazione con nivolumab può verificarsi in qualsiasi momento durante o dopo l'interruzione della terapia.

Effetti indesiderati gastrointestinali immunomediati

Diarrea o colite gravi sono state osservate con YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

Casi di infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) sono stati riportati in pazienti con colite immunomediata refrattaria ai corticosteroidi (vedere anche il paragrafo precedente relativo a YERVOY in monoterapia).

YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto in modo permanente in caso di diarrea o colite di Grado 3 o 4. Deve essere istituito un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di colite o diarrea di Grado 2, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso. Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti a una dose da 0,5 a 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, se necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose di corticosteroidi deve essere aumentata a una dose equivalente a 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e, in questo caso, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Polmonite immunomediata

Polmonite o malattia polmonare interstiziale gravi, compresi casi a esito fatale, sono state osservate con YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite, quali alterazioni radiografiche (ad es. opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea e ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di polmonite di Grado 3 o 4, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Deve essere istituito un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose da 2 a 4 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di polmonite (sintomatica) di Grado 2, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose di 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose di corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 2-4 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Epatotossicità immunomediata

Epatite grave è stata osservata con YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite, quali l'aumento dei valori delle transaminasi e dei livelli di bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale di Grado 3 o 4, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Deve essere istituito un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale di Grado 2, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti a una dose da 0,5 a 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, se necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose di corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. In questo caso, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Effetti indesiderati cutanei immunomediati

Rash cutaneo grave è stato osservato con YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso in caso di rash cutaneo di Grado 3 e interrotto in caso di rash cutaneo di Grado 4. Il rash cutaneo grave deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali a esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e il paziente deve essere inviato a un'unità specializzata per la valutazione e il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l'uso di YERVOY in combinazione con nivolumab, si raccomanda l'interruzione permanente del trattamento (vedere «Posologia / impiego»).

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l'utilizzo di YERVOY in combinazione con nivolumab in pazienti che abbiano riportato in precedenza delle reazioni cutanee indesiderate gravi o pericolose per la vita durante una precedente terapia antitumorale immuno-stimolante.

Nefrite e disturbi della funzione renale immunomediati

Nefrite e disturbi della funzione renale gravi sono stati osservati con YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite e disturbi della funzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento dei livelli di creatinina sierica di Grado 4, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente. Deve essere istituito un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone.

In caso di aumento dei livelli di creatinina sierica di Grado 2 o 3, il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso. Deve essere istituito un trattamento con corticosteroidi equivalenti a una dose da 0,5 a 1 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l'inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose di corticosteroidi deve essere aumentata a una equivalente a 1-2 mg/kg/giorno di metilprednisolone e, in questo caso, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatia immunomediata

Endocrinopatie gravi, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza adrenocorticale), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono stati osservati con YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentare stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato fisico, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un'eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immunomediati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, se necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziato il trattamento con farmaco antitiroideo, se necessario. Se si sospetta un'infiammazione acuta della tiroide, deve essere presa in considerazione la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, se necessario.

Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva. YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di Grado 2, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e, se necessario, deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica grave (Grado 3) o pericolosa per la vita (Grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia sostitutiva corticosteroidea.

In caso di ipofisite sintomatica di Grado 2 o 3, il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e, se necessario, deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un'infiammazione acuta dell'ipofisi, deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti a una dose da 1 a 2 mg/kg/giorno di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, se necessario. YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (Grado 4). Il monitoraggio della funzione dell'ipofisi e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete mellito sintomatico, il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e, se necessario, deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un'appropriata terapia insulinica sostitutiva. Nell'iperglicemia grave (Grado 3), il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso fino a quando i livelli di glucosio ematico non tornano alla normalità. In caso di iperglicemia pericolosa per la vita (Grado 4), YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Altri effetti indesiderati immunomediati

I seguenti effetti indesiderati immunomediati sono stati riportati in circa l'1% dei pazienti con RCC avanzato trattati con YERVOY in combinazione con nivolumab nello studio clinico CA209214: pancreatite, uveite, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, gastrite, miosite, miocardite e rabdomiolisi.

Durante il trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari sono stati osservati casi di mielite trasversa e anemia aplastica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi che potrebbero indicare queste reazioni avverse immuno-mediate.

Sono stati riportati casi di insufficienza pancreatica esocrina e celiachia durante il trattamento con ipilimumab.

In caso di sospetti effetti indesiderati immunomediati, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o per escludere altre cause. In base alla gravità degli effetti indesiderati, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere interrotto in modo permanente in caso di gravi effetti indesiderati immunomediati ricorrenti e di tutti gli effetti indesiderati immunomediati pericolosi per la vita.

Sono stati riportati rari casi (inclusi casi a esito fatale) di miosite, miocardite e rabdomiolisi con YERVOY in combinazione con una terapia con anti-PD1 (Programmed Death 1; proteina programmata 1). Se un paziente sviluppa segni e sintomi di una miotossicità, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio e il paziente deve essere immediatamente indirizzato a un reparto specializzato per la valutazione e il trattamento. In base alla gravità della miotossicità, YERVOY in combinazione con una terapia anti-PD-1 deve essere sospeso o interrotto (vedere il paragrafo «Posologia / impiego») e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Reazioni all'infusione

Negli studi clinici condotti con YERVOY o YERVOY in combinazione con nivolumab sono state riportate reazioni gravi all'infusione (vedere «Effetti indesiderati»).

Prima di somministrare YERVOY, ai pazienti deve essere chiesto se hanno avuto sintomi di gravi reazioni di ipersensibilità o altri effetti indesiderati in occasione di precedenti infusioni. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante e dopo l'infusione. Se si verificano reazioni all'infusione pericolose per la vita o gravi (incluse le reazioni anafilattiche e reazioni di ipersensibilità), la somministrazione di YERVOY deve essere interrotta e deve essere istituito immediatamente un trattamento di emergenza con epinefrina, ossigeno e altre misure mediche appropriate. I pazienti con reazioni all'infusione lievi o moderate possono continuare a essere trattati con YERVOY o YERVOY in combinazione con nivolumab purché vengano tenuti sotto stretto monitoraggio e ricevano una premedicazione in conformità alle linee guida locali per la prevenzione delle reazioni all'infusione.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

La HLH si è verificata in pazienti trattati con YERVOY (vedere «Effetti indesiderati»). La HLH è una sindrome di attivazione patologica del sistema immunitario potenzialmente pericolosa per la vita. Se la HLH non viene precocemente riconosciuta e trattata, ha un decorso spesso fatale. La malattia è caratterizzata da segni e sintomi clinici di una grave infiammazione sistemica, quali febbre, rash cutaneo, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica aumentata, ipertrigliceridemia e disturbi della funzione epatica e della coagulazione. I pazienti in cui compaiono tali segni e sintomi devono essere immediatamente visitati e valutati per una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di YERVOY deve essere interrotta fino a quando non sia stata stabilita un'eziologia alternativa.

Misure precauzionali specifiche della malattia

Melanoma

I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive non sono stati inclusi nello studio clinico cardine (vedere «Efficacia clinica»).

Carcinoma a cellule renali

Dagli studi clinici relativi a YERVOY in combinazione con nivolumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi «Interazioni» e «Proprietà / effetti»). In assenza di dati, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti, vale a dire dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Cancro del colon-retto

I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, una malattia autoimmune attiva o una condizione che richiede immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dagli studi clinici relativi a YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere i paragrafi «Interazioni» e «Proprietà / effetti»). In assenza di dati, YERVOY in combinazione con nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni di pazienti, vale a dire dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Mesotelioma pleurico maligno

Pazienti con mesotelioma primitivo peritoneale, pericardico, testicolare o della tunica vaginale nonché pazienti con malattia polmonare interstiziale sintomatica, malattia autoimmune attiva, una condizione medica, che richiede immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a condizione che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non si siano evolute nei 3 mesi precedenti l'inclusione nello studio o siano asintomatiche) sono stati esclusi dagli studi clinici di YERVOY in combinazione con nivolumab (vedere le sezioni «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Carcinoma esofageo a cellule squamose

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un Performance Score ≥2 al basale, un'anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali ancora presenti, una malattia autoimmune attiva o un quadro patologico che richiede immunosoppressione sistemica e i pazienti ad elevato rischio di emorragie o fistole a causa di un'invasione visibile del tumore esofageo negli organi adiacenti.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Sono stati esclusi dallo studio clinico di omologazione per la terapia in prima linea del NSCLC i pazienti con una malattia autoimmune attiva, un Performance Score dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 o un Performance Score di Karnofsky (KPS) < 70%, una malattia polmonare interstiziale sintomatica, i pazienti con malattie che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica, con metastasi cerebrali attive, con precedente terapia sistemica per malattia avanzata o con mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR o traslocazioni di ALK. I dati sui pazienti anziani (≥75 anni) sono limitati. In questo gruppo di pazienti nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia deve essere utilizzato con cautela, dopo un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio in ogni singolo caso.

HCC

Sono stati esclusi dallo studio clinico sul carcinoma epatocellulare i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali ancora presenti, encefalopatia epatica (entro 12 mesi prima della randomizzazione), ascite clinicamente significativa, infezione da HIV o co-infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) oppure HBV e virus dell'epatite D (HDV), una malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedono immunosoppressione sistemica (vedere «Proprietà/effetti»).

Pazienti con una malattia autoimmune

Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologie autoimmuni (ad eccezione di vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l'ipotiroidismo), nonché i pazienti che richiedevano una terapia immunosoppressiva sistemica per una patologia autoimmune esistente o per il mantenimento del trapianto d'organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere «Proprietà / effetti») e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto. Il rigetto del trapianto di organi solidi è stato osservato nella fase post-marketing in pazienti che avevano ricevuto un trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab.

Nei pazienti con malattia autoimmune (AIE) preesistente, i dati degli studi osservazionali indicano un aumento del rischio di effetti avversi immuno-mediati in seguito alla terapia con un inibitore del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AIE preesistente. Inoltre, episodi di riacutizzazione dell'AIE preesistente si sono verificati frequentemente, ma sono stati prevalentemente lievi e facilmente trattabili.

La somministrazione di YERVOY deve essere evitata nei pazienti con patologia autoimmune grave attiva, quando un'ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un pericolo per la vita. Negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, YERVOY deve essere usato con cautela dopo un'attenta considerazione, su base individuale, del rapporto rischi-benefici.

Pazienti sottoposti a un regime dietetico con contenuto di sodio controllato

Questo farmaco contiene 23 mg di sodio per flaconcino da 10 ml e 92 mg di sodio per flaconcino da 40 ml, equivalenti rispettivamente a 1,15% e 4,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Somministrazione concomitante a vemurafenib

In uno studio di Fase 1, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg due volte al giorno o 720 mg due volte al giorno) aumenti asintomatici di Grado 3 delle transaminasi (ALT/AST >5 × LSN) e della bilirubina (bilirubina totale >3 × LSN). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

Somministrazione sequenziale a vemurafenib

In uno studio di Fase 2, il trattamento sequenziale di vemurafenib seguito da 10 mg/kg di ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutati ha mostrato una più alta incidenza di effetti indesiderati cutanei di Grado 3+ rispetto a ipilimumab da solo. Quando ipilimumab è somministrato dopo una precedente somministrazione di vemurafenib deve essere usata cautela.

Bambini e adolescenti

I limitati dati disponibili su bambini e adolescenti di età pari e superiore a 12 anni con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) non mostrano alcuna indicazione per nuovi aspetti di sicurezza. Per i bambini e gli adolescenti non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza.

Nei bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili solo dati molto limitati. Pertanto, YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

È stato condotto uno studio di farmaco-interazione su ipilimumab, somministrato in monoterapia e in combinazione con chemioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) per valutare l'interazione con gli isoenzimi CYP (in particolare CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 e CYP3A4) in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra ipilimumab e paclitaxel/carboplatino, dacarbazina o il suo metabolita, 5-aminoimidazolo-4-carboxamide (AIC).

Interazioni farmacodinamiche

Corticosteroidi

L'uso di corticosteroidi sistemici prima dell'inizio del trattamento con YERVOY deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l'attività farmacodinamica e con l'efficacia di YERVOY. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l'inizio della terapia con YERVOY per trattare gli effetti indesiderati immunomediati. L'uso di corticosteroidi sistemici dopo l'inizio del trattamento con YERVOY non sembra compromettere l'efficacia di YERVOY.

Anticoagulanti

È noto che l'utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poiché l'emorragia gastrointestinale è un effetto indesiderato di YERVOY (vedere «Effetti indesiderati»), i pazienti che richiedono un trattamento anticoagulante concomitante devono essere strettamente controllati.

Gravidanza

Non esistono dati relativi all'uso di ipilimumab in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere «Dati pre-clinici»). L'IgG1 umana attraversa la barriera placentale. Il rischio potenziale del trattamento per lo sviluppo fetale non è noto. YERVOY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Ipilimumab si è mostrato presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie cinomolgo trattate durante la gravidanza.

Non è noto se ipilimumab sia escreto nel latte materno. L'escrezione di IgG nel latte materno umano è generalmente limitata e le IgG mostrano una bassa biodisponibilità orale. Non sono attese esposizioni sistemiche significative del neonato e non si prevedono effetti sui neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, poiché non è possibile escludere effetti indesiderati nei lattanti, si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il trattamento con YERVOY, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento con YERVOY per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto di ipilimumab sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi al riguardo. La stanchezza rientra tra i disturbi più comunemente riportati con YERVOY.

YERVOY in monoterapia (vedere il paragrafo «Posologia / impiego»)

Riassunto del profilo di sicurezza

YERVOY è stato somministrato approssimativamente a 10.000 pazienti in un programma clinico finalizzato alla valutazione dell'efficacia a varie dosi e in vari tipi di tumore. I dati di seguito riportati si riferiscono all'esposizione di pazienti con melanoma a una dose da 3 mg/kg di YERVOY e includono anche gli effetti indesiderati che si sono verificati negli studi ad accesso espanso, dopo la commercializzazione e con altre dosi. Nello Studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere «Proprietà / effetti») i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (range 1-4).

YERVOY è più comunemente associato ad effetti indesiderati derivanti da un'attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte di questi effetti indesiderati, inclusi quelli gravi, si sono risolti dopo l'inizio di un'appropriata terapia o dopo l'interruzione del trattamento con YERVOY (per il trattamento degli effetti indesiderati immunomediati vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia nello Studio MDX010-20, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥10% dei pazienti) sono stati: stanchezza (41,4%), diarrea (36%), nausea (36%), dolore muscoloscheletrico (29,7%), rash (28,8%), reazioni al sito di iniezione (28,3%), prurito (26%), appetito ridotto (22,8%), dolore addominale (22,6%), stipsi (21%), vomito (20,5%), piressia (20%), edema (13,8%) e dolore (12,1%). La maggior parte di tali effetti indesiderati è stata da lieve a moderata (Grado 1 o 2). Il trattamento con YERVOY è stato interrotto nel 10% dei pazienti a causa degli effetti indesiderati.

Riassunto tabellare degli effetti indesiderati

La Tabella 2 riporta gli effetti indesiderati derivanti da un set di dati aggregati relativi a pazienti con melanoma avanzato che sono stati trattati con YERVOY (in monoterapia e in terapia di associazione con gp100 nello Studio MDX010-20).

Le frequenze sono state calcolate sulla base dei dati aggregati degli studi clinici e degli studi ad accesso espanso in cui YERVOY è stato valutato per il melanoma a una dose di 3 mg/kg.

Gli effetti indesiderati sono ordinati per classi di organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati immunomediati in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto YERVOY nello Studio MDX010-20 è risultata comparabile a quella osservata nel programma clinico generale.

Il profilo di sicurezza di YERVOY a 3 mg/kg nei pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di Fase 2 e 3 (N=75; trattati), e nei pazienti naive al trattamento in due studi osservazionali retrospettivi (N= 273 e N= 157) è stato simile a quello osservato nel melanoma avanzato precedentemente trattato.

^a Le frequenze sono state calcolate sulla base di dati aggregati degli studi clinici e degli studi ad accesso espanso in cui YERVOY è stato valutato per il melanoma a una dose di 3 mg/kg. Sono inoltre inclusi gli effetti indesiderati rilevanti da un punto di vista medico che si sono verificati con altre dosi.

^b Incluso esito fatale.

^c Per informazioni aggiuntive su questi potenziali effetti indesiderati correlati all'infiammazione vedere «Descrizione dei singoli effetti indesiderati» e «Avvertenze e misure precauzionali». I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte le esperienze riportate nello Studio di Fase‑3‑ MDX010‑20.

^d Effetto indesiderato che si è verificato solo a una dose di 10 mg/kg.

^e Nella determinazione delle frequenze sono stati inclusi i dati generati al di fuori dei 9 studi clinici completati sul melanoma.

^f Riportato in seguito alla commercializzazione.

^g Le frequenze si basano sul numero di pazienti con tutti i gradi di variazione dei valori di laboratorio rispetto al basale, indipendentemente dalla causalità e sulla base del numero di pazienti per i quali sono state riportate le variazioni dei valori di laboratorio.

^h Dolore muscoloscheletrico è un termine generico che indica dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

ⁱ Diabete mellito di tipo 1, che può essere associato a chetoacidosi diabetica.

^j Riportato negli studi clinici e in seguito alla commercializzazione.

In rari casi (inclusi casi a esito fatale), si sono verificati episodi di miosite, miocardite e rabdomiolisi con YERVOY in combinazione con una terapia anti-PD-1.

YERVOY in combinazione con nivolumab (con o senza chemioterapia; vedere il paragrafo «Posologia / impiego»)

Riassunto del profilo di sicurezza

In caso di somministrazione di YERVOY in combinazione con nivolumab, prima di iniziare il trattamento leggere l'informazione professionale di nivolumab. Per ulteriori informazioni su avvertenze e misure precauzionali in relazione al trattamento con nivolumab, fare riferimento all'informazione professionale di nivolumab.

Melanoma e HCC

Nei dati aggregati di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma (n=448) e nel HCC (n = 332), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) sono stati stanchezza (50%), eruzione cutanea (48%), diarrea (39%), prurito (37%), nausea (28%), piressia (27%), dolori all'apparato motorio (24%), appetito ridotto (22%), tosse (21%), vomito (20%), dolore addominale (20%), artralgia (19%), mal di testa (18%), dispnea (17%), ipotiroidismo (16%), stitichezza (15%), edema (14%), infezione delle vie respiratorie superiori (12%), perdita di peso (11%) e colite (10%).

Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 74% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab.

Tra i 313 pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg in CA209067, 154 (49%) hanno avuto la prima insorgenza di effetti indesiderati di grado 3-4 durante la fase iniziale di terapia di combinazione. Tra i 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase in monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno un effetto indesiderato di grado 3-4 durante la fase di monoterapia.

Nello studio clinico CA2099DW è stata osservata un'incidenza maggiore di eventi epatici (51,8%) nei pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg, rispetto a lenvatinib o sorafenib (29,5%). Per la combinazione nivolumab + ipilimumab, rispetto a lenvatinib o sorafenib, sono stati segnalati più comunemente (> 5%) i seguenti eventi: aumento di AST (29,5%) e aumento di ALT (23,8%).

RCC, CRC, MPM ed ESCC

Nei dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg o 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in caso di RCC, CRC, MPM ed ESCC (n = 1549), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (45%), eruzione cutanea (35%), diarrea (33%), dolori all'apparato motorio (32%), prurito (26%), nausea (25%), piressia (23%), tosse (22%), appetito ridotto (20%), artralgia (19%), ipotiroidismo (19%), dispnea (18%), anemia (18%), stitichezza (18%), dolori addominali (18%), vomito (16%), infezione delle vie respiratorie superiori (14%), mal di testa (13%), edema (13%), polmonite (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). Effetti indesiderati di grado 3-5 si sono verificati nel 64% dei pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab.

NSCLC

Nel set di dati di nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e 2 cicli di chemioterapia in caso di NSCLC (n = 358), gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) erano stanchezza (51%), nausea (34%), diarrea (31%), appetito ridotto (31%), dolori all'apparato motorio (31%), rash (30%), prurito (24%), stitichezza (23%), tosse (21%), dispnea (20%), vomito (20%), ipotiroidismo (17%), artralgia (17%), piressia (16%), dolori addominali (13%), alopecia (12%), vertigini (11%) e polmonite (10%). La maggior parte degli effetti indesiderati era di entità da lieve a moderata (grado 1 o 2). La durata mediana della terapia è statadi 6,1 mesi (range: 0,0-24,4 mesi) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e di 2,5 mesi (range: 0,0-67,7 mesi) per la sola chemioterapia.

Riassunto tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nei dati aggregati per i pazienti trattati con nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg nel melanoma (n = 448) e in HCC (n = 780), per i pazienti trattati con nivolumab 3 mg/kg o 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg in RCC, CRC, MPM e carcinoma esofageo a cellule squamose (ESCC) (n = 1549) o per i pazienti trattati con nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia a base di platino (n = 358) sono presentati nella Tabella 3. Le reazioni sono elencate per classi di organi e sistemi e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1.000 fino a <1/100); raro (≥1/10.000 fino a <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

^* Melanoma, HCC, RCC e CRC: YERVOY in combinazione con nivolumab per le prime 4 dosi, seguito da nivolumab in monoterapia.

^** MPM, ESCC: YERVOY ogni 6 settimane in combinazione con nivolumab ogni 2 settimane.

^*** NSCLC: nivolumab ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per 2 cicli, seguita da nivolumab ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab ogni 6 settimane

^a I casi fatali sono stati riportati in studi clinici conclusi o in corso.

^b Include i casi riportati in studi al di fuori del pooled dataset. La frequenza si basa sull'esposizione a livello di programma.

^c Rash è un termine generico per rash maculopapulare, rash eritematoso, rash pruriginoso, rash maculare, rash morbilliforme, rash papulare, rash con vescicole, rash generalizzato, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed esantema da farmaci.

Per gli effetti indesiderati aggregati per melanoma sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: rash follicolare, rash pustoloso, rash papulosquamoso, rash esfoliativo, dermatite esfoliativa e dermatite psoriasiforme.

Per gli effetti indesiderati aggregati per RCC, CRC, MPM ed ESCC sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: rash follicolare, rash pustoloso, rash papulosquamoso, rash esfoliativo, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, acne, dermatite da contatto, eczema disidrosico, eczema, eruzione fissa, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, esfoliazione della pelle, reazione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, tossicità cutanea, eruzione cutanea tossica e orticaria.

^d Dolore dell'apparato motorio è un termine generico per dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore agli arti, dolore spinale.

Per gli effetti indesiderati aggregati per RCC, CRC, MPM ed ESCC sono stati inclusi i seguenti termini aggiuntivi: dolore ai fianchi, rigidità muscoloscheletrica, crampi muscolari, contrazioni muscolari, dolori al torace non cardiaci e polimialgia reumatica.

^e Le frequenze si basano sul numero di pazienti con un'alterazione di tutti i gradi nei valori di laboratorio rispetto al basale, indipendentemente dalla causalità e sulla base del numero di pazienti per i quali sono state segnalate alterazioni dei valori di laboratorio

^f Riportato in seguito alla commercializzazione.

^g Diarrea è un termine generico che include enterite ed enterite infettiva.

^h Ipotiroidismo è un termine generico che include ipotiroidismo autoimmune, ipotiroidismo centrale, tiroidite autoimmune e tiroidite cronica.

Descrizione di eventi indesiderati selezionati

Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi a YERVOY in monoterapia sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia (n= 131) o 3 mg/kg di YERVOY in combinazione al vaccino peptidico gp100 (n= 380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere «Proprietà / effetti»). Le linee guida per il trattamento di questi effetti indesiderati sono descritte nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

+ indica un'osservazione censurata

Encefalite immunomediata

Encefalite (Grado 4) si è verificata in un paziente con melanoma (0,2%), che aveva ricevuto nivolumab alla dose di 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab alla dose di 3 mg/kg, dopo 51 giorni di esposizione. L'evento si è risolto dopo un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi.

Nei pazienti con RCC, CRC, MPM ed ESCC trattati con nivolumab 3 mg/kg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg, l'incidenza di encefalite (inclusa l'encefalite limbica) di ogni grado è stata dello 0,7% (11/1488). Casi con livello di gravità 3-4 sono stati riportati dallo 0,6% (9/1488) dei pazienti. Due pazienti (2/1027) con MPM sono deceduti di encefalite (grado 5).

Nei pazienti con NSCLC trattati con nivolumab 360 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg e chemioterapia, l'incidenza di encefalite di ogni grado è stata dello 0,6% (2/358).

Effetti indesiderati neurologici immunomediati

YERVOY in monoterapia o in combinazione con nivolumab è associato a effetti indesiderati neurologici immunomediati gravi. La sindrome di Guillain-Barré a esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto YERVOY alla dose di 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla miastenia gravis in <1% dei pazienti che, negli studi clinici, hanno ricevuto dosi più elevate di YERVOY.

Bambini e adolescenti

Non sono stati riportati nuovi effetti indesiderati negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Complessivamente sono stati osservati 14 casi fatali nello Studio CA184-070 (9/20) e nello Studio CA184-178 (5/12) nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni; tali casi erano tutti riconducibili a una progressione della malattia di base.

Nello Studio CA184-070, per l'unico paziente di età pari o superiore a 12 anni trattato con 3 mg/kg di ipilimumab non sono stati riportati effetti indesiderati immunomediati (irAR) di Grado ≥3. In 2 (25,0%) degli 8 pazienti trattati con 5 mg/kg e in 1 (11,1%) dei 9 pazienti trattati con 10 mg/kg sono stati riportati eventi di Grado 3–4. La tipologia di effetti indesiderati immunomediati (irAR) è stata coerente con quella osservata negli adulti. Le irAR riportate più comunemente in tutti i gruppi sono state quelle nelle categorie delle reazioni gastrointestinali (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] e 44,4% [10 mg/kg]), di funzionalità epatica (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg] e 33,3% [10 mg/kg]) e cutanee (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg] e 33,3% [10 mg/kg]). In questo studio non sono state osservate irAR nuove o inattese. Non sono state evidenziate differenze nello spettro delle irAR riportate negli adulti e nella popolazione pediatrica.

Nello Studio CA184-178 non sono state osservate irAR nuove o inattese e le irAR riportate sono state simili per frequenza, intensità e organo interessato a quelle riportate negli studi sugli adulti. Durante lo studio, in 2 pazienti nel gruppo 10 mg/kg è stata riportata iperglicemia, una irAR endocrina, di Grado 1 e di Grado 3. Non sono state riportate altre anomalie endocrine.

Rispetto agli studi sugli adulti, negli studi pediatrici è stata osservata una tendenza verso eventi indesiderati gravi più frequenti ed eventi indesiderati più frequenti che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio (Tabella 4).

MedDRA v.17.0 per lo Studio CA184070, v.19.0 per lo Studio CA184-178 e V.12.1 per i dati aggregati di sicurezza negli adulti (Adult Safety Pool).

L'attribuzione a ipilimumab è stata segnalata come Possibile, Probabile, Evidente o Mancante per lo Studio CA184-178 e per l'Adult Safety Pool, mentre è Correlata o Mancante per lo Studio CA184-070.

Abbreviazioni: SAE = eventi indesiderati gravi (serious adverse events); AE = eventi indesiderati (adverse events)

Immunogenicità

Meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità legate all'infusione, reazioni al sito di applicazione o reazioni anafilattiche. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna combinazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e gli effetti indesiderati.

Nei pazienti trattati con ipilimumab in combinazione con nivolumab e nei quali è stata valutata la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-ipilimumab è stata del 4,1-13,7% e quella degli anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab è stata dello 0-0,4%. Nei pazienti in cui è stata valutata la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 23,8-26,0%, con nivolumab somministrato alla dose di 3 mg/kg e seguito da ipilimumab alla dose di 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 25,7% con nivolumab somministrato alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane e da ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti verso nivolumab è stata dello 0,5-1,9%, con nivolumab somministrato alla dose di 3 mg/kg e seguito da ipilimumab alla dose di 1 mg/kg ogni 3 settimane e del 0,7% con nivolumab somministrato alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane e da ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane. In caso di somministrazione di ipilimumab in combinazione con nivolumab non ci sono state segnalazioni di un alterato profilo di tossicità (vedere «Farmacocinetica»).

Nei pazienti trattati con ipilimumab in combinazione con nivolumab e chemioterapia e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti anti‑ipilimumab, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è statadel 7,5% e quella degli anticorpi neutralizzanti dell'1,6%. Nei pazienti trattati con ipilimumab in combinazione con nivolumab e chemioterapia e per i quali è stato possibile confermare la presenza di anticorpi anti-nivolumab o anticorpi neutralizzanti, l'incidenza di anticorpi anti-nivolumab è statadel 33,8% e quella degli anticorpi neutralizzanti del 2,6%.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di ipilimumab (1 mg/kg ogni 3 settimane) in combinazione con nivolumab (1 mg/kg o 3 mg/kg per le prime 4 dosi, seguito da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane) è stata valutata nello studio clinico CA209070 condotto su 33 pazienti pediatrici di età compresa tra ≥1 e < 18 anni (inclusi 20 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni) con tumori solidi o ematologici ricorrenti o refrattari, incluso il melanoma avanzato. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è stato generalemente simile al profilo di sicurezza osservato negli adulti trattati con ipilimumab in combinazione con nivolumab. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza. Gli effetti indesiderati più comuni (segnalati da almeno il 20% dei pazienti pediatrici) con ipilimumab in combinazione con nivolumab sono stati stanchezza/affaticamento (33,3%) e rash maculopapulare (21,2%). La maggior parte degli effetti indesiderati riportati per ipilimumab in combinazione con nivolumab sono stati di grado 1 o 2. Dieci pazienti (30%) hanno manifestato uno o più effetti indesiderati di grado 3 o 4.

Nello studio clinico CA209908 condotto su 74 pazienti con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (SNC) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati degli studi trasversali condotti negli adulti.

Pazienti anziani

Nei pazienti con MPM di età ≥75 anni è stato osservato un tasso più elevato di eventi avversi gravi e di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti trattati con YERVOY in combinazione con nivolumab (rispettivamente 54% e 28%). Il 26% dei pazienti era di età pari o superiore a 75 anni.

Nei pazienti con HCC si sono registrati tassi più elevati di effetti collaterali gravi e di interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 67% e 35%) rispetto a tutti i pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab (rispettivamente 53% e 27%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non è stato riportato alcun caso di sovradosaggio.

La dose massima tollerata di YERVOY non è stata stabilita. Negli studi clinici i pazienti hanno ricevuto fino a 20 mg/kg senza apparenti effetti tossici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti ad accurato monitoraggio per individuare segni o sintomi di effetti indesiderati e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

Codice ATC

L01FX04

Meccanismo d'azione

Il CTLA-4 svolge un ruolo chiave nella regolazione dell'attività delle cellule T. Ipilimumab è un inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4 che blocca i segnali inibitori delle cellule T indotti dalla via del CTLA-4. In questo modo, aumenta il numero di cellule T effettrici reattive al tumore che possono quindi attaccare direttamente il tumore. Il blocco del CTLA-4 può anche portare a una riduzione della funzione delle cellule T regolatrici. Anche questo aspetto può portare a un aumento della risposta immunitaria anti-tumorale. Attraverso una deplezione selettiva delle cellule T regolatrici nella sede del tumore, ipilimumab può portare a un aumento del rapporto cellule T effettrici intratumorali / cellule T regolatrici, che favorisce la morte delle cellule tumorali.

Farmacodinamica

Nei pazienti con melanoma trattati con YERVOY, la conta linfocitaria assoluta (ALC) media nel sangue periferico è aumentata durante tutta la fase di induzione. Negli studi di Fase 2, tale aumento è stato dose-dipendente. Nello Studio MDX010-20 (vedere «Proprietà / effetti»), YERVOY alla dose di 3 mg/kg, somministrato con o senza gp100, ha aumentato la ALC durante tutta la fase di induzione, mentre non sono state osservate variazioni significative della ALC nel gruppo di controllo costituito dai pazienti che avevano ricevuto il solo vaccino peptidico sperimentale gp100.

Nel sangue periferico dei pazienti affetti da melanoma, dopo il trattamento con YERVOY e coerentemente con il suo meccanismo d'azione, è stato osservato un aumento medio della percentuale di cellule T attivate HLA-DR+ CD4+ e CD8+. È stato inoltre osservato un aumento medio della percentuale delle cellule T della memoria centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ e CD8+ e un aumento medio più modesto ma significativo della percentuale di cellule T della memoria effettrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ dopo il trattamento con YERVOY.

Risposta atipica

In una piccola percentuale di pazienti trattati con YERVOY in combinazione con nivolumab per il trattamento del RCC, sono state osservate risposte atipiche (ovvero un aumento transitorio iniziale della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni entro i primi mesi, seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con YERVOY in combinazione con nivolumab nei pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia fino a quando tale progressione di malattia non viene confermata.

Efficacia clinica

Melanoma

Il vantaggio in termini di sopravvivenza globale di YERVOY alla dose raccomandata di 3 mg/kg nei pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) precedentemente trattati è stato dimostrato in uno studio di Fase 3 (MDX010-20). I pazienti con malattie autoimmuni attive, incluso il morbo di Crohn o la colite ulcerosa, non sono stati valutati negli studi clinici. I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC, metastasi cerebrali attive, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B ed epatite C non sono stati inclusi nello studio clinico cardine. Dagli studi clinici sono stati esclusi anche i pazienti con un ECOG performance status >1 e melanoma delle mucose. Dagli studi clinici sono stati esclusi anche i pazienti senza metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST >2,5 x LSN, i pazienti con metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST >5 x LSN e i pazienti con bilirubina totale al basale ≥3 x LSN.

Per i pazienti con una storia di patologia autoimmune, vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

MDX010-20

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 ha arruolato pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o avanzato) trattati in precedenza con regimi contenenti una o più delle seguenti sostanze: IL-2, dacarbazina, temozolomide, fotemustina o carboplatino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1:1 a ricevere 3 mg/kg di YERVOY in combinazione con un vaccino peptidico sperimentale gp100 (gp100), 3 mg/kg di YERVOY in monoterapia oppure gp100 da solo. In questo studio, tutti i pazienti erano di tipo HLA-A2*0201; questo tipo di HLA supporta la presentazione di gp100 nel sistema immunitario. I pazienti erano stati arruolati indipendentemente dal loro status di mutazione B-RAF all'inizio della terapia. I pazienti hanno ricevuto YERVOY ogni 3 settimane per 4 dosi, in base alla tollerabilità (terapia di induzione). I pazienti che hanno presentato un evidente aumento della massa tumorale prima del completamento del periodo di induzione e un performance status adeguato, hanno continuato la terapia di induzione a condizione che fosse tollerata. La risposta tumorale a YERVOY è stata valutata approssimativamente alla settimana 12 dopo il completamento della terapia di induzione.

Un trattamento aggiuntivo con YERVOY (ri-trattamento) è stato offerto a quei pazienti in cui, dopo una risposta clinica iniziale (PR o CR) o dopo malattia stabile (SD secondo i criteri OMS modificati), si è verificata una progressione di malattia dopo più di 3 mesi dalla prima valutazione del tumore. Come endpoint primario è stata considerata la OS nel gruppo YERVOY + gp100 versus il gruppo gp100. Come principali endpoint secondari sono state considerate la OS nel gruppo YERVOY + gp100 rispetto al gruppo YERVOY in monoterapia e la OS nel gruppo YERVOY in monoterapia rispetto al gruppo gp100.

Complessivamente sono stati randomizzati 676 pazienti: 137 a ricevere YERVOY in monoterapia, 403 per il trattamento con YERVOY + gp100 e 136 per il trattamento con gp100 da solo. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto tutte e 4 le dosi durante la fase di induzione. La durata del periodo di osservazione è stata di massimo 55 mesi. Le caratteristiche cliniche al basale sono risultate ben equilibrate in tutti i gruppi di trattamento. L'età mediana era di 57 anni. La maggior parte dei pazienti (71-73%) era affetta da una malattia allo stadio M1c e il 37-40% dei pazienti presentava all'inizio valori elevati di LDH. Un totale di 77 pazienti era già stato precedentemente trattato per metastasi cerebrali.

I gruppi di studio YERVOY hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto al gruppo di controllo gp100. L'hazard ratio (HR) per il confronto della sopravvivenza globale tra il gruppo YERVOY in monoterapia e il gruppo gp100 è stato di 0,66 (IC al 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

I tassi mediani e stimati di sopravvivenza a 1 anno e 2 anni sono indicati nella Tabella 5.

^a Il vaccino peptidico gp100 è un controllo sperimentale

Nel gruppo YERVOY a 3 mg/kg in monoterapia, la sopravvivenza globale mediana è stata, rispettivamente, di 22 mesi e 8 mesi per i pazienti con SD e per i pazienti con PD. Al momento dell'analisi, non sono state raggiunte le mediane per i pazienti con CR o PR.

Lo sviluppo o il mantenimento dell'attività clinica dopo il trattamento con YERVOY sono risultati simili con o senza l'uso di corticosteroidi sistemici.

Altri studi

La sopravvivenza globale con YERVOY in monoterapia alla dose di 3 mg/kg in pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di Fase 2 e 3 (N = 78; randomizzati), e nei pazienti naive al trattamento (N = 273 e N = 157) in due studi osservazionali retrospettivi è stata generalmente coerente. Nei due studi osservazionali, il 12,1% e il 33,1% dei pazienti aveva metastasi cerebrali al momento della diagnosi di melanoma avanzato. I tassi di sopravvivenza valutati a 1 anno erano del 59,2% (IC al 95%: 53,0-64,8) e del 46,7% (IC al 95%: 38,1-54,9) in entrambi gli studi osservazionali retrospettivi. I tassi di sopravvivenza valutati a 1 anno, a 2 anni e a 3 anni nei pazienti naive alla chemioterapia, derivanti da studi clinici di Fase 2 e 3, sono stati del 54,1% (IC al 95%: 42,5-65,6), del 31,6% (IC al 95%: 20,7-42,9) e del 23,7% (IC al 95%: 14,3-34,4).

Studio randomizzato di fase III di nivolumab in combinazione con ipilimumab o nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab (CA209067)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg in monoterapia vs. ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III (CA209067). Allo studio hanno partecipato pazienti adulti (18 anni o più) con melanoma non resecabile allo stadio III o IV confermato, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG di 0 o 1. Sono stati inclusi pazienti che non avevano ricevuto in precedenza alcuna terapia tumorale sistemica per il melanoma non resecabile o metastatico. Era ammessa una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante se conclusa almeno 6 settimane prima della randomizzazione. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive, epatite B o C acuta o cronica, infezione da HIV o AIDS nota.

In totale sono stati randomizzati 945 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di studio con la combinazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg durante 60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg per via endovenosa, somministrati ogni 3 settimane per le prime 4 dosi seguiti da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di studio con nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di studio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi seguiti da placebo ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata secondo espressione di PD-L1, stato BRAF ed M-Stage secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è proseguito fin quando veniva osservato un vantaggio clinico, oppure è stato terminato se il paziente non tollerava più il trattamento. Le valutazioni del tumore sono state eseguite 12 settimane dopo la randomizzazione, ogni 6 settimane nel primo anno e, successivamente, ogni 12 settimane. Gli endpoint co-primari erano sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS. Sono state anche valutati l'ORR e il tempo fino alla risposta. In questo studio è stato valutato se l'espressione di PD-L1 potesse essere considerata un biomarcatore predittivo per l'endpoint co-primario.

Le caratteristiche al basale erano equilibrate tra i tre gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 61 anni (range: da 18 a 90 anni), il 65% dei pazienti erano di sesso maschile e il 97% era bianco. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggior parte dei pazienti aveva una patologia di stadio IV secondo l'AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all'inizio dello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma positivo alla mutazione BRAF; il 26,5% dei pazienti era positivo all'espressione di PD-L1 (≥5% di espressione sulla membrana delle cellule tumorali). Il 4% dei pazienti aveva metastasi cerebrali nell'anamnesi e il 36% dei pazienti aveva valori di LDH elevati all'inizio dello studio.

Con un follow-up minimo di 9 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente superiore della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto a ipilimumab. L'hazard ratio (HR) era di 0,42 (IC 99,5%: 0,31; 0,57; p<0,0001) e di 0,57 (IC 99,5%: 0,43; 0,76; p<0,0001). La PFS mediana era di 11,5 mesi (IC 95%: 8,9; 16,7) per nivolumab in combinazione con ipilimumab, 6,9 mesi (IC 95%: 4,3; 9,5) per nivolumab in monoterapia e 2,9 mesi (IC 95%: 2,8; 3,4) per ipilimumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano rispettivamente del 62% (IC 95%: 56; 67), 52% (IC 95%: 46; 57) e del 29% (IC 95%: 24; 34). I tassi di PFS dopo 9 mesi erano rispettivamente del 56% (IC 95%: 50; 61), 45% (IC 95%: 40; 51) e del 21% (IC 95%: 17; 26). Con follow-up minimo di 28 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a ipilimumab. L'HR era di 0,55 (IC 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) e 0,63 (IC 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001). L'OS mediana non è stata raggiunta né per nivolumab in combinazione con ipilimumab né per nivolumab in monoterapia (IC 95%: 29,1; NR). L'OS mediana per ipilimumab era di 20,0 mesi (IC 95%: 17,1; 24,6). I tassi di OS dopo 12 mesi erano rispettivamente 73% (IC 95%: 68; 78), 74% (IC 95%: 69; 79) e 67% (IC 95%: 61; 72). I tassi di OS dopo 24 mesi erano rispettivamente di 64% (IC 95%: 59; 69), 59% (IC 95%: 53; 64) e 45% (IC 95%: 39; 50). Nivolumab in combinazione con ipilimumab e nivolumab in monoterapia hanno mostrato inoltre un miglioramento dell'ORR valutata dallo sperimentatore rispetto a ipilimumab. L'odds ratio era di 6,5 (IC 95%: 3,8; 11,1) e 3,5 (IC 95%: 2,1; 6,0). L'ORR era pari al 59% (185/314; IC 95%: 53,3; 64,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab, 45% (141/316; IC 95%: 39,1; 50,3) per nivolumab in monoterapia e al 19% (60/315; IC 95% 14,9; 23,8) per ipilimumab. Una risposta completa è stata osservata, rispettivamente, in 54 (17%) pazienti, 47 (15%) pazienti e 14 (4%) pazienti.

La durata mediana della risposta non era ancora stata raggiunta al momento dell'analisi con follow-up minimo di 28 mesi nel braccio di combinazione nivolumab-ipilimumab (ND), era di 31 mesi (IC 95% 31; ND) nel braccio di nivolumab e di 18 mesi (IC 95% 8,3; ND) nel braccio di ipilimumab. Una risposta permanente è stata osservata nei bracci di studio con le seguenti percentuali: 67% (124/185) di responder nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab, 67% (94/141) di responder nel braccio con nivolumab in monoterapia e 50% (30/60) di responder nel braccio con ipilimumab in monoterapia. I risultati di OS, PFS e ORR osservati per nivolumab in combinazione con ipilimumab e per nivolumab in monoterapia erano coerenti tra tutti i sottogruppi di pazienti. Un vantaggio è stato mostrato a prescindere dallo stato di BRAF o dal livello di espressione di PD-L1. Rispetto all'intera popolazione dello studio, non sono state osservate differenze rilevanti nei profili di sicurezza, che erano basati sullo stato di BRAF e il livello di espressione tumorale di PD-L1.

Studio randomizzato di fase II con nivolumab in combinazione con ipilimumab oppure ipilimumab (CA209069)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a ipilimumab in monoterapia per il trattamento di melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase II (CA209069). I criteri di inclusione più importanti e il design dello studio erano simili a quelli per CA209067. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dall'espressione di PD-L1. L'endpoint di efficacia primario era l'ORR secondo la valutazione dello sperimentatore in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con BRAF wild type secondo RECIST 1.1. Endpoint supplementare era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con melanoma con BRAF wild type.

In totale sono stati randomizzati 142 pazienti: 95 a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab e 47 a ricevere ipilimumab in monoterapia. Le caratteristiche al basale della popolazione dello studio erano generalmente equilibrate tra i gruppi di trattamento ad eccezione delle metastasi cerebrali nell'anamnesi (4% nel braccio con nivolumab in combinazione con ipilimumab e nessuna nel braccio con ipilimumab), melanoma acrale/melanoma delle mucose (rispettivamente 8% e 21%) nonché melanoma cutaneo (rispettivamente 84% e 62%). Il 77% dei pazienti aveva melanoma con BRAF wild type e il 23% dei pazienti un melanoma positivo alla mutazione BRAF.

44 su 72 (61%) pazienti con melanoma con BRAF wild type, trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR rispetto ai 4 dei 37 (11%) pazienti trattati con ipilimumab. L'odds ratio era pari a 13 (IC 95%: 4; 54; valore p <0,0001). Una risposta completa è stata osservata in 16 (22%) pazienti dopo trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab e in nessuno dei pazienti del gruppo trattati con ipilimumab. Con un follow-up minimo di 11 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a ipilimumab con un HR di 0,40 (IC 95%: 0,23; 0,68; p=0,0006). La PFS mediana dei pazienti con BRAF con wild type non è stata raggiunta per nivolumab in combinazione con ipilimumab ed era pari a 4,4 mesi (IC 95%: 2,8; 5,8) per ipilimumab. I tassi di PFS dopo 6 mesi erano di 68% (IC 95%: 55; 77) e 31% (IC 95%: 16; 47). Dopo 12 mesi, i tassi stimati di PFS erano di 55% (IC 95%: 42; 66) e 22% (IC 95%: 9; 39). Con follow-up minimo di 36 mesi, nivolumab in combinazione con ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a ipilimumab. L'HR era pari a 0,62 (IC 95%: 0,35; 1,10). L'OS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 29,3; NR) per nivolumab in combinazione con ipilimumab ed era pari a 32,9 mesi (IC 95%: 10,3; NR) per ipilimumab. I tassi di OS dopo 12 mesi erano pari a 78% (IC 95%: 66, 86) e 62% (IC 95%: 44, 75). I tassi di OS dopo 24 mesi erano pari a 68% (IC 95%: 56; 78) e 53% (IC 95%: 36; 68). I tassi di OS dopo 36 mesi erano pari a 61% (IC 95%: 49; 71) e 44% (IC 95%: 28; 60).

Dei 44 pazienti con BRAF wild type, randomizzati a nivolumab in combinazione con ipilimumab e che hanno mostrato una risposta oggettiva, in 36 (82%) la risposta è stata mantenuta fino al momento dell'analisi aggiornata, con un follow-up minimo di 11 mesi.

In 38 pazienti con melanoma con BRAF wild type in cui nivolumab in combinazione con ipilimumab è stato sospeso a causa di effetti indesiderati, l'ORR confermata era pari al 71% (27/38), di cui il 26% (10/38) ha registrato una risposta completa (CR).

Carcinoma a cellule renali

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)

La sicurezza e l'efficacia di ipilimumab 1 mg/kg in combinazione con nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio includeva pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattati, con un performance status Karnofsky (KPS) ≥70% e tessuto tumorale disponibile per il test PD-L1. La popolazione di efficacia primaria includeva pazienti con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole e almeno 1 o più dei 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri dell'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di 1 anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, KPS <80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio sierico corretto superiore a 10 mg/dl, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma). Questo studio includeva pazienti indipendentemente dal loro stato PD-L1. Da questo studio sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico (rischio favorevole vs. intermedio vs. sfavorevole secondo l'IMDC) e alla regione (USA vs. Canada / Europa vs. il resto del mondo).

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab, seguito da nivolumab in monoterapia, oppure sunitinib. Nel braccio nivolumab-ipilimumab, durante la fase di associazione sono stati somministrati per via endovenosa 3 mg/kg di nivolumab in 60 minuti e 1 mg/kg di ipilimumab per 30 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi; durante la successiva fase di monoterapia, sono stati somministrati 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa ogni 2 settimane. Nel braccio sunitinib, sono stati somministrati per via orale 50 mg di sunitinib al giorno per 4 settimane, seguite da una pausa di 2 settimane per ciclo. Il trattamento è stato continuato per tutto il tempo in cui è stato riscontrato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è stato più tollerato. Le prime valutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a una progressione o a un'interruzione del trattamento, a seconda di quale delle due evenienze si è verificata più tardi. Il trattamento oltre una progressione definita dallo sperimentatore in conformità ai Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), versione 1.1, è stato consentito se era evidente un beneficio clinico e lo sperimentatore riteneva che il prodotto in studio fosse tollerato. Gli endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con un alfa associato di 0,04, 0,001 e 0,009, rispettivamente, nei pazienti con un profilo di rischio intermedio/sfavorevole. L'ORR e la PFS sono stati determinati da un comitato indipendente di revisione radiologica (Independent Radiological Review Committee; IRRC).

In totale, 847 pazienti con carcinoma a cellule renali e profilo di rischio intermedio/sfavorevole hanno ricevuto nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 425) oppure sunitinib (n = 422). Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 61 anni (range: 21–85) con il 38% di pazienti di età ≥65 anni e l'8% di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) e bianca (87%) e il 31% e il 69% dei pazienti aveva un KPS compreso, rispettivamente, tra il 70% e l'80% e tra il 90% e il 100%. La durata mediana del tempo intercorso tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo ipilimumab 1 mg/kg in combinazione con nivolumab 3 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (range: 1 giorno–21,4⁺ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab + ipilimumab e 7,8 mesi (range: 1 giorno–20,2⁺ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Il trattamento con nivolumab + ipilimumab è stato continuato oltre la progressione di malattia nel 29% dei pazienti.

Con un follow-up minimo di 17,5 mesi, lo studio ha mostrato OS e ORR superiori e un miglioramento della PFS nei pazienti con rischio intermedio/sfavorevole (n = 847) randomizzati a nivolumab + ipilimumab rispetto a sunitinib. L'Hazard Ratio (HR) per la OS era di 0,63 (IC al 99,8%: 0,44; 0,89; p-value bilaterale basato su log-rank test stratificato <0,0001) al momento dell'analisi ad interim programmata per la OS. La OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab + ipilimumab (IC al 95%: 28,2; NE) ed è stata di 25,9 mesi (IC al 95%: 22,1; NE) nel gruppo sunitinib. Il tasso di OS (IC al 95%) dopo 6 e 12 mesi è stato, rispettivamente, dell'89,5% (86,1; 92,1) e dell'80,1% (75,9; 83,6) per nivolumab + ipilimumab, e dell'86,2% (82,4; 89,1) e del 72,1% (67,4; 76,2) per sunitinib. Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dallo status dell'espressione del PD-L1.

L'ORR confermato, valutato secondo l'IRRC utilizzando i criteri RECIST v1.1, è stato del 41,6% (IC al 95%: 36,9; 46,5) nel gruppo nivolumab + ipilimumab e del 26,5% (IC al 95%: 22,4; 31,0) nel gruppo sunitinib, con una differenza stratificata nell'ORR del 16,0% (IC al 95%: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Una risposta completa (complete response, CR) è stata raggiunta da 40 pazienti (9,4%) nel gruppo nivolumab + ipilimumab e da 5 pazienti (1,2%) nel gruppo sunitinib. L'HR per la PFS secondo l'IRRC è stato dello 0,82 (IC al 99,1%: 0,64; 1,05; p-value bilaterale basato su log-rank test stratificato = 0,0331) e ha favorito il gruppo nivolumab + ipilimumab rispetto al gruppo sunitinib. La differenza non ha raggiunto alcuna significatività statistica. La PFS mediana è stata di 11,6 mesi (IC al 95%: 8,71; 15,51 nel gruppo nivolumab + ipilimumab e di 8,4 mesi (IC al 95%: 7,03; 10,81) nel gruppo sunitinib; ciò ha costituito una differenza in termini di PFS mediana di 3,2 mesi.

Cancro del colon-retto

Studio in aperto di Fase 3 di nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. chemioterapia nei pazienti con CRC metastatico con dMMR o MSI-H senza trattamento precedente (CA209-8HW)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg in monoterapia ogni 4 settimane per il trattamento in prima linea del carcinoma del colon-retto metastatico, non resecabile, con stato dMMR o MSI-H noto sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, a più bracci, di fase 3 (CA209-8HW). Lo stato dMMR o MSI-H è stato stabilito secondo i metodi standard locali utilizzando saggi PCR, NGS o IHC. La valutazione centralizzata dello stato MSI-H con test PCR (Idylla MSI) e dMMR con test ICH (Omnis MMR) è stata eseguita in maniera retrospettiva su campioni di tumore utilizzati per la determinazione locale dello stato dMMR/MSI-H. I pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente con PCR o IHC costituivano la popolazione di riferimento per la valutazione dell'efficacia primaria. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva sottoposti a trattamento sistemico con corticosteroidi o immunosoppressori o trattati con un inibitore del checkpoint immunitario. La randomizzazione è stata stratificata in base alla localizzazione del tumore (sinistra vs destra). I pazienti randomizzati al braccio con chemioterapia potevano ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab dopo la progressione valutata tramite BICR.

In totale 303 pazienti con malattia metastatica non trattati in precedenza sono stati randomizzati nello studio, 202 a nivolumab in combinazione con ipilimumab e 101 a chemioterapia. Di questi, 255 presentavano uno stato dMMR/MSI-H confermato centralmente,171 nel braccio con nivolumab in combinazione con ipilimumab e 84 nel braccio con chemioterapia. I pazienti nel braccio nivolumab più ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 240 mg in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio con chemioterapia hanno ricevuto mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e fluorouracile) con o senza bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² come bolo, seguiti da fluorouracile 2400 mg/m² nell'arco di 46 ore ogni 2 settimane; Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² potevano essere somministrati ogni 2 settimane prima di mFOLFOX. In alternativa, i pazienti potevano ricevere anche FOLFIRI (irinotecan, leucovorin e fluorouracile), con o senza bevacizumab e cetuximab: irinotecan 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² come bolo, seguiti da fluorouracile 2400 mg/m² nell'arco di 46 ore ogni 2 settimane; Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² potevano essere somministrati ogni 2 settimane prima di FOLFIRI. Il trattamento è stato proseguito fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o, nel caso di nivolumab più ipilimumab, per un massimo di 24 mesi. I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia combinata a causa dell'insorgenza di un effetto indesiderato correlato a ipilimumab hanno potuto proseguire il trattamento con nivolumab in monoterapia. Nivolumab con o senza ipilimumab poteva essere somministrato oltre la progressione della malattia secondo i criteri RECIST Versione 1.1 se, a giudizio del medico curante, vi era un beneficio clinico e la terapia era tollerata. Nivolumab con o senza ipilimumab è stato proseguito oltre la progressione radiologica nel 37,5% dei pazienti. Le valutazioni del tumore secondo i criteri RECIST Versione 1.1 sono state effettuate ogni 6 settimane nelle prime 24 settimane, successivamente ogni 8 settimane fino alla settimana 96, poi ogni 16 settimane fino alla settimana 146 e, in seguito, ogni 24 settimane.

L'età mediana di tutti i pazienti randomizzati era di 63 anni (range: 21-87) con il 46% di età ≥65 anni e il 18% di età ≥75 anni; il 46% era di sesso maschile e l'86% era bianco. All'inizio dello studio tutti i pazienti presentavano una malattia metastatica. Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (54%) o 1 (46%). La localizzazione del tumore era a destra nel 68% dei pazienti e a sinistra nel 32%. Dei 223 pazienti nei quali lo stato era noto, 39 presentavano sindrome di Lynch confermata. Le caratteristiche al basale dei pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente erano coerenti con quelle di tutti i pazienti randomizzati. Dei 101 pazienti randomizzati al braccio con chemioterapia, 88 hanno ricevuto almeno 1 dose della chemioterapia in studio, il 58% di questi ha ricevuto una combinazione contenente oxaliplatino e il 42% una contenente irinotecan. Inoltre, 66 pazienti hanno ricevuto una terapia mirata, bevacizumab (64%) o cetuximab (11%).

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST Versione 1.1, valutata tramite BICR. Ulteriori endpoint di efficacia comprendevano tasso di risposta oggettiva (ORR), valutato tramite BICR, e sopravvivenza globale (OS).

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario al momento dell'analisi ad interim programmata e ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente con nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto alla chemioterapia. Nel corso del follow-up mediano di 31,5 mesi (range: 6,1-48,4 mesi; follow-up definito come il tempo tra la data di randomizzazione e la data di cut-off clinico) è stata osservata una progressione della malattia in 48 dei 171 pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente nel braccio con nivolumab più ipilimumab (28%) e in 52 degli 84 pazienti con stato dMMR/MSI-H confermato centralmente nel braccio con chemioterapia (62%). L'HR per la PFS era pari a 0,21 (IC 95%: 0,14; 0,32, valore p < 0,0001), la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio con nivolumab più ipilimumab (IC 95%: 38,4; NR) ed era pari a 5,9 mesi (IC 95%: 4,4; 7,8) nel braccio con chemioterapia.

Al momento dell'analisi ad interim gli altri endpoint non sono stati testati a causa della strategia di analisi gerarchica. Al momento della data di cut-off clinico, il 12 ottobre 2023, nel braccio con nivolumab più ipilimumab era deceduto il 22,0% dei pazienti, nel braccio con chemioterapia il 42,0%.

Studio in aperto di nivolumab come monoterapia o in combinazione con ipilimumab nel CRC metastatico con dMMR o MSI-H dopo chemioterapia precedente a base di fluoropirimidina (CA209-142)

La sicurezza e l'efficacia di ipilimumab 1 mg/kg in combinazione con nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del cancro del colon-retto metastatico con dMMR o MSI-H sono state valutate in uno studio di Fase 2, non comparativo, in aperto e multicoorte (CA209142).

Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con status dMMR o MSI-H determinato localmente, nei quali si è avuta una progressione durante, in seguito o dopo intolleranza a un precedente trattamento con fluoropirimidina e oxaliplatino o irinotecano. I pazienti sono stati arruolati in questo studio indipendentemente dal proprio status tumorale del PD-L1. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano una immunosoppressione sistemica.

Complessivamente, 119 pazienti hanno ricevuto il trattamento di associazione (ipilimumab alla dose di 1 mg/kg + nivolumab alla dose di 3 mg/kg nello stesso giorno, ogni 3 settimane per 4 dosi, e successivamente nivolumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane). Il trattamento è stato continuato per tutto il tempo in cui è stato riscontrato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è stato più tollerato. Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 6 settimane, per un massimo di 24 settimane, e successivamente ogni 12 settimane. Le valutazioni di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato, valutato da un comitato indipendente di valutazione radiologica (IRRC), la durata della risposta e il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).

L'età mediana dei 119 pazienti era pari a 58 anni (range: 21–88) con il 32% di età ≥65 anni e il 9% di età ≥75 anni; il 59% era di sesso maschile e il 92% era bianco. Al basale, l'ECOG performance status era 0 (45%) o 1 (55%) e il 29% dei pazienti presentava la sindrome di Lynch. Dei 119 pazienti, il 69% aveva precedentemente ricevuto una terapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecano; il 23%, il 36%, il 24% e il 16% avevano ricevuto 1, 2, 3 o 4 o più linee di terapia precedenti. Il 29% dei pazienti aveva già ricevuto un trattamento con un anticorpo anti-EGFR.

In questo studio, con un follow-up mediano di circa 25,4 mesi (follow-up minimo di 21,4 mesi), l'ORR valutato dall'IRRC è stato osservato in 65 (54,6%) pazienti (IC al 95%: 45,2; 63,8). Una risposta completa (CR) è stata osservata in 13 pazienti (10,9%), mentre una risposta parziale (PR) è stata osservata in 52 pazienti (43,7%). La durata della risposta non era stata ancora raggiunta (range: 1,9; 33,4+ mesi). Il tempo mediano alla risposta segnalato è stato di 2,9 mesi (range: 1,1; 33,4). La PFS mediana e la OS non sono state raggiunte. I tassi di PFS dopo 12 e 24 mesi sono stati del 68,4% (IC al 95%: 59,1; 76,0) e del 60,0% (IC al 95%: 50,1; 68,6). I tassi di sopravvivenza dopo 12 e 24 mesi sono stati dell'84,9% (IC al 95%: 77,1; 90,2) e del 74,4% (IC al 95%: 65,4; 81,4). Dei 65 pazienti con risposta confermata, conformemente alla valutazione dell'IRRC, 53 (81,5%) hanno mostrato una risposta sostenuta al momento dell'analisi. Una risposta confermata è stata osservata indipendentemente dallo status di mutazione BRAF e KRAS.

In un'analisi aggiornata con un follow-up minimo di 60 mesi, il 62,2% (IC 95%: 52,8; 70,9) dei pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva confermata, di cui il 26,9% ha ottenuto una risposta completa. La PFS mediana non è stata raggiunta e il tasso di PFS a 60 mesi era del 53,2% (IC 95%: 43,1; 62,2). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta e il tasso di sopravvivenza a 60 mesi era del 67,9% (IC 95%: 58,7; 75,5).

Mesotelioma pleurico maligno

Studio randomizzato di fase III con nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. chemioterapia (CA209743)

La sicurezza e l'efficacia di 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, di fase III (CA209743). Nello studio sono stati inclusi pazienti adulti (18 anni o più) con mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente e non precedentemente trattato e senza radioterapia palliativa entro 14 giorni dal primo trattamento dello studio. Pazienti con mesotelioma primitivo peritoneale, pericardico, testicolare o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale sintomatica, una malattia autoimmune attiva o un quadro clinico che ha richiesto una terapia immunosoppressiva sistemica, nonché pazienti con metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica che non abbiano mostrato nessuna evoluzione nei 3 mesi precedenti l'inclusione nello studio) sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione era stratificata in base all'istologia (epitelioide vs. sarcomatoide o sottotipi con istologia mista) e al sesso (maschile vs. femminile).

Un totale di 605 pazienti sono stati randomizzati per ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n=303) oppure chemioterapia (n=302). I pazienti nel braccio con nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto 3 mg/kg di nivolumab per via endovenosa per 30 minuti ogni 2 settimane in combinazione con 1 mg/kg di ipilimumab per via endovenosa per 30 minuti ogni 6 settimane fino a 2 anni. I pazienti nel braccio con chemioterapia hanno ricevuto fino a 6 cicli di chemioterapia (ogni ciclo era di 21 giorni). La chemioterapia consisteva in 75 mg/m² di cisplatino e 500 mg/m² di pemetrexed o 5 AUC di carboplatino e 500 mg/m² di pemetrexed. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia, una tossicità non accettabile o fino a 24 mesi. È stato possibile proseguire il trattamento oltre un determinato progresso quando il paziente era clinicamente stabile e in caso di vantaggio clinico secondo la valutazione dello sperimentatore. I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia in combinazione a causa di un evento indesiderato, attribuito a ipilimumab, hanno potuto continuare a ricevere nivolumab come monoterapia. Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 6 settimane per i primi 12 mesi dopo il primo trattamento dello studio e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o all'interruzione del trattamento.

Tra i 605 soggetti dello studio randomizzati l'età media era 69 anni (range: da 25 a 89 anni), di cui il 72% dei pazienti aveva 65 anni o più e il 26% aveva 75 anni o più. La maggior parte dei pazienti erano caucasici (85%) e di sesso maschile (77%). Il performance status ECOG era 0 (40%) o 1 (60%). L'80% dei pazienti aveva un'espressione di PD-L1 ≥1% e il 20% aveva un'espressione di PD-L1<1%, il 75% aveva un'istologia epitelioide e il 25% non epitelioide. Lo stadio della malattia all'ingresso nello studio variava dallo stadio I-IV, tra cui il 5,3% apparteneva allo stadio I, il 7,4% allo stadio II, il 34,5% allo stadio III e il 51,1% allo stadio IV. Per l'1,7% dei pazienti non è stato indicato alcuno stadio. L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (OS). Ulteriori endpoint di efficacia erano la sopravvivenza senza progressione (PFS), il tasso di risposta oggettivo (ORR), la durata della risposta e il tasso di controllo della malattia, valutati tramite una revisione centrale indipendente in cieco (BICR) utilizzando i criteri RECIST modificati.

Nell'analisi ad interim predefinita lo studio indicava un miglioramento dell'OS statisticamente significativo per i pazienti randomizzati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, rispetto alla chemioterapia. Al momento dell'analisi ad interim predefinita erano deceduti 419 soggetti (decessi confermati per qualsiasi causa dalla randomizzazione). Il periodo minimo di follow-up per l'OS era di 22 mesi.

L'HR per l'OS era 0,74 (IC 96,6%: 0,60, 0,91; valore p del test log-rank stratificato=0,002). L'OS mediana era 18,1 mesi (IC 95%: 16,8; 21,5) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 14,1 mesi (IC 95%: 12,5; 16,2) per la chemioterapia.

L'HR per PFS era 1,0 (IC 95%: 0,82; 1,21), la PFS mediana era 6,8 mesi (IC 95%: 5,6; 7,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 7,2 mesi (IC 95%: 6,9; 8,1) per la chemioterapia. Il tasso di risposta oggettivo era 39,6% (IC 95%: 34,1; 45,4) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 42,7% (IC 95%: 37,1; 48,5) per la chemioterapia. La durata mediana della risposta era 11,0 mesi (IC 95%: 8,1; 16,5) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e 6,7 mesi (IC 95%: 5,3; 7,1) per la chemioterapia.

I pazienti con istologia non epitelioide avevano un HR per l'OS di 0,46 (IC 95%: 0,31, 0,70) e una OS mediana di 16,9 mesi tramite il trattamento con nivolumab combinato con ipilimumab e 8,8 mesi nel braccio con chemioterapia.

In base all'analisi esplorativa post-hoc, la Tabella 6 mostra un riepilogo dell'efficacia (mOS, mPFS, HR) di nivolumab+ipilimumab (nivo+ipi) rispetto alla chemioterapia (chemio) in base ai sottogruppi combinati di istologia e PD-L1.

Tabella 6: Analisi esplorative post-hoc di sottogruppi in base all'istologia e all'espressione di PD-L1 del tumore

* nivo = nivolumab; ipi = ipilimumab, chemio = chemioterapia, mo = mesi.

Nel sottogruppo dei pazienti con stadio della malattia I/II all'ingresso nello studio, l'Hazard Ratio (HR) per l'OS era pari a 1,58 (IC 95%: 0,88, 2,84), con un'OS mediana di 21 mesi nel gruppo di nivolumab e ipilimumab (n=35) e 23 mesi nel gruppo di chemioterapia (n=42). Nel sottogruppo dei pazienti con stadio della malattia III/IV l'HR per l'OS era pari a 0,66 (IC 95%: 0,54, 0,81), con un'OS mediana di 18 mesi nel braccio con nivolumab e ipilimumab (n=263) e 13 mesi nel braccio con chemioterapia (n=255). L'HR per la PFS dei pazienti allo stadio della malattia I/II era pari a 1,85 (IC 95%: 1,08, 3,16) e quello dei pazienti allo stadio della malattia III/IV era pari a 0,87 (IC 95%: 0,71, 1,07).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Studio randomizzato di fase III con nivolumab in combinazione con ipilimumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino vs. 4 cicli di terapia a base di platino (CA2099LA)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e 2 cicli di chemioterapia a base di platino per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, di fase III (CA2099LA). Lo studio includeva pazienti (18 anni o più) con NSCLC, istologicamente confermato, recidivante o in stadio IV (secondo la 7^a edizione della classificazione della International Association for the Study of Lung Cancer), performance status ECOG di 0 o 1 e non sottoposti a precedente terapia (inclusi inibitori di EGFR e ALK). I pazienti sono stati inclusi indipendentemente dal proprio stato PD-L1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con note mutazioni EGFR o traslocazioni ALK che rispondono a una terapia inibitoria mirata disponibile e i pazienti con metastasi cerebrali non trattate, meningite carcinomatosa, malattia autoimmune attiva o patologie concomitanti che richiedono immunosoppressione sistemica. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono stati inclusi se minimo 2 settimane prima dell'inclusione avevano raggiunto nuovamente lo stato neurologico iniziale (baseline) e avevano sospeso i corticosteroidi o assumevano una dose stabile o in graduale riduzione pari a < 10 mg al giorno di prednisone o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa in 30 minuti ogni 6 settimane e chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per due cicli, o chemioterapia a base di platino ogni 3 settimane per quattro cicli. I pazienti con istologia non squamosa potevano ricevere una terapia di mantenimento opzionale con pemetrexed. La randomizzazione è statastratificata secondo l'espressione di PD-L1 del tumore (≥1% vs < 1%), l'istologia (squamosa vs. non squamosa) e il sesso (maschi vs. femmine).

La chemioterapia a base di platino consisteva in carboplatino (AUC 5 o 6) e pemetrexed 500 mg/m² o cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² per NSCLC non a cellule squamose e carboplatino (AUC 6) e paclitaxel 200 mg/m² per NSCLC a cellule squamose.

Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, alla tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia. Era possibile continuare il trattamento oltre la progressione della malattia se il paziente era clinicamente stabile e aveva ottenuto un beneficio clinico secondo la valutazione dello sperimentatore. I pazienti che hanno interrotto il trattamento combinato a causa di un evento avverso imputato a ipilimumab potevano continuare il trattamento con nivolumab in monoterapia. Le valutazioni del tumore sono state effettuate nei primi 12 mesi ogni 6 settimane dopo la prima dose del medicamento in studio e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla conclusione della terapia con il medicamento in studio.

L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza globale (overall survival, OS). Ulteriori endpoint di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), il tasso di risposta oggettivo (objective response rate, ORR) e la durata della risposta valutati tramite una revisione centrale indipendente in cieco (BICR).

In totale sono stati randomizzati 719 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia a base di platino (n = 361) o solo chemioterapia a base di platino (n = 358). L'età mediana era di 65 anni (range: 26-86) con il 51% di pazienti di età ≥ 65 anni e il 10% dei pazienti di età ≥ 75 anni, l'89% dei pazienti era bianco e il 70% di sesso maschile. Il performance status ECOG all'inizio dello studio era pari a 0 (31%) o 1 (68%). Il 57% dei pazienti aveva un'espressione PD-L1 ≥ 1 e il 37% < 1, il 31% dei pazienti aveva un'istologia squamosa e il 69% un'istologia non squamosa. Il 17% dei pazienti aveva metastasi cerebrali e l'86% era ex fumatore o fumatore attivo.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di OS, PFS e ORR nei pazienti nel braccio di trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia a base di platino, rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, al momento dell'analisi ad interim predefinita (analisi primaria), in cui si erano verificati 351 eventi (pari all'87% del numero programmato di eventi per l'analisi finale). Il periodo minimo di follow-up per l'OS era di 8,1 mesi.

L'OS mediana era di 14,1 mesi (IC 95%: 13,24; 16,16) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e 10,7 mesi (IC 95%: 9,46; 12,45) per chemioterapia. L'hazard ratio (HR) era pari a 0,69 (IC 96,71%: 0,55; 0,87; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0006). Il tasso di OS (IC 95%) dopo 6 mesi era dell'80,9% (76,4; 84,6) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 72,3% (67,4; 76,7) per chemioterapia.

Nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia ha altresì dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto alla chemioterapia, con un HR di 0,70 (IC 97,48%: 0,57; 0,86; valore p al test dei ranghi logaritmici stratificato = 0,0001). La PFS mediana era di 6,83 mesi (IC 95%: 5,55; 7,66) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e di 4,96 mesi (IC 95%: 4,27; 5,55) per chemioterapia. Il tasso di PFS (IC 95%) dopo 6 mesi era del 51,7% (46,2; 56,8) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 35,9% (30,5; 41,3) per chemioterapia.

L'ORR secondo BICR era del 37,7% (IC 95%: 32,7; 42,9) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 25,1% (IC 95%: 20,7; 30,0) per chemioterapia, con una durata della risposta mediana rispettivamente di 10,0 mesi (IC 95%: 8,21; 13,01) e 5,1 mesi (IC 95%: 4,34; 7,00).

Dopo un periodo di follow-up di circa 5 anni, l'OS mediana era di 15,80 mesi (IC 95%: 13,93; 19,71) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e di 10,96 mesi (IC 95%: 9,49; 12,71) per chemioterapia. L'HR era pari a 0,73 (IC 95%: 0,62; 0,85). Il periodo minimo di follow-up per l'OS era di 57,3 mesi. Il tasso di OS (IC 95%) dopo 60 mesi era del 18,5% (14,6; 22,7) per nivolumab in combinazione con ipilimumab e chemioterapia e del 10,7% (7,7; 14,3) per chemioterapia.

Efficacia nei pazienti pediatrici

Lo studio CA184-070 era uno studio di Fase 1 multicentrico, in aperto, di dose escalation relativo a YERVOY nei pazienti pediatrici di età ≥1 fino a ≤21 anni con tumori solidi maligni ricorrenti o refrattari misurabili/valutabili, non trattabili e senza possibilità di essere curati con una terapia standard. Lo studio ha arruolato 13 pazienti di età <12 anni e 20 pazienti di età ≥12 anni. YERVOY è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi e successivamente ogni 12 settimane in assenza di tossicità dose limitante (DLT) o di progressione di malattia. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la farmacocinetica (PK). Dei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e con melanoma avanzato, a 3 è stato somministrato YERVOY alla dose di 5 mg/kg e a 2 è stato somministrato YERVOY alla dose di 10 mg/kg. Malattia stabile è stata ottenuta in 2 pazienti trattati con YERVOY alla dose di 5 mg/kg, in uno dei quali con una durata >22 mesi.

Lo studio CA184-178 era uno studio non randomizzato, multicentrico, in aperto e di Fase 2 condotto su pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con melanoma maligno non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. YERVOY è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di sopravvivenza a 1 anno. È stata valutata anche la sopravvivenza globale (OS) come endpoint secondario. La valutazione del tumore è stata effettuata alla settimana 12. Tutti i pazienti sono stati osservati per almeno 1 anno. A 4 pazienti è stato somministrato YERVOY alla dose di 3 mg/kg e a 8 pazienti è stato somministrato YERVOY alla dose di 10 mg/kg. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (58%) e caucasica (92%). L'età mediana era pari a 15 anni. Il tasso di OS a 1 anno (IC al 95%) era del 75% (12,8; 96,1) con YERVOY alla dose di 3 mg/kg e del 62,5% (22,9; 86,1) con YERVOY alla dose di 10 mg/kg. Il BORR (IC al 95%) era dello 0% (0; 60,2) con YERVOY alla dose di 3 mg/kg e del 25% (3,2; 65,1) con YERVOY alla dose di 10 mg/kg. L'OS mediana (IC al 95%) era di 18,2 mesi (8,9; 18,2) con YERVOY alla dose di 3 mg/kg e non è stata raggiunta (5,2; NE) con YERVOY alla dose di 10 mg/kg.

Carcinoma esofageo a cellule squamose

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e di nivolumab 240 mg ogni due settimane in combinazione con chemioterapia sono state valutate in uno studio in aperto, randomizzato, attivamente controllato, di fase III (CA209648).

Lo studio includeva pazienti con ESCC precedentemente non trattato, non resecabile, avanzato, recidivante o metastatico. I pazienti sono stati inclusi a prescindere dal loro stato PD-L1 del tumore. I pazienti dovevano presentare un carcinoma a cellule squamose o un carcinoma adenosquamoso dell'esofago non idonei a radiochemioterapia o resezione. La precedente chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva era consentita se il trattamento aveva avuto luogo nell'ambito di una terapia con intento curativo prima dell'inclusione nello studio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con un Performance Score ≥2 al basale, metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva, in terapia sistemica con corticosteroidi o immunosoppressori e i pazienti a rischio elevato di emorragie o fistole a causa di un'invasione visibile del tumore esofageo in organi adiacenti. La randomizzazione era stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore (≥1% vs. < 1% oppure non determinato), alla regione (Asia orientale vs. resto dell'Asia vs. resto del mondo), al performance status ECOG (0 vs. 1) e al numero di organi con metastasi (≤1 vs. ≥2). L'endpoint primario di efficacia era la PFS (secondo BICR) e la OS nei pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. Gli endpoint secondari della gerarchia di test pre-specificata comprendevano OS, PFS (secondo BICR) e ORR (secondo BICR) in tutti i pazienti randomizzati.

In totale, sono stati randomizzati 970 pazienti a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n=325), nivolumab in combinazione con chemioterapia (n=321) oppure chemioterapia (n=324). I pazienti nel braccio nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane in combinazione con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab e chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15, fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni) e cisplatino 80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (un ciclo di 4 settimane). I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni) e cisplatino 80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (un ciclo di 4 settimane). Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, fino a quando non veniva più tollerato o fino a un massimo di 24 mesi. I pazienti nel braccio nivolumab e ipilimumab, che hanno dovuto interrompere il trattamento combinato a causa di un effetto indesiderato attribuito a ipilimumab, hanno potuto continuare il trattamento con nivolumab in monoterapia. I pazienti nel braccio nivolumab e chemioterapia, che hanno dovuto interrompere il fluorouracile oppure il cisplatino, hanno potuto proseguire il trattamento con gli altri componenti. Le valutazioni del tumore sono state eseguite tramite i criteri RECIST v1.1 ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e, successivamente, ogni 12 settimane.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i tre gruppi. L'età mediana era 64 anni (range: 26‑90 anni) con il 46,6% dei pazienti di età ≥ 65 anni. L'82,2% dei pazienti era di sesso maschile, il 70,6% era asiatico e il 25,6% bianco. I pazienti avevano un carcinoma a cellule squamose (98,0%) o un carcinoma adenosquamoso (1,9%) dell'esofago confermati istologicamente.

Lo stato PD-L1 del tumore al basale era positivo per il 48,8% dei pazienti, definito come espressione PD-L1 in una percentuale ≥1% delle cellule tumorali, negativo per il 50,7% dei pazienti e indefinito per lo 0,5% dei pazienti. Il performance status ECOG al basale era 0 (46,9%) oppure 1 (53,6%).

Nivolumab in combinazione con ipilimumab vs. chemioterapia

L'endpoint primario di efficacia era la PFS (conformemente a BICR) e l'OS in pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. Gli endpoint secondari della gerarchia di analisi pre-specificata includevano l'OS, la PFS (conformemente a BICR) e l'ORR (conformemente a BICR) in tutti i pazienti randomizzati.

Al momento dell'analisi pre-specificata, con un follow-up minimo di 13,1 mesi, lo studio dimostrava un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥1%. L'HR per l'OS era pari a 0,64 (IC 95%: 0,49, 0,84; p 0,0010). L'OS era di 13,7 mesi (IC 95%: 11,2, 17,0) per nivolumab e ipilimumab e di 9,1 mesi (IC 95%: 7,7, 10,0) per la chemioterapia. L'HR per la PFS (non significativo statisticamente) era pari a 1,02 (IC 95%: 0,78, 1,34) con una PFS mediana di 4,0 mesi (IC 95%: 2,4, 4,9) per nivolumab e ipilimumab e di 4,4 mesi (IC 95%: 2,9, 5,8) per la chemioterapia.

Il tasso di risposta globale (ORR) tramite BICR (non formalmente testato) era del 35,4% per nivolumab e ipilimumab e del 20% per la chemioterapia. La durata mediana della risposta era di 11,8 mesi (IC 95%: 7,1, 27,4) per nivolumab e ipilimumab e di 5,7 mesi (IC 95%: 4,4, 8,7) per la chemioterapia.

Per il trattamento in prima linea dell'ESCC, con nivolumab in combinazione con ipilimumab è stato osservato un numero più elevato di casi a esito fatale nei primi 4 mesi rispetto alla chemioterapia.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Impiego di YERVOY in combinazione con nivolumab nei pazienti con HCC

Nello studio CA2099DW, è stato osservato un numero maggiore di decessi nei primi sei mesi nei pazienti con carcinoma epatocellulare trattati con la terapia combinata con YERVOY e nivolumab rispetto ai pazienti trattati con lenvatinib o sorafenib

Studio di fase III CA2099DW

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg somministrati ogni 3 settimane per massimo 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg in monoterapia somministrato ogni 4 settimane per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) non operabile sono state valutate in uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, di fase III (CA2099DW). Lo studio ha incluso pazienti adulti (età ≥18 anni) con HCC confermato mediante esame istologico, classe A di Child-Pugh, performance status ECOG pari a 0 o 1 e senza precedente terapia sistemica per malattia in stadio avanzato. Prima dell'inclusione nello studio non è stata prescritta alcuna esofagogastroduodenoscopia. Sono stati inclusi nello studio pazienti adulti la cui malattia non era più curabile o era progredita dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali. La terapia sistemica neoadiuvante o adiuvante precedente era consentita nel caso in cui la recidiva si fosse verificata ≥12 mesi dopo la fine del trattamento. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, metastasi cerebrali o leptomeningee, anamnesi di encefalopatia epatica (entro 12 mesi prima della randomizzazione), ascite clinicamente significativa, malattie che richiedono immunosoppressione sistemica, infezione da HIV o co-infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) oppure HBV e virus dell'epatite D (HDV). La randomizzazione è stata stratificata in base a eziologia (HBV vs. HCV vs. non virale), invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presente o assente) e valori di alfa-fetoproteina (AFP) (< 400 o ≥400 ng/ml).

In totale 668 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in combinazione con ipilimumab (n = 335) oppure lenvatinib o sorafenib, a scelta dello sperimentatore (Investigator's Choice), (n = 333). Nel gruppo di studio a scelta dello sperimentatore, l'85% e il 15% dei pazienti trattati hanno ricevuto rispettivamente lenvatinib e sorafenib. I pazienti nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane in combinazione con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab 480 mg in monoterapia ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio a scelta dello sperimentatore hanno ricevuto lenvatinib 8 mg per via orale una volta al giorno (in caso di peso corporeo < 60 kg) o 12 mg per via orale una volta al giorno (in caso di peso corporeo ≥60 kg) o sorafenib 400 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento con nivolumab è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi.

I pazienti che hanno interrotto la terapia combinata a causa di una reazione avversa attribuibile a ipilimumab sono stati autorizzati a continuare a usare nivolumab in monoterapia. Nivolumab con o senza ipilimumab poteva essere somministrato anche in caso di malattia avanzata, valutata secondo RECIST 1.1, se vi era un beneficio clinico determinato dallo sperimentatore e se la terapia era tollerata. Gli esami del tumore sono stati effettuati all'inizio dello studio, dopo la randomizzazione alla Settimana 9 e alla Settimana 16, poi ogni 8 settimane fino alla Settimana 48 e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia, all'interruzione del trattamento o all'inizio di un'altra terapia.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate nei gruppi di trattamento. L'età mediana era di 66 anni (range: 20-89), con il 53% di età ≥65 anni e il 16% di età ≥75 anni. Il 53% dei pazienti era caucasico, il 44% asiatico, il 2,2% nero e l'82% di sesso maschile. Il performance status ECOG dei pazienti all'inizio dello studio era pari a 0 (71%) o 1 (29%). Il 34% dei pazienti aveva un'infezione da HBV, il 28% un'infezione da HCV e nel 36% non c'erano indicazioni di infezione da HBV o HCV. Il 19% dei pazienti presentava una malattia epatica alcolica e l'11% una steatosi epatica non alcolica. La maggior parte dei pazienti (73%) presentava una malattia in stadio C, secondo il Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System (BCLC) all'inizio dello studio, il 19% in stadio B e il 6% in stadio A. La percentuale di pazienti con punteggi Child-Pugh di 5, 6 e ≥7 era rispettivamente del 77%, 20% e 3%. Complessivamente, il 54% dei pazienti presentava una diffusione extraepatica, il 25% un'invasione macrovascolare e il 33% aveva livelli di AFP ≥400 µg/l.

Dopo un follow-up minimo di 26,8 mesi, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) e del tasso di risposta oggettivo (ORR) per i pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto, a scelta dello sperimentatore, lenvatinib o sorafenib (braccio lenvatinib/sorafenib). La sopravvivenza globale mediana è stata di 23,7 mesi (IC 95%: 18,8, 29,4) nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab rispetto a 20,6 mesi (IC 95%: 17,5, 22,5) nel braccio lenvatinib/sorafenib. L'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza globale era 0,79 (IC 95%: 0,65, 0,96), p=0,0180. L'ORR era del 36,1% (IC 95%: 31,0, 41,5), con 23 (6,9%) pazienti che hanno ottenuto una risposta completa nel braccio nivolumab in combinazione con ipilimumab. Nel braccio lenvatinib/sorafenib, l'ORR è stato del 13,2% (IC 95%: 9,8, 17,3), con 6 (1,8%) pazienti che hanno ottenuto una risposta completa.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

La farmacocinetica di ipilimumab è stata studiata in 785 pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto dosi comprese tra 0,3 e 10 mg/kg in terapia di induzione (ogni 3 settimane per 4 dosi). La C_max, la C_min e l'AUC di ipilimumab sono risultate proporzionali alla dose all'interno del range di dosaggio esaminato. A un dosaggio ripetuto di YERVOY somministrato ogni 3 settimane, la Clearance non è variata con il tempo ed è stato osservato un accumulo sistemico minimo, come evidenziato da un indice di accumulo massimo di 1,5 volte. Lo steady-state di ipilimumab è stato raggiunto a partire dalla terza dose. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati ottenuti i seguenti parametri medi (coefficiente di variazione in percentuale) di ipilimumab: un'emivita terminale di 15,4 giorni (34,4%), una Clearance sistemica di 16,8 ml/h (38,1%) e un volume di distribuzione allo steady-state di 7,47 l (10,1%). La C_min media (coefficiente di variazione in percentuale) di ipilimumab raggiunta allo steady-state con un regime di induzione di YERVOY alla dose di 3 mg/kg è stata di 19,4 μg/ml (74,6%).

Metabolismo

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci.

Eliminazione

La Clearance di YERVOY aumenta con l'aumento del peso corporeo e con l'aumento della lattato deidrogenasi (LDH) prima dell'inizio della terapia; tuttavia, per la somministrazione su base mg/kg, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in caso di valori elevati di LDH o di peso corporeo elevato. La Clearance non è stata modificata da età (range 23-88 anni), sesso, uso concomitante di budesonide o darcabazina, performance status, status HLA-A2*0201, compromissione epatica lieve, compromissione renale, immunogenicità e precedente terapia antitumorale. L'effetto dell'appartenenza etnica non è stato esaminato per insufficienza di dati relativi a gruppi di pazienti non caucasici. Non sono stati condotti studi controllati per valutare la farmacocinetica di ipilimumab nella popolazione pediatrica o nei pazienti con disturbo della funzione epatica o renale.

Sulla base di un'analisi esposizione-risposta effettuata su 497 pazienti con melanoma avanzato, la sopravvivenza globale è risultata indipendente da una precedente terapia antitumorale sistemica.

YERVOY in combinazione con nivolumab

Quando ipilimumab alla dose di 1 mg/kg è stato somministrato in combinazione con nivolumab alla dose di 3 mg/kg, la Clearance di ipilimumab è aumentata del 18% e la Clearance di nivolumab è aumentata del 17%; ciò non è stato considerato clinicamente rilevante.

In caso di somministrazione in combinazione con nivolumab, la CL di ipilimumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab e la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

YERVOY in combinazione con nivolumab e 2 cicli di chemioterapia:

In caso di somministrazione di ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in combinazione con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia, la CL di ipilimumab è aumentata di circa il 22%, mentre la clearance di nivolumab è diminuita di circa il 10%. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici su pazienti con melanoma metastatico, una compromissione epatica lieve preesistente non ha influenzato la clearance di ipilimumab. Ipilimumab non è stato valutato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Disfunzioni renali

Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici su pazienti con melanoma metastatico, una compromissione renale lieve e moderata preesistente non ha influenzato la Clearance di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione renale grave preesistente sono limitati; pertanto, non è possibile determinare in quale misura sia necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati aggregati relativi a 565 pazienti studiati in 4 studi di Fase 2 negli adulti (N=521) e in 2 studi pediatrici (N=44), la Clearance (CL) di ipilimumab è aumentata all'aumentare del peso corporeo al basale. L'età (2-87 anni) non ha avuto un effetto clinicamente importante sulla CL di ipilimumab. La CL geometrica media stimata nei pazienti adolescenti di età compresa tra ≥12 e <18 anni è 8,72 ml/h. L'esposizione negli adolescenti è comparabile a quella negli adulti che ricevono la stessa dose per mg/kg. Sulla base delle simulazioni nei pazienti adulti e pediatrici, alla dose raccomandata di 3 mg/kg ogni 3 settimane viene raggiunta un'esposizione comparabile nei pazienti adulti e adolescenti.

Farmacologia di sicurezza

In studi di tossicità con somministrazione IV ripetuta, le scimmie hanno tollerato ipilimumab senza effetti indesiderati a dosi fino a 30 mg/kg /giorno, somministrate ogni 3 giorni per un totale di 3 dosi (livelli di picco ≤682 μg/ml), a dosi di 10 mg/kg (corrisponde a circa tre volte la dose umana in base al peso corporeo), somministrate settimanalmente per 1 mese (AUC media (0-168 h) e AUC (0-63 giorni) di 31,6 μg•h/ml o 102,1 μg•h/ml), a dosi di 1 mg/kg, somministrate settimanalmente per 10 settimane, e a dosi fino a 10 mg/kg/giorno, somministrate approssimativamente mensilmente per un periodo massimo di 6 mesi. In uno studio esplorativo di farmacologia / tossicità, 1 scimmia su 6 ha dovuto essere soppressa a causa delle cattive condizioni generali causate dalla colite dopo aver ricevuto 2 dosi mensili di 10 mg/kg di ipilimumab in combinazione con 3 vaccini. In un altro studio farmacologico, dermatite / rash si è manifestato 4 settimane dopo un periodo di trattamento di 3 mesi in 1 scimmia che aveva ricevuto approssimativamente una volta al mese ipilimumab a 10 mg/kg in combinazione con un altro anticorpo immunomodulante e vaccini. Un'altra scimmia in questo studio ha sviluppato una reazione correlata all'infusione pochi minuti dopo aver ricevuto una dose di ipilimumab. Negli studi preclinici, colite e rash non si sono verificati frequentemente (circa il 6% delle scimmie che ricevevano dosi approssimativamente mensili di ipilimumab da 10 mg/kg e il 3% delle scimmie in tutti gli studi con somministrazione ripetuta). Poiché la reazione correlata all'infusione non può essere riprodotta nell'ambito di una riesposizione controllata a ipilimumab, la relazione tra il farmaco e questo evento rimane poco chiara; tuttavia, è possibile un rilascio acuto di citochine tramite un'iniezione troppo rapida.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutagenico di ipilimumab.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale carcinogenico di ipilimumab.

Tossicità per la riproduzione

Gli effetti di ipilimumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in uno studio condotto sulle scimmie cinomolgo. Le scimmie gravide hanno ricevuto ipilimumab ogni 21 giorni dall'inizio dell'organogenesi nel primo trimestre e fino al parto, a un livello di esposizione (AUC) rispettivamente 2,6 e 7,2 volte più alto rispetto a quello associato alla dose clinica da 3 mg/kg. Nel corso dei primi due trimestri di gravidanza non sono stati identificati effetti indesiderati sulla riproduzione correlati al trattamento. A partire dal terzo trimestre, entrambi i gruppi ipilimumab hanno presentato, rispetto agli animali nel gruppo di controllo, una maggiore incidenza di aborti, nati morti, parti prematuri (con relativo peso alla nascita inferiore) e mortalità infantile; questi risultati sono stati dose-dipendente. Inoltre, in 2 animali giovani esposti in utero a una dose di ipilimumab da 30 mg/kg ogni 3 settimane sono state identificate delle anomalie dello sviluppo esterno o viscerale nel sistema urogenitale. Una giovane femmina ha avuto agenesia renale del rene sinistro e dell'uretere; un giovane maschio ha presentato atresia uretrale con relativa ostruzione delle vie urinarie e edema sottocutaneo scrotale. Non è chiara la correlazione tra queste malformazioni e il trattamento.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri farmaci o somministrato insieme ad altri preparati attraverso la stessa linea endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Questo farmaco non contiene conservanti. Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto il flaconcino, il farmaco deve essere diluito e infuso immediatamente. Per il concentrato diluito (tra 1 e 4 mg/ml), è stata dimostrata una stabilità chimica e fisica di 24 ore dopo l'apertura del flaconcino a una temperatura di 25°C e da 2°C a 8°C. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione per infusione può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero (2°C - 8°C) oppure a temperatura ambiente (15°C - 25°C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le soluzioni di ipilimumab non devono essere somministrate per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo. Per l'infusione deve essere utilizzata una linea separata. Dopo l'infusione, lavare la linea con soluzione sterile iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio al 5%.

YERVOY deve essere diluito a una concentrazione compresa tra 4 mg/ml e 1 mg/ml con una soluzione sterile iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (soluzione allo 0,9%) oppure con una soluzione iniettabile di glucosio al 5%. Per la somministrazione per via endovenosa deve essere utilizzato un filtro in linea, sterile, apirogeno e a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

• La preparazione deve essere eseguita da personale formato nel rispetto delle regole di buona prassi clinica, in particolare per ciò che concerne l'asepsi.
• Determinare il numero di flaconcini di YERVOY necessari.
• Lasciare i flaconcini a temperatura ambiente per circa 5 minuti.
• Ispezionare il concentrato di YERVOY per rilevare l'eventuale presenza di particelle o di alterazione del colore. Il concentrato di YERVOY è un liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle chiare. Non utilizzare il concentrato in presenza di una quantità elevata di particelle e di segni di alterazione del colore.
• Prelevare la quantità necessaria della soluzione di ipilimumab (5 mg/ml) utilizzando un'apposita siringa sterile e trasferire il contenuto in un flacone di vetro sterile sottovuoto o in una sacca sterile per infusione endovenosa (PVC o non PVC).
• Diluire il concentrato con la quantità necessaria di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o con una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%). Mescolare delicatamente l'infusione mediante rotazione manuale.

La soluzione di ipilimumab è compatibile con:

• Flaconi in vetro, sacche in polivinilcloruro (PVC) e non PVC
• Set in PVC di estensione / somministrazione per infusione endovenosa
• Filtri in linea di polietersulfone (0,2 μm e 1,2 μm) e nylon (0,2 μm)

I flaconcini aperti con concentrato per infusione, la soluzione per infusione non utilizzata e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti correttamente.

61798 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Aprile 2025